KR101401744B1 - Ｎ-아세틸-ｌ-시스테인 또는 이의 유도체를 포함하는 불안 장애 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불안 장애 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 자세하게는 N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 유도체를 포함하는 외상 후 스트레스 장애와 공포증과 같은 불안 장애 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 의하면, N-아세틸-L-시스테인은 외상 후 스트레스 장애 및 공포증에 대한 노출치료 기간 중에 또는 그 후에 투여되었을 경우, 장기간 공포기억 재발을 차단할 수 있다.

Description

Ｎ-아세틸-Ｌ-시스테인 또는 이의 유도체를 포함하는 불안 장애 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING ANXIETY DISORDER, CONTAINING N-ACETYL-L-CYSTEINE OR DERIVATIVE THEREOF}
본 발명은 N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 유도체를 포함하는 불안 장애 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 조성물은 외상 후 스트레스 장애와 공포증과 같은 불안 장애를 치료하는데 유용하다.
최근, 보건복지부가 국립서울정신병원과 서울대 의대 등에 의뢰, 전국의 만18~64세 남녀 6,114명을 대상으로 실시한 '정신질환 실태 역학조사' 결과에 따르면 정신질환 평생 유병률(과거 정신질환을 경험했거나 현재 겪고 있는 비율)이 약 31.4%인 것으로 나타났다. 이는 성인 3명 중 1명꼴로 평생에 한번 정도 정신건강 문제를 경험한다는 것을 보여준다. 특히, 조사에 따르면 강박장애와 외상 후 스트레스 장애 및 여러 공포증을 포함하는 불안 장애의 평생 유병률이 전체 질환 중 6.4%를 차지하는 것으로 나타났다.
외상 후 스트레스 장애(PTSD, post-traumatic stress disorder)는 이의 동물모델로 널리 사용되는 공포조건화학습(fear conditioning)을 통해 전통적으로 측좌핵과 편도체를 비롯한 변연계(limbic system)가 매개하는 것으로 알려져 있다. 최근에는 공포기억 재발에 전전두엽의 관련성이 대두되었고(Moussawi 외, Nat. Neurosci. 2009 (2):182-9), 또한 편도체와 전전두엽의 글루타메이트 분비 및 수용체 발현의 변화가 공포기억의 유지에 중요한 것이 알려져 있다. 외상 후 스트레스 장애 및 공포증(phobia)의 치료도 공포기억 재발이 난관으로 드러나고 있다. 외상 후 스트레스 장애 및 공포증을 치료하기 위한 방법에는 인지재구성(cognitive restructuring), 그룹치료(group therapy), 노출치료(exposure therapy), 항우울제(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) 투여 등이 있으나, 증상 완화에 그치고 있으며 일시적이어서 효과적인 치료 방법의 개발이 절실하다.
이 중 노출치료는 공포기억이 형성된 상황이나 혹은 공포의 대상에 반복적으로 노출을 시킴으로써 공포감을 줄이는 치료법으로, 치료효과가 높아 보편적으로 사용되고 있다. 그러나 노출치료를 통하여 병세가 호전되더라도, 다른 시간, 장소, 상황 등에서 증상이 더 심각하게 재발하는 문제가 있다. 최근 학계에서 노출치료 이후 공포기억 재발을 막기 위한 여러 시도를 하고 있는 실정이며, 많은 스포트라이트를 받고 있다(Schiller 외, 2010, Nature 463(7277):49-53; Kindt 외, 2009, Nat. Neurosci. 12(3):256-8). 또한 노출치료를 약물투여와 결부하여 노출치료의 효과를 증진하고 한계를 극복할 수 있는 방법을 찾으려는 노력이 계속 진행 중에 있다(Ressler 외, 2004, Arch. Gen. Psychiatry.).현재 외상 후 스트레스 장애 및 공포증과 같은 불안 장애를 치료할 수 있는 약물은 매우 제한적이며, 약효 또한 미비하고 일시적이다.
본 발명은 약효가 우수하고 장기간 지속될 수 있는 불안 장애 치료제를 제공하고자 한다.
특히, 본 발명은 외상 후 스트레스 장애 및 공포증에 대한 노출치료와 결부되어 시너지 효과적으로 작용할 수 있으며, 그 효과가 장기간 지속될 수 있는 불안 장애 치료제를 제공하고자 한다.
본 발명은 N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 불안 장애 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, N-아세틸-L-시스테인은 외상 후 스트레스 장애 및 공포증에 대한 노출치료 기간 중에 또는 그 후에 투여되었을 경우, 노출치료 후 발생되는 치명적인 부작용인 공포기억 재발을 차단할 수 있다. N-아세틸-L-시스테인은 공포기억 재발과 관련된 신경세포의 여러 수용체들과 신경세포 밖의 글루타메이트의 농도를 정상 수준 범위로 조절하는 작용을 통해 공포기억 재발을 차단하는 것으로 추정된다. 따라서, N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 유도체는 외상 후 스트레스 장애 및 공포증을 비롯한 불안 장애 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 '불안 장애(anxiety disorder)'는 병적인 불안으로 인하여 과도한 심리적 고통을 느끼거나 현실적인 적응에 심각한 어려움을 겪는 경우를 말한다. 불안 장애에는 범불안장애(generalized anxiety disorder), 공포증(phobia)(특정 공포증, 사회공포증, 광장공포증), 공황장애(panic disorder), 강박장애(Obsessive-Compulsive Disorder), 외상 후 스트레스 장애(Post traumatic stress disorder, PTSD) 등이 있다.
본 발명의 조성물의 유효성분은 'N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 유도체'일 수 있으며, 상기 유도체로는 N-아세틸-L-시스테인 아미드(amide)(Leonid Grinberg et al., Free Radical Biology & Medicine 38(2005) 136-145) 또는 N-아세틸-L-시스테인 아미드의 실라 유도체(sila derivatives)(Uzma I. Zakai et al., Appl. Organometal. Chem. 2010, 24, 189-192) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 유효성분은 N-아세틸-L-시스테인이다.
본 발명에서 'N-아세틸-L-시스테인(N-Acetyl-L-Cysteine, NAC)'은 아미노산인 L-시스테인의 전구체이다. 또한, NAC은 간에서 독소를 제거하는 중요한 항산화제인 글루타티온(glutathione)의 전구체이기도 하다. NAC은 또한 HIV(Human Immunodeficiency virus)의 복제를 늦추고, 화학요법, 방사능 요법 등 여러 가지 약물에 의한 세포의 손상을 막아줄 뿐 아니라, 면역증강에도 도움을 주는 것으로 알려져 있다. 또한, NAC은 천식, 기관지염, 폐렴 또는 낭성 섬유증(cystic fibrosis) 환자의 경우 점액질을 없애주는 작용을 하는 것으로 알려져 있어, 의약품 또는 건강보조식품으로 상용화되어 있다. NAC은 약산으로 pKa는 3.24이고, 주로 칼슘 스테아레이트 등을 첨가하여 정제형태로 판매된다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 유효성분인 N-아세틸-L-시스테인 외에, 비타민, 미네랄 및 혈행 개선제 중 적어도 하나의 보조 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유될 수 있는 비타민의 예로는 비타민 B1, B2, B6, B12, C, 판토텐산 칼슘, 니코틴산 아미드, 엽산 또는 비오틴 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물에 함유될 수 있는 미네랄의 예로는 아연, 철, 칼슘 또는 마그네슘 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 비타민 및 미네랄을 혼합 사용하면, 생체 활성 효과를 보강할 수 있으므로 바람직하다. 이 때, 비타민과 미네랄은 최종 조성물의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 특히 비타민 B1, B2 및 C가 최종 조성물 전체 중량에 대하여 각각 0.01 내지 3 중량%, 0.01 내지 3 중량% 및 0.01 내지 4 중량%로 포함되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물에 함유될 수 있는 혈행 개선제의 예로는 감마리놀레익산, EPA, 토코페롤 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 혈행 개선제를 혼합 사용하면, 혈행을 원활하게 하고 생체 활성 효과를 보강한다. 이 때, 혈행 개선제는 토코페롤이 바람직하며, 최종 조성물의 전체 중량에 대하여 5 내지 30 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 당업계에 공지된 통상의 경로를 통해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 피하내, 피내, 결절내(intranodal), 근육내, 경피, 흡입, 비강내, 경구, 안구내, 관절내, 두개골내 및 척수강내를 포함한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등 경구 투여용 제형, 멸균 주사용액, 좌제 및 경피 투여용 제제로 제형화하여 사용될 수 있다. 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 에틸알코올, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
한 양태로서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용 고상 제제로 제형화할 수 있다. 경구 투여를 위한 고상 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되는데, 이러한 고상 제제는 상기 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여용 액상 제제로 제형화할 수도 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 이러한 액상 제제에는 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들면, 정제수, 에탄올, 리퀴드 파라핀) 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명의 약학 조성물은 비경구, 바람직하게는 복강내 투여를 위한 제제로 제형화될 수도 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 멸균된 수용액으로는 한스 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 적절한 완충용액을 이용할 수 있으며, 비수성용제로, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 이용될 수 있다. 필요에 따라 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 이용할 수도 있다. 한편, 좌제의 경우에는 이의 통상적인 기제인 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기와 같은 방법으로 제형화된 조성물은 유효량으로 비경구 또는 경구를 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 상기에서 "유효량"이란 환자에게 투여하였을 때, 예방 또는 치료 효과를 나타내는 유효성분의 양을 말한다. 본 발명에 따른 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별, 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 적절히 선택될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 바람직하게는 1~1000mg/체중kg/day, 보다 바람직하게는 10~500mg/체중kg/day, 보다 더 바람직하게는 100~200mg/체중kg/day의 유효량으로 투여될 수 있다.
한편, 본 발명의 약학 조성물이 외상 후 스트레스 장애 및 공포증에 대한 노출치료와 병행 투여될 경우에, 상기 조성물은 외상 후 스트레스 장애 및 공포증에 대한 노출치료 기간 중에 또는 그 전 후에 투여될 수 있다.
본 발명에 의하면, N-아세틸-L-시스테인은 외상 후 스트레스 장애 및 공포증 환자들의 노출치료 후 나타나는 심각한 부작용인 공포 기억 재발을 차단하였다.
N-아세틸-L-시스테인은 공포기억 재발과 관련된 신경세포의 여러 수용체들과 신경세포 밖의 글루타메이트의 농도를 정상 수준 범위로 조절하는 작용을 통해 공포기억 재발을 차단하는 것으로 추정된다. 따라서, N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 유도체는 외상 후 스트레스 장애 및 공포증을 비롯한 불안 장애 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
N-아세틸-L-시스테인은 구강 투여가 가능하고 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과할 수 있으며, 이미 FDA 승인을 받은 약물이므로, 외상 후 스트레스 장애 및 공포증과 같은 불안 장애에 대한 치료 효능이 인정될 경우, 즉시 임상적 치료에 투입될 수 있다.
도 1은 공포기억 소거 과정 중에 N-아세틸-L-시스테인을 처리하는 실험의 실험계획을 나타낸 모식도이다.
도 2는 공포기억 소거 과정 중에 N-아세틸-L-시스테인을 함께 처리했을 때 공포기억 재발이 차단되며, 차단 효과가 장기간 지속됨을 보여주는 그래프이다.
도 3은 공포기억 소거 후,N-아세틸-L-시스테인을 처리하고 나서 다음 날 공포기억 재발을 유도했을 때의 효과를 살펴보기 위한 실험계획 모식도이다.
도 4는 공포기억 소거를 한 실험동물에서, 공포기억 재발 유도를 하기 전날 투여한 N-아세틸-L-시스테인에 의해 공포기억재발이 차단됨을 보여주는 그래프이다.
도 5는 공포기억 재발을 하기 직전에 N-아세틸-L-시스테인을 투여하여 공포기억 재발이 차단되는 정도를 알아보기 위한 실험의 실험계획 모식도이다.
도 6은 N-아세틸-L-시스테인을 공포기억 재발 유도 직전에 투여했을 때, 공포기억 재발이 차단됨을 보여주는 그래프이다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 발명은 N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 유도체를 포함하는 외상 후 스트레스 장애와 공포증과 같은 불안 장애 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 의하면, N-아세틸-L-시스테인은 외상 후 스트레스 장애 및 공포증에 대한 노출치료 기간 중에 또는 그 후에 투여되었을 경우, 공포기억 재발을 차단할 수 있다.
발명의 실시를 위한 형태
실시예 1: 공포기억 노출치료 시 N-아세틸-L-시스테인 투여를 통한 공포기억 재발 차단
노출치료를 통해 공포 기억을 약화시키는 과정과 함께 N-아세틸-L-시스테인을 투여하여 이 후 공포기억 재발이 차단되는지 여부를 알아보는 실시예를 수행하였다.
실시예 1-1: 공포기억 학습, 기억약화
실험동물로는 태어난지 8-9 주 된 흰쥐(Sprague-Dawley Rat, 수컷; 샘타코, 한국)를 사용하였다. 흰쥐는 물과 먹이를 자유롭게 먹을 수 있는 상태에서 12시간씩 조명을 켜고-끄는 환경에서 사육되었다(아침 9시에 조명 꺼짐).
공포기억 학습을 위하여, 흰쥐에게 소리(2.8 kHz, 85 dB)와 연합된 전기충격(1.0 mA, 1 초)을 총 세 번 걸쳐(100초 간격) 주었다. 공포기억 학습이 완료된 1분 후 사육 상자에 되돌려 놓았다.
공포기억 학습한 날로부터 3일째 되는 날, 공포기억 학습을 했던 장소와 다른 환경에서 전기충격 없이 소리만을 평균 100초 간격으로 10번 들려주는 방법(노출치료)을 통해 기억약화(extinction)를 시작했다(노출치료). 소리를 들려주는 동안 흰쥐의 공포 반응 정도(동결반응)를 측정함으로써 공포기억이 감소되는 것을 확인하였다.
실시예 1-2: N-아세틸-L-시스테인 투여
실시예 1-1을 수행하는 동안, 공포기억 학습 날로부터 3일째에서 5일째까지는 노출치료 2시간 반 전에 생리식염수에 녹인 N-아세틸-L-시스테인을 200 mg/kg씩 하루에 한번 복강주사를 통해 투여했으며, 대조군은 생리식염수만을 동일 량 복강 주사하였다(도 1 참조).
실시예 1-3: 공포기억 재발 테스트
공포기억 학습한 날로부터 12일째 공포기억 재발 테스트(renewal)를 실시했으며, 공포기억 재발은 처음 공포기억을 학습했던 장소에서 이루어졌다. 기억약화를 시킨 흰쥐를 처음 공포기억 학습을 했던 장소로 데려와서 10분간 기다린 후, 30초간 소리를 들려줌으로써 공포기억 재발을 일으켰다. 공포기억이 남아 있는 정도는 소리를 들려주는 동안 흰쥐가 공포반응(동결반응)을 나타내는 시간으로 측정하였다(Kim et a., PNAS 104:20955, 2007). 흰쥐의 공포 반응(동결반응)은 호흡을 제외한 다른 모든 움직임이 없는 상태로 정의되며, 실험군을 알지 못하는 숙련된 관찰자에 의해 그 시간이 측정되었다. 약물효과의 지속성을 알아보기 위해, 공포기억 학습 일로부터 21일째 되는 날 추가적으로 공포기억 재발 테스트를 실시하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이 생리식염수만을 투여한 대조군과 비교하였을 때, N-아세틸-L-시스테인을 투여한 그룹에서 공포기억 학습 일로부터 12일째와 21일째 되는 날 모두 공포기억 재발이 차단됨을 알 수 있었다.
실시예 2: 노출 치료를 통한 공포기억 약화 후, N-아세틸-L-시스테인 투여를 통해 다음 날 공포기억 재발 차단
실시예 1-1과 동일한 방법으로 공포기억 학습 및 기억약화를 시켰다. 공포기억 학습 날로부터 3일째 되는 날부터 4일 동안 노출치료를 통해 기억약화를 시킨 후, 7일째 복강주사를 통해 200 mg/kg의 N-아세틸-L-시스테인을 투여하였다. 공포기억 학습 일로부터 8일째와 9일째, 공포기억 재발 테스트로 공포반응을 측정하였다(실시예 1-3과 동일한 방법)(도 3 참조). 도 4에 나타낸 바와 같이 생리식염수만을 투여한 대조군과 비교하였을 때, N-아세틸-L-시스테인을 투여한 그룹에서 공포학습 일로부터 9일째 되는 날 공포기억재발이 차단됨을 알 수 있었다.
실시예 3: 노출 치료를 통한 공포기억 약화 후, 공포기억 재발 직전에 N-아세틸-L-시스테인 투여를 통한 공포기억 재발 차단
실시예 1-1과 동일한 방법으로 공포기억 학습 및 기억약화를 시켰다. 공포기억 학습 3일째 되는 날부터 4일 동안 노출치료를 통해 기억약화를 시킨 후, 공포기억 학습 7일째 되는 날과 8일째 되는 날, 공포기억 재발 테스트를 시행하기 2시간 30분전에 복강주사를 통해 200 mg/kg 의 N-아세틸-L-시스테인을 투여하였다(실시예 1-3과 동일한 방법으로 공포기억 재발을 유도)(도 5 참조). 도 6에 나타낸 바와 같이 생리식염수만을 투여한 대조군에 비해 N-아세틸-L-시스테인을 투여한 그룹에서 공포기억 학습 일로부터 8일째 되는 날 공포기억 재발이 차단됨을 알 수 있었다.
산업상 이용가능성
본 발명에 따르면, N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 유도체는 외상 후 스트레스 장애와 공포증과 같은 불안 장애를 치료하는 약학 조성물로서 이용 가능하다.

Claims (6)

  1. N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 유도체로서 N-아세틸-L-시스테인 아미드 또는 이의 실라 유도체를 포함하는 외상 후 스트레스 장애, 공포증 또는 공황장애 치료용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 N-아세틸-L-시스테인 또는 이의 아미드 또는 실라 유도체에 추가하여, 비타민, 미네랄 및 혈행 개선제 중 적어도 하나의 보조 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 외상 후 스트레스 장애, 공포증 또는 공황장애에 대한 노출치료 기간 중에 또는 그 전 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 공포 기억 재발을 차단하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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