ES2616960T3 - Medicamento de tipo administración local para mejorar la disfagia - Google Patents

Abstract

Un medicamento que comprende una sustancia que tiene una acción inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina como el único principio activo, para su uso en el tratamiento de la disfagia, donde el medicamento es para ser administrado por vía local en un sitio faringolaríngeo y donde dicho medicamento es para ser administrado por pulverización, nebulización o aplicación directa a la mucosa faríngea.

Description

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DESCRIPCION

Medicamento de tipo administracion local para mejorar la disfagia Campo tecnico

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para la mejora de la disfagia.

Antecedentes de la tecnica

En el caso de la disfagia, la deglucion de comida y bebida es diffcil y un paciente a menudo se ve obligado a dejar de comer y beber a traves de la boca, ingesta de nutricion, lo que plantea un gran problema desde el punto de vista de la calidad de vida. Al mismo tiempo, el estres mental y ffsico de un cuidador que se ocupa de dar de comer y beber es muy grande. Ademas, el porcentaje de neumoma en las causas de muerte entre los ancianos aumenta bruscamente y una gran parte del mismo se cree que es causada por la neumoma por aspiracion causada por la disfagia.

La aparicion de la disfagia esta frecuentemente causada por el trastorno de los ganglios basales derivado de un trastorno cerebral vascular, enfermedad de Parkinson, el envejecimiento, la administracion excesiva de un farmaco antipsicotico o similares. Por reduccion de la actividad de las neuronas dopaminergicas nigroestriatales en el sitio, la smtesis de la sustancia P, que esta regulada al alza por las neuronas dopaminergicas, disminuye. Cuando la sustancia P sintetizada se libera desde un terminal nervioso del nervio vago y la rama sensorial del nervio glosofarmgeo, se provoca un reflejo de deglucion. Por lo tanto, la disminucion de la cantidad de sustancia P disminuye un reflejo de deglucion para activar la aspiracion, y especialmente cuando las bacterias intraorales entran en el pulmon mediante aspiracion inaparente, lo que puede causar neumoma por aspiracion. En consecuencia, la mejora de un reflejo de deglucion para la ingesta de comida y bebida es muy importante para una persona afectada de disfagia para mejorar su calidad de vida y para el cuidador para reducir la carga, asf como para prevenir la neumoma por aspiracion.

Convencionalmente, como metodo de tratamiento para la disfagia, se ha practicado la rehabilitacion. Sin embargo, la rehabilitacion requiere esfuerzo a veces irrazonable para la persona en cuestion y no es aplicable a todos los smtomas. Como tratamiento mediante un farmaco o similar, en los siguientes apartados de Bibliograffa no de patente y Bibliograffa de patente se indica como ejemplo convencional que la capsaicina, un componente fuerte, promueve la liberacion de la sustancia P de un terminal nervioso y mejora la deglucion refleja (Bibliograffa de Patente 1), y ademas tambien se indica que la utilizacion continuada de capsaicina induce el agotamiento de la sustancia P. Ademas, se sugiere que una preparacion utilizada para un tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tales como levodopa y amantadina, mejora la disfagia al actuar sobre las neuronas dopaminergicas nigrostriatales (Bibliograffa no de patente 1), pero debido a los efectos secundarios, la administracion se debe hacer con cuidado. Por otro lado, un enzima convertidora de angiotensina participa en la degradacion de la angiotensina I, ademas de la sustancia P como sustratos y por lo tanto se deduce que mediante la administracion de un inhibidor de una enzima convertidora de angiotensina se inhibe la degradacion de la sustancia P y se puede mejorar la disfagia y ademas se describe que se puede suprimir la aparicion de neumoma (Bibliograffa no de patente 1). Tambien se ha descrito que los inhibidores de la ECA se pueden administrar por via oral en pacientes con accidente cerebrovascular con el fin de mejorar la disfagia (Bibliograffa no de patente 2). Sin embargo, con el fin de inhibir la accion de una enzima convertidora de angiotensina mediante la administracion oral, se utiliza un inhibidor de una enzima convertidora de angiotensina en la misma dosis que la utilizada como un agente antihipertensivo y, por lo tanto, el inhibidor debe usarse con precaucion, debido a que el inhibidor disminuye la tension arterial de una persona con una tension arterial normal o incluso con una tension arterial baja. Especialmente en el caso de una persona de edad avanzada, la reduccion excesiva de la tension arterial puede tener efectos negativos, tales como mareo, vertigo, insomnio y cansancio, asf como la disminucion en la cantidad de flujo sangumeo intracerebral. Para evitar tales efectos secundarios no deseados se ha propuesto combinar la administracion oral de un inhibidor de la ECA con la administracion concomitante de una sustancia que promueve la secrecion de la sustancia P (Bibliograffa de patente 2).

Lista de citas

Bibliograffa de patente

Bibliograffa de patente 1: JP Patent Publication (Kokai) N.° 2004-300103A

Bibliograffa de patente 2: WO 2004/058301 Bibliograffa no de patente

Bibliograffa no de patente 1: Ohrui Takashi, Status Quo of Aspiration Pneumonia in Elderly and

Countermeasures, Proceedings of the 52nd academic meeting of Japanese Geriatrics Society, Japanese Journal

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of Geriatrics, (2010) 47: 558-560

Bibliograffa no de patente 2: Takao Shimizu et al., ACE inhibitor and swallowing difficulties in stroke, J. Neurol. (2008) 255: 288-289

Sumario de la invencion

Problema tecnico

Como se ha descrito anteriormente, las composiciones o tratamientos anteriores para la prevencion de la neumoma por aspiracion y la mejora de la disfagia tienen inevitablemente efectos secundarios. Por lo tanto, el primer objeto de los presentes inventores es desarrollar un producto farmaceutico para la prevencion de la neumoma por aspiracion y la mejora de la disfagia con pocos efectos secundarios. El segundo objeto es desarrollar un producto farmaceutico que contiene un agente que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina, como principio activo, para ser aplicado por un metodo de administracion espedfico para la prevencion de la neumoma por aspiracion y la mejora de la disfagia sin causar un efecto secundario tal como la reduccion de la tension arterial. Ademas, el tercer objeto es el desarrollo de un producto farmaceutico que contiene un agente que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina, como principio activo, con el que mediante un metodo de administracion espedfico se puede ver un efecto de mejora en la disfagia poco despues de la administracion, aunque mediante la administracion oral , aunque mediante la administracion oral no se puede esperar el efecto de mejora en la disfagia poco despues de la administracion.

Solucion al problema

En tales circunstancias, los presentes inventores llevaron a cabo diversas investigaciones y encontraron que mediante la administracion de una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina directamente en la zona farmgea, se puede obtener un potente efecto de mejora en la disfagia sin presentar un efecto de reduccion de la tension arterial.

Un medicamento para mejorar la disfagia de acuerdo con la presente invencion obtenido basandose en el conocimiento anterior contiene un componente que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina que se administra por via local en un sitio de la faringe como un principio activo como se describe en las reivindicaciones.

Un medicamento para la mejora de la disfagia incluye un farmaco terapeutico para la disfagia y un agente preventivo para la disfagia.

Esta solicitud reivindica la prioridad basandose en la Solicitud de patente japonesa N.° 2011-280365.

Efectos ventajosos de la invencion

La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, mediante la cual se puede esperar la mejora de la disfagia mediante el uso de una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina con un metodo de administracion y una dosis, que no influyen en la tension arterial. Ademas, la invencion de la presente solicitud puede mejorar la disfagia en un punto temporal cuando la administracion oral no puede desarrollar un efecto, a saber instantaneamente.

Breve descripcion de los dibujos

[Figura 1] La figura 1 es un grafico que muestra los resultados de un estudio de un efecto de disminucion del reflejo de deglucion mediante multiples administraciones de haloperidol en el Ejemplo Experimental 1.

[Figura 2] La figura 2 es un grafico que muestra los resultados de un estudio de un efecto de mejora del reflejo de deglucion mediante la administracion local a un sitio de la faringe de una solucion acuosa de captopril en un modelo de disfagia de cobaya tras recibir multiples administraciones de haloperidol en el Ejemplo 1.

[Figura 3] La figura 3 es un grafico que muestra los resultados de un estudio de un efecto de mejora del reflejo de deglucion mediante la administracion local a un sitio de la faringe de una solucion acuosa de lisinopril en un modelo de disfagia de cobaya tras recibir multiples administraciones de haloperidol en el 2.

[Figura 4] La figura 4 es un grafico que muestra los resultados de un estudio de la disminucion en un reflejo de deglucion en una cobaya normal, mediante la administracion local a un sitio de la faringe de un antagonista del receptor de la sustancia P y un efecto de mejora mediante una administracion local previa al sitio de la faringe de una solucion acuosa de captopril en el Ejemplo 3.

[Figura 5] La figura 5 es un grafico que muestra los resultados de un estudio de un efecto de la administracion local a un sitio de la faringe de un antagonista del receptor de la sustancia P sobre el efecto de mejora del reflejo de deglucion mediante la administracion local a un sitio de la faringe de una solucion acuosa de lisinopril en un modelo de disfagia de cobayas tras administraciones multiples de haloperidol en el Ejemplo 4.

[Figura 6] La figura 6 es un grafico que muestra los resultados de un estudio de los efectos de mejora del reflejo de deglucion mediante la administracion local a un sitio de la faringe y la administracion sistemica oral de una

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solucion acuosa de captopril despues de 30 min de la administracion en un modelo de disfagia en cobayas tras las administraciones multiples de haloperidol en el Ejemplo comparativo 1.

[Figura 7] La figura 7 es un grafico que muestra los resultados de un estudio de los efectos de mejora del reflejo de deglucion mediante la administracion local a un sitio de la faringe y la administracion sistemica oral de una solucion acuosa de lisinopril despues de 120 min de la administracion en un modelo de disfagia tras multiples administraciones de haloperidol en el Ejemplo comparativo 2.

[Figura 8] La figura 8 es un grafico que muestra los resultados de un estudio de la influencia de una administracion previa de una solucion acuosa de captopril o de una solucion acuosa de lisinopril sobre el aumento de la tension arterial mediante la administracion intravenosa de angiotensina I en el Ejemplo comparativo 3.

Descripcion de las realizaciones

1. Medicamento que mejora la disfagia: sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina

Una sustancia que tiene una accion inhibidora sobre una enzima convertidora de angiotensina es una sustancia inhibidora de la enzima de conversion de angiotensina I en angiotensina II, y se utiliza en general para un tratamiento de la hipertension. Una enzima convertidora de angiotensina tiene una baja selectividad de sustrato y degrada tambien la sustancia P como sustrato. Mediante la administracion de una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina para la inhibicion de la degradacion de la sustancia P, se incrementa la concentracion de la sustancia P en el cuerpo y se puede mejorar la disfagia.

Ejemplos tfpicos de una sustancia que tiene una accion inhibidora sobre la enzima convertidora de angiotensina en este documento incluyen captopril, lisinopril, enalapril, benazepril, imidapril, alacepril, perindopril, quinapril, temocapril, trandolapril, cilazapril, delapril y asf como metabolitos activos de los mismos.

2. Modo de administracion y via de administracion

Con un farmaco que mejora la disfagia que contiene una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina como principio activo de acuerdo con la invencion, el principio activo se puede administrar por via local. Mas espedficamente, un farmaco que mejora la disfagia de acuerdo con la invencion incluye un farmaco que mejora la disfagia, el cual administra por via local una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina como un principio activo a al menos un sitio seleccionado de un sitio intraoral, un sitio de la faringe, un sitio de la laringe y el tracto respiratorio. Por administracion local a al menos un sitio seleccionado de un sitio intraoral, un sitio de la faringe, un sitio de la laringe y las vfas respiratorias como antes, la disfagia puede ser mejorada por una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina sin exhibir un efecto reductor de la tension arterial, evitando de este modo la neumoma por aspiracion.

Mas favorablemente, un farmaco que mejora la disfagia de acuerdo con la invencion incluye un farmaco que mejora la disfagia, el cual administra por via local una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina como principio activo a un sitio de la faringe. La administracion local se puede hacer, por ejemplo, en un modo por el que el farmaco se aplica directamente a la mucosa farmgea.

3. Forma farmaceutica

Un farmaco que mejora la disfagia de acuerdo con la invencion se aplica en una forma que sea absorbido por la mucosa faringolarmgea. Mas espedficamente, puede ser en forma de pulverizacion, nebulizacion, un lfquido para la aplicacion directa, que contiene una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina como un principio activo.

(2) Como un veldculo para utilizar para un inhalante (nebulizador) o una pulverizacion, se puede usar un sacarido, un alcohol de azucar, un aminoacido y/o una sal inorganica. Ejemplos de un sacarido incluyen azucar de leche, azucar de uva, azucar de cana, maltosa, trehalosa, maltodextrina y dextrano. Ejemplos de un alcohol de azucar incluyen manitol, xilitol, eritritol, maltitol, sorbitol, arabitol y xilosa. Ejemplos de un aminoacido incluyen leucina, isoleucina, lisina, valina, treonina, metionina, cistema, cistina, fenilalanina, triptofano, y glicina. Ejemplos de una sal inorganica incluyen carbonato de calcio, cloruro de sodio y fosfato de calcio. El azucar de leche se puede utilizar favorablemente.

(3) Para un lfquido para la aplicacion directa, se puede anadir segun sea necesario un emulsionante, un agente de suspension, o un conservante. Ejemplos de un emulsionante incluyen polisorbato 80, lauromacrogol, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio y lecitina. Ejemplos de un agente de suspension incluyen poli(alcohol vimlico), povidona, carmelosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, alginato de sodio y goma arabiga.

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4. Destino de la administracion

Un farmaco que mejora la disfagia de acuerdo con la invencion se puede administrar a un paciente con disfagia, a una persona de edad avanzada, a un paciente con un trastorno cerebral vascular, a un paciente con enfermedad de Parkinson y a una persona que toma un farmaco antipsicotico, que son susceptibles a la disfagia.

Dado que la pulverizacion, la nebulizacion o la aplicacion directa es un metodo de administracion que no exige un trabajo de deglucion de la saliva, se puede aplicar con independencia del grado de trastorno de la funcion de deglucion. Por lo tanto, la administracion por pulverizacion, nebulizacion o la aplicacion directa es preferible en el caso de disfagia severa.

5. Momento y frecuencia de las administraciones

Un farmaco que mejora la disfagia de acuerdo con la invencion se puede administrar por via local de una a varias veces al dfa a un sitio de la faringe o a un sitio de laringe. En este sentido, de acuerdo con la invencion, la disfagia puede ser mejorada durante un penodo, en el cual una administracion oral no desarrolla un efecto. En otras palabras, la administracion funciona rapidamente y, por lo tanto, un componente inhibidor de una enzima convertidora de angiotensina se puede aplicar favorablemente directamente a la mucosa farmgea, por ejemplo, antes de cada comida y/o antes de acostarse.

La invencion se describira ahora en mas detalle por medio de Ejemplos.

Se sabe, como se ha descrito anteriormente, que la disfagia derivada del trastorno de los ganglios basales puede aparecer debido a la administracion de un farmaco antipsicotico, tal como haloperidol, el cual suprime la accion de las neuronas dopaminergicas. Por tanto, los inventores construyeron un modelo animal de trastorno de la funcion de deglucion inducido por sobredosis repetida de haloperidol y evaluaron la eficacia del farmaco.

[Ejemplo experimental 1]

A cobayas Hartley hembra (330-390 g) de 6 semanas de edad habituadas durante 1 semana despues de la recepcion, se inyecto una solucion salina fisiologica o una solucion de haloperidol por via subcutanea en una dosis de 1 mg/kg aproximadamente cada 12 horas dos veces al dfa durante 7 dfas. A partir de ese momento, a una cobaya fijada en las extremidades se inyecto 500 pl de agua destilada durante 5 seg a traves de un dispositivo o a una parte justo antes de la faringe y la frecuencia total de deglucion hasta 10 seg y 30 seg de la inyeccion se midio basandose en un movimiento muscular en un sitio de la faringe. A partir de ese momento se inyecto de nuevo una solucion salina fisiologica o una solucion de haloperidol (1 mg/kg).

[Resultado]

Las mediciones se repitieron 4 veces en total a intervalos de 1 min. Los resultados se muestran en la Figura 1. Como es obvio a partir de la Figura 1, la frecuencia de consumo de agua en el grupo que recibio administraciones repetidas de haloperidol disminuyo significativamente en comparacion con el grupo de cobayas que recibio administraciones repetidas de una solucion salina fisiologica. Basandose en el resultado, se uso la cobaya como un modelo de disfagia inducida por administraciones repetidas de haloperidol en los siguientes experimentos para la evaluacion de la eficacia del farmaco.

[Ejemplo 1] Efecto de la administracion local de captopril

De la misma manera que en el Ejemplo experimental 1, se administro 1 mg/kg de una solucion de haloperidol repetidamente a cobayas Hartley hembra (330-390 g) de 6 semanas de edad y se midio el reflejo de beber agua el dfa 8 como antes, el cual se definio como un valor inicial. En el dfa 2 de la medicion del valor inicial, se pulverizaron 100 pl de agua destilada o una solucion acuosa con 50 mM, 50 pM o 50 nM de captopril (pH 7,0) con un dispositivo de pulverizacion directamente a la mucosa farmgea de una cobaya. El reflejo de beber agua se midio 30 minutos despues de la pulverizacion de la misma manera que en la medicion del valor inicial (valor medido).

Los resultados se muestran en la Figura 2. Como es evidente a partir de la Figura 2, no hubo ningun cambio significativo en la frecuencia de bebida de agua en el grupo pulverizado con agua destilada, pero no se observo aumento significativo de la frecuencia de consumo de agua en los grupos pulverizados con soluciones acuosas que contienen 50 mM o 50 mM de captopril.

[Ejemplo 2] Efecto de la administracion local de lisinopril

Se preparo un modelo de disfagia en cobayas inducida por administraciones repetidas de haloperidol de la misma manera que en el Ejemplo 1 y se pulverizo 100 pl de una solucion acuosa de 0,5 nM a 500 pM de lisinopril (pH 7,0) con un dispositivo de pulverizacion directamente a la mucosa de la faringe de una cobaya, seguido por la medicion de la influencia en el reflejo de beber agua.

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Los resultados se muestran en la Figura 3. Como evidente a partir de la Figura 3, no hubo ningun cambio significativo en la frecuencia de consumo de agua en el grupo de rociado con agua destilada, aunque se observo un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia de consumo de agua en los grupos pulverizados con una solucion acuosa de lisinopril y a una dosis de 50 nM o mas hubo aumento significativo de la frecuencia de consumo de agua en la misma forma que en el grupo pulverizado con una solucion acuosa de captopril 50 pM.

[Ejemplo 3] Implicacion de la sustancia P, prevencion de la disfagia

FK888 (10 pM, 50 pl/cobaya), que es un antagonista del receptor de la sustancia P, se administro por via local con un dispositivo de pulverizacion a un sitio de la faringe de una cobaya y se midio la frecuencia de consumo de agua de la misma manera que en el Experimento 1.

Los resultados se muestran en la Figura 4. Como es evidente a partir de la Figura 4, se observo una disminucion en el reflejo de deglucion por administracion local a un sitio de la faringe de FK888. Ademas, en el caso, en el que una solucion acuosa de captopril se administraba por via local 30 min antes de la administracion de FK888 con un dispositivo de pulverizacion a un sitio de la faringe de la misma manera que en el Ejemplo 1, se suprimio la disminucion en el reflejo de la deglucion por la administracion de FK888.

[Ejemplo 4] Implicacion de la sustancia P, mecanismo del efecto de mejora de la disfagia

Se preparo un modelo de disfagia en cobayas inducida por administraciones repetidas de haloperidol y se pulverizo 100 pl de una solucion acuosa 50 nM de lisinopril con un dispositivo de pulverizacion directamente a la mucosa farmgea. A continuacion, 10 nM, 100 pl de FK888 como un antagonista del receptor de la sustancia P, que es el lfmite inferior para no influir en el reflejo de deglucion, se administro por via local con un dispositivo de pulverizacion a la mucosa de la faringe y la frecuencia de consumo de agua se midio de la misma manera que en Ejemplo Experimental 1.

Los resultados se muestran en la Figura 5. Como es evidente a partir de la Figura 5, el aumento de frecuencia de consumo de agua observado 30 minutos despues de la administracion de 100 pl de una solucion acuosa 50 nM de lisinopril fue casi completamente suprimido por la administracion de FK888 (10 nM, 100 pl) 15 min despues de la administracion de lisinopril.

[Ejemplo comparativo 1] Ventaja de la administracion local de captopril

Con respecto al efecto de mejora de la disfagia por una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de la angiotensina, se comparo una administracion oral (p.o., administracion intragastrica) y una administracion local con un dispositivo de pulverizacion a la mucosa farmgea (s.i.) en terminos de cambio en la frecuencia de consumo de agua. Se preparo un modelo de disfagia en cobayas inducida por administraciones repetidas de haloperidol de la misma manera que en el Ejemplo 1 y se administro por via local 100 pl de una solucion acuosa de captopril 50 pM o una solucion acuosa de captopril 50 mM con un dispositivo de pulverizacion en la mucosa farmgea o la misma dosis de captopril se administraba por via oral (administracion intragastrica). La frecuencia de consumo de agua se midio 30 min despues de la administracion.

Los resultados se muestran en la Figura 6. Como es evidente a partir de la Figura 6, una administracion local de la solucion acuosa de captopril 50 pM y la solucion acuosa de captopril 50 mM en una cantidad de 100 pl, exhiben un efecto de mejora de la disfagia dentro de un corto penodo de tiempo de 30 min desde la administracion, sin embargo una administracion oral de cualquiera de las dosis no ejercio ninguna influencia.

[Ejemplo comparativo 2] Ventaja de la administracion local de lisinopril

Con respecto al efecto de mejora de la disfagia por lisinopril, se comparo una administracion oral (p.o., administracion intragastrica) y una administracion local en la mucosa farmgea (s.i.) en terminos de cambio en la frecuencia de consumo de agua de la misma manera que en el Ejemplo comparativo 1. Se preparo un modelo de disfagia en cobayas inducida por administraciones repetidas de haloperidol y se administro por via local 100 pl de una solucion acuosa de lisinopril 50 mM con un dispositivo de pulverizacion en la mucosa farmgea o la misma dosis de lisinopril se administraba por via oral (administracion intragastrica). La frecuencia de consumo de agua se midio 2 horas despues de la administracion (cuando la concentracion sangumea del farmaco despues de una administracion oral alcanza un maximo).

Los resultados se muestran en la Figura 7. Como es evidente a partir de la Figura 7, una administracion local de 100 pl de la solucion acuosa de lisinopril 50 pM mostro un efecto de mejora de la disfagia incluso 2 horas despues de la administracion, mientras que una administracion oral tuvo ninguna influencia.

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[Ejemplo Comparativo 3] Efecto sobre la tension arterial inducido por la angiotensina I

Se analizo la influencia de una dosis de una solucion acuosa de captopril 50 jM en una cantidad de 100 |jl o una solucion acuosa 5 jM de lisinopril en una cantidad de 100 jl, que presentaba una mejora de la disfagia en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2, sobre la tension arterial, utilizando ratas macho SD (350 a 400 g). Se administro la dosis respectiva de una solucion acuosa de captopril o lisinopril por via oral y se midieron la tension arterial despues de 1 hora. A continuacion, la angiotensina I se administro por via intravenosa (300 ng/kg) para inducir el aumento de la tension arterial y se midio un cambio en la tension arterial media.

Los resultados se muestran en la Figura 8. Como es evidente a partir de la Figura 8, la administracion de 100 jl de la solucion acuosa de captopril 50 mM o 100 jl de la solucion acuosa de lisinopril 5 mM supriirna una reaccion vasopresora mediante la administracion de la angiotensina I, pero la administracion de 100 jl de la solucion acuosa de captopril 50 jM o 100 jl de la solucion acuosa de lisinopril 5 jM de lisinopril no tema ninguna influencia.

Se sabe que la sobredosis de haloperidol induce tambien una disminucion en el caso clmico humano de una cantidad de la sustancia P en sangre y tambien una disminucion del reflejo de deglucion. Por tanto, se considero que un modelo de disfagia en cobayas inducida por administraciones repetidas de haloperidol utilizado de acuerdo con la invencion refleja el estado clmico humano.

Del Ejemplo 1, Ejemplo 2, y el Ejemplo Comparativo 3 se hizo evidente que la disminucion del reflejo de deglucion podna mejorarse mediante la administracion local de una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina a un sitio de la faringe a una dosis que no afecta a la tension arterial.

A partir del ejemplo 3 podna entenderse que una administracion local de una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina a un sitio de la faringe podna suprimir profilacticamente la disfagia que es causada por un antagonista del receptor de la sustancia P mediante la supresion de la degradacion de la sustancia P en los tejidos fanngeos. Ademas, a partir del Ejemplo 4 podna entenderse que una administracion local de una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina a un sitio fanngeo podna mejorar el trastorno en un modelo de disfagia en cobayas inducida por administraciones repetidas de haloperidol mediante la supresion de la degradacion de sustancia P en los tejidos fanngeos asf como mejorando el reflejo de deglucion provocado por la sustancia P.

Asf, se juzgo a partir del Ejemplo 1, Ejemplo 2, Ejemplo comparativo 1, Ejemplo comparativo 2 y del Ejemplo comparativo 3 que mediante la administracion local de una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina, no solo se puede conseguir una mejora de la disfagia a una dosis baja, lo cual no afecta a la tension arterial, sino tambien un efecto de mejora temprano de la disfagia, el cual no puede obtenerse con una administracion oral. La dosis de 100 jl de una solucion acuosa de captopril 50 mM en el Ejemplo comparativo 1 es una dosis que presenta un efecto hipotensor ventajoso en diversos modelos animales. La dosis de 100 jl de una solucion acuosa de lisinopril 50 mM en el Ejemplo comparativo 2 es casi equivalente a una dosis clmica en humanos basada en el peso corporal como un farmaco terapeutico para la hipertension y es una dosis que presenta un efecto hipotensor adecuado en un humano y en un animal, no habiendose observado un efecto de mejora de la disfagia con una administracion oral, incluso en el punto temporal cuando la concentracion sangumea del farmaco era maxima. Por ello, se juzgo que la administracion oral de una dosis utilizada para un tratamiento clmico en humanos de la hipertension no podna lograr un efecto temprano de mejora de la disfagia como en el caso de una administracion local. De lo anterior, se ha concluido que una administracion local de una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina en un sitio de la faringe es un metodo de administracion superior para proporcionar un farmaco para mejora de la disfagia, que no induce el agotamiento de la sustancia P de una terminacion nerviosa, no causa diversos efectos secundarios tales como disminucion de la tension arterial como en el caso de una administracion oral de una preparacion de dopamina o una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina y puede exhibir una eficacia temprana del farmaco despues de la administracion.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un medicamento que comprende una sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina como el unico principio activo, para su uso en el tratamiento de la disfagia, donde el medicamento es

   5 para ser administrado por v^a local en un sitio faringolarmgeo y donde dicho medicamento es para ser administrado por pulverizacion, nebulizacion o aplicacion directa a la mucosa farmgea.
2. 2. El medicamento para su uso en el tratamiento de la disfagia de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la dosis es una dosis que no reduce la tension arterial y es una dosis que mejora la disfagia.

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3. 3. El medicamento para su uso en el tratamiento de la disfagia de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde la sustancia que tiene una accion inhibitoria sobre una enzima convertidora de angiotensina es captopril o lisinopril.