PL218549B1 - Zastosowanie rotygotyny do wytwarzania leku do przezskórnego leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg - Google Patents
Zastosowanie rotygotyny do wytwarzania leku do przezskórnego leczenia Zespołu Niespokojnych NógInfo
- Publication number
- PL218549B1 PL218549B1 PL373276A PL37327603A PL218549B1 PL 218549 B1 PL218549 B1 PL 218549B1 PL 373276 A PL373276 A PL 373276A PL 37327603 A PL37327603 A PL 37327603A PL 218549 B1 PL218549 B1 PL 218549B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- use according
- tetrahydro
- thienyl
- propyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 72
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 43
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 claims description 42
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 36
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 35
- KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 6-{propyl[2-(thiophen-2-yl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1CC2=C(O)C=CC=C2CC1N(CCC)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 29
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 14
- 229910052909 inorganic silicate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 6
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical class CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 3
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 claims description 3
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 208000012195 Reunion island Larsen syndrome Diseases 0.000 description 62
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 12
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 10
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 7
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 7
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N hydron;(6s)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 4
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010022035 Initial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- ZJQPLBFKBQYYIO-UHFFFAOYSA-N dodecasodium;trisilicate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] ZJQPLBFKBQYYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFQUKBBGYTJNC-UHFFFAOYSA-N heptyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCOC(=O)C=C SCFQUKBBGYTJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N hexyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C=C LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- CEXBONHIOKGWNU-UHFFFAOYSA-N hydron;6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound Cl.C1CC2=C(O)C=CC=C2CC1N(CCC)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- NZIDBRBFGPQCRY-UHFFFAOYSA-N octyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C(C)=C NZIDBRBFGPQCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065472 octyl acrylate Drugs 0.000 description 1
- ANISOHQJBAQUQP-UHFFFAOYSA-N octyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C=C ANISOHQJBAQUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1CO1 RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019795 sodium metasilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy przezskórnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej rotigotin, do skutecznego leczenia zespołu niespokojnych nóg (RLS), zwłaszcza w postaci przezskórnego układu leczniczego (TDS) na bazie akrylanu lub silikonu, mającego powierzchnię 2,5-20 cm<sup>2</sup> i zawierającego 1,125 do 9,0 mg/cm<sup>2</sup> rotigotinu jako aktywnego składnika przeciwko zespołowi niespokojnych nóg, który według skali oceny Międzynarodowej Grupy do Badania Zespołu Niespokojnych Nóg (IRLSSG), powoduje poprawę stanu pacjentów z zespołem niespokojnych nóg, w porównaniu z leczeniem 2 lub więcej jednostkami placebo, po podawaniu przez okres czasu co najmniej 8 dni.
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie rotygotyny do wytwarzania leku do przezskórnego leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg.
Zespół Niespokojnych Nóg, określany także poniżej jako RLS, jest zaburzeniem neurologicznym i objawia się jako parestezją w nogach, której towarzyszy silny popęd ruchowy. Sam RLS objawia się jako wrażenie mrowienia, szarpania, ciągnięcia, swędzenia, pieczenia, skurczy lub bólu i powoduje nieodparty popęd ruchowy u osób nim dotkniętych.
Te zaburzenia czuciowe i wynikający z nich popęd ruchowy powoduje zmęczenie i zaburzenia snu, zwłaszcza w nocy, w trakcie zasypiania i podczas snu nocnego.
RLS może wystąpić w każdym wieku, jednakże występuje częściej w wieku podeszłym. Występowanie w ogólnej populacji wynosi około 10%. W związku z charakterem objawów, RLS jest jedną z najczęstszych przyczyn zaburzeń snu. RLS powoduje zaburzenie snu/czuwania u 5% osób w wieku 20 do 40 lat, u 20% w wieku 40 do 60 lat i u 35% w wieku powyżej 65 lat.
Jeżeli jakość snu lub jakość życia pacjentów zaczyna być coraz bardziej ograniczona przez RLS, albo jeżeli pacjenci cierpią w wyniku zmęczenia podczas dnia, świadczy to o tym, że wskazane jest leczenie. Potrzeba leczenia występuje na ogół w wieku 40 do 50 lat.
W badaniach nad leczeniem z różnym skutkiem stosowano monoterapię z użyciem agonistów, dopaminy, leków opiatowych, benzodiazepiny, karbamazepiny, klonidyny lub lewodopy (L-DOPA) w połączeniu z inhibitorem dopa dekarboksylazy.
Najczęściej do RLS badano stosowanie L-DOPA. Zachodził wyraźny spadek dolegliwości przy długotrwałym leczeniu za pomocą L-DOPA i polepszała się jakość życia i snu. Jednakże wadą tego leczenia jest to, że efekt trwa tylko przez krótki czas u pacjentów wykazujących krótki czas półtrwania L-DOPA. Ponadto długotrwałe stosowanie prowadzi do zmniejszenia efektu (wzrost tolerancji) i/lub do okresowych zmian dolegliwości na poranne (nawrót) lub pogorszenia się dolegliwości przy zaburzeniach występujących również w ciągu dnia (nasilenie).
Nasilenie, nawrót i tolerancję opisano dla RLS w sposób szczegółowy następująco:
a) Nasilenie
U pacjentów z RLS nasilenie obejmuje:
- występowanie objawów RLS wcześniej wieczorem niż przed leczeniem;
- występowanie objawów w ciągu dnia;
- zaatakowanie innych części ciała, zwykle ramion; albo
- gwałtowniejsza progresja objawów niż w przypadkach bez leczenia.
Jedna z postaci nasilenia jest szczególnie niepożądana u pacjentów z RLS. Opisuje się to jako wzrost natężenia dolegliwości RLS w ciągu dnia, a następnie zmniejszenie objawów w nocy, jeżeli pobrano lek odpowiednio wieczorem.
b) Nawrót
To zjawisko jest podobne do nasilenia i objawia się jako występowanie objawów RLS zwłaszcza rano, krótko po przebudzeniu, gdy obniża się poziom działania.
c) Tolerancja
Można o niej pisać w przypadku pacjentów z RLS jako o dostosowaniu się do leczenia opartego na substancji aktywnej. Objawia się tym, że albo pacjentowi trzeba podawać rosnące dawki substancji aktywnej w celu złagodzenia takich samych objawów RLS, albo taka sama ilość substancji aktywnej nie łagodzi dolegliwości w tym samym zakresie, co na początku leczenia.
Badano inne poszczególne związki agonistyczne dopaminy pod kątem ich przydatności leczniczej w badaniach leczenia krótkoterminowego. Pośród badanych agonistów dopaminy były; bromokryptyna, kabergolina, alfa-dihydroergokryptyna, Iisuryd, pergolid, pramipeksol i ropinirol. Stwierdzono, że wszystkie te agonistyczne związki dopaminy są skuteczne, jednakże mają tę wadę, iż powodują efekty uboczne, takie jak nudności, wymioty, zawroty głowy, hipotonię, zaparcia i bezsenność, które na ogół występują na początku i zależą od dawki.
Benzodiazepiny i opiaty również stosuje się w RLS. Jednakże, ze względu na niebezpieczeństwo uzależnienia i wzrost tolerancji, substancje te są dostępne do leczenia jedynie w sposób ograniczony.
Do leczenia RLS badano wpływ przezskórnie podawanej klonidyny, 2-(2,e-dichloroanilirio)-4,5-dihydroimidazolu, którą pierwotnie wprowadzono jako lek przeciw nadciśnieniu oraz środek miotyczny. Stwierdzono, że chociaż zmniejszono okres utajenia początku snu, to z drugiej strony jakość snu,
PL 218 549 B1 częstotliwość budzenia się i okresowe ruchy nóg podczas snu (PLMS) pozostały bez wpływu. Ponieważ dostępne są do leczenia w monoterapii bardziej skuteczne substancje, obecnie stosuje się klonidynę jedynie w sposób ograniczony, jako alternatywną postać leczenia.
Większość obecnie stosowanych monoterapii, na przykład za pomocą L-dopa, ma tę wadę, że ilość odpowiedniej substancji aktywnej trzeba zwiększać w zależności od czasu trwania leczenia w celu zapewnienia skuteczności leczniczej. Tak więc, leczenie jest niewątpliwie związane ze wzrostem tolerancji na substancję aktywną.
Leczenie łączone powinno więc przezwyciężyć wady związane z monoterapiami.
Na przykład, WO nr 01/13903 opisuje połączenie aktywnych substancji zawartych, inter alia, w TDS do leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg, składającego się z agonisty α2 i innego psychoneurologicznego leku, który zmniejsza objawy RLS w monoterapii.
Wspomniany, inter alia, lek psychoneurologiczny z grupy agonistów dopaminy jest S(-)-2-(N-propylo-N-2-tienyloetyloamino)-5-hydroksytetraliną (N-0923) jako składnik kombinacji składników aktywnych. Jednakże brak jest na to przykładów realizacji.
WO nr 01/13902 opisuje połączenie substancji aktywnych, inter alia, do stosowania przezskórnego, składające się z α2 agonisty klonidyny i agonisty dopaminy, pramipeksolu, do leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg.
Przykłady realizacji w obu dokumentach opisują leczenie dwóch pacjentów z zastosowaniem leczenia łączonego, składającego się z pramipeksolu i klonidyny.
Pramipeksol jest zasadniczo uznany do leczenia czuciowo-ruchowych objawów RLS.
Zmęczenie, gorsze trawienie (dyspepsja), bóle głowy i przekrwienie wydzielnicze opisywane są jako znaczące dalsze niepożądane efekty (efekty uboczne) tej substancji.
Jednakże, ze względu na to, że klonidyna obecna w połączeniu aktywnych substancji - jak sugerują opisy WO - nie ma wpływu na jakość spania, częstotliwość budzenia się lub okresowe ruchy nóg podczas snu, więc klonidyna, jako substancja aktywna, nie ma istotnego wpływu na łagodzenie RLS. Jak wspomniano powyżej, agonista α2, klonidyna, pełni więc jedynie drugorzędną rolę w leczeniu RLS. Zostało to potwierdzone przez Amerykańską Fundację Zespołu Niespokojnych Nóg w jej „Biuletynie Medycznym RLS.
W rozdziale zatytułowanym „Leczenie, „drugorzędowe leczenie farmakologiczne jest wymienione po „pierwszorzędowym leczeniu farmakologicznym. „Drugorzędowe leczenie farmakologiczne zostało tam zakwalifikowane jako leczenie, które nie jest dobrze rozpoznane lub którego skuteczność w leczeniu RLS jest ograniczona.
Oprócz innych substancji aktywnych wymieniono także klonidynę jako nie będącą wystarczająco skuteczną w chorobie RLS.
Można wywnioskować, że stosowanie klonidyny do leczenia RLS nie może być przekonywająco zalecane. Pacjenci powinni rozumieć, że argumenty za stosowaniem tej substancji są słabe.
Na koniec, leczenie terapią łączoną, jak opisano w dwóch cytowanych powyżej opisach WO, prowadzono ogółem na 2 badanych osobach (w każdym przypadku na (1) jednym mężczyźnie i (1) jednej kobiecie) i w związku z tym nie jest możliwe poczynienie ustaleń co do leczenia i jego przebiegu.
Proponowane formulacje w postaci plastra są nieco kłopotliwe w użyciu, technicznie trudne do usunięcia albo nieekonomiczne.
Jeżeli, jak podano w wyżej wymienionych opisach WO, każdą z dwóch aktywnych substancji stosuje się w oddzielnym plastrze, operowanie nimi przez pacjenta jest pracochłonne i nie ma wystarczającego zastosowania. Poza tym istnieje niebezpieczeństwo, że plastry zostaną pomylone i pacjent zastosuje dwa (2) plastry z tą samą substancją aktywną.
Jeżeli dwie substancje aktywne są zmagazynowane jako mieszanina w tym samym plastrze, nie można zapewnić, że leczniczo wymagana dawka pojedynczego składnika będzie w stanie zapewnić efekt. Tak więc, wymagana skuteczność nie jest wystarczająco zapewniona.
Jeżeli dwie aktywne substancje są zmagazynowane w plastrze oddzielnie, wytworzenie takiego plastra jest skomplikowane z punktu widzenia projektu oraz kosztowne.
W końcu, leczenie choroby powinno, o ile to możliwe, być prowadzone z pojedynczymi substancjami, aby zachować wzajemne oddziaływania z innymi podawanymi substancjami na jak najniższym poziomie. To wymaganie terapeutyczne jest ważne dla RLS, ponieważ ta choroba - jak wspomniano powyżej - występuje w podeszłym wieku, kiedy występują często liczne choroby.
W przypadku leczenia RLS trzeba przezwyciężyć wiele przeszkód.
PL 218 549 B1
Na przykład, podczas podawania lewodopa, możliwa jest jedynie ograniczona i nieregularna absorpcja w jelitach, a zwłaszcza w dwunastnicy, tak więc nie można osiągnąć powtarzalnych poziomów w plazmie. Jest tak zwłaszcza, jeżeli w tym samym czasie jest konsumowane jedzenie.
Większość substancji aktywnych, które można zastosować w chorobie RLS, podlega w pierwszym rzędzie metabolizmowi w wątrobie po podaniu doustnym.
Czynniki te mogą powodować, w przypadku podania doustnego, opóźniony i niepowtarzalny początek działania i jego nieprzewidywane trwanie. Szczególnie niepożądane są fluktuacje stężenia Iewodopa w plazmie. Pik wartości stężeń w plazmie często koreluje z występowaniem niepożądanych efektów ubocznych, jakkolwiek, jeżeli poziom w plazmie jest zbyt niski, działanie się osłabia. Tak więc, L-dopa należy podawać kilka razy dziennie, co może powodować problemy podczas stosowania.
Przytoczone powyżej wady podawania doustnego spowodowały badanie innych, bardziej skutecznych sposobów podawania lewodopa lub innych substancji aktywnych przeciwko chorobie RLS. Rozważano następujące, nie doustne sposoby podawania: dożylny, przezskórny, podskórny, domięśniowy, wewnątrzmózgowokomorowy, donosowy, do wdychania, podjęzykowy lub doodbytniczy.
Jednak, jak dotychczas, żaden z tych sposobów nie prowadzi do układów podawania zadowalających leczniczo lub do sukcesów w leczeniu.
WO nr 02/15903 dotyczy podskórnego i śródskórnego podawania rotygotyny. Podskórne lub śródskórne podawanie może co prawda być traktowane jednakowo jak poprzezskórne podawanie. Te drogi podawania są jednak odmienne. Podczas śródskórnego i podskórnego podawania, lek jest dostarczany za pomocą igły iniekcyjnej do lub pod skórę, tworząc depot leku w lub pod skórą, podczas gdy poprzez-skórne podawanie powoduje, że lek musi migrować z zewnętrznie podanej postaci dawki przez skórę.
Droga podawania jest szczególnie ważna z uwagi na skuteczność, dawkę, zastosowanie terapeutyczne i bezpieczeństwo leku. Na przykład, stężenie leku w osoczu krwi zależy od charakterystyki depotu dawki, co wpływa na skuteczność i tolerancję leku. Tylko przez poprzez-skórne podawanie rotygotyny stosowane według obecnego wynalazku, odpowiednie postacie dawki mogły być nieoczekiwanie znalezione, co ułatwia ciągłe leczenie RLS za pomocą niskich dawek i unika się niepożądanych skutków ubocznych, takich jak zwiększenia i odbicia.
EP nr 1 033 978 ujawnia zastosowanie rotygotyny w leczeniu choroby Parkinsona. Zespół niespokojnych nóg nie jest tutaj wymieniony.
Proponowane nie doustne sposoby podawania mają zwłaszcza takie ograniczenie, że niektóre z nich są inwazyjne i mogą nastąpić komplikacje. Tak było, na przykład, przy długotrwałym dodwunastniczym podawaniu roztworów Iewodopa. Zwłaszcza zmiana końcówek cewnika wiąże się często z ranami i bólem.
Ciągłe wlewy dożylne lub podskórne również nie są zadowalające terapeutycznie. Chociaż można osiągnąć stałe stężenie w plazmie, na przykład przy podskórnie podawanych wlewach apomorfiny, występują miejscowe, nie do zaakceptowania, podrażnienia, jeżeli apomorfinę trzeba podawać kilka razy dziennie przez długi okres czasu.
Zaistniała potrzeba dostarczania substancji aktywnej do leczenia RLS:
• która jest dobrze tolerowana, • którą można stosować w monoterapii, • która występuje w formulacji farmaceutycznej/technicznej spełniającej wymaganie terapeutyczne oraz • którą to formulację zawierającą substancję aktywną można wytwarzać w korzystny sposób w aspekcie zarówno technologicznym, jak i kosztowym.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że przezskórny sposób podawania rotygotyny, zwłaszcza w postaci TDS, ma wartość terapeutyczną w leczeniu RLS. Ta forma podania jest skuteczna leczniczo, zwłaszcza u pacjentów z RLS, którzy podlegają ciągłemu długotrwałemu leczeniu objawów RLS i którzy są podatni na nasilenie RLS.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]-amino]-1-naftolu do wytwarzania leku do przeskórnego leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg, przy czym lek jest środkiem monoterapeutycznym i odpowiednim do podania 0,5-5 mg (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]amino]-1-naftolu jako składnika czynnego dziennie, w przezskórnym układzie leczniczym zawierającym warstwę zewnętrzną, która jest obojętna w stosunku do składników matrycy, samoprzylepną warstwę matrycy zawierającą (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol i folię zabezpieczającą do usuwania przed użyciem, przy czym warstwa
PL 218 549 B1 matrycy a) zawiera, jako bazę, niewodny klej polimerowy na bazie silikonu, zawierający dwa lub więcej żywic silikonowych jako główny składnik kleju, b) ma rozpuszczalność > 5% (g/g) dla wolnej zasady (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu i c) zawiera wolną zasadę (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu jako substancję aktywną w kleju polimerowym na bazie silikonu.
W zastosowaniu według wynalazku matryca zawiera < 0,5% (g/g) cząstek nieorganicznego krzemianu.
W zastosowaniu według wynalazku matryca zawiera < 0,05% (g/g) cząstek nieorganicznego krzemianu.
W zastosowaniu według wynalazku klej polimerowy na bazie silikonu zawiera dodatki do polepszania rozpuszczalności (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w postaci polimerów hydrofilowych albo gliceryny lub pochodnych gliceryny.
W zastosowaniu według wynalazku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]-amino]-1-naftol jest zawarty w kleju polimerowym na bazie silikonu w stężeniu od 5 do 40% [g/g].
W zastosowaniu według wynalazku przezskórny układ leczniczy zawiera substancje, które polepszają przenikanie (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu do ludzkiej skóry, wybrane z grupy alkoholi tłuszczowych, kwasów tłuszczowych, estrów kwasów tłuszczowych, amidów kwasów tłuszczowych, gliceryny lub jej pochodnych, N-metylopirolidonu, terpenów lub pochodnych terpenu.
W zastosowaniu według wynalazku substancja wspomagająca przenikanie jest kwasem oleinowym lub alkoholem oleilowym.
W zastosowaniu według wynalazku hydrofilowy polimer jest poliwinylopirolidonem, kopolimerem winylopirolidonu i octanu winylu, glikolem polietylenowym, glikolem polipropylenowym albo kopolimerem etylenu i octanu winylu.
W zastosowaniu według wynalazku polimer hydrofilowy jest rozpuszczalnym poliwinylopirolidonem i jest zawarty w stężeniu od 1,5 do 5% (g/g) w warstwie matrycy zawierającej substancję aktywną.
W zastosowaniu według wynalazku przezskórny układ leczniczy zawiera mieszaninę co najmniej jednego kleju silikonowego o wysokiej przylepności i co najmniej jednego kleju silikonowego o średniej przylepności.
W zastosowaniu według wynalazku przezskórny układ leczniczy zawiera ponadto środek zwiększający rozpuszczalność.
W zastosowaniu według wynalazku środek zwiększający rozpuszczalność jest rozpuszczalnym poliwinylopirolidonem.
W zastosowaniu według wynalazku przezskórny układ leczniczy zawiera mniej niż 1% wagowy nieorganicznych krzemianów.
W zastosowaniu według wynalazku przezskórny układ leczniczy jest wolny od nieorganicznych krzemianów.
W zastosowaniu według wynalazku przezskórny układ leczniczy ma wielkość od 5 do 20 cm i zawiera od 0,4 do 0,5 mg/cm rotygotyny jako składnika aktywnego w swojej matrycy, która przede wszystkim zawiera mieszaninę co najmniej dwóch klejów silikonowych odpornych na aminy.
W zastosowaniu według wynalazku przezskórny układ leczniczy ma wielkość od 5 do 20 cm i zawiera od 0,1 do 3,15 mg/cm rotygotyny jako składnika aktywnego do wytwarzania leku przeciwko Zespołowi Niespokojnych Nóg, który według Skali Oceny Grupy do badania Zespołu Niespokojnych Nóg (IRLSSG), prowadzi do polepszenia o 2 jednostki lub więcej u pacjentów cierpiących na Zespół Niespokojnych Nóg, w porównaniu z leczeniem placebo, po co najmniej ośmiodniowym stosowaniu.
Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy stosowania rotygotyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci przezskórnego preparatu farmaceutycznego, zwłaszcza w postaci przezskórnego układu leczniczego (TDS), który zapobiega wadom znanym z dotychczasowego stanu wiedzy i dotyczącego obecnie stosowanych monoterapii z substancjami aktywnymi podawanymi doustnie.
Wykazano, że podawanie rotygotyny jako środka w monoterapii w kompozycji przezskórnej, a zwłaszcza w postaci kompozycji farmaceutycznej TDS, powoduje stłumienie i zmniejszenie objawów RLS, a aktywną substancję rotygotynę, w przeciwieństwie do znanych do dzisiaj, można również podawać w bardzo małych dawkach przez długi okres czasu i jest ona dobrze tolerowana.
Forma podawania szczególnie nadaje się do leczenia w przypadku średnich do ostrych dolegliwości RLS.
PL 218 549 B1
Rotygotyna jest INN (International Nonproprietary Name) substancji chemicznej (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol.
Związek (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol otrzymuje się w znany sposób. Wyżej wymieniony związek wytwarza się jak opisano w EP nr 0 168 505 B1.
(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol można stosować jako środek do leczenia choroby Parkinsona.
Jednakże, zaburzenie RLS nie jest postacią choroby Parkinsona, lecz jest inną chorobą.
Obecnie stwierdzono, że podawanie (-)-5,6,7,8- tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w postaci do podawania przezskórnego korzystnie wpływa na chorobę Zespół Niespokojnych Nóg.
Związek, który ma być stosowany według wynalazku niespodziewanie wykazuje szczególne działanie nawet w bardzo małych dawkach, co umożliwia stosowanie go do leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg. Związek ten przewyższa znane substancje określone jako skuteczne w Zespole Niespokojnych Nóg, zarówno pod względem siły, jak i specyfiki działania.
Takie skuteczne i specyficzne działanie nie było dotychczas znane wśród licznych środków przeciwko RLS do stosowania w monoterapii w tej dziedzinie. Tak więc, stosowanie związku w postaci do podawania według niniejszego wynalazku jako środka leczniczego do leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg stanowi wzbogacenie farmacji i medycyny.
Postać do podawania stosowana według wynalazku zapewnia, w sposób korzystny leczniczo, stały poziom w plazmie, co zapobiega pulsacyjnym poziomom w plazmie występującym przy postaciach do podawania doustnego. W szczególności brak jest oddziaływania pokarmu, które miało miejsce w leczeniu L-dopa, czego konsekwencją jest to, iż nie można odtworzyć poziomu w plazmie i działania leczniczego. Korzyścią wynalazku jest to, że gdy stosuje się substancję leczniczą rotygotynę w postaci do stosowania przezskórnego w celu leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg, wystarczają tylko małe dawki, aby polepszyć stan pacjenta, bez wywoływania przez nie żadnych nietolerowanych, niepożądanych efektów (efektów ubocznych). Jest to istotne zwłaszcza ze względu na stłumienie nasilenia. Jest to szczególnie pożądane, ponieważ dla około połowy pacjentów, z nasileniem RLS konieczna jest zmiana sposobu leczenia. Ponadto, polepszono pobieranie i szybkość reagowania u pacjentów z RLS. Substancję aktywną stosuje się w ilości 0,5 do 5 mg dziennie, co jest szczególnie korzystne według wynalazku.
Dalszą zaletą wynalazku jest wygodne dostarczanie substancji aktywnej rotygotyny przez 24 godziny, przy stałym poziomie w plazmie.
Substancję aktywną stosuje się na skórę pacjenta w postaci przezskórnej jako maść, żel lub krem, jakkolwiek korzystnie jest podawać ją jako TDS w postaci plastra.
Przezskórny układ leczniczy ma warstwę zewnętrzną, która jest obojętna względem składników matrycy, samoprzylepną warstwę matrycy zawierającą (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol oraz film zabezpieczający do usunięcia przed użyciem, przy czym warstwa matrycy:
a) zawiera, jako bazę, bezwodny klej polimerowy oparty na akrylanie lub silikonie,
b) ma rozpuszczalność > 5% (g/g) dla wolnej zasady (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1- naftolu i
c) zawiera wolną zasadę (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w skutecznej ilości.
Według dalszej postaci matryca TDS zawiera < 0,5% (g/g) cząstek nieorganicznego krzemianu.
Według szczególnie korzystnej dalszej postaci przezskórny układ leczniczy zawiera < 0,05% (g/g) cząstek nieorganicznego krzemianu w matrycy.
Według jednej z postaci przezskórny układ zawiera klej polimerowy na bazie akrylanu zawierający co najmniej dwa następujące monomery: kwas akrylowy, akryloamid, akrylan heksylowy, akrylan 2-etyloheksylowy, akrylan hydroksyetylowy, akrylan oktylowy, akrylan butylowy, akrylan metylowy, akrylan glicydylowy, kwas metakrylowy, metakryloamid, akrylan heksylometylowy, metakryIan 2-etyloheksylowy, metakrylan oktylowy, metakrylan metylowy, metakrylan glicydylowy, octan winylu lub winylopirolidon.
Według dalszych korzystnych postaci wynalazku przezskórny układ zawiera klej polimerowy na bazie silikonu z dodatkami do polepszania rozpuszczalności (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w postaci hydrofilowych polimerów albo gliceryny lub pochodnych gliceryny.
PL 218 549 B1
Według innej postaci w przezskórnym układzie (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol jest zawarty w kleju polimerowym na bazie akrylanu w stężeniu 10 do 35% [g/g] lub w kleju polimerowym na bazie silikonu w stężeniu 5 do 40% [g/g].
Według innej dalszej postaci, przezskórny układ zawiera substancje, które polepszają przenikanie (-)-5,6,7,8- tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu do ludzkiej skóry.
Substancję wspomagającą przenikanie dla przezskórnego układu wybiera się spośród grupy alkoholi tłuszczowych, kwasów tłuszczowych, estrów kwasów tłuszczowych, amidów kwasów tłuszczowych, gliceryny lub jej pochodnych, N-metylopirolidonu, terpenów lub pochodnych terpenu.
Substancją wspomagającą przenikanie w przezskórnym układzie leczniczym jest kwas oleinowy lub alkohol oleilowy.
Korzystne jest, aby hydrofilowym polimerem w przezskórnym układzie był poliwinylopirolidon, kopolimer winylopirolidonu i octan winylu, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy albo kopolimer etylenu i octanu winylu.
W dalszej postaci hydrofilowy polimer w przezskórnym układzie jest zawarty w matrycy zawierającej substancję aktywną w postaci rozpuszczalnego poliwinylopirolidonu i w stężeniu 1,5 do 5% (g/g).
Przezskórny układ może ponadto zawierać w matrycy obojętne wypełniacze w celu polepszenia przylegania.
Przezskórny układ leczniczy można wytwarzać jak szczegółowo opisano w przykładach EP nr 1 033 978 B1.
Produkt farmaceutyczny zawiera warstwę zewnętrzną, która jest obojętna względem składników matrycy, samoprzylepną warstwę matrycy, zawierającą skuteczną ilość rotygotyny albo chlorowodorku rotygotyny oraz film zabezpieczający, który ma być usunięty przed użyciem.
P r z y k ł a d 1
Układ poliakrylanu z (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolem g 50% roztworu Eudragit E100 w octanie etylu dodaje się do 264 g roztworu kleju poliakrylanowego o zawartości substancji stałych 50% i po dodaniu 36 g alkoholu oleilowego homogenizuje się masę za pomocą mieszania.
Następnie, rozpuszcza się 89,65 g (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w 200 ml metyIoetyloketonu i dodaje do powyższej masy, mieszając. Po zhomogenizowaniu masy powleka się ją na silikonizowany film poliestrowy stosując odpowiednią listwę zgarniakową.
Grubość wilgotnego filmu ma być tak dobrana, aby usunięcie rozpuszczalnika za pomocą suszenia 2 przez 30 minut w 50°C dało masę powłoki 60 g/m2. Wysuszony film matrycy laminuje się teraz filmem poliestrowym o grubości 13 μm. Końcowe plastry tnie się z laminatu plastrowego na żądaną wielkość i pakuje w opakowania.
Stężenie (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w matrycy plastra wynosi 30,8%. Odpowiednimi klejami poliakrylanowymi są, na przykład, Durotak 387-2051, Durotak 387-2287, Durotak 387-2353 i Durotak 387-2516, wszystkie z National Starch and Chemical.
P r z y k ł a d 2
Układ silikonowy z (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolem g (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu rozpuszczonego w 40 g etanolu dodaje się do 24 g 25% roztworu Kollidon 90F i masę homogenizuje, Następnie, dodaje się do tej masy 251 g roztworu kleju silikonowego odpornego na aminy o zawartości substancji stałych 70% i masę homogenizuje się za pomocą dalszego mieszania.
Następnie, masę powleka się na film poliestrowy z klejem (Scotchpak 1022) stosując odpo2 wiednią listwę zgarniającą na taką grubość, aby powłoka ważyła 50 g/m2 po usunięciu rozpuszczalnika za pomocą suszenia przez 30 minut w 50°C. Wysuszony film matrycy laminuje się teraz za pomocą filmu poliestrowego o grubości 13 μm. Końcowe plastry wycina się z powstałego laminatu plastrowego na żądaną wielkość i pakuje w opakowania.
Stężenie zasady (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w matrycy plastra wynosi 9%. Odpowiednimi klejami silikonowymi odpornymi na aminy są na przykład, BOP-PSA Q7-4301 i BIO PSA Q7-4201, obydwa z Dow Corning.
P r z y k ł a d 3 g chlorowodorku (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu miesza się razem z 14,7 g metakrzemianu sodu lub 16,8 g trikrzemianu sodu w 40 ml etanolu w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Roztwór substancji aktywnej sączy się teraz ewentualnie i dodaje 9,2 g alkoholu oleilowego, 63,2 g 52% roztworu kleju poliakrylanowego (Durotak 387-2287 z firmy National
PL 218 549 B1
Starch and Chemical) i 22,8 g 40% (g/g) roztworu Eudragit E100 (Rohm-Pharma) i masę z kolei się homogenizuje za pomocą mechanicznego mieszania. Masę powleka się następnie na odpowiedni film poliestrowy dostarczony z klejem w celu wytworzenia matrycy plastra i rozpuszczalnik usuwa się za 2 pomocą suszenia przez 20 minut w 50°C. Masa powłoki filmu wysuszonej matrycy wynosi 80 g/m2.
Film wysuszonej matrycy laminuje się filmem poliestrowym o grubości 23 μm. Pojedyncze plastry wycina się z gotowego laminatu.
Wyjątkowo korzystne jest stosowanie przezskórnego układu leczniczego na bazie silikonu, który powinien zawierać jako główny składnik co najmniej jeden związek silikonowy odporny na aminy.
Związek silikonowy jest zwykle wrażliwym na ciśnienie klejem albo jego mieszaniną i tworzy matrycę, w której są osadzone inne składniki TDS. Ponadto klej(e) korzystnie powinny być dopuszczone do stosowania w farmacji, być biokompatybilne, nieuwrażliwiające i niedrażniące skóry. Szczególnie korzystne kleje silikonowe do stosowania powinny ponadto spełniać następujące wymagania:
- zachowywać właściwości klejenia i przylegania w obecności wilgoci lub oddychania w normalnych wahaniach temperatury,
- mieć dobrą kompatybilność z rotygotyną, jak również innymi nośnikami stosowanymi w preparacie, zwłaszcza klej nie powinien reagować z grupą aminową rotygotyny.
Wykazano, że kleje wrażliwe na ciśnienie, typu tworzącego rozpuszczalną sieć polikondensowanego polidimetylosiloksanu (PDMS)/żywicy z zablokowanymi końcowymi grupami hydroksylowymi, na przykład za pomocą grup trimetylosililowych (TMS), są szczególnie przydatne. Korzystnymi klejami tego typu są kleje silikonowe wrażliwe na ciśnienie BIO PSA wytwarzane przez Dow Corning, a zwłaszcza jakości Q7-4201 i Q7-4301. Jakkolwiek inne kleje silikonowe mogą być także stosowane.
Ponadto i korzystnie, można do tego samego celu dostarczać przezskórny układ leczniczy na bazie silikonu, zawierający dwie lub więcej żywic silikonowych jako główne składniki kleju. Korzystne będzie, gdy taka mieszanina klejów silikonowych będzie zawierać co najmniej jeden klej o wysokiej przylepności i co najmniej jeden o średniej przylepności w celu zapewnienia optymalnej równowagi pomiędzy dobrym przyleganiem i niskim płynięciem na zimno. Nadmierne płynięcie na zimno może prowadzić do zbyt miękkiego plastra, który łatwo przykleja się do opakowania lub ubrania pacjenta. Taka mieszanina klejów wydaje się być poza tym szczególnie przydatna w celu uzyskania skutecznego przezskórnego układu leczniczego. Mieszanina wyżej wymienionych odpornych na aminy, wrażliwych na ciśnienie klejów silikonowych Q7-4201 (średnia przylepność) i Q7-4301 (wysoka przylepność) w mniej więcej równych ilościach okazała się szczególnie przydatna.
W dalszej korzystnej postaci przezskórny układ leczniczy na bazie silikonu zawiera środek zwiększający rozpuszczalność. Jako takie środki można stosować różne substancje amfifilowe lub typu środków powierzchniowo czynnych. Powinny być one dopuszczone do stosowania w farmacji i zatwierdzone do stosowania w lekach. Korzystne jest, jeżeli solubilizator powoduje również lepsze przyleganie przezskórnego układu leczniczego. Szczególnie korzystnym przykładem takiego solubilizatora jest rozpuszczalny poliwinylopirolidon. Poliwinylopirolidon jest dostępny w handlu, na przykład ® pod nazwą handlową Kollidon® (Bayer AG). Inne przykłady obejmują kopolimery poliwinylopirolidonu i octanu winylu, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glicerynę oraz estry kwasów tłuszczowych z gliceryną lub kopolimery etylenu i octanu winylu.
Przezskórny układ leczniczy na bazie silikonu zawiera mniej niż 1% wagowy nieorganicznych krzemianów, a najkorzystniej jest, gdy wcale nie zawiera takich nieorganicznych krzemianów.
Zawartość wody w przezskórnym układzie leczniczym korzystnie jest tak niska, że odparowanie wody nie jest konieczne podczas wytwarzania TDS. Zawartość wody w świeżo wytworzonym plastrze wynosi zwykle poniżej 2% wagowych, a korzystnie wynosi 1% wagowy lub mniej.
2
Szczególnie korzystny przezskórny układ leczniczy ma pole powierzchni 10 do 30 cm2, a ko22 rzystnie 5 do 20 cm2. TDS mający pole powierzchni, na przykład 20 cm2 jest farmakologicznie równo22 ważny i może być zamieniony na dwa plastry po 10 cm2 lub cztery plastry po 5 cm2, mające taką samą 2 ilość leku na cm2. Należy więc rozumieć, że pola powierzchni podawane w tym opisie odnoszą się do całkowitej powierzchni wszystkich TDS jednocześnie stosowanych przez pacjenta.
Zapewnienie i stosowanie jednego lub więcej przezskórnych układów leczniczych ma przewagę farmakologiczną nad leczeniem doustnym, ponieważ prowadzący lekarz może zaordynować pacjentowi optymalną dawkę stosunkowo szybko, dokładnie i dla indywidualnego przypadku, na przykład przez zwiększenie liczby lub wielkości plastrów do użycia przez pacjenta.
Jeżeli jest pożądany plaster siedmiodniowy, zwykle konieczna jest większa ilość leku. Stwierdzono, że zawartość rotygotyny w zakresie od 0,4 do 0,5% wagowego jest szczególnie korzystna,
PL 218 549 B1 ponieważ optymalnie zużytkowuje lek zawarty w TTS, to jest ilość leku pozostającego w TTS po podaniu jest bardzo niewielka. Dawka podana przy zastosowaniu takiego TTS wynosi zwykle 50% lub więcej ilości leku zawartego pierwotnie w TTS, a może wynosić 80 do 90%.
Opisany przezskórny układ leczniczy powoduje znaczne działanie lecznicze w stosunku do obja22 wów Zespołu Niespokojnych Nóg, nawet przy powierzchniach 10 do 20 cm2, a zwłaszcza poniżej 10 cm2 i przy niskich ilościach leku wynoszących około 0,4 do 0,5 mg/cm2, a zwłaszcza 0,45 mg/cm2.
Przezskórny układ leczniczy korzystnie jest plastrem z ciągłą matrycą klejową zawierającą lek co najmniej w swojej centralnej części. Jakkolwiek korzystne są również przezskórne równoważniki takich plastrów, to jest postaci, w których lek jest umieszczony w wewnętrznej, ale bezklejowej matrycy silikonowej w centralnej części TTS, a część z klejem rozciąga się wzdłuż brzegów plastra.
P r z y k ł a d 4
Przezskórny układ leczniczy zawierający połączenie klejów silikonowych wrażliwych na ciśnienie otrzymano następująco.
Chlorowodorek (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftalenolu (chlorowodorek rotygotyny, 150 g) dodano do roztworu 17,05 g NaOH w 218 g etanolu (96%). Powstałą mieszaninę mieszano przez około 10 minut. Następnie, dodano 23,7 g roztworu buforu fosforanu sodu (8,35 g Na2HPO4 x 2H2O i 16,07 g Na2HPO4 x 2H2O w 90,3 g wody). Nierozpuszczone lub wytrącone substancje oddzielono od mieszaniny za pomocą sączenia. Przesącz przemyto 60,4 g etanolu (96%) w celu otrzymania nie zawierającego cząstek roztworu rotygotyny w postaci wolnej zasady.
Roztwór rotygotyny w postaci wolnej zasady (346,4 g) w etanolu (35% G/G) mieszano z 36,2 g etanolu (96%). Powstały roztwór mieszano aż do uzyskania homogeniczności z 109 g roztworu etano® lowego zawierającego 25% wagowych poliwinylopiroIidonu (Kollidon® 90F), 0,077% wagowego ciekłego roztworu wodorosiarczynu sodu (10% wagowych), 0,25% wagowymi palmitynianu askorbinowego i 0,63% wagowymi DL alfatokoferolu. Do mieszaniny dodano 817,2 g odpornego na aminy kleju ® silikonowego o wysokiej przylepności (B10-PSA® Q7-4301, wytworzonego przez Dow Corning) (roztwór 74% wagowych w heptanie), 851,8 g odpornego na aminy kleju silikonowego o średniej przylep® ności (B10-PSA® Q7-4201, wytworzonego przez Dow Corning) (roztwór 71% wagowych w heptanie) i 205,8 eteru naftowego (heptan). Wszystkie te składniki mieszano do uzyskania jednorodnej zawiesiny.
®
Zawiesinę naniesiono na odpowiednią wykładzinę z poliestru (Scotchpak® 1022) stosując odpowiednią listwę zgarniającą i usuwano w sposób ciągły rozpuszczalniki w piecu suszącym w temperaturze do 80°C przez około 30 minut i tak otrzymano zawierającą lek matrycę klejową o masie powło2 ki 50 g/m2. Suszony film matrycy laminowano filmem z poliestru (Scotchpak 1109). Poszczególne 2222 plastry o żądanej wielkości (na przykład 5 cm2, 10 cm2, 20 cm2, 30 cm2) wycinano z gotowych laminatów i pod strumieniem azotu zamykano szczelnie w opakowanie.
2
Następująca tablica pokazuje kompozycję w mg/20 cm2 przezskórnego układu leczniczego stosowanego według wynalazku, zawierającego połączenie silikonowego PSA.
| Składniki kompozycji | Ilość (mg) |
| Rotygotyna zasada | 9,00 |
| Poliwinylopirolidon | 2,00 |
| Silikon BIO PSA® Q7-4301 | 44,47 |
| Silikon BIO PSA® Q7-4201 | 44,46 |
| Palmitynian askorbylu | 0,02 |
| DL alfatokoferol | 0,05 |
| Metawodorosiarczyn sodu | 0,0006 |
| Masa powłoki matrycy | 50 g/m2 |
Badania kliniczne
TDS z rotygotyną, wytworzony zgodnie z przykładem 4, badano w podwójnie ślepych, randomizowanych testach klinicznych z placebo, w kilku ośrodkach i objęto w trójtorowych badaniach z równoległymi grupami 63 pacjentów cierpiących na średnie do bardzo ostrych jodopatyczne choroby Zespołu Niespokojnych Nóg.
PL 218 549 B1
Średni wiek pacjentów wynosił 58,3 lat. Randomizacja w trzech grupach leczenia była odpowiednio zrównoważona co do płci, wieku i nasilenia chorób.
Pacjentów leczono TDS z rotygotyną po stopniowej i całkowicie zakończonej kuracji z L-dopa i przerwie w leczeniu (wymywanie) wynoszącej 7 + 4 dni.
2
Po okresie leczenia osiem (8) dni, pacjentów jednej grupy leczono za pomocą 5 cm2 TDS, a pa2 cjentów innej grupy leczono 10 cm2 TDS.
Dla porównania, pacjenci w grupie placebo byli leczeni TDS z placebo. Wszystkie grupy otrzymały 4 plastry jako kombinację plastrów z lekiem i plastrów z placebo. Na przykład, pierwsza grupa 2 otrzymała kombinację dwóch 2,5 cm2 plastrów z lekiem i dwa plastry z placebo, a druga grupa otrzy2 mała cztery 2,5 cm2 plastry z lekiem.
2
Grupa placebo otrzymała cztery plastry z placebo. 2,5 cm2 TDS zawierał ilość rotygotyny wyno22 szącą 1,125 mg. 5 cm2 zawierał ilość rotygotyny wynoszącą 2,25 mg, a 10 cm2 TDS zawierał 4,5 mg. Około 50% substancji aktywnej (dawki podanej) rotygotyny uwolniło się w ciągu 24 godzin do pacjentów z odpowiednich wyżej wymienionych TDS zawierających substancję aktywną.
Stwierdzono, że skuteczne złagodzenie objawów Zespołu Niespokojnych Nóg u pacjentów cierpiących na tę chorobę osiągnięto po jednym (1) tygodniu. Pacjenci w tym momencie nie otrzymywali żadnych innych leków skutecznych przeciwko RLS.
W wyniku wstępnie określonej skuteczności pierwotnej zmieniła się aktywność dzienna i motoryczność, według ogólnie przyjętej Skali Oceny Grupy do Badania Zespołu Niespokojnych Nóg (IRLSSG) pomiędzy wartością początkową a końcową oceną leczenia (8-ego dnia).
IRLSSG mierzy i kategoryzuje następujące parametry kliniczne u pacjentów z Zespołem Niespokojnych Nóg na podstawie 10 pytań.
1. Jak mógłbyś ogólnie ocenić dolegliwości RLS w ramionach lub nogach?
= brak = bez objawów, = łagodne, = umiarkowane, = znaczne, = bardzo ostre objawy.
2. Jak mógłbyś ogólnie ocenić u siebie potrzebę ruchu w związku z objawami RLS?
= brak, = łagodna, = umiarkowana, = znaczna, = silna.
3. W jakim stopniu ciągły ruch usuwa ból z twoich rąk i nóg w związku z RLS?
= nie trzeba usuwać bólu w związku z RLS, = całkowicie lub prawie całkowicie, = umiarkowanie, = słabo, = wcale.
4. Jak ostre były u ciebie zaburzenia snu w związku z objawami RLS?
= brak, = słabe, = umiarkowane, = znaczne, = silne.
5. Jak silne było u ciebie zmęczenie lub senność w ciągu dnia w związku z objawami RLS?
= brak, = słabe, = umiarkowane, = znaczne, = silne.
6. Jak ogólnie możesz u siebie ocenić ostrość RLS?
= brak, = słaba,
PL 218 549 B1 = umiarkowana, = znaczna, = silna.
7. Jak często miewasz objawy RLS?
= nigdy, = rzadko (to jest 1 raz w ciągu ostatnich 7 dni), = niekiedy (to jest 2 do 3 razy w ciągu 7 dni), = często (to jest 4 do 5 razy w ciągu ostatnich 7 dni), = bardzo często (to jest 6 do 7 razy w ciągu ostatnich 7 dni).
8. Gdy masz objawy RLS, jak średnio są one silne?
= wcale, = łagodne (to jest mniej niż 1 godzina w ciągu 24 godzin), = umiarkowane (to jest 1 do 3 godzin w ciągu 24 godzin), = znaczne (to jest 3 do 8 godzin w ciągu 24 godzin), = silne (to jest 8 lub więcej godzin w ciągu 24 godzin).
9. Jak silny był wpływ u ciebie objawów RLS na zdolność do prowadzenia normalnego życia, na przykład życia rodzinnego, prywatnego, w szkole lub w pracy?
= żaden, = słaby, = umiarkowany, = znaczny, = silny.
10.Jak silne były u ciebie zmiany nastroju w związku z objawami RLS - na przykład, czy byłeś zły, przygnębiony, smutny, niespokojny lub zirytowany?
= nie, = trochę, = umiarkowanie, = znacznie, = bardzo.
Całkowitą ocenę IRLSSG wyznaczono z poszczególnych wartości następująco.
Przede wszystkim wyznacza się początkową wartość dla każdego pacjenta biorącego udział w badaniu.
Robi się to przez dodanie razem wartości poszczególnych parametrów IRLSSG na dzień 0, to jest przed badaniem.
Następnie, porównuje się wartości IRLSSG podczas trwania badania z tą wartością początkową i rejestruje zmiany w odniesieniu do tej wartości początkowej.
Na koniec, porównuje się średnią poprawę wartości IRLSSG 8 dnia z wartością początkową przez obliczenie średniej dla wszystkich badanych osób.
Uzyskaną wartość określa się jako FAS (wynik pełnej analizy) randomizowanej średniej zmiany od wartości początkowej pełnej oceny IRLSSG.
Określenie „randomizowana wskazuje, że pacjenci byli dobierani losowo przed podwójnym zaślepieniem w odniesieniu do różnych wstępnie określonych dawek.
Wiadomo, że pacjenci cierpiący na Zespół Niespokojnych Nóg wykazują stosunkowo silny efekt placebo, to znaczy, że nawet w przypadku leczenia za pomocą placebo wartości IRLSSG u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg polepszają się w pewnym stopniu.
Dlatego ważne jest, aby porównać każde działanie, jakie daje leczenie za pomocą leku z oceną polepszania IRLSSG osiąganego w tym samym czasie z leczeniem placebo.
Końcową ocenę polepszenia prowadzi się więc w porównaniu z wynikiem leczenia w tym samym czasie za pomocą placebo.
Istniało znaczne, zależne od dawki polepszenie wartości IRLSSG pomiędzy wartością początkową, a wartością 8 dni po stosowaniu TDS.
W porównaniu z grupą placebo, w konkretnej grupie traktowanej TDS o ilości rotygotyny 4,5 mg (dawka przyjęta 2,25 mg) wykazano szczególnie korzystne lecznicze wartości IRLSSG.
PL 218 549 B1
Wynik ten można zobaczyć w następującej tablicy.
| Wielkość plastra (TDS) | Ilość rotygotyny | Zmniejszenie średniej wartości IRLSSG w porównaniu z leczeniem placebo po 8 dniach | Wartość p/jednostronne |
| 5 m | 2,25 mg | 3,6 | 0,09 |
| 10 m | 4,50 mg | 6,3 | 0,04 |
Wartość p w powyższej tablicy oznacza jednostronną wartość p otrzymaną z oceny statystycznej danych z doświadczenia.
Na końcu ósmego dnia leczenia obydwie grupy pacjentów twierdziły, że prawie wszystkie z podstawowych objawów, takie jak mrowienie, skurcze, bóle w nogach, niespokojność nóg w nocy oraz problemy z zasypianiem i snem przestały istnieć, albo zostały zredukowane do dającego się znieść minimum tak, że nie wpływały negatywnie na jakość życia w ciągu dnia.
Pacjenci twierdzili ponadto, że w zależności od podanej dawki substancji aktywnej rotygotyny, uskarżają się na bardzo niewielkie lub nie uskarżają się wcale na zmęczenie w ciągu dnia, nudności, zawroty głowy, wymioty, senność, itd.
Rotygotyna była ogólnie dobrze tolerowana przy podawaniu z zastosowaniem TDS.
Reakcje skórne w miejscu stosowania były na ogół bardzo nieznaczne.
Powyższe wyniki wskazują, że po raz pierwszy w podwójnie ślepym badaniu z kontrolą z placebo, agonista dopaminy (rotygotyna) podawana przezskórnie raz dziennie powodowała wyraźną poprawę kliniczną u pacjentów z Zespołem Niespokojnych Nóg w stanie średnim do ostrego i był dobrze tolerowany. Korzyść z tego leczenia można było szczególnie stwierdzić u pacjentów, u których objawy RLS występowały bardziej intensywnie w ciągu dnia.
Dotychczas nie było możliwe osiągnięcie takiego wyniku przy lekach podawanych doustnie w monoterapii, a więc polepszenie nawet o 2 wartości IRLSSG w porównaniu z placebo należy uznać za sukces. Polepszenie o powyżej 3 lub 6 albo więcej jednostek stanowi więc większy postęp leczniczy i w związku z tym jest korzystne.
Badania długoterminowe
Prowadzono badania długoterminowe przez cztery (4) miesiące lub 120 dni zachowując powyższy model badania klinicznego.
Znów stosowano TDS z rotygotyną wytworzone według przykładu 4.
Badanie prowadzono w sposób podwójnie ślepy i randomizowany, z kontrolą z placebo i jako badania trójtorowe z równoległymi grupami po dwunastu (12) pacjentów cierpiących na średnie do bardzo ostrych dolegliwości jodopatycznych Zespołu Niespokojnych Nóg.
Średni wiek pacjentów wynosił 60 lat. Randomizację w trzech grupach leczenia odpowiednio zrównoważono co do płci, wieku i nasilenia pierwotnej choroby.
Pacjenci byli leczeni TDS z rotygotyną po stopniowym i całkowitym zakończeniu leczenia za pomocą L-dopa i przerwie w leczeniu (wymywanie) 8 ± 4 dni. Przez cztero (4) miesięczny okres trwa2 nia leczenia pacjentów jednej grupy leczono za pomocą 5 cm2 TDS, pacjentów innej grupy leczono za 22 pomocą 10 cm2 TDS i dla porównania grupę placebo leczono TDS z placebo. W 5 cm2 TDS była ilość 2 rotygotyny wynosząca 2,25 mg, a w 10 cm2 TDS ilość 4,5 mg. 50% substancji aktywnej rotygotyny (dawka przyjęta) zostało uwolnione do poszczególnych pacjentów w ciągu 24 godzin z odpowiednich wyżej wymienionych TDS zawierających substancję aktywną.
Stwierdzono, że skuteczne złagodzenie objawów Zespołu Niespokojnych Nóg u pacjentów cierpiących na tę chorobę osiągano po jednym (1) tygodniu. Pacjenci nie otrzymywali wówczas żadnych innych leków skutecznych przeciw RLS.
W wyniku wstępnie określonej początkowej skuteczności zgodnie z ogólnie przyjętą skalą Oceny Grupy do Badania Zespołu Niespokojnych Nóg (IRLSSG) zmieniła się aktywność w ciągu dnia i motoryczność pomiędzy wartością początkową i końcową oceną leczenia (120-ego dnia).
IRLSSG mierzy - jak opisano powyżej - i kategoryzuje parametry kliniczne u pacjentów z zespołem Niespokojnych Nóg na podstawie 10 pytań.
Stwierdzono znaczne, zależne od dawki polepszenie wartości IRLSSG pomiędzy wartością początkową i wartością po 120 dniach aplikacji TDS. W porównaniu z grupą placebo, zwłaszcza grupa leczona TDS z ilością rotygotyny wynoszącą 4,5 mg (dawka przyjęta 2,25 mg) wykazywała szczególnie korzystne leczniczo wartości IRLSSG.
PL 218 549 B1
Na koniec 120-dniowego leczenia, obydwie grupy pacjentów twierdziły, że wszystkie z podstawowych objawów i problemów z zasypianiem lub pozostaniem w stanie snu przestały istnieć lub zostały zmniejszone do minimum, tak że nie wpływały dłużej negatywnie na jakość życia w ciągu dnia. Nie stwierdzono znacznego nasilenia. Wartość IRLSSG w grupie leczonej TDS z 2,25 mg rotygotyny wynosiła 12,8, a w grupie z TDS z 4,5 mg rotygotyny wynosiła 15,7.
W zależności od podawanej dawki substancji aktywnej rotygotyny pacjenci twierdzili, że podczas trwania leczenia nie cierpieli lub cierpieli bardzo nieznacznie z powodu zmęczenia w ciągu dnia, nudności, bólu głowy, wymiotów, bezsenności itd.
Rotygotyna była na ogół dobrze tolerowana, gdy podawano ją stosując TDS.
Reakcje skórne w miejscu podania były na ogół bardzo nieznaczne. Gdy było to konieczne, TDS aplikowano w innym miejscu na skórze. Miejsce wcześniejszego stosowania powracało szybko do pierwotnego stanu i można je było wykorzystać do dalszego leczenia.
Powyższe wyniki pokazują po raz pierwszy w podwójnie ślepym, kontrolowanym z placebo, długoterminowym badaniu, że agonista dopaminy (rotygotyna) podawana przezskórnie raz dziennie jest dobrze tolerowana i bezpieczna i powoduje znaczącą poprawę kliniczną u pacjentów z Zespołem Niespokojnych Nóg w średnim i ostrym stanie.
Dotychczas nie było możliwe osiągnięcie takiego wyniku z lekami podawanymi doustnie w monoterapii, chociaż poprawę wartości IRLSSG o 2 w porównaniu z placebo można uznać za sukces. Poprawa o 10 lub więcej jednostek stanowi znaczny postęp terapeutyczny i jest korzystna. Badania pokazują zwłaszcza skuteczność formy podawania w łagodzeniu choroby u pacjentów cierpiących na RLS, u których można było obserwować wzrost dolegliwości RLS spowodowany różnymi rodzajami wcześniejszego leczenia.
Claims (16)
1. Zastosowanie (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu do wytwarzania leku do przeskórnego leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg, przy czym lek jest środkiem monoterapeutycznym i odpowiednim do podania 0,5-5 mg (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]amino]-1-naftolu jako składnika czynnego dziennie, w przezskórnym układzie leczniczym zawierającym warstwę zewnętrzną, która jest obojętna w stosunku do składników matrycy, samoprzylepną warstwę matrycy zawierającą (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol i folię zabezpieczającą do usuwania przed użyciem, przy czym warstwa matrycy a) zawiera, jako bazę, niewodny klej polimerowy na bazie silikonu, zawierający dwa lub więcej żywic silikonowych jako główny składnik kleju, b) ma rozpuszczalność 5% (g/g) dla wolnej zasady (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu i c) zawiera wolną zasadę (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu jako substancję aktywną w kleju polimerowym na bazie silikonu.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym matryca zawiera < 0,5% (g/g) cząstek nieorganicznego krzemianu.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym matryca zawiera < 0,05% (g/g) cząstek nieorganicznego krzemianu.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym klej polimerowy na bazie silikonu zawiera dodatki do polepszania rozpuszczalności (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu w postaci polimerów hydrofilowych albo gliceryny lub pochodnych gliceryny,
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym (-)-5,6,7,8- tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftol jest zawarty w kleju polimerowym na bazie silikonu w stężeniu od 5 do 40% [g/g].
6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym przezskórny układ leczniczy zawiera substancje, które polepszają przenikanie (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)etylo]amino]-1-naftolu do ludzkiej skóry, wybrane z grupy alkoholi tłuszczowych, kwasów tłuszczowych, estrów kwasów tłuszczowych, amidów kwasów tłuszczowych, gliceryny lub jej pochodnych, N-metylopirolidonu, terpenów lub pochodnych terpenu.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym substancja wspomagająca przenikanie jest kwasem oleinowym lub alkoholem oleilowym.
8. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym hydrofilowy polimer jest poliwinylopirolidonem, kopolimerem winylopirolidonu i octanu winylu, glikolem polietylenowym, glikolem polipropylenowym albo kopolimerem etylenu i octanu winylu.
PL 218 549 B1
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym polimer hydrofilowy jest rozpuszczalnym poliwinylopirolidonem i jest zawarty w stężeniu od 1,5 do 5% (g/g) w warstwie matrycy zawierającej substancję aktywną.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym przezskórny układ leczniczy zawiera mieszaninę co najmniej jednego kleju silikonowego o wysokiej przylepności i co najmniej jednego kleju silikonowego o średniej przylepności.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym przezskórny układ leczniczy zawiera ponadto środek zwiększający rozpuszczalność.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym środek zwiększający rozpuszczalność jest rozpuszczalnym poliwinylopirolidonem.
13. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, albo 12, w którym przezskórny układ leczniczy zawiera mniej niż 1% wagowy nieorganicznych krzemianów.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym przezskórny układ leczniczy jest wolny od nieorganicznych krzemianów.
15. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym przezskórny układ leczniczy ma wielkość od 5 do
20 cm2 i zawiera od 0,4 do 0,5 mg/cm2 rotygotyny jako składnika aktywnego w swojej matrycy, która przede wszystkim zawiera mieszaninę co najmniej dwóch klejów silikonowych odpornych na aminy.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym przezskórny układ leczniczy ma wielkość od 5 do
20 cm2 i zawiera od 0,1 do 3,15 mg/cm2 rotygotyny jako składnika aktywnego do wytwarzania leku przeciwko Zespołowi Niespokojnych Nóg, który według Skali Oceny Grupy do badania Zespołu Niespokojnych Nóg (IRLSSG), prowadzi do polepszenia o 2 jednostki lub więcej u pacjentów cierpiących na Zespół Niespokojnych Nóg, w porównaniu z leczeniem placebo, po co najmniej ośmiodniowym stosowaniu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10220230A DE10220230A1 (de) | 2002-05-06 | 2002-05-06 | Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373276A1 PL373276A1 (pl) | 2005-08-22 |
| PL218549B1 true PL218549B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=29285132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373276A PL218549B1 (pl) | 2002-05-06 | 2003-05-05 | Zastosowanie rotygotyny do wytwarzania leku do przezskórnego leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1501499B1 (pl) |
| JP (2) | JP5253707B2 (pl) |
| KR (1) | KR20040104697A (pl) |
| CN (1) | CN100396281C (pl) |
| AT (1) | ATE387912T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003233233B2 (pl) |
| BR (1) | BR0309837A (pl) |
| CA (2) | CA2787384A1 (pl) |
| CY (1) | CY1107452T1 (pl) |
| DE (2) | DE10220230A1 (pl) |
| DK (1) | DK1501499T3 (pl) |
| ES (1) | ES2301795T3 (pl) |
| IL (2) | IL164861A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04010687A (pl) |
| NO (1) | NO333619B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ536533A (pl) |
| PL (1) | PL218549B1 (pl) |
| PT (1) | PT1501499E (pl) |
| RU (1) | RU2301063C9 (pl) |
| SI (1) | SI1501499T1 (pl) |
| UA (1) | UA81625C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003092677A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200408862B (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10359528A1 (de) * | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| JP5122445B2 (ja) | 2006-05-08 | 2013-01-16 | 帝國製薬株式会社 | 抗認知症薬物の経皮吸収製剤 |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| EP2215072B1 (en) | 2007-11-28 | 2015-09-02 | UCB Pharma GmbH | Polymorphic form of rotigotine |
| US9155725B2 (en) | 2008-02-27 | 2015-10-13 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive skin patch and packaged product |
| EP2258355B1 (en) * | 2008-02-27 | 2020-01-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch |
| EP2201941A1 (de) | 2008-12-29 | 2010-06-30 | UCB Pharma GmbH | Pflaster-Herstellungstechnologie |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| JP5815556B2 (ja) | 2009-12-22 | 2015-11-17 | ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハーＵｃｂ Ｐｈａｒｍａ Ｇｍｂｈ | 非結晶形態のロチゴチンの固体分散体を安定化するためのポリビニルピロリドン |
| IN2012DN06562A (pl) | 2010-02-05 | 2015-10-23 | Ucb Pharma Gmbh | |
| EP2585428B1 (en) | 2010-06-25 | 2017-05-10 | UCB Biopharma SPRL | Processes for the resolution of nitrogen substituted (s)-5-alkoxy-2-aminotetralin derivatives |
| EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
| DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
| DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
| WO2013075822A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system (tts) with rotigotine |
| BR112015000107B1 (pt) * | 2012-07-05 | 2022-07-19 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Método e preparação absorvível por via transdérmica contendo rotigotina, prevenção da cristalização de rotigotina e sistema terapêutico transdérmico |
| EP2870963A4 (en) * | 2012-07-06 | 2016-03-09 | Sk Chemicals Co Ltd | PREPARATION CONTAINING ROTIGOTINE FOR PERCUTANEOUS ABSORBING |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| EP3016641B1 (de) | 2013-07-03 | 2018-09-05 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermales therapeutisches system mit elektronischem bauteil |
| JPWO2015129527A1 (ja) | 2014-02-27 | 2017-03-30 | 株式会社 メドレックス | プラミペキソールを含有する神経変性疾患の治療用貼付剤 |
| EP3145502B1 (en) | 2014-05-20 | 2022-07-06 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal delivery system containing rotigotine |
| EP4238580A3 (en) | 2014-05-20 | 2023-10-25 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal delivery system including an interface mediator |
| EP3145503A1 (en) | 2014-05-20 | 2017-03-29 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
| WO2020250840A1 (ja) | 2019-06-14 | 2020-12-17 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン含有貼付剤 |
| EP3854388B1 (de) | 2020-01-24 | 2023-10-04 | Luye Pharma Switzerland AG | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff rotigotin und mindestens einem nicht aminresistenten silikonkleber |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5232702A (en) * | 1991-07-22 | 1993-08-03 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices |
| DE4238223C1 (de) * | 1992-11-12 | 1994-05-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US5482988A (en) * | 1994-01-14 | 1996-01-09 | Dow Corning Corporation | Hot-melt silicone pressure sensitive adhesive with siloxylated polyether waxes as additives |
| IL116539A (en) * | 1995-01-06 | 2002-02-10 | Noven Pharma | Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs |
| FR2749514B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel | Systemes transdermiques renfermant 2 principes actifs dans des compartiments separes, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| DE19701619B4 (de) * | 1997-01-17 | 2007-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Pramipexol zur Behandlung des restless legs syndroms |
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE19938825A1 (de) * | 1999-08-19 | 2001-04-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Wirkstoffkombination mit Clonidin |
| DE19938823A1 (de) * | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| DK1256339T3 (da) * | 2001-05-08 | 2004-02-09 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermalt terapeutisk system for opnåelse af høje plasmaniveauer af rotigotin i behandlingen af Parkinsons sygdom |
| EP1256340B1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-08-13 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's disease |
-
2002
- 2002-05-06 DE DE10220230A patent/DE10220230A1/de not_active Ceased
-
2003
- 2003-05-05 MX MXPA04010687A patent/MXPA04010687A/es active IP Right Grant
- 2003-05-05 AU AU2003233233A patent/AU2003233233B2/en not_active Ceased
- 2003-05-05 CN CNB038160250A patent/CN100396281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-05 PT PT03727432T patent/PT1501499E/pt unknown
- 2003-05-05 WO PCT/EP2003/004685 patent/WO2003092677A1/de not_active Ceased
- 2003-05-05 NZ NZ536533A patent/NZ536533A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-05 JP JP2004500861A patent/JP5253707B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-05 KR KR10-2004-7017685A patent/KR20040104697A/ko not_active Ceased
- 2003-05-05 AT AT03727432T patent/ATE387912T1/de active
- 2003-05-05 RU RU2004131866/15A patent/RU2301063C9/ru active
- 2003-05-05 IL IL16486103A patent/IL164861A0/xx unknown
- 2003-05-05 DE DE50309318T patent/DE50309318D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-05 CA CA2787384A patent/CA2787384A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-05 DK DK03727432T patent/DK1501499T3/da active
- 2003-05-05 SI SI200331195T patent/SI1501499T1/sl unknown
- 2003-05-05 PL PL373276A patent/PL218549B1/pl unknown
- 2003-05-05 CA CA2483120A patent/CA2483120C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-05 ES ES03727432T patent/ES2301795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-05 UA UA20041109078A patent/UA81625C2/ru unknown
- 2003-05-05 EP EP03727432A patent/EP1501499B1/de not_active Revoked
- 2003-05-05 BR BR0309837-0A patent/BR0309837A/pt not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-27 IL IL164861A patent/IL164861A/en active IP Right Grant
- 2004-11-02 ZA ZA2004/08862A patent/ZA200408862B/en unknown
- 2004-11-30 NO NO20045240A patent/NO333619B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-02 CY CY20081100471T patent/CY1107452T1/el unknown
-
2010
- 2010-04-22 JP JP2010098924A patent/JP2010159302A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL218549B1 (pl) | Zastosowanie rotygotyny do wytwarzania leku do przezskórnego leczenia Zespołu Niespokojnych Nóg | |
| US20040048779A1 (en) | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome | |
| JP5026656B2 (ja) | ロチゴチンの高い血漿レベルを誘導するパーキンソン氏病のための経皮吸収治療システム | |
| CN101500570B (zh) | 贴剂 | |
| EP1392256B1 (en) | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of parkinson's disease | |
| RU2379029C1 (ru) | Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы и способ его приготовления | |
| US20030026830A1 (en) | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine | |
| US20030027793A1 (en) | Transdermal treatment of parkinson's disease | |
| JP2003507420A (ja) | 作用物質の組成物、クロニジンを含む前記組成物 | |
| CN116459238B (zh) | 一种促进氨基葡萄糖持续释放的组合物及应用 | |
| HK1072541B (en) | Trans-epicutaneous administration form for treating restless leg syndrome | |
| WO2003097008A2 (en) | Transdermal delivery device for the administration of fentanyl | |
| EP2537516A2 (en) | Composition for percutaneous administration of tolterodine with improved skin permeation | |
| AU2005242160A1 (en) | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's Disease |