KR101896441B1 - 국소투여형의 연하장애 개선용 의약품 - Google Patents

국소투여형의 연하장애 개선용 의약품 Download PDF

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메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
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Abstract

물질 P(substance P) 분해 효소인 안지오텐신(angiotensin) 변환 효소의 저해 작용 물질을, 혈압에 영향을 주지 않는 용량을 국소 투여하는 것을 특징으로 하는 연하장애(dysphagia) 개선용 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 연하장애 개선용 의약품.

Description

국소투여형의 연하장애 개선용 의약품{Local administration type medicinal agent for ameliorating deglutition disorder}
본 발명은 연하장애(dysphagia)의 개선과 오연성폐렴(aspiration pneumonia)의 예방을 위한 의약품 조성물에 관한 것이다.
연하장애는 먹고 마실 때의 연하(swallowing)가 곤란하게 되어, 더 나아가서는 입에서 음식물의 섭취, 영양섭취를 포기하지 않을 수 없게 되는 경우도 많고, QOL의 관점에서 볼 때 큰 문제가 된다. 동시에, 먹고 마시는 것을 간호하는 사람에게 있어서도, 정신적, 신체적 스트레스가 너무 크다. 또한, 고령자에 있어서 사망 원인으로, 폐렴의 비율이 급격하게 증가하지만, 그 대부분이 연하장애(dysphagia)로 인한 오연성(흡인성)폐렴(aspiration pneumonia)으로 간주되고 있다.
연하장애(dysphagia)의 증상은, 뇌 혈관 장애, 파킨슨병, 노화, 항 정신병약의 과잉 투여 등에 따른 대뇌 기저핵의 상해로 인한 경우가 많다. 이 부위의 흑질 선조체 도파민 신경(nigrostriatal dopaminergic neurons)의 활동 저하에 따라, 도파민 신경에 의해 추진적으로 제어되는 물질 P(substance P) 합성이 감소한다. 합성되는 물질 P는, 미주신경(vagal nerve) 및 설인 신경 감각 분지(glossopharyngeal nerve sensory branch)의 신경 말단에서 방출되는 것으로 연하반사(swallowing reflex)를 유발한다. 따라서, 물질 P 양의 감소는 연하반사를 저하시켜 오연(흡인)을 유발시키는 계기가 되어, 특히 불현성 오인(inapparent aspiration)에 의해 구강 내의 세균이 폐에 들어가게 되면 오연성(흡인성)폐렴을 일으킨다. 따라서, 연하반사의 개선은 먹고 마시는 것에 따른 부자유를 강요당하는 연하장애 보유자의 QOL향상 및 간호의 부담 경감, 또는 오연성(흡인성)폐렴을 예방하는데 상당히 중요하다.
기존의 연하장애의 치료법으로서는, 재활치료가 행해져 왔다. 그러나, 재활치료는 대상자에 과도한 노력을 강요하는 경우도 있고, 또한, 증상에 있어 적응하지 못하는 경우도 있다. 하기의 비특허 문헌, 및 특허문헌에 따르면, 약물 등을 이용한 대책으로써는, 매운 성분인 캡사이신(capsaicin)이, 신경 말단에서의 물질 P 방출을 촉진하는 것으로 연하반사를 개선하는 것이 종래의 예로서 보고되고 있으나(특허문헌 1), 캡사이신의 만성적인 사용은 물질 P의 고갈을 유발한다는 것도 지적되고 있다. 또한, 레보도파(levodopa) 또는 아만타딘(amantadine)과 같은 파킨슨 병 치료에 사용되는 제제도, 흑질 선조체인 도파민 신경에 작용하는 것으로 연하장애를 개선하는 것이 시사되고 있으나(비특허 문헌 1), 부작용의 측면에서는 신중하게 투여하지 않을 수 없다. 한편, 안지오텐신(angiotensin) 변환효소는, 안지오텐신 Ⅰ과 동일하게 물질 P를 기질로, 그 분해에 관여하고 있고, 안지오텐신 변환효소 저해제의 복용에 의해, 물질 P 분해가 억제되어 연하장애가 개선될 것으로 추정되고, 폐렴의 발병이 억제되는 것이 보고되고 있다(비특허 문헌 1). 그러나, 경구투여로 안지오텐신 변환효소의 작용을 저해하기 위해서는, 안지오텐신 변환효소 저해제는, 강압제로서의 투여량 그대로 사용되는 경우로, 정상 혈압 또는 저혈압의 사람에게, 그 혈압을 낮추어 버리기 때문에 사용시 주의를 요한다. 특히 고령자의 경우, 과도한 혈압 저하는 현기증, 불면증, 피로감 뿐만 아니라 뇌의 혈류량도 감소하기 때문에 다양한 악영향이 발생할 가능성이 있다.
[특허문헌 1] 특개 2004-300103
[비특허문헌 1] 오오루이 코우 고령자 오연성(흡인성)폐렴(aspiration pneumonia)의 현상과 대책 제 52회 일본 노년 의학회 학술집회기록(2010)47: 558-560
상기 서술한 바와 같이, 현재까지의 오연성(흡인성)폐렴(aspiration pneumonia)의 예방 또는 연하장애(dysphagia)의 개선을 위한 조성물 또는 처리는, 모두 부작용을 필연적으로 수반하는 것이였다. 그래서 본 발명자는, 부작용이 적은 오연성(흡인성)폐렴의 예방 또는 연하장애의 개선을 위해 의약의 개발을 제 1의 과제로 한다. 또한, 혈압저하와 같은 부작용을 수반하지 않고, 오연성(흡인성)폐렴의 예방 또는 연하저하의 개선을 도모하는, 특정 투여법으로 적용하는 안지오텐신(angiotensin) 변환효소 저해 작용제를 유효성분으로 하는 의약의 개발을 제 2의 과제로 한다. 또한, 경구투여로는 투여 후 단시간의 연하장애 개선 효과를 기대하지 못하지만, 투여 후 신속한 연하장애 개선을 도모하는 특정한 투여법에 적응하는 안지오텐신 변환효소 저해작용제를 유효성분으로 하는 의약의 개발을 제 3의 과제로 한다.
본 발명자들은, 상기 서술한 사항을 감안하여 여러가지 검토를 한 결과, 안지오텐신(angiotensin) 변환효소 저해작용물질을 인두(pharyngeal) 국소에 투여하는 것으로, 강압작용을 나타내지 않고, 연하장애(dysphagia)의 강한 개선 작용을 얻을 수 있는 것으로 나타났다.
상기 서술한 결과에 따라 완성된 본 발명의 연하장애 개선용 의약은, 인두부에 국소 투여되는, 안지오텐신 변환효소 저해작용성분을 유효성분으로 것을 특징으로 한다.
본원 발명의 연하장애 개선용 약물에는, 연하장애의 치료제, 연하장애의 예방제를 포함한다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 2011-280365호의 명세서 및/또는 도면의 기재되는 내용을 포함한다.
본 발명에 의하면, 안지오텐신(angiotensin) 변환효소 저해작용물질을, 혈압에 영향을 주지 않는 투여방법, 투여량을 이용하여 연하장애의 개선 및 오연성(흡인성)폐렴(aspiration pneumonia)의 예방을 기대할 수 있는 의약조성물이 제공된다. 또한, 본원 발명은, 경구투여로는 효과가 없는 시기에 연하장애(dysphagia)를 개선할 수 있는, 즉 즉효성을 나타낸다.
[도 1] 실험예 1에 따른 할로페리돌(haloperidol) 반복 투여에 의한 연하(嚥下)반사 저하 작용을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
[도 2] 실시예 1에 따른 할로페리돌 반복 투여한 기니피그(guinea pig) 연하장애 모델에서, 캅토프릴(captopril) 수용액의 인두(pharyngeal) 부분 국소투여에 의한 연하반사 개선 작용을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
[도 3] 실시예 2에 따른 할로페리돌 반복 투여한 기니피그 연하장애 모델에서, 리시노프릴 수용액의 인두 부분 국소투여에 의한 연하반사 개선 작용을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
[도 4] 실시예 3에 따른 정상 기니피그의 물질 P 수용체 길항 작용 물질의 인두 부분 국소투여에 의한 연하반사의 저하와, 캅도프릴 수용액의 인두 부분에의 전(前) 국소투여에 따른 개선 작용을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
[도 5] 실시예 4에 따른 할로페리돌 반복 투여한 기니피그 연하장애 모델에서, 리시노프릴 수용액의 인두 부분 국소 투여에 따른 연하반사 개선 작용에 대하여, 물질 P 수용체 길항 작용 물질의 인두 부분 국소투여에 의한 작용을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
[도 6] 비교예 1에 따른 할로페리돌 반복 투여한 기니피그 연하장애 모델에서, 캅토프릴 수용액의 인두 부분 국소투여와 경구 전신투여에 따른, 투여 30분 후의 연하반사 개선 작용을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
[도 7] 비교예 2에 따른 할로페리돌 반복 투여한 기니피그 연하장애 모델에서, 리시노프릴 수용액의 인두 부분 국소투여와 경구 전신투여에 따른, 투여 후 120분 후의 연하반사 개선 작용을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
[도 8] 비교예 3에 따른 정상 랫트의 안지오텐신 Ⅰ 정맥투여에 의한 혈압 상승에 따른, 캅토프릴 수용액 및 리시노프릴 수용액 전(前) 투여에 의한 영향을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
1. 연하장애(dysphagia) 개선약: 안지오텐신 변환효소 저해작용 물질
안지오텐신(angiotensin) 변환 효소 저해 작용 물질은 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 변환하는 효소의 저해 물질이며, 일반적으로 고혈압의 치료에 사용된다. 안지오텐신 변환 효소는 기질 선택성이 낮은 물질 P도 기질로 분해한다. 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질의 복용에 의해, 물질 P의 분해를 억제하여 물질 P의 체내 농도를 높여 연하장애를 개선할 수 있다.
본 발명에서 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질은 주로 캅토프릴(captopril), 리시노프릴(lisinopril), 에날라프릴(enalapril), 베나제프릴(benazepril), 이미다프릴(imidapril), 아라세프릴(Alacepril), 페린도프릴(Perindopril), 키나프릴(Quinapril), 테모카프릴(temocapril), 트란도라프릴(TRANDOLAPRIL), 시라자프릴(Cilazapril), 데라프릴(delapril) 등 및 이들의 활성 대사 산물이다 .
2. 투여의 양태: 투여 경로
본 발명의 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질을 유효 성분으로 하는 연하장애 개선 약은 그 유효 성분을 국소 투여할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본원 발명의 연하장애 개선 약은 유효 성분의 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질을 구강 내(intraoral site), 인두(pharyngeal site) 부, 후두(laryngeal site) 부 및 기도(respiratory tract)에서 선택되는 적어도 1 부위에 국소 투여하는 연하장애 개선제를 포함한다. 위와 같이 구강 내, 인두 부, 후두 부 및 기도에서 선택되는 적어도 1 부위에 국소 투여함으로써 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질에 의한 혈압 저하 작용을 일으키지 않고 연하장애를 개선하는 것이 가능하고, 이를 통해 오인(흡인)성 폐렴(aspiration pneumonia)을 예방할 수 있다.
더 바람직하게는 본 발명의 연하장애 개선 약은 유효 성분의 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질을 인두 부에 국소 투여하는 연하장애 개선 약을 포함한다. 국소 투여로는, 예를 들어, 인두 부 점막에 직접 도포하는 형태로 사용할 수있다.
3. 투여 제형
본원 발명의 연하장애 개선 약은 구강 내 점막(intraoral mucosa), 인후두부 점막(pharyngolaryngeal mucosa) 및 호흡기 점막(respiratory tract mucosa)에 흡수시키기 위한 형태로 적응된다. 보다 구체적으로는 유효 성분인 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질을 함유하는 스프레이, 필름 제제, 구강·인두 내 점착제, 분무기, 직접 도포 등의 액제로 할 수 있다.
(1) 필름 제제 또는 구강·인두 내 점착에 이용하는 가식성(可食性)이고 수용성인 필름 기제(基劑)로서는, 예를 들어, 젤라틴, 펙틴, 아라비노자일란, 알긴산 나트륨, 카라기난, 산탄 검, 구아 검, 프르란(pullulan), 히프로메로스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 수용성 히드록시 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 폴리 비닐 알코올, 폴리 비닐 피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있다.
(2) 흡입제(분무기) 또는 분무제(스프레이)에 이용하는 담체로는, 당류, 당 알코올류, 아미노산류 및/또는 무기 염류를 사용할 수 있다. 당류로서는 유당, 포도당, 자당, 맥아당, 트레할로스, 말토 덱스트린, 덱스 트란 등을 들 수 있다. 당 알코올류로는 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 소르비톨, 아라비토루, 크 실로오스 등을 들 수 있다. 아미노산류로는 로이신, 이소 로이신, 리진, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 시스테인, 시스틴, 페닐알라닌, 트립토판, 글리신 등을 들 수 있다. 무기 염류로는 탄산 칼슘, 염화나트륨, 인산 칼슘 등을 들 수 있다. 바람직하게는 유당을 사용할 수 있다.
(3) 직접 도포용 액제는 필요에 따라, 유화제, 현탁화제 또는 보존제를 첨가 할 수 있다. 유화제로서는, 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 라우로마크로 골(Lauromacrogol), 모노스테아린산 글리세린(glyceryl monostearate), 라우릴 황산 나트륨(sodium lauryl sulfate), 레시틴 등을 들 수 있으며, 현탁제로는 폴리 비닐 알코올, 포피돈, 카르메로스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
4. 투여 대상
본 발명의 연하장애 개선 약은 연하장애 환자나 연하장애를 앓는 수 있는, 노인, 뇌 혈관 장애 환자, 파킨슨병 환자 또는 정신병 치료약의 투여를 받고 있는 사람에 투여할 수 있다.
또한, 스프레이, 분무기 또는 직접 도포는 침 연하 동작을 요구하지 않는 방법이기 때문에, 연하 기능 장애의 정도에 관계없이 사용할 수 있는 투여이다. 따라서 심한 연하장애에 대해서는, 스프레이, 분무기 또는 직접 도포하여 투여하는 것이 바람직하다.
5. 투여시기·회수
본 발명의 연하장애 개선 약은 1 일 1 회 ~ 수회를, 구강 내, 인두 부, 후두 부 및/또는 기도에 국소 투여할 수 있다. 또한, 본원 발명은 경구 투여했을 때 효과 발현을 보여주지 않는 시기에 연하장애를 개선할 수 있다. 즉, 즉효성이기 때문에, 바람직하게는, 예를 들면 매식사전 및/또는 취침 전에 안지오텐신 변환 효소 저해 성분을, 인두 부 점막에 직접 도포할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 등에서 상세히 설명하지만, 본 발명은 이하의 기재에 의해 어떠한 한정된 해석이 되는 것은 아니다.
전술 한 바와 같이, 할로페리돌과 같은 도파민 신경의 작용을 억제하는 항 정신병 약의 투여 등에 의해 대뇌 기저핵 장애에 기인 한 연하장애가 발병하는 것으로 알려져 있다. 이에 본 발명자들은, 할로페리돌 반복 과잉 투여에 의해 유발 된 연하 기능의 장애 동물 모델을 구축하고, 약효 평가를 실시하였다.
[실험예 1]
입고 후 1 주일 사육 한 6 주령 Hartley 계 암컷(雌性) 기니피그(330 ~ 390 g)에 생리 식염수나 할로페리돌(haloperidol) 용액을 1 mg/kg의 투여 량에서 약 12 시간 간격으로 1 일 2 회, 7 일간 피하에 주사했다. 그 후, 기니피그 사지를 고정하고 소식자(spray device)로 인두 직전 부위에 500 ㎕의 증류수를 약 5 초에 걸쳐 주입하여, 주입 10 초까지와 30 초까지 연하 횟수를, 인두 부 근육 움직임을 바탕으로 측정하였다. 그리고 그 후 다시 생리 식염수 또는 할로페리돌 용액(1 mg/kg)을 주사하였다.
[결과]
측정은 1 분 간격으로 총 4 회 실시했다. 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1에서 알 수 있듯이, 할로페리돌 반복 투여군의 음수(飮水) 횟수는 생리 식염수를 반복 투여한 기니피그 군에 비해 유의하게 감소했다. 이 결과를 바탕으로 할로페리돌 반복 투여 유발 기니피그 연하장애 모델로서, 다음 실험에서 약물 효과 평가에 사용하였다
[실시예 1] 캅토프릴 국소 투여의 효과
실험예 1과 동일하게 6 주 Hartley 계 암컷(雌性) 기니피그(330 ~ 390g)에 1 mg/kg의 할로페리돌 용액을 반복 투여하고 8 일째 상기 뿐만 아니라 음수(飮水) 반사를 측정하고 이를 사전 값(initial value)으로 하였다. 사전 값 측정 다음날 증류수 또는 캅토프릴 50 mM, 50 μM 및 50 nM 수용액(pH 7.0) 100 ㎕를 분무식 소식자(spray device)를 이용하여 기니피그 인두 점막에 직접 분무했다. 분무 30 분 후에 사전 값 측정뿐만 아니라 음수(飮水) 반사를 측정하였다(측정값).
결과를 도 2에 나타낸다. 도 2에서 알 수 있듯이, 증류수 분무 군은 음수 횟수에 큰 변화는 보이지 않았지만, 캅토프릴 50 mM 및 50 μM 수용액 분무 군에서는 유의하게 음수 횟수의 증가가 관찰되었다.
[실시예 2] 리시노프릴 국소 투여의 효과
실시예 1과 마찬가지로, 할로페리돌 반복 투여 유발 기니피그 연하장애 모델을 제작하고, 리시노프릴 0.5 nM ~ 500 μM 수용액(pH 7.0) 100㎕를 분무식 소식자(spray device)를 이용하여 기니피그 인두 점막에 직접 분무하는 것으로, 음수 반사에 미치는 영향을 측정했다.
결과를 도 3에 나타낸다. 도 3에서 알 수 있듯이, 증류수 분무 군은 음수 횟수에 큰 변화는 보이지 않았지만, 리시노프릴 수용액 분무 군에서는 용량 의존적으로 음수 횟수의 증가가 관찰되고 50 nM 이상에서는 캅토프릴 50 μM 수용액 분무 투여군과 마찬가지로 유의적인 음수 횟수가 증가하였다.
[실시예 3] 물질 P의 참여·연하장애 예방
기니피그 인두 부에 물질 P 수용체 길항 작용 물질인 FK888(10 μM, 50 ㎕/ 기니피그)를 분무식 소식자(spray device)로 국소 투여하고, 실험 1과 같이 음수 반사 횟수를 측정하였다.
결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 알 수 있듯이, FK888 인두 부 국소 투여에 의해 연하 반사의 저하가 관찰되었다. 또한 FK888 투여 30 분전에 실시예 1과 같이 캅토프릴 수용액을 분무식 소식자에서 인두 부에 국소 투여 한 결과, FK888 투여에 의한 연하 반사의 저하가 억제되었다.
[실시예 4] 물질 P의 참여·연하장애 개선 작용 기전
할로페리돌 반복 투여 유발 기니피그 연하 모델을 제작하고, 리시노프릴 50 nM 수용액 100 ㎕를 분무식 소식자를 이용하여 목의 점막에 직접 분무 한 후, 연하 반사에 영향을 주지 않는 하한(下限) 용량인 10 nM, 100㎕의 물질 P 수용체 길항 작용 물질인 FK888를 분무식 소식자를 이용하여 인두 부의 점막에 국소 투여하여 실험예 1과 같이 음수 횟수를 측정하였다.
결과를 도 5에 나타낸다. 도 5에서 알 수 있듯이, 리시노프릴 50 nM 수용액 100 ㎕의 투여 30 분 후에 관찰된 음수 횟수의 증가는 리시노프릴 투여 15 분 후의 FK888(10 nM, 100 ㎕) 투여에 의해 거의 완전히 억제되었다.
[비교예 1] 캅토프릴 국소 투여의 이점
안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질에 의한 연하장애 개선 작용에 있어서, 경구 투여(위 내로 투여, p.o.)와 분무식 소식자를 이용한 인두 점막에 국소 투여(s.i.)로, 음수 횟수의 변화를 비교하였다. 실시예 1과 마찬가지로, 할로페리돌 반복 투여 유발 기니피그 연하장애 모델을 제작하고, 캅토프릴 50 μM 수용액 또는 50 mM 수용액을 분무식 소식자를 사용하여 인두 점막에 100 ㎕ 국소 투여, 또는 같은 용량의 캅토프릴을 경구 투여(위 내에 투여)했다. 투여 30 분 후에 음수 횟수의 측정을 실시하였다.
결과를 도 6에 나타낸다. 도 6에서 알 수 있듯이, 캅토프릴 50 μM 수용액, 50 mM 수용액 모두 100 ㎕의 국소 투여에 의해, 투여 후 30 분 정도 일찍 연하장애의 개선 작용을 나타낸 것과 비교하여 경구투여는 어떤 용량에도 영향을 미치지 않았다.
[비교예 2] 리시노프릴 국소 투여의 이점
비교예 1과 마찬가지로, 리시노프릴에 의한 연하장애 개선 작용에 있어서, 경구 투여(위 내로 투여, p.o.)과 인두 점막에 국소 투여(s.i.)로, 음수 횟수의 변화를 비교했다. 할로페리돌 반복 투여 유발 기니피그 연하 모델을 제작하고, 리시노프릴 50 mM 용액 100 ㎕를 분무식 소식자를 이용하여 인두 점막에 국소 투여, 또는 같은 용량의 리시노프릴을 경구 투여(위 내로 투여)했다. 투여 2 시간 후(경구 투여에서는 혈중 농도가 최대가 되는 시간)에 음수 횟수 측정을 실시하였다.
결과를 도 7에 나타낸다. 도 7에서 알 수 있듯이, 리시노프릴 50 mM 수용액, 100 ㎕의 국소 투여에 의해, 투여 2 시간 후에도 연하장애 개선 작용을 나타낸 반면에, 경구 투여로는 영향을 미치지 않았다.
[비교예 3] 안지오텐신 I 유발 혈압 상승에 미치는 효과
실시예 1 및 실시예 2에서 연하장애의 개선을 보여 주었다, 캅토프릴 50 μM 수용액 100 ㎕ 또는 리시노프릴 5 μM 수용액 100 ㎕ 용량의, 혈압에 미치는 영향에 대해 SD 계 수컷(雄性) 쥐(350 ~ 400 g)을 이용하여 분석했다. 각 용량의 캅토프릴 또는 리시노프릴 수용액을 경구적으로 투여하고, 1 시간 후에 혈압을 측정하였다. 그 후 안지오텐신 I을 정맥 내 투여(300 ng/kg)하여 혈압 상승을 유발하고 평균 혈압의 변화를 측정하였다.
결과를 도 8에 나타낸다. 도 8에서 알 수 있듯이, 안지오텐신 I 투여에 의한 승압 반응을 캅토프릴 50 mM 용액 100 ㎕ 또는 리시노프릴 5 mM 수용액 100 ㎕ 투여는 억제하지만, 캅토프릴 50 μM 수용액 100 ㎕ 또는 리시노프릴 5 μM 수용액 100 ㎕ 투여는 영향을 주지 않았다.
할로페리돌의 과다 투여는 인간 임상에서도 혈중 물질 P 양의 저하와 함께 연하 반사의 저하를 유발하는 것으로 알려져 있으며, 본 발명에 있어서 이용한 할로페리돌 반복 투여 유발 기니피그 연하장애 모델은 인간 임상 상태를 반영한다고 사료된다.
실시예 1, 실시예 2 및 비교예 3에서, 혈압에 영향을 주지 않는 용량의 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질을, 인두 부에 국소 투여하여 연하 반사 저하가 개선되는 것으로 밝혀졌다 .
실시예 3에서, 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질의 인두 부에 국소 투여는, 인두 부 조직 중 물질 P 분해를 억제하는 것으로, 물질 P 수용체 길항 작용 물질에 의한 연하장애를 사전에 억제한 것으로 사료된다. 또한 실시예 4에서, 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질의 인두 부에의 국소 투여는 인두 부 조직 중의 물질 P 분해를 억제하는 것으로, 물질 P에 의한 연하 반사 야기(惹起)을 항진(亢進)하고, 할로페리돌 반복 투여 유발 기니피그 연하장애 모델의 장애를 개선 한 것으로 생각된다.
실시예 1, 실시예 2, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3에서, 안지오텐신 변환 효소 저해 물질을 국소 투여하는 것으로 혈압에 영향을 주지 않는 저용량으로 연하장애를 개선하는 것 뿐 아니라, 경구투여로 얻을 수 없는 조기 연하장애의 개선 작용을 얻을 수 있다고 판단되었다. 비교예 1에서 캅토프릴 수용액 50 mM, 100 ㎕의 투여 량은 다양한 동물 모델에서 우위한 혈압 강하 작용을 나타내는 용량이다. 또한 비교예 2의 리시노프릴 수용액 50 mM, 100 ㎕의 투여 량은 체중 환율에 의하면 인간의 고혈압 치료제로써의 임상 용량과 거의 동량이며, 인간 및 동물에서 충분한 혈압 강하 작용을 나타내는 용량이지만, 혈중 농도가 가장 높은 시점에서도 경구 투여는 연하장애 개선 작용은 관찰되지 않았다. 즉, 인간 임상에서 고혈압 치료에 사용되는 용량을 경구적으로 복용해도 국소 투여 상의 연하장애의 조기 개선 작용은 얻을 수 없다고 판단되었다. 이상의 결과로부터, 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질의 인두 부에 국소 투여는 신경 종말에서의 물질 P 고갈을 유발하지 않고, 또한 경구에서 도파민 제제 및 안지오텐신 변환 효소 저해 작용 물질의 복용과 같이 혈압 저하 등의 여러 가지 부작용을 수반하지 않으며, 투여 후 조기에 약효를 나타낼 수 있는 연하장애 개선 약으로서 뛰어난 사용 방법이라고 판단되었다.
본 명세서에서 인용 한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로 본명세서에 도입한다.

Claims (6)

  1. 캅토프릴(captopril) 또는 리시노프릴(lisinopril)로부터 선택되는 안지오텐신(angiotensin) 변환 효소 저해 작용 물질만을 유효 성분으로 함유하는, 구강 내(intraoral site), 인후두부(pharyngolaryngeal site) 및 기도(respiratory tract)에서 선택되는 적어도 한가지 부위에 국소투여용 연하장애(dysphagia) 개선제로써 혈압 강하를 나타내지 않고 연하 장애를 개선하는 것을 특징으로 하는 연하장애 개선제.
  2. 제 1항에 있어서, 투여량이 혈압 강하를 나타내지 않는 투여량으로서, 또한 연하장애를 개선하는 투여량인 것을 특징으로 하는 연하장애 개선제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 연하장애 개선제는 즉효성(fast-acting)인 것을 특징으로 하는 연하장애 개선제.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 연하장애 개선제는 경구투여로 효과를 나타내지 않는 시기에 연하장애를 개선하는 것을 특징으로 하는 연하장애 개선제.
  5. 삭제
  6. 삭제
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