KR20070085036A - 정신분열성 정신병 치료를 위한 데옥시페가닌의 용도 - Google Patents
정신분열성 정신병 치료를 위한 데옥시페가닌의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
유리 염기(free base) 또는 산 부가염 형태의 데옥시페가닌, 또는 데옥시페가닌의 유도체(상기 유도체가 동시에 아세틸콜린에스터라제 및 모노아민 옥시다제의 저해제인 경우에 한함)는, 정신분열성 정신병 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
Description
정신분열증(Schizophrenia)은 병에 걸린 사람들의 사고(thinking), 지각(perception) 및 행동(behaviour)에서 변화를 수반한 광범위한 내인성 정신병(psychosis)이다.
정신분열성 정신병(schizophrenic psychosis)의 경우, 사실상 모든 심리적 기능이 변화할 수 있다. 상당히 많은 병이 발생하는데, 그 강도가 모든 정신분열증 환자에게서 같아야 하는 것은 아니다. 근본적으로, 정신분열증은 기초 증상(fundamental symptoms) 및 부수적 증상(accessory symptoms)에 있어서 차이가 있다.
정신분열성 정신병에 의해 직접적으로 야기되는 장애인 기초 증상 중 하나는, 사고 작용(thought processes)의 차단, 정서적 삶(정동(affect)) 및 충동(drive)의 장애, 현실성 결여(자폐증(autism)) 및 자기 자신의 인격의 분리 경험을 의미하는 것으로 이해되는 소위 "자아 장애(ego disorder)"이다.
부수적 증상 중 하나, 즉 기초 증상과 연결되어 정신분열성 환자에 의해 발전될 수 있는 병은 망상(delusions), 환각(hallucinations), 매너리즘(mannerism) 및 과대망상(megalomania)이다.
정신병 환자(Psychotic patients)는 다른 사람과 지적이고 감정적으로 의사소통하는 능력 및 진행중인 사건들을 그 내용 및 중요성에 대하여 현실적으로 평가하는 능력이 결여되어 있다. 본질적인 것은 정신분열증 환자는 현실세계에서 사건에 대응하는 인과관계(cause and effect)에 관련하여 논리적인 방법으로 생각하지 못한다는 것이다. 예를 들어, 정신분열증 환자는 현실과 어떠한 관련도 없는 기괴한 망상(bizarre delusions)을 가질 수 있다. 또한, 정신분열증 환자는 대개 청각 특성인 환각을 경험한다.
위에 언급된 사고 작용의 차단과는 별도로, 정신분열증에 걸린 많은 사람들은 또한 심각한 정서장애를 수반하며, 이들은 종종 접촉의 결여로 고통을 받고, 다른 사람들을 대하는 것을 두려워한다.
상기 언급된 정신분열증의 증상은 정신분열증과 함께 발생하지 않는 단지 정서장애와는 구별되는 것이다. 이러한 "비-정신분열성(non-schizophrenic)" 증상들로는 불안(anxiety), 긴장(tension), 흥분(agitation), 죄책감(feelings of guilt), 우울(depression), 방향감각상실(disorientation) 및 심신증 (psychosomatic symptoms)이다.
정신분열증 및 다른 정서장애에서의 병증의 유형은 매우 유사하며, 종종 구별될 수 없다. 이러한 이유로 정신분열증의 진단을 위한 특별한 지침이 있는 카달로그가 쉽게 관찰될 수 있는 구체적인 행동 양식의 결여 또는 발생에 기초하여 발전하여 왔다. 따라서, 독일 정신과, 심리학과 및 신경과의사학회(DGPPN)의 지침에 의하면
1. 사고 듣기(thought hearing); 사고 주입(thought insertion) 또는 사고 철퇴(thought withdrawal), 다른 사람에게 자신의 사고의 유포;
2. 조종되고 있다는 망상, 영향받고 있다는 망상, 신체운동, 사고, 활동 또는 감각과 관련한 어떤 것을 했다는 느낌; 해석 망상(interpretation delusion);
3. 논평 또는 대화체의 음성; 및
4. 연속적인, 문화적으로 부적절하고 완전히 비현실적인 망상
으로 이루어진 증상의 군으로부터 적어도 하나의 명백한 증상은 정신분열증을 진단하기 위해 필수적이고, 또는
5. 모든 감각양태 (sense modalities)의 연속적인 환각;
6. 사고의 흐름에서 사고 차단 또는 주입;
7. 흥분, 자세의 고정화와 같은 긴장성 분열증(catatonic) 증상; 거부증(negativism) 또는 혼미(stupor); 및
8. 현저한 무관심(conspicuous apathy), 말투의 피폐, 단조롭고 또는 부적절 한 정서와 같은 "음성적(negative)" 증상
으로 이루어진 군으로부터 적어도 두가지 증상이 있어야 한다.
이것과 관련하여 또한 정신분열증 증상의 원인은 예를 들어, 마약(drug)과 약제(medicament) 남용, 뇌종양 및 다른 신경계 질환과 같은 증상 발달의 다른 가능성으로부터 구별해야 하는 것을 고려해야 한다.
세계 인구의 1%가 고전적인 정신분열증, 즉, 증상이 진단에 대하여 확실하게 중증이고 명백한 이러한 정신병의 형태로 고통받고 있다고 추정된다.
정신분열성 장애(schizophrenic disorder)의 정확한 원인은 여전히 알려져 있지 않으나, 신경신호를 전달하는 화학적 전달물질 (신경전달물질(neurotransmitters))은 중요한 역할을 한다. 과거에는 정신분열증이 신경전달물질 도파민의 과잉생산의 결과였다고 생각하였다. 그러나, 최근의 연구는 도파민의 신호전달 경로의 부분이 과활동성(overactive)이라고 나타내었다. 예를 들어, 정신분열증을 치료하기 위해 사용된 신경이완제(neuroleptics)가 시납스 후의 도파민 수용체(postsynaptic dopamine receptors)에 결합함으로써 뇌에서 도파민의 영향을 상쇄시킨다는 것이 증명되었다.
대다수의 대응하는 연구에서, 비-정신분열성 발단자와 비교해서 정신분열성 환자에게서 감소된 또는 불변의 모노아민옥시다제 활성이 관찰되었는데, 이는 과활 동성 도파민 신호전달 경로의 가정과 일치하는 것이다. 대부분의 연구와 반대로, 레빈(Lewine)과 멜쩌(Meltzer)는 미투여된(unmedicated) 정신분열성 남성의 음성적 증상과 혈소판으로부터의 모노아민옥시다제의 활성간 유의성 있는 양성적 상관관계를 증명할 수 있었다(Lewine, R.J. and Meltzer; H.Y., Psychiatry Res. 12, 99-109 (1984)). 또한, 실트크라우트 및 그의 동료들은 정신분열증 관련 우울증에 걸린 환자의 혈소판에서 모노아민옥시다제 활성이 증가된 것을 발견하였다(Schildkraut et al., Schizophr. Bull. 6, 220-225(1980); Schildkraut et al., Am J Psychiatry 135, 110-112(1978)).
상기와 별도로, 최근에는 또한 신경 니코틴성 수용체(neuronal nicotinic receptors, nAChRs)가 정신분열증을 포함하는 신경 장애의 병인론(pathogenesis)에서 중요한 역할을 한다는 가정을 이끄는 역학적 분석(epidemiological analyses) 및 행동연구(behavioural studies)로부터 암시가 있어 왔다. 예를 들어, 정신분열증 환자에게서 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 감소에 관한 보고가 있는데, 특히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 알파 7 아형은 정신분열성 장애와 관련된 것으로 간주된다. 이러한 관찰들은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 기능 또는 발현에서 변화와 연결될 수 있는 신경장애의 치료를 위한, 예를 들어, 갈란타민(galanthamine)과 같은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 알로스테릭 조절자(allosteric modulators)에 관한 관심을 유도한다(Deutsch, S.I. et al., Life Sciences 73, 2333-2361 (2003)).
정신심리치료적 요법(psychotherapeutic care)과 별도로, 항정신병약(antipsychotics), 주도적으로는 신경이완제(neuroleptics)를 이용한 약물요법(pharmacotherapy)이 정신분열성 정신병의 치료의 기초를 형성한다. 항정신제(psychopharmacological agents) 투여에 의해 정신분열증의 증상을 완화시킬 수 있다. 신경이완제는 정신분열증에 걸린 사람들의 50% 이상에서 예후(prognosis)가 호전될 정도로, 긴장을 감소시킬 수 있고, 환자가 그의 망상을 뛰어 넘어 다른 사람을 대할 수 있게 한다. 이러한 환자들은 그들의 사회적 환경속으로 자신들을 다시 통합시킬 수 있으며, 또한 다시 일을 할 수 있다. 그러나, 항정신제는 정신분열증을 치유할 수는 없다.
게다가 현존하는 약물요법은 상당한 부작용이 발생하는 단점을 가지고 있다. 따라서, 신경이완제는 운동장애(motor disturbance), 비자발적 근연축(involuntary muscular twitching), 감정둔마(dullness of feeling), 피로(tiredness), 추진력 결여(lack of drive) 및 체중증가(weight gain)와 같은 많은 심각한 부작용을 가지고 있으며, 이들 대부분은 비자발적 근연축을 제외하고는 약물 중단시 사라진다. 이는 사실이지만 이러한 부작용이 일어난다는 점은 보다 적은 부작용을 갖고 또는 이러한 부작용이 심각할 정도는 아닌 더 좋은 약물치료제, 또는 정신분열성 정신병의 단지 증상을 억제할 뿐 아니라 병 자체를 치료할 수 있는 더 좋은 약물치료제가 요구됨을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 목적은 정신분열성 정신병의 치료를 위한 개선된 항정신제를 개발하기 위한 활성물질을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 이러한 목적은 정신분열증 치료를 위한 데옥시페가닌의 사용 또는 정신분열증 치료용 약제의 제조를 위한 데옥시페가닌의 사용에 의해 이루어진다.
데옥시페가닌(1,2,3,9-테트라히드로피롤로[2,1-b]퀴나졸린)은 남가새과(Zygophyllaceae family)의 식물에서 발생하는 분자식 C11H12N2의 알카로이드이다. 바람직하게, 데옥시페가닌은 시리안 루(Syrian rue, 페가눔 하르말라(Peganum harmala))로부터 분리하거나 화학적 합성에 의해 얻어진다. 이는 문헌, 특히 특허명세서로부터 약학적 기술분야에 알려져 있다.
DE-A 199 06 978, WO 00/48582는 각각 약물중독(drug addiction) 및 약물의존(drug dependence)의 치료를 위한 데옥시페가닌을 기초로 한 약제를 기재하고 있다.
DE-A 199 06 979, WO 00/48445는 각각 니코틴의존의 치료를 위한 데옥시페가닌을 기초로 한 약제를 기재하고 있다.
DE-A 199 06 975, WO 00/48599는 각각 알츠하이머 치매의 치료를 위한 데옥시페가닌의 용도를 기재하고 있다.
DE-A 101 63 667, WO 03/053445는 각각 임상적 우울증(clinical depression)의 치료를 위한 데옥시페가닌의 용도를 기재하고 있다.
이의 약리적 특성을 기초로 하면, 데옥시페가닌은 가역적으로 작용하는 콜린에스터라제 저해제의 군에 포함된다. 데옥시페가닌이 아세틸콜리에스터라제뿐만 아니라 모노아민 옥시다제를 저해한다는 사실은, 상기 표시된 간행물로부터 일반적으로 알려져 있다. 데옥시페가닌의 모노아민 옥시다제-저해작용은 이러한 문헌들 모두에서 단지 데옥시페가닌의 아세틸콜린에스터라제-저해작용을 강화하려고 하는 보조작용으로서만 기재되어 있는데, 이 후자의 저해가 가장 중요한 것으로 간주되어 있다.
이러한 이중 작용기전 때문에, 갈란타민(galanthamine)은 모노아민옥시다제 활성 증가 및/또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 특히 알파 7 아형(alpha 7 subtype)의 기능성 감소(감소된 활성 또는 감소된 발현)와 관련있는 정신분열성 정신병의 치료, 또는 정신분열성 정신병 치료용 약제의 제조에 사용하는 것이 바람직하다고 언급한다.
데옥시페가닌의 투여는 경구 또는 비경구일 수 있다. 경구투여를 위해 정제, 코팅정, 캡슐, 로젠지(lozenges)와 같은 알려진 투여형태를 사용할 수 있다. 또한, 음료 용액과 같은 액체 또는 반액체 제형도 적당하며, 이러한 경우 제제는 용액 또는 현탁액 형태로 존재한다. 사용가능한 용매 또는 현탁제는 물, 수성 매질 또는 약리학적으로 허용가능한 오일(식물성 또는 미네랄 오일)이다.
바람직하게, 데옥시페가닌 함유 약제는 조절된 방법 및 장기간에 걸쳐 신체에 이러한 약제를 운반할 수 있는 저장고 약물(depot drugs)로 제형화 된다.
더욱이, 본 발명에 따른 데옥시페가닌은 직장(예를 들어, 좌약 삽입에 의해), 흡입(일정 농도 및 크기 분포의 입자를 에어로졸에서 호흡함으로써), 경피(활성제 함유 패취, 바르는 용액, 겔 등에 의해), 경점막(활성제가 타액(saliva)에 용해됨으로써 구강에 방출되거나 용액 등을 스프레이함으로써 코로 들어오는 것으로서, 구강 및 코점막을 통해 흡수하는 관점에서), 혈관이식(수동적 삼투성으로 또는 미니펌프 등에 의해 조절된 방법으로 활성제 방출), 정맥내, 근육내 또는 피하주사 및 뇌실내(intracerebroventricularly)로 투여될 수 있다.
비경구투여와 관련하여, 본 발명에 따른 데옥시페가닌 투여를 위한 경피 또는 경점막 제형, 특히 DE-A 199 06 977에 데옥시페가닌에 대해 특별히 기재된 바와 같이, 점착성 경피 치료 시스템(활성제제 플래스터)을 사용하는 것이 가능하고, 특별한 장점이 있다. 이러한 제제는 치료받으려는 환자의 피부를 통해 장기간에 걸쳐 조절된 방법으로 약제를 운반할 수 있다.
본 발명에 따르면, 데옥시페가닌은 치료를 위해 이의 유리 염기 및 산 부가염 형태로 사용될 수 있다; 바람직한 염은 염산 데옥시페가닌 및 브롬산 데옥시페가닌이다. 게다가, 또한 다른 약리학적으로 허용가능한 산의 염, 예를 들어 시트레이트, 타르트레이트 또는 아세테이트를 사용하는 것이 가능하다.
데옥시페가닌 대신, 문헌에 기재된 이의 유도체는 그들이 동시에 아세틸콜린에스터라제 및 모노아민 옥시다제의 저해제인 한, 또한 유사한 방법으로 이해된다. 이것은 Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995)에 기재된 7-브로모데옥시페가닌 및 다음의 일반식을 갖는 Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996)에 기재된 7-할로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌을 포함한다.
7-브로모-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌
7-클로로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌
7-플루오로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌
7-아이오도-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌
또한, Ind . J. Chem . 24B, 789-790 (1985)에 기재된 데옥시페가닌 유도체, 즉 1,2,3,9-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시피롤로[2,1-b]퀴나졸린 및 2,3-디히드로-6,7-디메톡시피롤로[2,1-b]퀴나졸린-9(1H)-온이 사용될 수 있다.
데옥시페가닌을 투여하기 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있는 약제 형태는 하나 이상의 하기 첨가제를 포함할 수 있다:
- 항산화제, 상승제(synergist), 안정화제;
- 보존제;
- 맛 교정약;
- 착색제;
- 용매, 용해제;
- 계면활성제 (유화제, 용해제, 적심제, 소포제);
- 점도 및 농도 작용제, 겔형성제;
- 흡수 촉진제;
- 흡착제, 습윤제, 윤활제;
- 붕해 및 용해 작용제, 충진제(증량제), 펩타이저;
- 방출 지연제.
이 목록은 명확하지 않으며; 적당한 생리학적으로 허용가능한 물질은 숙련된 자에게 알려져 있다.
바람직하게, 데옥시페가닌은 0.1 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게 2 내지 20 중량%의 비율로 함유한 약학적 제제로 투여되고, 각각의 경우 유리(free) 데옥시페가닌으로 계산된다. 본 발명에 따라 사용된 데옥시페가닌 함유 약학적 제제는 비활성 성분 또는 보조제, 첨가제 또는 부형제, 및/또는 안정화제와 같은 첨가제를 숙련된 자에게 알려진 양으로 추가로 함유할 수 있다.
일일 투여량은 0.1 내지 100 ㎎, 특히 10 내지 50 ㎎이 바람직하다. 개개인의 필요에 따라 적절히 조절해야 한다.
Claims (15)
- 유리 염기(free base) 또는 산 부가염 형태의 데옥시페가닌, 또는 데옥시페가닌의 유도체 (상기 유도체가 동시에 아세틸콜린에스터라제 및 모노아민 옥시다제의 저해제인 경우에 한함)의, 정신분열성 정신병 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제는 유리 데옥시페가닌으로 계산시, 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 2 내지 20 중량%의 비율로 활성물질 데옥시페가닌을 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 약제가 저장고 효과(depot effect)를 가지는 것을 특징으로 하는 용도.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 경구투여될 수 있는 약제인 것을 특징으로 하는 용도.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 비경구(parenterally) 투여될 수 있는 약제인 것을 특징으로 하는 용도.
- 청구항 5에 있어서, 상기 약제는 경피(transdermally) 투여될 수 있는 약제 인 것을 특징으로 하는 용도.
- 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 데옥시페가닌, 또는 데옥시페가닌의 유도체 (상기 유도체가 동시에 아세틸콜린에스터라제 및 모노아민 옥시다제의 저해제인 경우에 한함)의, 정신분열성 정신병 치료를 위한 용도.
- 청구항 7에 있어서, 일일 투여량은 0.1 내지 100 ㎎, 바람직하게는 10 내지 50 ㎎인 것을 특징으로 하는 용도.
- 청구항 7 또는 8에 있어서, 데옥시페가닌은 유리 데옥시페가닌으로 계산시, 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 2 내지 20 중량%의 비율로 활성물질을 함유하는 약학적 제제로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 청구항 9에 있어서, 데옥시페가닌은 저장고 효과를 가지는 약학적 제제로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 청구항 9 또는 10에 있어서, 데옥시페가닌은 경구투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 청구항 9 또는 10에 있어서, 데옥시페가닌은 비경구투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 청구항 12에 있어서, 데옥시페가닌은 경피투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정신분열성 정신병은 모노아민 옥시다제 활성 증가 및/또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 특히 알파 7 아형(alpha 7 subtype)의 기능성 감소(감소된 활성 또는 감소된 발현)와 관련있는 것을 특징으로 하는 용도.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데옥시페가닌의 유도체는, 동시에 아세틸콜린에스터라제 및 모노아민 옥시다제의 저해제로 있는 한, 7-브로모데옥시페가닌, 7-브로모-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 7-클로로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 7-플루오로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 7-아이오도-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 1,2,3,9-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시피롤로[2,1-b]퀴나졸린 및 2,3-디히드로-6,7-디메톡시피롤로[2,1-b]퀴나졸린-9(1H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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