ES2323645T3 - Uso de desoxipeganina para el tratamiento psicosis esquizofrenica. - Google Patents
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Abstract
Uso de desoxipeganina, como base libre o como sal por adición de ácido, o de un derivado de la desoxipeganina, mientras éste sea simultáneamente inhibidor de la acetilcolina esterasa y de la monoamino-oxidasa, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una psicosis esquizofrénica.
Description
Uso de desoxipeganina para el tratamiento
psicosis esquizofrénica.
La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica
endógena profunda (psicosis) que va acompañada por alteraciones de
los pensamientos, de la percepción y del comportamiento de un
afectado.
En una psicosis esquizofrénica puede estar
alterada prácticamente cada función psíquica. Se presentan un gran
número de molestias que pueden no estar igualmente pronunciadas en
todos los enfermos de esquizofrenia. En principio, en las
esquizofrenias se distingue entre las molestias fundamentales y las
molestias accesorias.
A las molestias fundamentales, tratándose de
trastornos originados directamente por la psicosis esquizofrénica,
pertenecen trastornos del pensamiento, trastornos de la vida
sentimental (afectos) y del empuje, pérdida de la realidad
(autismo), así como el llamado "trastorno del yo", por lo que
se entiende la vivencia dividida de la propia personalidad.
A los síntomas accesorios, es decir, las
molestias que pueden desarrollarse en los pacientes esquizofrénicos
en conjunto con las molestias fundamentales, pertenecen ideas
delirantes, alucinaciones, manierismo y megalomanía.
Los pacientes psicóticos pierden su capacidad de
comunicarse con otras personas de forma intelectual y emocional y
de poder juzgar de forma realista acontecimientos continuos, en
cuanto a su contenido y a su significado. Es esencial que los
esquizofrénicos no piensan de una manera lógica, uniendo causa y
efecto, que coincidan con acontecimientos del mundo real. Así, los
pacientes esquizofrénicos pueden tener ideas delirantes
extravagantes que hacen notar la falta de cualquier relación con la
realidad. Los esquizofrénicos también experimentan alucinaciones
que, generalmente, son de naturaleza acústica.
Además de los trastornos del pensamiento
mencionados, la esquizofrenia en muchos afectados también está
acompañada por graves deterioros emocionales y frecuentemente
padecen una pobreza de relación y temen el trato con otras
personas.
Los síntomas de esquizofrenia expuestos
anteriormente deben separarse de trastornos emocionales que no sólo
se presentan en la esquizofrenia. A estos síntomas "no
esquizofrénicos" pertenecen angustia, tensión, excitación,
sentimientos de culpa, depresión, desorientación y síntomas
psicosomáticos.
Los tipos de molestias en la esquizofrenia y en
otros trastornos emocionales son muy similares entre ellos y con
frecuencia no se los puede distinguir. Por ello, se desarrolló un
catálogo con normas específicas para el diagnóstico de la
esquizofrenia, que se basa en la falta o en la aparición de maneras
de comportamiento fácilmente observables. Para el diagnóstico de
una esquizofrenia conforme a las normas de la Sociedad Alemana de
Psiquiatría, Psicoterapia y Neuromedicina (DGPPN) se necesita al
menos un síntoma unívoco del grupo de síntomas que está compuesto
por:
- 1.
- pensamientos que se hacen sonoros, sugestión de pensamientos o supresión de pensamientos, expansión de pensamientos;
- 2.
- delirio de control, delirio de influenciación, sensación de lo hecho, en cuanto a movimientos corporales, pensamientos, acciones o sensaciones; percepciones ilusorias;
- 3.
- voces que comentan o dialogan; y
- 4.
- ilusión persistente, culturalmente desproporcionada y completamente irrealista,
o deben darse al menos dos síntomas
del grupo compuesto
por:
- 5.
- alucinación persistente de todo tipo sensorial;
- 6.
- corte de pensamientos o intercalaciones en el curso de los pensamientos;
- 7.
- síntomas catatónicos como excitación, estereotipos de postura; negativismo o estupor; y
- 8.
- síntomas "negativos" como apatía llamativa, empobrecimiento del habla, afectos superficiales o inadecuados.
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Aquí deben tenerse en cuenta que las causas de
los síntomas esquizofrénicos también deben separarse de otras
posibilidades de formación como, por ejemplo, abuso de drogas o de
medicamentos, tumores cerebrales y otras enfermedades
neurológicas.
De forma estimativa, el 1% de la población
mundial padece una esquizofrenia clásica, es decir, una forma de
esta psicosis en la que los síntomas son tan contundentes y
unívocos que no existen dudas en el diagnóstico.
Las causas exactas de una enfermedad
esquizofrénica todavía son desconocidas, sin embargo, las
sustancias químicas mensajeras que conducen las señales nerviosas
(neurotransmisores) desempeñan un papel decisivo. Antes se suponía
que la esquizofrenia era una consecuencia de una producción
excesiva del neurotransmisor dopamina. Sin embargo, exámenes
posteriores señalaron que una parte de las vías de transducción de
señales de la dopamina es hiperactiva. Así se comprobó que los
neurolépticos usados para el tratamiento de la esquizofrenia
suprimen el efecto de la dopamina en el cerebro por el enlace a
receptores postsinápticos de dopamina.
En el número altamente preponderante de exámenes
correspondientes, coincidiendo con la hipótesis de una vía de
transducción hiperactiva de señales de la dopamina, se constató una
actividad de monoamino-oxidasa reducida o
inalterada en pacientes esquizofrénicos, en comparación con
voluntarios no esquizofrénicos. En contraste con la mayoría de los
exámenes, Lewine y Meltzer pudieron comprobar una correlación
positiva significativa entre los síntomas negativos y la actividad
de la monoamino-oxidasa de las plaquetas de
esquizofrénicos masculinos no tratados (Lewine, R. J. y Meltzer, H.
Y. Psychiatry Res. 12, 99-109 (1984)). También
Schildkraut y colaboradores hallaron una actividad aumentada de
monoamino-oxidasa en las plaquetas de pacientes que
padecían depresión relacionada con esquizofrenia (Schildkraut y
col., Schizophr Bull. 6, 220-225 (1980);
Schildkraut y col., Am. J. Psychiatry 135, 110-112
(1978)). Además, en fechas más recientes había referencias de
análisis epidemiológicos y estudios de comportamiento que también
hacen suponer que receptores neuronales nicotínicos (nAchR)
desempeñan un papel en la patogénesis de enfermedades neurológicas,
incluyendo la esquizofrenia. Por ejemplo, se informó acerca de una
reducción de receptores nicotínicos de acetilcolina en
esquizofrénicos y, en particular, se considera relevante para una
enfermedad esquizofrénica una reducción del subtipo
alpha-7 de los receptores nicotínicos de
acetilcolina. Estas observaciones condujeron a un interés por
moduladores alostéricos de receptores nicotínicos de acetilcolina
como, por ejemplo, galantamina, para el tratamiento de enfermedades
neurológicas que podrían tener una relación con una función o
expresión alterada de receptores nicotínicos de acetilcolina
(Deutsch, S. I. y col., Life Sciences 73,
2333-2361
(2003)).
(2003)).
Además de la asistencia psicoterapéutica, la
farmacoterapia con antipsicóticos, preponderantemente con
neurolépticos, constituye la base del tratamiento de psicosis
esquizofrénicas. Con la administración de psicofármacos pueden
atenuarse los síntomas de la esquizofrenia. Los neurolépticos
pueden reducir la tensión y capacitar al paciente para tratar a
otras personas más allá de su delirio, de manera que el pronóstico
en más del 50% de los afectados por esquizofrenia es favorable.
Éstos pueden reintegrarse en el entorno social y también pueden
trabajar nuevamente. Sin embargo, los psicofármacos no pueden curar
la esquizofrenia.
Las farmacoterapias existentes además tienen las
desventajas de que se presentan considerables efectos secundarios.
Así, los neurolépticos presentaban una larga lista de efectos
secundarios fuertes, como trastornos en la movilidad,
estremecimientos musculares involuntarios, debilitación sensorial,
cansancio, falta de empuje y aumento de peso, aunque la mayoría,
con excepción de los estremecimientos musculares involuntarios,
desaparecen después de suprimir el medicamento. Sin embargo, la
producción de los efectos secundarios también hace reconocer que
todavía existe una necesidad de mejores agentes terapéuticos
farmacéuticos, que presenten menos efectos secundarios, cuyos
efectos secundarios no sean tan agravantes o con los que no sólo se
repriman los síntomas de una psicosis esquizofrénica, sino que
incluso se pueda curar la enfermedad con ellos.
Por ello, el objetivo de la presente invención
es proporcionar principios activos para el desarrollo de
psicofármacos mejorados para el tratamiento de psicosis
esquizofrénicas.
Conforme a la invención, se alcanza el objetivo
mediante el uso de desoxipeganina para el tratamiento de la
esquizofrenia o para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de la esquizofrenia.
La desoxipeganina (1,2,3,
9-tetrahidropirrol[2,1-b]quinazolina),
un alcaloide de fórmula aditiva C_{11}H_{12}N_{2}, existe en
plantas de la familia de las Zigofiláceas. La obtención de
desoxipeganina preferentemente se efectúa por aislamiento a partir
de la alárgama (Peganum harmala) o mediante síntesis
química. Es conocida por la ciencia farmacéutica, así como en
particular, de patentes.
El documento DE-A 19906978 o WO
00/48582 describe medicamentos basados en desoxipeganina para la
terapia de la drogadicción y de la drogodependencia.
El documento DE-A 19906979 o WO
00/48445 describe medicamentos basados en desoxipeganina para la
terapia de la dependencia de la nicotina.
El documento DE-A 19906975 o WO
00/48599 describe el uso de desoxipeganina para la terapia de la
demencia de Alzheimer.
En el documento DE-A 10163667 o
WO 03/053445 se da a conocer el uso de desoxipeganina para el
tratamiento de la depresión clínica.
Debido a sus propiedades farmacológicas, se
clasifica a la desoxipeganina en el grupo de las sustancias
inhibidoras de colinesterasa de efecto reversible. De las
publicaciones expuestas se conoce desde el punto de vista general,
que la desoxipeganina no sólo inhibe la acetilcolina esterasa,
sino también las monoamino-oxidasas. La acción
inhibidora de monoamino-oxidasa de la
desoxipeganina aquí continuamente es descrita como un efecto sólo
complementario que debe reforzar el efecto de la inhibición de la
acetilcolina esterasa de la desoxipeganina, considerado como efecto
principal.
Debido a su doble mecanismo de acción, la
galantamina preferentemente debe usarse para el tratamiento o para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
psicosis esquizofrénica que está relacionada con una actividad
aumentada de la monoamino-oxidasa y/o con una
funcionalidad reducida (actividad reducida o expresión reducida)
de receptores nicotínicos de acetilcolina, en particular, del
subtipo alpha 7.
La administración de desoxipeganina puede
efectuarse de forma oral o parenteral. Para la administración oral
pueden usarse formas farmacéuticas conocidas, como comprimidos,
grageas, cápsulas, pastillas. Además, también entran en
consideración formas farmacéuticas líquidas o semilíquidas, por
ejemplo, como soluciones bebibles, en las que el principio activo
se encuentra como disolución o como suspensión. Como disolvente o
agente suspensor pueden usarse agua, medios acuosos o aceites
inocuos desde el punto de vista farmacológico (aceites vegetales o
minerales).
Preferentemente, los medicamentos que contienen
desoxipeganina están formulados como medicamentos de depósito, que
son capaces de suministrar este medicamento de forma controlada al
organismo, a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
Además, la desoxipeganina, según la invención
también puede administrarse de forma rectal (por ejemplo, por
introducción de supositorios), de forma inhalatoria (mediante la
aspiración de aerosoles de concentración y distribución de tamaños
de partículas definidas), de forma transdérmica (mediante parches
que contienen principio activo, soluciones para introducir
friccionando, geles, etc.), a través de mucosas (en el sentido de
una reabsorción a través de la mucosa bucal y nasal, por la que el
principio activo se libera en la cavidad bucal mediante disolución
en la saliva, o se introduce en la nariz mediante soluciones para
pulverizar y similares), mediante contenedores implantados (que
liberan el principio activo de forma pasiva osmótica o de forma
dirigida mediante mini-bombas o similares), mediante
inyección endovenosa, intramuscular o subcutánea y de forma
intracerebro-ventricular.
En relación con la administración parenteral,
pueden usarse de manera especialmente ventajosa formas
farmacéuticas transdérmicas o a través de mucosas para la
administración conforme a la invención de desoxipeganina, en
particular, sistemas terapéuticos transdérmicos adhesivos (parche
de principio activo), como están descritos específicamente para la
desoxipeganina en el documento DE-A 19906977. Éstos
posibilitan suministrar el principio activo al paciente que se ha
de tratar, a través de la piel de forma controlada, a lo largo de
un periodo de tiempo prolongado.
Según la invención, puede usarse la
desoxipeganina, tanto en forma de su base libre, como en forma de
sal por adición de ácido para el tratamiento; como sales, se
prefieren clorhidrato de desoxipeganina y bromhidrato de
desoxipeganina. Además, también pueden usarse sales de otros ácidos
farmacológicamente aceptables, por ejemplo citrato, tartrato o
acetato.
De la misma manera, en lugar de desoxipeganina,
también deben entenderse sus derivados descritos en la
bibliografía, mientras sean simultáneamente inhibidores de la
acetilcolina esterasa y de monoamino-oxidasas. A
éstos pertenecen la
7-bromo-desoxipeganina, descrita en
Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995),
también las
7-halógeno-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganinas
de fórmula general,
descritas en Drug. Des. Disc. 14,
1-14
(1996),
- 7-bromo-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
- 7-cloro-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
- 7-flúor-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
- 7-iodo-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina.
Además, también pueden usarse los derivados de
la desoxipeganina descritos en Ind. J. Chem, 24B,
789-790 (1985), a saber,
1,2,3,9-tetrahidro-6,7-metilendioxipirrol[2,1-b]
quinazolina y
2,3-dihidro-6,7-dimetoxipirrol
[2,1-b]quinazolin-9(1H)-ona.
Las formas medicamentosas que pueden usarse
conforme a la presente invención para la administración de
desoxipeganina, pueden contener uno o varios de los siguientes
aditivos:
- -
- Antioxidantes, agentes sinergizantes, estabilizantes;
- -
- Conservantes;
- -
- Correctores del sabor;
- -
- Colorantes;
- -
- Disolventes, mediadores de solubilidad;
- -
- Tensioactivos (emulgentes, solubilizantes, humectantes, antiespumantes);
- -
- Agentes influyentes en la viscosidad y en la consistencia, gelificantes;
- -
- Aceleradores de la reabsorción;
- -
- Adsorbentes, conservadores de la humedad, agentes antifricción;
- -
- Agentes influyentes en la disgregación y en la disolución, materiales de carga (diluyentes), peptizadores;
- -
- Retardadores de la liberación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta enumeración no es concluyente; las
sustancias fisiológicamente inocuas que entran en consideración le
son conocidas al experto.
La desoxipeganina preferentemente es
administrada en una preparación medicamentosa que contiene el
principio activo en proporciones de 0,1 a 90% en peso, muy
preferentemente, en proporciones de 2 a 20% en peso,
respectivamente calculadas como de despoxipeganina libre. Las
preparaciones medicamentosas que contienen desoxipeganina, usadas
conforme a la invención, además pueden contener los aditivos, como
coadyuvantes, portadores y/o estabilizantes, en las cantidades
conocidas por el experto.
La dosis diaria administrada se encuentra
preferentemente en el intervalo de 0,1 a 100 mg, en particular, de
10 a 50 mg. Dependiendo de las condiciones individuales, puede
ajustarse de forma correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante, es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento de la patente europea. Aunque se ha puesto
mucho cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al
respecto.
- \bullet DE 19906978 A [0018]
- \bullet WO 0048599 A [0020]
- \bullet WO 0048582 A [0018]
- \bullet DE 10163667 A [0021]
- \bullet DE 19906979 A [0019]
- \bullet WO 03053445 A [0021]
- \bullet WO 0048445 A [0019]
- \bullet DE 19906977 A [0027]
\bullet DE 19906975 A [0020]
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletLEWINE, R.J.; MELTZER,
H.Y. Psychiatry Res., 1984, vol. 12,
99-109 [0011]
\bulletSCHILDKRAUT et al.
Schizphr Bull., 1980, vol. 6, 220-225
[0011]
\bulletSCHILDKRAUT et al. Am
J Psychiatry, 1978, vol. 135, 110-112
[0011]
\bulletDEUTSCH, S.I. et al.
Life Sciences, 2003, vol. 73,
2333-2361 [0012]
\bulletSynthetic Communs, vol.
25(4), 569-572 [0029]
\bulletDrug Des. Disc., 1996,
vol. 14, 1-14 [0029]
\bulletInd. J. Chem., 1985,
vol. 24B, 789-790 [0030]
Claims (15)
1. Uso de desoxipeganina, como base libre o como
sal por adición de ácido, o de un derivado de la desoxipeganina,
mientras éste sea simultáneamente inhibidor de la acetilcolina
esterasa y de la monoamino-oxidasa, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una psicosis
esquizofrénica.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el medicamento contiene el principio
activo desoxipeganina en proporciones de 0,1 a 90% en peso,
preferentemente, de 2 a 20% en peso, calculadas como desoxipeganina
libre.
3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque el medicamento presenta un efecto de
depósito.
4. Uso según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque el medicamento es un
medicamento para administración oral.
5. Uso según las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque el medicamento es un medicamento para
administración parenteral.
6. Uso según la reivindicación 5,
caracterizado porque el medicamento es un medicamento para
administración transdérmica.
7. Uso de desoxipeganina, como base libre o como
sal por adición de ácido, o de un derivado de la desoxipeganina,
mientras éste sea simultáneamente un inhibidor de la acetilcolina
esterasa y de la monoamino-oxidasa, para el
tratamiento de una psicosis esquizofrénica.
8. Uso según la reivindicación 7,
caracterizado porque la dosis administrada se encuentra en
el intervalo de 0,1 a 100 mg, preferentemente, de 10 a 50 mg al
día.
9. Uso según la reivindicación 7 u 8,
caracterizado porque la desoxipeganina se administra en una
preparación medicamentosa que contiene el principio activo en
proporciones de 0,1 a 90% en peso, preferentemente, de 2 a 20% en
peso, calculadas como desoxipeganina libre.
10. Uso según la reivindicación 9,
caracterizado porque la desoxipeganina se administra en una
preparación medicamentosa que presenta un efecto de depósito.
11. Uso según la reivindicación 9 ó 10,
caracterizado porque la desoxipeganina se administra de
forma oral.
12. Uso según la reivindicación 9 ó 10,
caracterizado porque la desoxipeganina se administra de
forma parenteral.
13. Uso según la reivindicación 12,
caracterizado porque la desoxipeganina se administra de
forma transdérmica.
14. Uso según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque la psicosis esquizofrénica
está relacionada con una actividad aumentada de
monoamino-oxidasa y/o una funcionalidad reducida
(actividad o expresión reducidas) de receptores nicotínicos de
acetilcolina, en particular, del subtipo alpha 7.
15. Uso según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque el derivado de la
desoxipeganina, mientras éste sea simultáneamente inhibidor de la
acetilcolina esterasa y de la monoamino-oxidasa,
está seleccionado entre el grupo compuesto por
7-bromo-desoxipeganina,
7-bromo-6-hidroxi-5-metoxi-desoxipeganina,
7-cloro-6-hidroxi-5-metoxi-desoxipeganina,
7-flúor-6-hidroxi-5-metoxi-desoxipeganina,
7-iodo-6-hidroxi-5-metoxi-desoxipeganina,
1,2,3,9-tetrahidro-6,7-metilendioxipirrol[2,1-b]quinazolina
y
2,3-dihidro-6,7-dimetoxipirrol[2,1-b]
quinazolin-9(1H)-ona.
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