ES2374503T3 - Acetil l-carnitina para la prevención y/o el tratamiento de las neuropatías periféricas inducidas por talidomida. - Google Patents

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Abstract

El uso de acetil L-carnitina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de neuropatías periféricas inducidas por la administración de talidomida.

Description

Acetil L-carnitina para la prevención y/o el tratamiento de las neuropatías periféricas inducidas por talidomida.
La invención descrita en esta memoria se refiere al uso de acetil L-carnitina en la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de tumores, particularmente en combinación con talidomida.
Antecedentes de la invención
Es bien sabido que el uso de agentes anticáncer en terapia humana causa un gran número de efectos tóxicos o secundarios que pueden ser amenazantes para la vida de los pacientes. Estas complicaciones, de hecho, pueden conducir a una reducción en las dosis de los agentes, y ocasionalmente a la interrupción de la terapia propiamente dicha.
La reducción de la dosis o interrupción de la terapia causa en muchos casos un deterioro del estado general del individuo debido a que favorece el desarrollo de recidivas, con consecuencias que son a veces fatales para el paciente.
Otro aspecto muy importante y percibido claramente en el escenario de los hospitales y entre las familias de los pacientes oncológicos es el concepto de "mejora de la calidad de vida" en los pacientes sometidos a tratamiento.
Es igualmente bien sabido que los pacientes sometidos a poliquimioterapia regular por cáncer sufren una pérdida importante de peso.
El número y la importancia crecientes de los agentes anticáncer utilizados en terapia humana, la limitación principal de los cuales sigue siendo la aparición de efectos tóxicos o secundarios, significa que este problema es todavía una cuestión de preocupación considerable.
Así pues, el descubrimiento de nuevos agentes o nuevas combinaciones apropiadas de diferentes agentes capaces de reducir sustancialmente los efectos tóxicos o secundarios causados por los agentes anticáncer utilizados en terapia humana es sumamente deseable.
Los usos previos de L-carnitina en combinación con agentes anticáncer son ya conocidos.
En modelos animales experimentales, se ha demostrado que las ratas tratadas con doxorrubicina sola exhiben una pérdida de peso mayor que un grupo de ratas tratadas con la misma sustancia en combinación con L-carnitina (Senekowitsch R, Lohninger A, Kriegel H., Staniek H., Krieglsteiner HP., Kaiser E. Protective effects of carnitine on adriamycin toxicity to heart. En: Kaiser E., Lohninger A., (eds.). Carnitine: its role in lung and heart disorders: 126
137. Karger, Basilea-Nueva York, 1987).
La patente US Nº 4.713.370 describe el uso de carnitina en combinación con agentes citostáticos tales como daunomicina, N-acetil-daunomicina y daunomicina-oxima para reducir la toxicidad cardiaca de estos compuestos. La patente US Nº 4.267.163 describe el uso de carnitina en combinación con agentes citostáticos tales como adriamicina, adriamicin-14-octanoato, 4'-epi-adriamicina, adriamicina-beta-anómero y 4'-epi-adriamicina-gammaanómero para reducir la toxicidad cardiaca de estos compuestos. La patente US Nº 4.751.242 describe el uso de acetil L-carnitina para el tratamiento terapéutico de neuropatías periféricas. En esta última patente, las neuropatías periféricas se definen como un grupo de alteraciones persistentes de las neuronas motoras del tallo cerebral y la médula espinal y/o las neuronas sensoriales primarias y/o las neuronas autónomas periféricas, con implicación de los axones periféricos y sus estructuras de soporte concomitantes. Con relación a su etiología, las neuropatías periféricas constituyen una clase heterogénea de enfermedades debido a que su etiología puede ser secundaria a infecciones virales (herpes zóster), isquemia (arterioesclerosis), desequilibrios metabólicos (diabetes, insuficiencia renal y hepática), toxicidad inducida por fármacos (adriamicina, isoniazida, nitrofurantoína), estados de estrés mecánica (compresión, pinzamiento, fractura o dislocación de huesos), radiaciones, factores genéticos y patologías del sistema inmunitario. Sin embargo, cualquiera que sea la causa etiológica real de la forma de enfermedad, es siempre posible detectar una alteración en la fluidez de las membranas resultante de una alteración de los lípidos celulares, colesterol y gangliósidos. Los lípidos juegan un papel muy importante en la definición de la estructura terciaria y cuaternaria de las proteínas y en el mantenimiento de la estabilidad de la estructura de la adenosintrifosfatasa. De hecho, su ausencia produce la inactividad de la enzima. En dicha referencia, se postula que la acetil L-carnitina desempeña probablemente un efecto de "eliminación" sobre los radicales libres (superóxido, hidroperóxido) que se forman en condiciones de perfusión irregular o insuficiente o durante procesos flogísticos debido a la actividad reducida de la citocromo-oxidasa que controla el desplazamiento metabólico entre la ruta anaerobia tetravalente y la bivalente. La acetil L-carnitina, por aumentar los niveles de glutatión reducido, uno de los metabolitos antioxidantes más importantes, y probablemente los niveles de las citocromo-oxidasas, podría conducir a la eliminación de los radicales libres y al restablecimiento del mecanismo respiratorio óxido-reductor tetravalente en general y de las neuronas en particular. Además, la acetil L-carnitina podría afectar a las neuronas por conducir a un aumento en la ATP-asa y la AChE que son indispensables para la neurotransmisión óptima.
Otros estudios han abordado la evaluación de los efectos protectores de las carnitinas sobre la toxicidad cardiaca inducida por antraciclina (Neri B., Comparini T., Milani A., Torcia M., Clin. Trial J. 20, 98-103,1983; De Leonardis V., De Scalzi M., Neri B., et al. Int. J. Clin. Pharm. Res. 70, 307-311, 1987).
Las referencias de patentes y bibliográficas arriba citadas demuestran que se han realizado muchos esfuerzos en un intento de reducir los efectos tóxicos o secundarios de los agentes anticáncer, sin que, sin embargo, se haya resuelto este grave problema de manera satisfactoria.
El carboplatino es un análogo estructural del cisplatino y su nefrotoxicidad asociada, aunque en absoluto insignificante, es menor que la del cisplatino. La neurotoxicidad periférica es el efecto secundario limitante de la dosis del fármaco antineoplástico cisplatino (Cavaletti et al. Journal of the Peripheral Nervous System, Vol. 6, Number 3; September 2001, 136 - 2001 Meeting of the Peripheral Nerve Society).
La Vincristina es un agente anticáncer bien conocido que tiene efectos tóxicos, particularmente al nivel del sistema inmunitario.
El Taxol es un extracto natural, aislado por primera vez de la corteza Taxus brevifolia, con propiedades anticáncer, habiéndose demostrado que es neurotóxico y mielotóxico en pacientes humanos. El mismo se utiliza para el tratamiento de tumores resistentes a la terapia con platino, pero da lugar a mayor toxicidad acumulativa en el sistema nervioso periférico. Se ha comprobado también que el Taxol induce neutropenia en los individuos tratados (Rowinsky et al.; Semin. Oncol. (1993), Aug. 20 (4 suppl 3), 1-15; Onetto et al. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. (1993); (15):131-9).
Diferentes clases de fármacos quimioterapéuticos inducen neurotoxicidad periférica, entre las cuales mencionaremos: taxoides, compuestos de platino, alcaloides de la vinca, la clase de las epotilonas, los inhibidores de farnesil-transferasa, talidomida, 5-fluorouracilo, análogos de criptoficina, e inhibidores de proteasomas.
La neuropatía periférica grave puede inducir modificación de la terapia, aunque los casos suaves o moderados representan todavía un problema importante de tolerabilidad que limita la calidad de vida del paciente.
En tanto que los alcaloides de la vinca se fijan a la tubulina y previenen la polimerización de dímeros solubles en los microtúbulos, los taxoides promueven la formación de microtúbulos y previenen su despolimerización, lo cual da como resultado una abundancia de microtúbulos rígidos.
Los microtúbulos son componentes esenciales para el mantenimiento de la forma celular, una diversidad de acciones celulares y el transporte axoplásmico. La función deficiente de los microtúbulos en neuronas y axones puede ser el origen de la neurotoxicidad de ambas familias de agentes quimioterapéuticos.
Los taxoides inducen fundamentalmente una neuropatía sensorial distal distribuida simétricamente, que está relacionada con las dosis tanto simples como acumulativas del fármaco y es posiblemente dependiente del régimen. La neurotoxicidad del Taxol es debida a un mecanismo de acción singular; el mismo se fija a la tubulina y promueve el ensamblaje de los microtúbulos. (Schiff P.B. et al., Nature 1979; Parnass J. y Horowitz S.B., J. Cell. Biol. 1981). Los microtúbulos formados en presencia de Taxol son estables en condiciones que despolimerizan ordinariamente los mismos, con inclusión de la presencia de calcio y el frío. El paclitaxel altera también la cinética del ensamblaje de los microtúbulos, eliminando el tiempo de retardo de 3 a 4 minutos observado normalmente antes de la iniciación del ensamblaje. (Horowitz S.B. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1986). Este mecanismo contrasta con el de los alcaloides de la vinca que inhiben el ensamblaje de los microtúbulos.
Este mecanismo contrastante hace difícil encontrar un fármaco que actúe al mismo tiempo sobre las dos neuropatías inducidas de modo diferente.
Con el uso del rescate de la mielotoxicidad por el factor de crecimiento hematopoyético, la neurotoxicidad se ha convertido en el factor limitante de la dosis. (Schiller et al., J. Clin. Oncol. 1994). Los síntomas pueden comenzar tan pronto como 24 a 72 horas después del tratamiento con dosis simples altas (> 250 mg/m2), pero la neurotoxicidad es típicamente acumulativa, progresando los síntomas después de cada tratamiento tanto a dosis altas como a dosis bajas.
Los síntomas son generalmente tolerables (NCI grado 1 ó 2). El examen neurológico revela característicamente un umbral elevado y percepción de vibración en un patrón distal, simétrico, de guante y media. En general, las modalidades de fibra grande (vibración, propiocepción) se ven afectadas más frecuentemente que la pérdida de modalidades de fibra pequeña (dolor, temperatura). Los reflejos de los tendones profundos se ven también afectados frecuentemente, estando el reflejo distal (tobillo) invariablemente ausente o reducido.
Los estudios de la conducción nerviosa muestran reducciones de las amplitudes del potencial de acción de los nervios sensoriales de una manera simétrica, distal, y dependiente de la longitud. La amplitud de acción de los nervios sensoriales surales está reducida virtualmente siempre o ausente en los pacientes sintomáticos.
Los síntomas sensoriales moderados se han mejorado o resuelto usualmente por completo en el transcurso de varios meses después de la interrupción del Taxol.
El cisplatino induce una neuropatía axonal sensorial periférica, que afecta a las fibras sensoriales de diámetro grande y, en menor proporción, a las de diámetro pequeño. Las parestesias y las propiocepsis deterioradas son los síntomas más comunes (Thompson S.W. et al., Cancer 1984). El cisplatino se acumula en los ganglios de las raíces dorsales y deteriora los mismos, siendo los cambios axonales secundarios al deterioro neuronal (Warner E., Int. J. Gynecol. Cancer 1995).
La incidencia de la neuropatía inducida por cisplatino depende en gran parte de la dosis acumulativa, observándose la aparición de los síntomas a una dosis total de cisplatino de 330 a 400 mg/m2. El cisplatino se fija fuerte e irreversiblemente al tejido nervioso, lo que explica el deterioro de la condición neurológica que ocurre a veces después de la cesación de la terapia con cisplatino.
Los alcaloides de la vinca inducen una polineuropatía senso-motora periférica y neuropatía autónoma, que parece ser parcialmente reversible al cabo de unos cuantos meses (Potsma, T.J. et al., J. Neurooncol. 1993).
La familia de las epotilonas tiene un perfil toxicológico similar a la de los taxanos (Lee F.Y. et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 2002, 792).
Varios otros compuestos utilizados en el tratamiento del cáncer exhiben neuropatía moderada a grave. Entre otros, se hará particularmente mención a los inhibidores de la farnesil-transferasa, tales como R11577 (Adjei, A.A., et al., J. Clin. Oncol., 2003, May, 1; 21 (9): 1760-6); Talidomida (Rajkumar, S.V., et al., Leukemia, 2003, Apr; 17 (4): 775-9); 5-fluorouracilo (van Laarhoven, H.W., et al., Anticancer Res., 2003, Jan-Feb; 231 (1B): 647-8); Docetaxel (Thongprasert, S., et al., J. Med. Assoc. Thai, 2002, Dec; 85 (12): 1296-300); análogos de criptoficina, tales como LY355703 (Sessa, C., et al., Eur. J. Cancer., 2002, Dec; 38(18): 2388-96) e inhibidores de proteasomas, tales como PS431 (Aghajanian, C., et al., Clin. Cancer Res., 2002, Aug; 8(8): 2505-11).
Uno de los problemas generales de la terapia farmacológica es el índice terapéutico de los agentes, es decir la ratio de la dosis terapéuticamente eficaz a la dosis tóxica, o, para cualquier tasa, la dosis que da lugar a la aparición de efectos secundarios.
La comunidad médica percibe todavía la necesidad de regímenes terapéuticos que permitan al paciente hacer frente al tratamiento, lo cual es particularmente difícil de soportar en el caso de la quimioterapia anticáncer, conservando al mismo tiempo una calidad de vida aceptable. Estas consideraciones se aplican también al tratamiento terapéutico de los animales, por ejemplo, a las denominadas mascotas.
La tendencia natural a reducir las dosis, y por consiguiente el uso de formas farmacéuticas adecuadas para administraciones terapéuticamente útiles sin obligar al paciente a tomar los agentes con demasiada frecuencia, contrasta con las dosis mínimas eficaces típicas de cada agente anticáncer.
La solicitud internacional WO 00/06134 describe el uso de L-carnitina y sus derivados alcanoílo en la preparación de medicamentos con agentes anticáncer. En particular, la solicitud describe el uso de combinaciones de alcanoil Lcarnitina y agentes anticáncer con una mejora en el índice terapéutico y una reducción de los efectos secundarios típicos de la quimioterapia anticáncer. En particular, la solicitud describe el efecto de L-carnitina sobre la toxicidad general, expresado como tiempo de supervivencia o pérdida de peso para un agente anticáncer. De modo más detallado, la citada solicitud proporciona un efecto sinérgico por la propionil-L-carnitina sobre la actividad anticáncer, por ejemplo del Taxol. Por lo que respecta a la toxicidad específica de los varios agentes anticáncer, la citada solicitud proporciona ejemplos de efecto protector contra la toxicidad pulmonar de la bleomicina, la neutropenia inducida por Taxol, y la neuropatía periférica inducida por Taxol.
Esta descripción general de la familia de las carnitinas podría no haber conducido a las personas expertas a prever la actividad específica de la acetil L-carnitina en la prevención y/o el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por algunos agentes anticáncer.
El mismo razonamiento puede aplicarse al caso de la descripción de los efectos de la acetil L-carnitina en la prevención y/o el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por cisplatino (Vitali, G. et al., Annals of Oncology, Vol. 13, 2002, Supplement 5:179, 659P; Cavaletti, G. et al., Journal of Neurology, Vol. 249, Suppl. 1, June 2002: 1/28, 78; Cavaletti, G. y Zanna, C., European Journal of Cancer, 38 (2002): 1832-7; Maestre et al., Proceedings of ASCO, 2002(21), 247; 2807)
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que el uso coordinado -este término se definirá con mayor detalle más adelante - de talidomida y acetil L-carnitina ejerce un efecto preventivo y/o terapéutico sobre la actividad inductora de neuropatía de este agente anticáncer.
En el contexto de la invención descrita en esta memoria, el uso coordinado de una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida, y una cantidad destoxificante de acetil L-carnitina, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, proporciona un potente efecto protector contra la toxicidad de los nervios periféricos y los efectos secundarios del agente anticáncer, sin deteriorar su eficacia, dando lugar así, entre otras cosas, a una mejora sustancial en la calidad de vida y una prolongación de la vida propiamente dicha en los pacientes tratados, sean individuos humanos
o animales.
Es un objeto de la presente invención la utilización de acetil L-carnitina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar las neuropatías periféricas inducidas por la talidomida, debiendo administrarse dicho medicamento de una manera coordinada a un individuo que sufre dichas neuropatías periféricas, o se cuenta con que sufra dichas neuropatías periféricas.
Otro objeto de la invención descrita en esta memoria son combinaciones de acetil L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con talidomida y las composiciones farmacéuticas afines.
La bien conocida ausencia de efectos tóxicos o secundarios de la acetil L-carnitina hace particularmente seguro el uso de este compuesto incluso durante largos periodos de administración.
La implementación de la invención descrita en esta memoria contribuye también a mejorar la calidad de vida de los pacientes tratados; basta simplemente con pensar en el sufrimiento físico causado por la neuropatía periférica.
Estos y otros objetos de la invención descrita en esta memoria se describirán en detalle en las formas de realización de la invención, asimismo por medio de ejemplos.
En el contexto de la invención descrita en esta memoria, los términos "antineoplástico", "anticáncer" y "antiproliferativo" deben entenderse como esencialmente sinónimos.
Descripción detallada de la invención
En el contexto de la invención descrita en esta memoria, lo que se entiende por "uso coordinado" de los compuestos citados anteriormente es, indiferentemente, o bien (i) co-administración, es decir la administración sustancialmente simultánea o secuencial de acetil L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables y de talidomida, o
(ii) la administración de una composición que comprende dichos ingredientes activos citados anteriormente en combinación y en mezcla, además de excipientes y/o vehículos opcionales farmacéuticamente aceptables.
La invención descrita en esta memoria abarca por tanto la co-administración de acetil L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables y de talidomida, y composiciones farmacéuticas, que pueden administrarse por vía oral, parenteral o nasal, con inclusión de formas de liberación controlada, que comprenden los dos ingredientes activos en una mixtura.
El uso propuesto de la co-administración en el contexto de la presente invención significa la posibilidad de realizar un tratamiento preventivo (intentado también como prevención) para el posible efecto adverso, es decir neuropatía periférica, del agente anticáncer anterior. En otra realización, por el uso propuesto de co-administración, la presente invención significa el tratamiento terapéutico (intentado también como tratamiento o terapia) del efecto adverso de este agente anticáncer. En el caso del tratamiento preventivo, la acetil L-carnitina se administrará teniendo en cuenta la necesidad de un tratamiento con talidomida, que se sabe implica neuropatía periférica. El comienzo de la administración, el protocolo subsiguiente (es decir, la posología) y la decisión acerca de la continuación de la administración incluso después del comienzo del tratamiento con este agente anticáncer están dentro del conocimiento del experto clínico, dependiendo del tipo y gravedad del efecto adverso previsto, y las condiciones del paciente. Simplemente a modo de ejemplo, la administración de acetil L-carnitina puede iniciarse inmediatamente antes o inmediatamente después de la extirpación quirúrgica del tumor, pero en cualquier caso antes del comienzo de la administración de talidomida, y también en el caso en que este agente se administre antes de la cirugía. En el caso de que la administración de este agente anticáncer se prevea antes de, o alternativamente a la cirugía, pueden aplicarse tanto la prevención como el tratamiento según proceda.
La co-administración significa también un paquete, o artículo manufacturado, que comprende formas distintas de administración de acetil L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables y de talidomida, acompañado por instrucciones para la toma coordinada simultánea o programada en el tiempo de los ingredientes activos de acuerdo con un régimen de dosificación establecido por el médico de atención primaria, sobre la base del estado del paciente. Este paquete es adecuado tanto para prevención como para tratamiento. En una realización diferente de la presente invención, el paquete o artículo manufacturado comprende una dosis unitaria que contiene a la vez talidomida y acetil L-carnitina.
Lo que se entiende por una sal farmacológicamente aceptable de acetil L-carnitina es cualquier sal de la última con un ácido que no da lugar a efectos tóxicos o secundarios. Estos ácidos son bien conocidos por los farmacólogos y los expertos en tecnología farmacéutica.
Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de L-carnitina o de las alcanoil L-carnitinas, aunque no exclusivamente éstos, son cloruro; bromuro; yoduro; aspartato; aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; tartrato ácido; fosfato; fosfato ácido; fumarato; fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato; maleato ácido; mucato; orotato; oxalato; oxalato ácido; sulfato; sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato; metanosulfonato; pamoato y pamoato ácido. Dichas sales se describen en varias patentes a nombre de la Solicitante.
Una forma preferida de dosificación diaria de acetil L-carnitina para uso clínico es una composición que comprende una cantidad de acetil L-carnitina de 0,1 a 3 g, y preferiblemente 0,5 a 3 g, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable.
La invención descrita en esta memoria es ventajosa en la prevención o el tratamiento de las neuropatías periféricas.
Lo que se entiende por efecto sustancialmente protector es la prevención, reducción o eliminación o tratamiento de cualquier modo del efecto secundario en un grado estadísticamente significativo.
La realización de la invención descrita en esta memoria contribuye también a la curación y prolongación de las vidas de los pacientes gracias al aumento en el éxito terapéutico debido a la posibilidad de mantenimiento de los protocolos de tratamiento programados o de aumento de las dosis del agente quimioterapéutico, sin tener que interrumpir el tratamiento debido a contraindicaciones.
Un beneficio adicional que se obtiene con la invención descrita en esta memoria se refiere a la calidad de vida de los individuos tratados; de hecho, como ya se ha mencionado, la eliminación o reducción del sufrimiento físico causado por una neuropatía periférica favorece la capacidad del paciente para ser autosuficiente. Desde el punto de vista económico, se producen ahorros obvios en términos de los costes soportados por las instalaciones hospitalarias o por las familias para el cuidado de los pacientes.
En una primera realización de la invención descrita en esta memoria, se administra acetil L-carnitina de una manera coordinada con talidomida.
En una segunda realización preferida de la invención descrita en esta memoria, la acetil L-carnitina ha demostrado un grado inesperado de actividad protectora contra la neuropatía periférica inducida por la talidomida. Este efecto protector debe entenderse a la vez como prevención de dicho efecto secundario y como tratamiento de dicho efecto protector.
Aunque los autores de la presente invención no desean quedar ligados a especulaciones teóricas, debe subrayarse que dicha actividad protectora (tanto preventiva como terapéutica) por la acetil L-carnitina era totalmente inesperada sobre la base de los conocimientos en la técnica. Como se expone en la sección de Antecedentes, se postula que la acetil L-carnitina realiza probablemente un efecto de "agente de eliminación" sobre los radicales libres por aumentar los niveles de glutatión reducido. En dicha sección se explican también los mecanismos por los cuales el fármaco anticáncer de interés en la presente invención deteriora los nervios periféricos. En el caso de la familia del platino, es también sabido que los agentes de eliminación de radicales afectan probablemente a la actividad del fármaco, dado que si el mismo actúa por un mecanismo de tipo radical, entonces no es aconsejable el uso de un agente eliminador de radicales.
La acetil L-carnitina (ALC) ejerce su efecto protector contra la neuropatía periférica inducida por los fármacos anticáncer de interés en esta memoria por potenciación del efecto del Factor de Crecimiento de los Nervios (NGF) (Cavaletti, G. et al., Journal of Neurology, Vol. 249, Supl. 1, junio 2002: 1/28, 78). El NGF está estudiado extensamente en la técnica como un agente neuroprotector en relación con la neurotoxicidad de Cisplatino y Taxol. La acetil L-carnitina es capaz de potenciar el efecto del NGF sobre las células PC12 por aumento de la expresión de diferentes genes, como se ha evaluado por análisis de microrredes, y se ha publicado también una interrelación entre NGF y acetil L-carnitina en la promoción del crecimiento de la neuritis PC12. Otra interrelación definida entre acetil L-carnitina y NGF se encontró incluso en el modelo animal de neuropatía sensorial crónica inducida por Cisplatino. En este modelo, se ha demostrado ya con anterioridad una interrelación estrecha entre la aparición de una neuropatía sensorial y la disminución en los niveles circulantes de NGF.
Una gravedad significativamente reducida de la neuropatía se observó también en el modelo in vivo de neurotoxicidad por Taxol en el grupo tratado con Taxol-acetil L-carnitina. Además del efecto en la reducción de la disminución del NGF en los animales tratados con cisplatino, la acetil L-carnitina parece aumentar la respuesta de las células al NGF. Con respecto a los mecanismos moleculares en la base del efecto protector de la acetil Lcarnitina, los estudios realizados en la presente invención han demostrado la capacidad del agente protector para mejorar la respuesta neuronal de NGF por la acetilación de las histonas, que está implicada en la regulación de la expresión génica. El grupo acetilo de la acetil L-carnitina se transfiere a las histonas en las células PC12 diferenciadas por NGF. La presencia de acetil L-carnitina aumentaba la acetilación de las histonas inducida por NGF. Además, la adición de acetil L-carnitina a las células PC12 estimula notablemente la expresión de NGFI-A, un gen que codifica el factor de transcripción con efectos supresores tumorales. Adicionalmente, la proteína NGFI-A está implicada en varios procesos fisiológicos y se ha sugerido que tiene un papel importante en la reparación de los tejidos. En conclusión, la presente invención indica que la acetil L-carnitina es un agente protector específico para la neuropatía inducida por quimioterapia después del tratamiento con los agentes anticáncer de interés en la presente invención. Relevante en este sentido es la ausencia de cualquier interferencia con la actividad antitumoral de los fármacos. Finalmente, la acetil L-carnitina puede intensificar el efecto de soporte del NGF fisiológico durante la neuropatía inducida por quimioterapia, evitando así el problema de los efectos secundarios locales y generales de la administración exógena de NGF que son un problema importante de esta estrategia neuroprotectora.
Cuando se utiliza ALC de acuerdo con la invención descrita en esta memoria, no se ha encontrado efecto adverso alguno en la acción del fármaco sobre la talidomida.
La ALC puede administrarse convenientemente por vía oral, sin que por ello se excluyan otras rutas de administración que un experto en el campo pueda considerar aconsejable adoptar, particularmente, por inyección, para administración concomitante, por ejemplo, en el mismo vial de infusión, con talidomida o en secuencia, como sea establecido por el experto en el campo.
Dado que la L-carnitina y otras alcanoil L-carnitinas (denominadas colectivamente en esta memoria como "una carnitina"), en particular propionil L-carnitina (PLC), han demostrado efectos beneficiosos con la actividad terapéutica de los agentes anticáncer, como se describe en el documento WO 00/06134 arriba mencionado, puede ser ventajoso proporcionar una combinación, incluso en formas de dosificación separadas, o combinadas de cierto modo, de acetil L-carnitina como agente protector y una o más "carnitinas" junto con el agente anticáncer de acuerdo con la presente invención. Esta combinación puede comprender también otros agentes anticáncer que induzcan efectos secundarios sustancialmente reducidos, muy particularmente neuropatía periférica, como resultado de la combinación de acuerdo con la invención descrita en esta memoria. Esta última realización es ventajosa en el caso de la poliquimioterapia. Puede ser también ventajoso añadir L-carnitina a la combinación arriba mencionada.
Por consiguiente, es además evidentemente ventajoso proporcionar una combinación ternaria, asimismo en formas de dosificación separadas, o combinadas de cierto modo, de acetil L-carnitina como agente protector, propionil Lcarnitina como agente de sinergia y talidomida de acuerdo con la presente invención. Esta combinación comprende también otros agentes anticáncer que exhiban un efecto sinérgico o induzcan efectos secundarios sustancialmente reducidos como resultado de la combinación de acuerdo con la invención descrita en esta memoria. Esta última realización es ventajosa en el caso de la poliquimioterapia. Puede ser también ventajoso añadir L-carnitina a la combinación arriba mencionada.
Un objeto específico de la invención descrita en esta memoria es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida junto con una cantidad protectora de acetil L-carnitina y una cantidad sinérgica de propionil L-carnitina, en una mezcla con vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En cuanto a los aspectos relativos a la aplicabilidad industrial, la invención descrita en esta memoria proporciona también, en una de sus posibles realizaciones, un kit que contiene a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida; b) una composición farmacéutica que comprende acetil Lcarnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad adecuada para producir una acción sustancialmente protectora contra los efectos secundarios sobre el sistema nervioso periférico de dicho agente anticáncer. El kit de acuerdo con la invención descrita en esta memoria puede presentarse también en forma de a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida; b) una composición farmacéutica que comprende acetil L-carnitina en una cantidad adecuada para producir una acción sustancialmente protectora contra los efectos secundarios de dicho agente anticáncer.
Una línea orientativa para los kits se encuentra en el documento WO 00/6134 arriba mencionado en particular para los casos de combinación con otras carnitinas.
Queda entendido que el(o la) experto(a) en el campo puede completar los protocolos experimentales con su propio conocimiento general de su campo de especialización, recurriendo posiblemente a sectores próximos en caso de necesidad.
A continuación se presentan los resultados de los experimentos obtenidos por la combinación de acetil L-carnitina con el … se menciona en los ejemplos de referencia agentes anticáncer. Para detalles experimentales, puede hacerse referencia a WO 00/6134 y a la bibliografía citada en esta solicitud.
Ejemplo de Referencia
Efecto protector de la acetil L-carnitina sobre un modelo experimental de neuropatía periférica inducida por Oxaliplatino - Tratamiento de prevención
El propósito de este estudio es demostrar y evaluar las propiedades protectoras, por vía de prevención, de la acetil L-carnitina administrada un día antes del tratamiento con Oxaliplatino durante cuatro semanas.
Se indujo neuropatía periférica por administración intraperitoneal de Oxaliplatino (2,7 mg/kg/1,5 ml) disuelto en agua destilada esterilizada, dos veces por semana durante cuatro semanas (para un total de 8 administraciones).
Se disolvió acetil L-carnitina en agua destilada y se administró por vía subcutánea. Se administró la dosis de 100 mg/1,5 ml/kg/día sobre la base del peso corporal individual. El tratamiento con ALC tuvo lugar diariamente, comenzando un día antes del tratamiento con Oxaliplatino, durante cuatro semanas. Los grupos de control y de Oxaliplatino se trataron por vía s.c. con vehículo.
Se midió la velocidad de la conducción nerviosa (NCV) en cada animal bajo anestesia con halotano, antes del comienzo del tratamiento (basal), y el día después de la última administración de Oxaliplatino (final).
5 La NCV se determinó por el método siguiente: se anestesiaron los animales con una mezcla gaseosa compuesta de 0,45 halotano, protóxido de nitrógeno y oxígeno. La velocidad de conducción nerviosa se midió en la cola, por aplicación de electrodos de estimulación en la base de la cola y un par de electrodos anulares de registro distalmente en la cola a 5 y 10 cm con respecto a los electrodos de estimulación.
Las latencias de los potenciales registrados en ambos sitios después de la estimulación nerviosa se determinaron 10 (pico a pico) y se calculó de acuerdo con ello la velocidad de la conducción nerviosa.
El sitio de las estimulaciones y el registro se mantuvieron fijos durante exámenes repetidos realizados en cada animal por marcación de la cola con tinta permanente.
Los registros y estimulaciones del nervio de la cola se realizaron utilizando un electromiógrafo Ote Biomedica Phasis II con empleo de una intensidad de estimulación igual al valor umbral, con una duración de 100 microsegundos.
15 Teniendo en cuenta los informes en la bibliografía acerca de la velocidad de conducción nerviosa en dependencia de la temperatura del cuerpo del animal, fue necesario mantener esta última constante a todo lo largo del experimento, midiéndola con una sonda rectal, con ayuda de un termorregulador BM de tipo 70.002 para animales (Biomedica Mangoni).
La velocidad se midió en todos los grupos de animales tanto en condiciones basales como después de 5 semanas 20 de tratamiento.
Los resultados se expresaron como valores medios ± desviación estándar; la significación se evaluó utilizando el test &quot;t&quot;, tanto para datos independientes como para datos apareados, con un punto de corte de la significación estadística de p < 0,05.
Los datos de velocidad de la conducción nerviosa sensorial medidos sobre el nervio caudal se dan a continuación en 25 la Tabla 1.
Tabla 1
Neuropatía inducida por Oxaliplatino: velocidad de la conducción nerviosa sensorial (m/s) medida en las colas de los animales en condiciones basales y después de tratamiento con acetil L-carnitina
TRATAMIENTO
GRUPO
BASAL Octavo tratamiento con Oxaliplatino
Control
31,0±1,4 35,8± 1,7
Oxaliplatino
31,3±1,7 30,8± 1,2*
Acetil L-carnitina + Oxaliplatino
31,4±1,5 33,6±2,6 §
Los valores son valor medio ± desviación estándar. Test t (datos independientes) * p < 0,001 frente al Control § = p < 0,001 frente a Oxaliplatino
Ejemplo de Referencia
Efecto protector de la acetil L-carnitina sobre un modelo experimental de neuropatía periférica inducida por 30 Oxaliplatino - Tratamiento terapéutico
El propósito de este estudio es demostrar y evaluar las propiedades protectoras, por vía de terapia, de la acetil Lcarnitina administrada al final de los tratamientos con Oxaliplatino, durante un periodo de seguimiento de 3 semanas.
Se indujo la neuropatía periférica por administración intraperitoneal de Oxaliplatino (3 mg/kg/1,5 ml) disuelto en agua destilada esterilizada, dos veces por semana durante 4 semanas (para un total de 8 administraciones).
35 Se disolvió acetil L-carnitina en agua destilada y se administró subcutáneamente durante el periodo de seguimiento. Se administró la dosis de 100 mg/1,5 ml/kg/día sobre la base del peso corporal individual. El tratamiento con ANC se inició el día siguiente a la última administración de Oxaliplatino.
Los grupos de control y Oxaliplatino se trataron por vía s.c. con vehículo. Se midió la velocidad de conducción nerviosa (NCV) en cada animal bajo anestesia con halotano, antes del
comienzo del tratamiento (línea base), el día después de la última administración de Oxaliplatino (final), y semanalmente después de un periodo de seguimiento de 3 semanas (recuperación). Se determinó la NCV como en el Ejemplo 1. Los datos de velocidad de la conducción nerviosa medidos sobre el nervio caudal se dan a continuación en la Tabla
2. Tabla 2
Neuropatía inducida por Oxaliplatino: v velocidad de la conducción nerviosa sensorial (m/s) medida en la cola de los animales en condiciones basales y después de tratamiento con acetil L-carnitina
TRATAMIENTO
RECUPERACIÓN
GRUPO
BASAL Octavo tratamiento con Oxaliplatino 1ª semana 2ª semana 3ª semana
Control
31,0±1,4 36,8± 1,7 *** 37,8±2,3 *** 38,2±1,5 *** 39,3±1,2 ***
Oxaliplatino
31,6±2,0 30,8± 0,6 *** 31,6±2,7 *** 32,0±1,9 *** 35,9±1,8 ***
Acetil L-carnitina + Oxaliplatino
31,0±1,7 30,6±1,5 34,1±2,6 § 35,1±1,9 §§ 36,6±2,0
Los valores son valor medio ± desviación estándar. Test t (datos independientes) * p<0,001 frente al Control; ** p<0,005 frente al Control; *** p<0,0001 frente al Control § = p<0,05 frente a Oxaliplatino; §§ = p<0,01 frente a Oxaliplatino
10 Ejemplo de Referencia
Efecto protector de la acetil L-carnitina sobre los nervios periféricos del deterioro inducido por Oxaliplatino -Tratamiento terapéutico y preventivo
Se utilizó el test de retirada de la pata (Randall-Sellitto) para abordar la hiperalgesia mecánica. Se midió el umbral nociceptivo utilizando un analgesímetro Ugo Basile por aplicación de una presión creciente a las patas traseras
15 izquierda y derecha. El umbral nociceptivo se define como la presión (gramos) para la cual la rata retira su pata. Los umbrales más bajos corresponden a una sensibilidad incrementada a la algesia. Este test de comportamiento se conduce en tiempos diferentes (días) desde la administración de fármaco o de vehículo. Las ratas se familiarizan con el procedimiento de test y con manipulación por los investigadores durante la semana anterior a los experimentos.
20 Se utilizaron ratas hembra Wistar (Charles River) de aproximadamente 10 semanas. Se administró Oxaliplatino (3 mg/kg, i.p.) en solución salina 3 veces por semana durante las dos primeras semanas, luego dos veces por semana durante 2 semanas y finalmente una vez por semana.
El tratamiento preventivo se condujo como sigue: Oxaliplatino 3 mg/kg i.p. + ALC 100 mg/kg s.c., diariamente desde el primer día del tratamiento con Oxaliplatino.
25 El tratamiento terapéutico se condujo como sigue: Oxaliplatino 3 mg/kg, i.p. + ALC 100 mg/kg s.c. diariamente a partir del día 24 del tratamiento con Oxaliplatino.
Los datos del umbral nociceptivo (Randall-Sellitto) se dan a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3
Neuropatía inducida por Oxaliplatino: umbral nociceptivo (g) medido sobre las patas traseras de los animales (valor medio ± D.E.)
GRUPO
N Días
0
9 16 23 30 37 40 44 51
Solución salina
9 235 48,6 245 83,8 d 21438,4a 204 41,5d 234 59,5 d 215 37,2 234 65,3 d 204 39,4 209 46,0
Solución salina + ALC
9 210 37,4 244 99,1 d 232 65,5d 234 77,9d 250 96,9 d 260 100,0 a 216 79,6 a 199 81,8 216 82,7
Oxaliplatino
15 217 41,2 129 35,7 13341,2 121 42,2 114 59,1 151 94,3 143 46,4 147 107,1 136 60,8
ALC + Oxaliplatino Preventivo
12 242 34,0 206 104,5 207110,8a 238 46,0 d 247 115,7 d 276 114,0 d 241 87,5d 283 129,4 d 291 95,2 d
ALC + Oxaliplatino Terapéutico
14 221 32,3 181 92,2 13644,0 116 42,1 182 76,9 179 50,2 191 46,3 186 68,5 196 98,1
ANOVA: Test de comparación múltiple de Dunnett's frente a Oxaliplatino. a = p<0,05, d = p<0,001.
El análisis estadístico se presenta a continuación en la Tabla 4. Tabla 4
D.F.
F P<
Sol. salina frente a Oxaliplatino (0-51 días) Tratamiento Interacción
1-22 8-176 28,162,03 0,001 0,045
Oxaliplatino + ALC – Preventivo frente a Oxaliplatino (0-51-días) Tratamiento Interacción
1-25 8-200 21,983,06 0,001 0,003
Sol. salina frente a Oxaliplatino Tratamiento Interacción
1-22 5-110 17,951,10 0,001 NS
Oxaliplatino + ALC - Terapia frente a Oxaliplatino (23-51-días) Tratamiento Interacción
1-27 5-135 6,03 1,41 0,021 NS
Ejemplo de Referencia
Efecto protector de la acetil L-carnitina sobre el nervio periférico contra el deterioro inducido por Vinorelbina -Tratamiento terapéutico y preventivo
Se utilizó el test de retirada de la pata (Randall-Sellitto) como en el Ejemplo 3. Se utilizaron ratas macho Sprague 10 Dawley (Harlan) de aproximadamente 3 meses de edad (aproximadamente 350 g). Se administró Vinorelbina (0,200 mg/kg, i.p.) en solución salina 3 veces por semana hasta el final del experimento.
El tratamiento preventivo se condujo como sigue: Vinorelbina 3 mg/kg i.p. + ALC 100 mg/kg s.c., diariamente (6 días por semana) desde el primer día del tratamiento con Vinorelbina. El tratamiento con ALC se prolongó hasta el día
25. El tratamiento terapéutico se condujo como sigue: Vinorelbina 3 mg/kg, i.p. + ALC 100 mg/kg s.c. diariamente (6
días por semana) desde el día noveno del tratamiento con Vinorelbina. El tratamiento con ALC se prolongó hasta el día 25. El test se realizó dos veces por semana. Los datos del umbral nociceptivo (Sandall-Sellitto) se proporcionan a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5
Neuropatía inducida por vinorrelbina: umbral nociceptivo (g) medido sobre las patas traseras de los animales (valor medio ± D.E.)
GRUPO
N Días
0
4 9 11 16 18 23 25
Sol. salina
10 228,544,1 214,6 59,2 229,8 54,1c 242,9 35,5d 220,7 38,6d 205,0 38,9d 196,8 46,9c 214,8 54,5 d
Vinorelbina
12 211,432,9 173,5 51,6 168,8 45,6 156,8 50,5 135,8 36,0 127,7 38,2 136,2 45,4 122,7 40,9
ALC + Vinorelbina Preventivo - 1 día
10 222,023,8 197,4 39,6 234,0 74,5a 211,2 41,4b 235,4 44,4d 204,6 35,6d 202,6 41,8c 201,2 36,1 d
ALC + Vinorelbina Terapéutico - 9 días
12 216,544,3 167,5 41,6 160,2 60,6 190,6 70,2 196,2 49,5 b 227,2 72,6 d 209,0 56,9 c 206,7 59,8 d
Test &quot;t&quot; de Student frente a Vinorelbina a = p:0,05, b = p:0,02, c = p:0,01, d = p:0,001.
Ejemplo de referencia
Efecto protector de la acetil L-carnitina sobre el deterioro del nervio periférico inducido por Vincristina - Tratamiento
terapéutico y preventivo
Se utilizó el test de retirada de la pata (Randall-Sellitto) como en el Ejemplo 3. 15 Se utilizaron ratas macho Sprague Dawley (Harlan) de aproximadamente 3 meses de edad (aproximadamente 350
g). Se administró Vincristina (0,150 mg/kg i.p.) en solución salina 3 veces por semana hasta el final del experimento.
El tratamiento preventivo se condujo como sigue: Vincristina 0,150 mg/kg i.p. 3 veces por semana + ALC 100 mg/kg
s.c., diariamente (6 días por semana). El tratamiento terapéutico se condujo como sigue: Vincristina 0,150 mg/kg, i.p. + ALC 100 mg/kg s.c. diariamente (6
20 días por semana) desde el día 15 con tratamiento con Vincristina.
El test se realizó dos veces por semana.
Los datos del umbral nociceptivo (Sandall-Sellitto) se proporcionan a continuación en la Tabla 6 y la Tabla 7.
Tabla 6
Neuropatía inducida por Vincristina: umbral nociceptivo (g) medido sobre las patas traseras de los animales (valor medio ± D.E.) – Tratamiento preventivo
GRUPO
N° Días
0
3 8 10 15 17 22
Sol. salina
30 212,7 50,4 220,0 67,4 d 202,059,2 d 221,3,63,5 d 213,3 60,2 d 213,3 72,3 d 222,0 73,9 d
Vincristina
30 222,0 43,8 137,3 52,6 114,753,1 117,348,8 126,7 69,6 94,7 80,5 133,0 73,9
ALC + Vincristina
30 210,7 41,1 206,7 66,8 d 209,3 81,1 d 213,3 83,8 d 213,3 59,2 d 202,7 64,6 d 215,0 72,8 d
Test &quot;t&quot; de Student frente a Vincristina d = p<0,001.
Tabla 7
Neuropatía inducida por Vincristina: umbral nociceptivo (g) medido sobre las patas traseras de los animales (valor medio ± D.E.) – Tratamiento terapéutico
GRUPO
N° Días
0
4 8 10 15 22 24 29 31 36 38
Sol. salina
10 197,2 24,0 233,560,7a 201,5 55,7 209,447,4d 224,8 59,5 d 231,0 47,4 d 223,562,6c 215,9 44,9 c 222,246,2d 250,4 86,3c 248,6 62,0 c
Vincristina
10 199,425,0 173,6 64,8 146,6 71,8 131,431,9 127,4 50,9 120,6 40,2 133,074,6 128,0 56,9 129,246,2 137,8 52,8 154,2 64,2
ALC + Vincristina
10 216,238,9 212,8 62,9 186,8 87,3 152,659,5 128,0 39,8 188,6 72,4 b 230,5 68,9 c 248,4 100,2 c 282,0 76,8 d 265,0 71,5 d 281,6 97,1 c
Test &quot;t&quot; de Student frente a Vincristina, b = p:0,02, c = p:0,01, d = p:0,001.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- El uso de acetil L-carnitina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de neuropatías periféricas inducidas por la administración de talidomida.
  2. 2.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque en el mismo dicho medicamento es adecuado para la administración de una manera coordinada.
  3. 3.- El uso de acuerdo con la reivindicación 2, que se caracteriza porque en el mismo dicha administración es sustancialmente simultánea.
  4. 4.- El uso de acuerdo con la reivindicación 2, que se caracteriza porque en el mismo dicha administración es secuencial.
  5. 5.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, que se caracteriza porque en el mismo dicha administración tiene lugar en forma de una composición que comprende dicha acetil L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación y en una mezcla con dicho agente anticáncer además de excipientes y/o vehículos opcionales farmacéuticamente aceptables.
  6. 6.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque en el mismo se administran 0,1 a 3 g/día de acetil L-carnitina o de una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  7. 7.- El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque en el mismo dicha sal farmacológicamente aceptable de acetil L-carnitina se selecciona del grupo constituido por cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido.
  8. 8.- El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 4-7, que se caracteriza porque en el mismo dicho medicamento debe administrarse a un individuo en perspectiva de necesidad de un tratamiento con dicho agente anticáncer.
  9. 9.- El uso de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracteriza porque en el mismo dicho medicamento debe administrarse inmediatamente antes o inmediatamente después de la extirpación quirúrgica del tumor.
  10. 10.- El uso de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracteriza porque en el mismo dicho agente anticáncer es alternativo a la extirpación quirúrgica del tumor.
  11. 11.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque en el mismo se añade una carnitina adicional o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  12. 12.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque en el mismo se añade un agente anticáncer adicional.
  13. 13.- Una composición que se caracteriza porque comprende, en combinación:
    a) acetil L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) talidomida.
  14. 14.- La composición de acuerdo con la reivindicación 13, que se caracteriza porque en la misma dicha sal farmacológicamente aceptable de acetil L-carnitina se selecciona del grupo constituido por cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido.
  15. 15.- La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-14, que se caracteriza porque en la misma se añade una carnitina adicional o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  16. 16.- La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-15, que se caracteriza porque en la misma se añade un agente anticáncer adicional.
  17. 17.- Un kit que se caracteriza porque comprende a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida; b) una composición farmacéutica que comprende acetil L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad adecuada para producir una acción sustancialmente protectora contra las neuropatías periféricas inducidas por la administración de talidomida.
  18. 18.- El kit de acuerdo con la reivindicación 17, que se caracteriza porque en el mismo dicha sal farmacológicamente aceptable de acetil L-carnitina se selecciona del grupo constituido por cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido.
  19. 19.- El kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-18, que se caracteriza porque en el mismo se añade una carnitina adicional o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  20. 20.- El kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, que se caracteriza porque en el mismo se añade un agente anticáncer adicional.
    Referencias citadas en la descripción
    Esta lista de referencias citadas por el solicitante es para comodidad del lector únicamente. No forma parte del documento de la patente europea. Aun cuando se tuvo gran cuidado al reunir las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes (EPO) declina toda responsabilidad a este respecto.
    Los documentos de patente citados en la descripción
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    US 4713370 A [0010]
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    US 4267163 A [0010]
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    US 4751242 A [0010]
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    WO 0006134 A [0034] [0063]
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    WO 006134 A [0067] [0069]
    Literatura no de patentes citada en la descripción
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