KR20050075012A

KR20050075012A - 항암제에 의해 유발된 말초신경증의 예방 및/또는 치료를위한 아세틸-ｌ-카르니틴

Info

Publication number: KR20050075012A
Application number: KR1020057008678A
Authority: KR
Inventors: 클라우디오 카바차; 클라우디오 피사노; 로레다나 베스치
Original assignee: 씨그마-토 인더스트리에 파마슈티체 리유니테 에스. 피. 에이.
Priority date: 2002-11-13
Filing date: 2003-10-23
Publication date: 2005-07-19
Also published as: EP1562577A1; MXPA05004752A; AU2009201384A1; CN1708297A; AR041947A1; ES2374503T3; AU2003283807B2; TWI362260B; SI1562577T1; AU2003283807A1; CA2505937C; EP1562577B1; DK1562577T3; PT1562577E; WO2004043454A1; US20030199535A1; CA2505937A1; CY1112399T1; TW200410683A; PL379244A1

Abstract

본 발명은 말초 신경증을 유발하는 항암제의 투여에 의해 유발되는 말초 신경증 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 이용을 개시한다. 특히 상기의 항암제는 플라틴 화합물 군, 택산계, 에포틸론계 및 빈카 알칼로이드류, 파네실 전달효소 저해제들, 탈리도미드, 5-플루오로우라실, 크립토피신 유사체류, 프로테아솜 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 약제는 상기 말초 신경증을 겪고 있는 또는 겪을 것으로 기대되는 대상에 공동 작용 방식으로 투여할 수 있다. 환자의 삶의 질에 있어 유익한 효과가 달성되고 항암제의 치료 지수의 개선이 얻어진다.

Description

항암제에 의해 유발된 말초신경증의 예방 및/또는 치료를 위한 아세틸-Ｌ-카르니틴{ACETYL-L-CARNITINE FOR THE PREVENTION AND/OR TREATMENT OF PERIPHERAL NEUROPATHIES INDUCED BY ANTICANCER AGENTS}

본원에서 기술되는 발명은 암 치료, 특히 항암제의 조합에 유용한 의약의 제조에 있어서 L-카르니틴 및 알카노일 L-카르니틴의 용도와 관련된다.

인간 치료용 항암제의 이용은 환자의 생명을 위협할 수 있는 많은 독성 또는 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 사실상, 상기 합병증은 약제 복용량의 감소를 유도할 수 있으며, 때때로 치료 자체를 중단시킬 수 있다.

많은 경우에 복용량 감소 또는 치료의 중단은 때때로 환자들에게 치명적인 결과와 함께 병의 재발을 일으키기 때문에 개인의 일반적 상태를 악화시킨다.

병원 및 암 환자들의 가족들 사이에서 또 다르게 매우 중요하며 강하게 느끼는 측점은 치료중인 환자의 "삶의 질 개선"의 개념이다.

암에 대한 보통의 다중화학요법을 겪는 환자는 실제 체중 감소되기 쉽다는 것이 널리 공지되어 있다.

인간 치료용 항암제의 증가하는 수치 및 중요성, 그의 독성 또는 부작용의 발생이 계속되는 주된 한계점은 상기 문제가 여전히 심각하게 고려되는 문제임을 의미한다.

즉, 인간 치료용 항암제 의해 발생되는 독성 또는 부작용을 실질적으로 감소시킬 수 있는 신규한 약 또는 상이한 약들의 신규한 적당한 조합의 발견은 매우 바람직하다.

항암제들의 조합에 있어 L-카르니틴의 선행기술에서의 용도는 이미 공지되어 있다.

실험 동물 모델에 있어, 독소루비신으로 단독 처리된 래트는 L-카르니틴의 조합에 있어 동일한 물질로 처리된 래트 군보다 체중 감소가 더 큼을 입증해준다(Senekowitsch R, Lohninger A, Kriegel H., Staniek H., Krieglsteiner HP., Kaiser E. Protective effects of carnitine on adriamycin toxicity to heart. In: Kaiser E., Lohninger A., (eds.). Carnitine: its role in lung and heart disorders: 126-137.Karger, Basel-New York, 1987).

미국 특허 4,713,370 호는 상기 화합물들의 심장 독성을 감소시키기 위해 다우노마이신, N-아세틸-다우노마이신 및 다우노마이신 옥심 같은 세포활성억제제들의 조합에 있어 카르니틴의 용도를 기술한다. 미국 특허 4,267,163 호는 상기 화합물들의 심장에 대한 독성을 감소시키기 위해 아드리아마이신, 아드리아마이신-14-옥타노에이트, 4'-에피-아드리아마이신, 아드리아마이신 베타-아노머 및 4'-에피-아드리아마이신 감마-아노머 같은 세포활성억제제의 조합에 있어 카르니틴의 용도를 기술한다. 미국 특허 4,751,242 호는 말초신경증의 치료적 처리를 위한 아세틸 L-카르니틴의 용도를 기술한다. 상기 후자의 특허에서, 말초신경증은 말초 축색돌기 및 그것의 부수적 지지 구조를 수반하는, 뇌간 및 척수의 운동 뉴런 및/또는 일차적 감각 뉴런 및/또는 말초 자율 신경 뉴런의 지속적 장애의 집합으로 정의된다. 그것들의 병인학적 관점에서, 말초신경증은 그것들의 병인이 이차적 바이러스 감염(대상 포진), 국소빈혈(동맥경화증), 대사 불균형(당뇨병, 신장 및 간 기능부전), 약물 유도성 독성(아드리아마이신, 이소니아자이드, 니트로퓨란토인), 물리적 스트레스(압박, 죄임, 뼈의 탈골 또는 탈구), 방사능, 유전 요인 및 면역 시스템의 이상일 수 있기 때문에 이질성 군의 질병들로 이루어진다. 그러나, 질병 형태의 실제적 병인이 무엇이든지 세포 지질, 콜레스테롤 및 갱글리오사이드의 변형으로 생기는 막 유동성의 변형을 탐지하는 것이 항상 가능하다. 지질은 삼차 및 사차 단백질 구조 정의 및 아데노신트리포스파타아제 구조의 안정성유지에 매우 중요한 역할을 한다. 사실상, 그것들의 부재는 효소 불활성을 일으킨다. 상기 문헌에서, 4가 및 2가 무산소 루트 사이에서 대사 방향을 제어하는 시토크롬 산화효소의 감소된 활성때문에, 불규칙하거나 불충분한 관류 조건하에서 또는 염증 과정 동안 형성된 자유 라디칼 (과산화물, 과산화수소) 의 "제거자" 효과를 수행할 수 있을 것이라 주장된다. 아세틸 L-카르니틴은 매우 중요한 항산화제 대사 산물 중 하나인 환원된 글루타티온의 수준 및 아마도 시토크롬 산화제의 수준을 증가시킴으로써 일반적으로는 4가 산화-환원성 호흡 메커니즘 및 특히 뉴런의 자유 라디칼 제거 및 저장을 일으킬 수 있을 것이다. 게다가, 아세틸 L-카르니틴은 최적의 신경 전달이 필수적인 ATP-아제 및 AChE 의 증가를 일으킴으로써 뉴런에 영향을 미친다.

다른 연구들은 안트라사이클린에 의해 유발된 심장 독성에 있어 카르니틴의 보호 효과의 평가를 기재하고 있다 (Neri B., Comparini T., Milani A., Torcia M., Clin. Trial J.20, 98-103, 1983; De Leonardis V., De Scalzi M., Neri B., et al. Int. J. Clin. Pharm. Res 70, 307-311, 1987).

상기에서 인용된 특허 및 서지 문헌은 항암제의 독성 또는 부작용을 감소시키고자 하는 시도를 위해 많은 노력이 있었으나, 만족스런 방법으로 상기 중요한 문제를 해결하지 못했음을 입증해준다.

카보플라틴은 시스플라틴의 구조적 유사체이며, 그것과 연관된 신장 독성은, 무시할 수 없음에도 불구하고, 시스플라틴의 것보다는 덜 하다. 말초 신경독성은 항종양제 시스플라틴의 투여량-제한성 부작용이다 (Cavaletti et al. Journal of the Peripheral Nervous System, Vol.6, Number 3; September 2001, 136-2001 Meeting of the Peripheral Nerve Society).

빈크리스틴은 특히 면역계의 수준에서 독성 효과를 내는 공지된 항암제이다.

택솔은 항암 특성을 가진 주목나무(Taxus brevifolia)의 껍질로부터 최초 분리된 천연 추출물이며 인체 대상에서의 신경독성 및 골수독성이 확인되었다. 그것은 백금 요법에 저항성인 종양 치료에 사용되나, 말초 신경 시스템에서의 더 큰 누적성 독성을 제공한다. 또한 택솔은 치료받는 대상에 호중구 감소증(neutropenia)을 유도한다고 확인되었다. (Rowinsky et al.; Semin. Oncol.(1993), Aug.20(4 suppl 3), 1-15; Onetto et al. J.Natl.Cancer Inst.Monogr.(1993);(15):131-9).

상이한 클래스의 화학요법 약물이 말초 신경증을 유도하며, 이들 중 특히 하기를 언급한다: 택소이드, 백금 화합물, 빈카 알칼로이드, 에포틸론계, 파네실 전달효소 저해제, 탈리도미드, 5-플루오로우라실, 크립토피신 유사체, 프로테아솜 저해제 중에서 말초 신경독성을 유도한다.

심각한 말초 신경독성은 요법 변경을 유도할 수 있으나, 가볍거나 적당한 경우도 환자의 삶의 질을 제한하는 중요한 용인성 문제가 여전히 재연된다.

빈카 알칼로이드는 튜불린에 결합하고 가용성 이량체가 마이크로튜불로 중합되는 것을 예방하는 반면, 택소이드는 마이크로튜불의 형성을 촉진하고 그것의 분해를 방지하여, 많은 고정된 마이크로튜불을 만들 수 있다.

마이크로튜불은 세포 형태 유지, 다양한 세포 작동 및 축색원형질 수송을 위한 핵심적인 구성원이다. 신경 및 축색돌기에서 마이크로튜불의 불완전한 기능은 두 군 모두의 화학요법제의 신경독성의 원인일 수 있다.

택소이드는 대칭적으로 분포된 감각 말초 신경증을 일차적으로 유도하고, 그것은 약물의 단일 및 누적 복용량 모두와 관련되며, 처방계획에 좌우될 수 있다. 택솔의 신경독성은 작용의 독특한 메커니즘에 기인한다; 그것은 튜불린에 결합하고 마이크로튜불 조합을 촉진한다(Schiff P.B.et al., Nature 1979; Parnass J. and Horowitz S.B., J. cell. Biol. 1981). 택솔의 존재하에 형성된 마이크로튜불은 칼슘의 존재성 및 저온을 포함하여 그것을 분해시키는 보통의 조건하에서 안정하다. 패클리택셀 또한 어셈블리 개시전에 정상적으로 관찰되는 3 내지 4 분의 지체 시간을 제거하여 마이크로튜불 어셈블리의 반응속도를 바꾼다(Horowitz S.B. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1986). 상기 메커니즘은 마이크로튜불 조합을 저해하는 빈카 알칼로이드의 것과 대조된다.

상기 대조되는 메커니즘은 두 개의 다르게 유도되는 신경증에 동시에 작용하는 약을 발견하기는 어렵게 한다.

골수독성의 조혈성 성장 인자 구조를 이용함에 있어, 신경독성은 복용량을 제한하는 요인이 된다(Schiller et al., J. Clin. Oncol. 1994). 증상은 많은 단일 복용량(>250 mg/㎡)을 처리한 후 24 내지 72 시간 만큼 빨리 시작될 수 있으나, 신경독성은 많거나 적은 복용량 모두에서 각각 처리 후 증상이 진행하는 전형적인 누적성이다.

상기 증상은 일반적으로 용인된다 (NCI 등급 1 또는 2). 신경학적 시험은 말단, 대칭, 글러브(glove)-및-스토킹(stocking) 패턴에서의 진동의 상승된 역치 및 인식을 특징적으로 밝힌다. 일반적으로, 큰-섬유 형태(진동, 자기자극감수)는 작은-섬유 형태(통증, 온도)의 손실보다 더욱 자주 영향을 받는다. 깊은 힘줄 반동은 또한, 말단에서의 (무릎) 반사가 변함없이 부재하거나 또는 감소함과 함께 자주 영향을 받는다.

신경 전도 연구는 대칭, 말단, 길이-의존성 형식에서 감각 신경 작용의 포텐셜 폭의 감소를 보여준다. 장딴지의 감각 신경 작용 폭은 증상이 있는 환자에서 실제로 항상 감소되거나 부재한다.

가벼운 감각 증상은 택솔의 중단 후에 수 개월 이내에 보통 개선되거나 완벽히 해결된다.

시스플라틴은 큰 직경으로, 더 적은 정도로는 작은 직경의 감각 신경에 영향을 주는 말단 감각의 축삭 신경증을 유도한다. 착감각 및 손상된 프로피오셉시스(propiocepsis)는 가장 일반적 증상이다 (Thompson S,W, et al,. Cancer 1984). 시스플라틴은 안에 축적되고 후근절을 손상시키며, 축삭돌기는 신경 손상으로 2차로 변형된다 (Warner E., Int.J.Gynecol.Cancer 1995).

시스플라틴으로 유발되는 신경증의 발병 빈도는 누적된 복용량 및 시스플라틴의 전체 복용량이 330 내지 400 mg/㎡ 에서 보여지는 증상의 발생에 크게 의존한다. 시스플라틴은 신경 조직에 단단하고 비가역적으로 결합하는데, 이는 시스플라틴의 치료의 중단 후 때때로 일어나는 신경학적 조건의 악화를 설명한다.

빈카 알칼로이드는 몇 달 후 부분적으로 가역적으로 나타날 수 있는 말단 감각-운동 다중신경증 및 자율 신경증을 유발한다 (Potsma T.J. et al., J.Neurooncol.1993).

에포틸론계는 택산계 중 하나와 유사한 독성학적 프로파일을 가진다(Lee FY et al Proc Am Assoc Cancer Res, 2002, 792).

암 치료에 사용되는 다수의 다른 화합물은 심각한 신경증에 비해 가벼움을 보여준다. 다른 것들 중에서, R11577(Adjei, A.A., et al., J.Clin. Oncol., 2003, May, 1; 21 (9): 1760-6) 같은 파네실 전달효소 저해제; 탈리도미드(Rajkumar, S.V., et al., Leukemia, 2003, Apr; 17(4): 775-9); 5-플루오로우라실(van Laarhoven, H.W., et al., Anticancer Res., 2003, Jan-Feb; 231 (1B): 647-8); 도세택셀(Thongprasert, S., et al., J. Med. Assoc. Thai, 2002, Dec; 85(12): 1296-300), LY355703(Sessa, C., et al., Eur. J. Cancer., 2002, Dec; 38(18): 2388-96) 같은 크립토피신 유사체 및 PS431(Aghajanian, C., et al., Clin. Cancer Res., 2002, Aug;8(8);2505-11) 같은 프로테아솜 저해제가 특별히 언급된다.

약제학적 치료의 일반적 문제 중 하나는, 치료적 효과가 있는 복용량 대 독성 복용량의 비율, 또는, 임의의 비율에서, 부작용의 발생을 일으키는 복용량의 비율을 언급하는 약제의 치료 지수이다.

의료 모임은 항암 화학요법의 경우에 있어 수용할 수 있는 삶의 질을 보전하는 동시에 환자로 하여금 특히 유지하기 힘든 치료에 직면하도록 하는 치료적 처방계획이 필요함을 여전히 인식한다. 상기 고려점은 또한 예를 들어 애완동물이라 불리는 동물의 치료적 처리에 적용된다.

복용량을 감소하려는 자연스러운 경향, 및 이에 따른 환자에게 약제 복용을 너무 자주 강요하지 않고 치료상 유용한 투여에 적합한 조제 형식의 이용은 전형적인 각 항암제의 최소 유효 복용량과 대조된다.

국제 출원 WO 00/06134 에는 항암제를 사용한 약제의 제조에서의 L-카르니틴 및 그것의 알카노일 유도체의 용도가 개시되어 있다. 특히, 상기 출원은 치료 지수의 개선 및 전형적인 항암 화학요법의 부작용을 감소시키는 알카노일 L-카르니틴 및 항암제의 조합의 이용이 개시되어 있다. 특히, 상기 출원은 항암제의 생존 시간 또는 체중 손실로 나타나는 일반적 독성에 대한 L-카르니틴의 효과가 개시되어 있다. 더욱 자세하게, 인용된 출원은 택솔의 예처럼, 항암 활성에 대한 프로피오닐 L-카르니틴의 상승 효과를 제공한다. 다수의 항암제의 특이적 독성에 관한 한, 상기 인용된 출원은 블레오마이신의 폐독성, 택솔에 의해 유발된 호중구 감소증, 택솔에 의해 유발된 말초 신경증에 대한 보호 효과의 예들을 제공한다.

카르니틴 군에 대한 상기의 일반적 개시는 당업자도 임의의 항암제에 의해 유발된 말초 신경증의 예방 및/또는 치료에 있어 아세틸 L-카르니틴의 특이적 활성을 예견하지 못했다.

동일한 논리가 시스플라틴에 의해 유발된 말초 신경증의 예방 및/또는 치료에 있어 아세틸 L-카르니틴의 효과를 기술하는 경우에 적용될 수 있다(Vitali, G. et al., Annals of Oncology, Vol.13, 2002, Supplement 5: 179, 659P; Cavaletti, G. et al., Journal of Neurology, Vol.249, Suppl.1, June 2002:1/28, 78; Cavaletti, G.and Zanna, C., European Journal of Cancer, 38(2002):1832-7).

발명의 개요

말초 신경증을 유발하는 항암제 및 아세틸 L-카르니틴의 공동 작용 용도-상기 용어는 하기에서 자세하게 정의될 것이다-은 항암제의 신경증 유도성 활성에 대한예방 및/또는 치료 효과를 발휘한다.

본원에서 기술되는 발명의 문맥상, 치료적 유효량의 말초 신경증 유도성 항암제, 특히 플라틴 화합물 군, 택산계, 에포틸론계 및 빈카 알칼로이드, 파네실 전달효소 저해제, 탈리도미드, 5-플루오로우라실, 크립토피신 유사체, 프로테아솜 저해제 및 해독량의 아세틸 L-카르니틴, 또는 그것들의 약제학적으로 수용가능한 염의 공동 작용 용도가 그것의 효능 손상없이, 항암제의 말초 신경 독성 및 부작용에 대한 강력한 보호 효과를 제공하며, 이에 따라 다른 것들 중에서도 특히 삶의 질을 실질적으로 개선시키고 인체 대상이든 동물이든 치료받는 피실험체 자체의 수명을 연장시켜준다.

본 발명의 목적은 말초 신경증 유도성 항암제의 투여로 유도된 말초 신경증을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제로를 위한 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염의 용도인데, 상기 의약은 상기 항암제가 택솔 또는 시스플라틴이 아니라는 조건하에, 상기 말초 신경증을 겪고 있거나 상기 말초 신경증을 겪을 것으로 예상되는 환자에게 공동 작용 방식으로 투여된다.

본원에서 기술되는 본 발명의 다른 목적은 말초 신경증 유발성 항암제 및 관련된 약제학적 조성물과 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염의 조합이다.

널리 공지된 아세틸 L-카르니틴의 독성 또는 부작용의 결핍은 장기간의 투여 동안에도 상기 화합물의 사용을 특히 안전하게 한다.

본원에서 기술된 본 발명의 실행은 또한 치료받는 환자들의 삶의 질을 개선하는데 기여한다; 단지 필요한 것은 말초 신경증에 의해 일어나는 물리적 고통에 대해 숙고하는 것이다.

본원에서 기술되는 본 발명의 상기 및 다른 목적은 본 발명의 구현예에서, 또한 예시의 방법으로 구체적으로 기술될 것이다.

본원에서 기술되는 본 발명의 문맥상, "항종양성", "항암성" 및 "항증식성" 은 본질적으로 동일한 의미로 이해된다.

본원에서 기술된 본 발명의 문맥상, 앞서 언급된 "공동 작용" 으로 의미되는 것은 차별없이 (ⅰ) 공동-투여, 즉 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 하나와 항암제를 실질적으로 동시에 또는 순서대로 투여, 또는 (ⅱ) 선택적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 비히클에 부가하여 앞서 언급된 활성 성분을 조합물 및 혼합물 중에 포함하는 조성물의 투여 중 하나이다.

이에 따라, 본원에서 기술된 발명은 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 하나와 항암제의 공동투여 및 두 활성 성분을 혼합물 중 포함하는, 제어 방출 형태를 포함하는 경구, 비경구 또는 비강 투여를 할 수 있는 약제학적 조성물 모두를 포함한다.

본 발명의 문맥상 공동-투여의 의도된 용도는 가능한 항암제의 역효과, 즉 말초 신경증에 대한 예방적 치료(예방으로 또한 의미됨)를 수행할 가능성을 의미한다. 또 다른 구현예에서, 공동-투여의 의도된 사용에 의해, 본 발명은 항암제에 의한 역효과의 치료적 처리(처리 또는 치료로 또한 의미됨)를 의미한다. 예방적 처리의 경우에, 아세틸 L-카르니틴은 말초 신경증을 유발하는 것으로 알려진 항암제 치료의 필요성의 관점에서 투여되어야 한다. 투여의 개시, 후속적 계획 (즉, 약량학) 및 항암제로 치료 시작 후에도 투여 계속에 대한 결정은, 항암제의 종류, 앞서 언급된 역효과의 유형 및 정도, 환자의 상태에 따라 임상 전문가의 지식 내에서 되어야 한다. 단 실험을 위해서, 아세틸 L-카르니틴의 투여는 수술로 종양 제거 전에 또는 후에 즉시 시작될 수 있으나, 어떤 경우엔 항암제의 투여 시작 전에, 또한 경우에 따라 항암제가 수술 전에 투여될 수 있다. 항암제가 수술 전에 또는 대안적으로 수술시 투여되는 것이 예견되는 경우, 어느 경우든 예방 및 치료 모두에 적용될 수 있다.

공동-투여는 환자의 상태를 기준으로 일차적으로 치료하는 의사에 의해 정해진 투여량 계획에 따라 활성 성분을 공동 작용으로 동시에 또는 시간 계획에 따라 투여하기 위한 지시사항이 동반되는, 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적 허용 가능한 염 중 하나와 항암제의 구별되는 투여 형식을 포함하는 패키지 또는 제조된 물품을 또한 의미한다. 상기 패키지는 예방 및 치료 모두에 적당할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 패키지 또는 제조된 물품을 항암제 및 아세틸 L-카르니틴을 함유하는 1회 복용량을 포함한다.

아세틸 L-카르니틴의 약제학적 허용 가능한 염이 의미하는 것은 독성 또는 부작용을 일으키지 않는 전자의 임의의 염이다. 상기 산은 약제학적 기술에 있어 약리학자 및 전문가에게 잘 공지되어 있다.

L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약리학적으로 허용 가능한 염의 예시에는, 이것들이 배타적인 것은 아니지만, 염화물; 브롬화물; 요오드화물; 아스파르테이트; 산성 아스파르테이트; 시트레이트; 산성 시트레이트; 타르트레이트; 산성 타르트레이트; 포스페이트; 산성 포스페이트; 퓨마레이트; 산성 퓨마레이트; 글리세로포스페이트; 글루코스 포스페이트; 락테이트; 말레에이트; 산성 말레에이트; 뮤케이트; 오로테이트, 옥살레이트; 산성 옥살레이트; 설페이트; 산성 설페이트; 트리클로로아세테이트; 트리플루오로아세테이트; 메탄 술포네이트; 파모에이트 및 산성 파모에이트가 있다. 상기 염들은 본 출원의 이름으로 다수의 특허에 개시되어 있다.

임상 용도의 아세틸 L-카르니틴의 일일 복용량의 바람직한 한 형태는 아세틸 L-카르니틴의 총량이 0.1 내지 3 g, 바람직하게 0.5 내지 3 g 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 동등한 양을 함유하는 조성물이다.

본원에서 기술된 발명은 말초 신경증의 예방 또는 치료에 유리하다.

실질적 보호 효과가 의미하는 것은 통계학적으로 유의한 범위로 부작용을 예방, 감소 또는 제거 또는 어느 방법으로든 치료하는 것이다.

본원에서 기술된 발명의 구현예는 또한 금기에 의한 치료의 중단 없이 화학요법제의 계획된 치료 프로토콜을 유지하거나 복용량을 증가시킬 가능성으로 인한 치료 성공이 증가하여 환자의 치료 및 생명 연장에 기여한다.

본원에서 기술된 발명으로 얻어지는 추가적 이익은 치료받는 피실험체의 삶의 질과 관련된다; 사실상, 이미 언급되었듯이, 말초 신경증에 의해 일어나는 물리적 고통의 제거 또는 감소는 그것만으로 충분히 환자의 자기만족 능력을 돕는다. 경제적 관점으로, 병원 설비 또는 환자 보호를 위한 가족에 드는 비용 면에서 분명히 절약된다.

본원에서 기술되는 발명의 첫번째 바람직한 구현에에서, 아세틸 L-카르니틴은 플라틴 화합물 군, 택산계, 에포틸론계 및 빈카 알칼로이드류, 파네실 전달효소 저해제들, 탈리도미드, 5-플루오로우라실, 크립토피신 유사체류, 프로테아솜 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제를 공동 작용 방식으로 투여된다.

본원에서 기술된 발명의 두번째 바람직한 구현예에서, 아세틸 L-카르니틴은 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 도세택셀, 에포틸론, 비노렐빈, 빈크리스틴, 파네실 전달효소 저해제 R11577, 탈리도미드, 크립토피신 유사체 LY355703, 프로테아솜 저해제 PS341 로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제에 의해 유발되는 말초 신경증에 대항하는 예상치 않은 정도의 보호적 활성을 보여준다. 상기 보호적 효과는 상기 부작용의 예방 및 상기 보호 효과의 처리로 이해된다.

현재 발명가들은 이론적 추론에 구속되길 바라지 않음에도 불구하고, 전반적으로 존재하는 아세틸 L-카르니틴에 의한 상기 보호 활성(예방 및 치료 모두)이 업계의 지식에 근거해서는 예상되지 않았음이 강조될 것이다. 배경기술 부분에서 기술된 대로, 아세틸 L-카르니틴은 감소된 글루타티온의 수준을 증가시킴으로써 자유 라디칼의 "제거" 효과를 실행할 것이라 주장된다. 그 부분에서, 또한 본 발명에서 관심있는 항암제가 말초 신경을 손상시키는 매커니즘을 설명했다. 플라틴 군의 경우에, 라디칼 메커니즘을 통해 작용하기 때문에 라디칼 제거제가 약효에 영향을 미칠 것임이 또한 공지되어 있어서 라디칼 제거의 이용이 권장되지 않는다.

아세틸 L-카르니틴(ALC)은 신경 성장 인자(NGF)의 효과를 증가시킴으로써 본원에서 관심있는 항암제에 의해 유발되는 말초 신경증에 대항하는 보호적 효과를 낸다 (Cavaletti, G. et al., Journal of Neurology, Vol.249, Suppl. 1, June 2002: 1/28, 78). NGF 은 시스플라틴 및 택솔 신경독성과 관련된 신경보호제로 업계에서 광범위하게 연구된다. 아세틸 L-카르니틴은 미세배열 분석법에 의해 분석된 바와 같이 다른 유전자들의 발현을 촉진함으로써 PC12 세포 상의 NGF의 효과를 증강시킬 수 있으며, PC12 신경염 발생을 촉진하는데 있어 NGF 및 아세틸 L-카르니틴 사이의 관계가 또한 보고되었다. 아세틸 L-카르니틴 및 NGF 사이의 또다른 분명한 관계는 만성의 시스플라틴에 의해 유발되는 감각 신경증의 동물 모델에서도 발견되었다. 상기 모델에서, 폐쇄된 관계는 NGF 순환 수준에 따른 감각 신경증의 발생 및 감소로서 이미 이전에 입증되었다.

신경증의 상당히 감소된 심각성은 또한 택솔-아세틸 L-카르니틴이 처리된 군에서 택솔 신경독성의 생체 모델에서 관찰되었다. 시스플라틴으로 처리된 동물에 NGF 하락를 감소시키는 효과가 추가되어, 아세틸 L-카르니틴은 NGF에 응답하는 세포를 증가시키는 것처럼 보인다. 아세틸 L-카르니틴의 보호적 효과에 기초한 분자적 메커니즘과 관련하여, 본 발명에서 수행된 연구는 유전자 발현 조절이 수반되는 히스톤 아세틸화을 통해서 신경성 NGF 반응을 촉진하는 보호제의 활성을 보여준다. 아세틸 L-카르니틴의 아세틸 기는 NGF로 분화되는 PC12 세포에서 히스톤으로 이동된다. 아세틸 L-카르니틴의 존재는 NGF를 유도하는 히스톤 아세틸화를 증가시킨다. 게다가, PC12 세포에 대한 아세틸 L-카르니틴의 첨가는 종양 억제 효과를 가진 전사 인자를 코딩하는 유전자인 NGFI-A 의 발현을 유의하게 자극한다. 추가로, NGFI-A 단백질은 다수의 생리학적 공정과 관련되며 그것은 조직 손상에 있어 중요한 역할을 가지는 것으로 생각된다. 결론적으로, 본 발명은 아세틸 L-카르니틴이 본 발명에서 관심있는 항암제로 치료되는 화학요법에 의해 유발되는 신경증을 위한 특이적인 보호제라는 것을 알려준다. 상기 관점과 관련하여 약물의 항암 활성에 대해 어떤 방해도 없다. 결국, 아세틸 L-카르니틴은 화학요법에 의해 유발된 신경증을 앓는 동안 생리학적 NGF의 지지 효과를 고양시켜 상기 신경보호 전략의 중요한 문제인 NGF의 외인성 투여에 따른 부분적 및 전반적 부작용의 문제를 피할 수 있다.

ALC 가 본원에서 기술된 발명에 따라 사용될 때, 약물의 항암 활성에 역효과가 없는 것이 발견된다.

ALC 는 통상적으로 경구투여되나, 업계의 전문가가 예를 들어, 항암제를 포함하는 동일한 주입 바이알로 또는 업계의 전문가에 의해 정해진 순서대로 동시 투여되기 위해 특히 주사로 적용할 것이 권장되는 것으로 여겨질 수 있는, 다른 투여 방식을 배제함이 없다.

L-카르니틴 및 다른 알카노일 L-카르니틴(본원에서 "카르니틴"이라 집합적으로 불려짐), 특히 프로피오닐 L-카르니틴 (PLC) 은 앞서 언급된 WO 00/06134 에서 개시된 대로, 항암제의 치료적 활성을 가진 유익한 효과를 보여주기 때문에, 본 발명에 따른 항암제와 함께 하나 이상의 "카르니틴" 및 보호제로서 아세틸 L-카르니틴을 분리 복용 방식, 또는 임의의 조합 방식에 의한 조합물을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 상기 조합은 또한 본원에서 기술된 발명에 따른 조합의 결과로서, 부작용 특히 말초 신경증의 실질적인 감소를 유도하는 다른 항암제를 포함할 수 있다. 상기 후자의 구현예는 다중화학요법의 경우에 있어 유익하다. 또한 상기 언급된 조합물에 L-카르니틴을 첨가하는 것이 유익할 수 있다.

따라서, 보호제로서 아세틸 L-카르니틴, 상승제(synergistic agent)로서 프로피오닐 L-카르니틴 및 본 발명에 따른 항암제 중 하나를 분리 복용 방식 또는 임의의 결합방식에 의한 3원식 조합물 제공에 매우 분명하게 유익하다. 상기 조합물 역시 본원에서 기술된 발명에 따른 조합의 결과로 상승효과를 보여주거나 부작용이 실질적으로 감소되도록 유도하는 다른 항암제를 포함한다. 상기 후자의 구현예는 다중화학요법의 경우에 있어 유익하다. 상기 언급된 조합물에 L-카르니틴을 첨가하는 것이 유익할 수 있다.

본원에서 기술된 발명의 한 특정한 목적은 약제학적으로 허용 가능한 비히클 및/또는 부형제와 혼합물 중, 보호 효과가 나는 양의 아세틸 L-카르니틴 및 상승효과가 나는 양의 프로피오닐 L-카르니틴과 함께 치료적 유효량의 본 발명에 따른 항암제 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물이다.

산업적 적용가능성과 관련된 상기 국면에 따라, 본원에서 기술된 발명은 또한, 실현 가능한 구현예 중 하나에서, a) 치료적 유효량의 항암제를 포함하는 약제학적 조성물; b) 상기 항암제의 말초 신경 시스템상 부작용에 대한 실질적 보호 작용에 적당한 양으로 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 본원에서 기술된 발명에 따른 키트는 또한 a) 치료 유효량의 항암제를 포함하는 약제학적 조성물; b) 상기 항암제의 부작용에 대해 실질적 보호 작용을 하기에 적당한 양으로 아세틸 L-카르니틴을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제시될 수 있다.

키트를 위한 이용 지침은 특히 다른 카르니틴과 조합의 경우에 대해 상기 언급된 WO 00/6134 에서 발견된다.

항암제로서 옥살리플라틴 또는 에포틸론 또는 비노렐빈을 사용한 바람직한 구현예를 참고하여 본원에서 기술된 발명을 실행하는 방법을 여기서 개시한다.

업계의 전문가는 그들이 필요한 경우에 주변 부분으로 재분류하는 것이 가능하게끔 조작하는 업계내 그들 자신의 일반적 지식으로 실험적 프로토콜을 완성할 수 있음을 이해하게 된다.

상기에서 언급된 항암제와 L-카르니틴 또는 그것의 유도체의 조합으로 수득되는 예상치 않은 놀라운 보호 효과를 입증하기에 적당한 가장 중요한 실험의 결과를 하기에서 보고한다. 구체적 실험을 위한 참고는 본원에서 인용된 WO 00/6134 및 문헌에서 만들어질 수 있다.

실시예 1

옥살리플라틴에 의해 유발된 말초 신경증의 실험 모델에 대한 아세틸 L-카르니틴의 보호 효과-예방 처리

상기 연구의 목적은 4주 동안 옥살리플라틴 처리 하루 전에 투여된 아세틸 L-카르니틴의, 예방 수단으로서의, 보호 특성을 입증하고 평가하는 것이다.

말초 신경증은 4주 동안 일주일에 2번씩(총 8번 투여), 증류 살균된 물에 용해된 옥살리플라틴(2.7 ㎎/Kg/1.5 ml)의 복막내 투여에 의해 유발되었다.

아세틸 L-카르니틴을 증류수에 용해하고 피하에 투여하였다. 100 ㎎/ 1.5 ㎖/Kg/일의 복용량을 개별 체중을 기준으로 투여하였다. ALC 처리는 4주 동안 옥살리플라틴 처리 하루 전에 시작하여 매일 하였다. 대조군 및 옥살리플라틴 군은 비히클을 가진 s.c.로 처리되었다.

신경 전도 속도(NCV)를 처리 시작 전(시작), 및 옥살리플라틴의 최종 투여(최종) 다음날 할로탄 마취 하에 각 동물에서 측정했다.

NCV 는 하기의 방법에 따라 결정되었다: 동물을 0.45 할로탄, 질소의 초급산화물(protoxide), 산소로 이루어진 기체성 혼합물로 마취하였다. 신경 전도 속도를, 꼬리 시작점에 자극성 전극을 배치하고 자극성 전극에 대해 꼬리에서 5 내지 10 cm 뒤에 있는 한 쌍의 기록성 환 전극을 배치함으로써 꼬리에서 측정하였다.

신경 자극 후에 두 부위에서 기록된 포텐셜의 잠복기가 결정되고(극에서 극까지) 신경 전도 속도는 그에 따라 계산되었다.

자극 및 기록 부위는 꼬리에 영구 잉크로 표시해 각 동물에게 수행되는 반복 실험에서 고정되게 하였다.

꼬리 신경의 기록 및 자극은 100 마이크로초의 기간 동안 역치와 동등한 자극 강도를 이용한 Ote Biomedica Phasis Ⅱ 전기근운동기록기를 이용해 수행했다. 동물 체온에 좌우되는 신경 전도 속도의 문헌에서의 기록의 관점에서, 동물용 BM 70002-타입 열조절기(Biomedica Mangoni)의 보조로 직장용 탐침을 이용해 측정하는 실험을 통해서 후자를 상수로 유지할 필요가 있었다.

속도를 기저 조건 및 5주의 처리 후에 모든 군의 동물에서 측정하였다.

상기 결과는 ± 표준 편차를 이용하여 표현되었다; 유의성을 p<0.05 의 통계학적 유의성 차단(cut-off)으로, 독립적이면서도 공정한 자료를 위해, "t"-테스트를 이용하여 평가되었다.

미골부 신경에서 측정된 감각 신경 전도 속도는 하기의 표 1 에서 제공된다.

[표 1]

옥살리플라틴에 의해 유발되는 신경증: 아세틸 L-카르니틴으로 처리된 후 기저 조건에서 동물의 꼬리에서 측정된 감각 신경 전도 속도 (㎧)

수치는 ± 표준 편차를 이용한다.

t-테스트(독립적인 자료)

* = p<0.001 대 대조군

§= p<0.001 대 옥살리플라틴

실시예 2

옥살리플라틴에 의해 유발되는 말초 신경증의 실험 모델에 있어 아세틸 L-카르니틴의 보호 효과-치료적 처리

상기 연구의 목적은 3주의 추가적 기간 동안 옥살리플라틴 처리 종결시 투여된 아세틸 L-카르니틴의, 요법의 수단으로, 보호적 특성을 증명하고 평가하는 것이다.

말초 신경증은 4주 동안 일주일에 2번씩(총 8번 투여), 증류 살균된 물에 용해된 옥살리플라틴(3 ㎎/Kg/1.5 ml)의 복막내 투여에 의해 유발되었다.

아세틸 L-카르니틴을 이후 기간 동안 증류수에 용해하고 피하에 투여하였다. 100 ㎎/ 1.5 ㎖/Kg/일의 복용량을 개별 체중을 기준으로 투여하였다. ALC 처리는 옥살리플라틴 처리 다음날 시작하였다.

대조군 및 옥살리플라틴 군은 비히클을 사용해 s.c.로 처리되었다.

신경 전도 속도(NCV)를 처리 시작 전(시작), 및 옥살리플라틴의 최종 투여다음날(최종), 3주의 후속 기간 후 매주(회복) 할로탄 마취 하에 각 동물에서 측정했다.

NCV 는 실시예 1 과 같이 결정되었다.

미골부 신경에서 측정된 감각 신경 전도 속도는 하기의 표 2 에서 제공된다. [표 2]

수치는 ± 표준 편차를 이용한다.

t-테스트(독립적인 자료)

* = p<0.01 대 대조군; ** = p<0.005 대 대조군; *** = p<0.0001 대 대조군

§= p<0.05 대 옥살리플라틴; §§=p<0.01 대 옥살리플라틴

실시예 3

옥살리플라틴에 의해 유발되는 손상에 의한 말초 신경증에 있어 아세틸 L-카르니틴의 보호 효과-치료적 또는 예방적 처리

발-뒤로뺌 (paw-withdrawal) 테스트 (Randall-Sellitto) 는 기계적 통각과민을 찾는데 이용되었다. 자극에 반응하는 역치를 좌우 뒷발에 증가된 압력을 적용함으로써 Ugo Basile 진통측정기를 사용하여 측정하였다. 자극에 반응하는 역치는 생쥐가 발을 뒤로 뺄 때의 압력(그램)으로 정의된다. 낮은 역치는 통증에 증가된 감각에 대응한다. 상기 행동 테스트는 약물 또는 비히클 투여와 다른 시간(날)에 수행되었다. 래트는 실험에 앞서 한 주 동안 테스트 과정 및 조사관에 의한 조작에 친숙해지게 만든다.

약 10주 된 위스타(wistar) 암컷 래트 (Charles River)가 사용되었다. 식염수내 옥살리플라틴(3 ㎎/kg i.p.) 는 일주일에 3번 투여되었다. 처음 두 주 동안, 이후 2주 동안엔 일주일에 2번이고 이후엔 일주일에 한번이다.

예방적 처리는 하기와 같이 수행되었다: 옥살리플라틴 3 ㎎/kg i.p. + ALC 100 ㎎/Kg s.c., 옥살리플라틴 처리 첫날부터 매일.

치료적 처리는 하기와 같이 수행되었다: 옥살리플라틴 3 ㎎/kg i.p. + ALC 100 ㎎/Kg s.c., 옥살리플라틴 처리 24일부터 매일.

자극에 반응하는 역치 자료(Randall-Sellitto)는 하기의 표 3에서 제공된다.

[표 3]

옥살리플라틴으로 유발된 신경증: 동물의 뒷발에서 측정된 자극에 반응하는 역치(g)(평균 ± S.D.)

ANOVA : Dunnett's 다중 비교 테스트 대 옥살리플라틴, a=p<0.05, d=p< 0.001.

통계학적 분석은 하기의 표 4에서 제공된다.

[표 4]

실시예 4

비노렐빈에 의해 유도된 손상에 의한 말단 신경증에 대한 아세틸 L-카르니틴의 보호적 효과-치료적 및 예방적 처리

발-뒤로뺌 (paw-withdrawal) 테스트 (Randall-Sellitto) 는 실시예 3과 같이 사용되었다. 약 3 월령의 (약 350 g) 스프래그 다울레이 (Sprague Dawley) 수컷 래트(Harlan)가 사용되었다. 식염수내 비노렐빈 (0.200 mg/kg i.p.) 을 실험 끝까지 일주일에 세번 투여하였다.

예방 처리는 하기와 같이 수행되었다: 비노렐빈 3 ㎎/kg i.p.+ALC 100 ㎎/Kg s.c., 비노렐빈 처리 첫날부터 매일(일주일에 6일). ALC를 이용한 처리는 제25일까지 했다.

치료적 처리는 하기와 같이 수행되었다: 옥살리플라틴 3 ㎎/kg i.p.+ALC 100 ㎎/Kg s.c., 비노렐빈 처리 9일부터 매일(일주일에 6일). ALC를 이용한 처리는 제25일까지 했다.

테스트는 일주일에 두번 수행되었다.

자극에 반응하는 역치 자료(Randall-Sellitto)는 하기의 표 5에서 제공된다.

[표 5]

비노렐빈으로 유발된 신경증: 동물의 뒷발에서 측정된 자극에 반응하는 역치(g)(평균 ± S.D.)

Student's "t" 테스트 대 비노렐빈 a=p≤0.05, b=p≤0.02, c=p≤0.01, d=p≤0.001.

실시예 5

빈크리스틴에 의해 유도된 손상에 의한 말단 신경증에 대한 아세틸 L-카르니틴의 보호 효과-치료적 및 예방적 처리

발-뒤로뺌 (paw-withdrawal) 테스트 (Randall-Sellitto) 는 실시예 3과 같이 사용되었다.

약 3 월령의 (약 350 g) 스프래그 다울레이 (Sprague Dawley) 수컷 래트(Harlan)가 사용되었다. 식염수내 빈크리스틴 (0.150 mg/kg i.p.) 을 실험 끝까지 일주일에 세번 투여하였다.

예방적 처리는 하기와 같이 수행되었다: 빈크리스틴 0.150 ㎎/kg i.p. 일주일에 세번 + ALC 100 ㎎/Kg s.c., 매일(일주일에 6일).

치료적 처리는 하기와 같이 수행되었다: 빈크리스틴 0.150 ㎎/kg i.p. + ALC 100 ㎎/Kg s.c., 빈크리스틴 처리 15일부터 매일(일주일에 6일).

상기 테스트는 일주일에 두번 행해졌다.

자극에 반응하는 역치 자료(Randall-Sellitto)는 하기의 표 6 및 표 7에서 제공된다.

[표 6]

빈크리스틴으로 유발된 신경증: 동물의 뒷발에서 측정된 자극에 반응하는 역치(g)(평균 ± S.D.)-예방적 처리

Student's "t" 테스트 대 빈크리스틴 d=p≤0.001.

[표 7]

빈크리스틴으로 유발된 신경증: 동물의 뒷발에서 측정된 자극에 반응하는 역치(g)(평균 ± S.D.)-치료적 처리

Student's "t" 테스트 대 빈크리스틴 b=p≤0.02, c=p≤0.01, d=p≤0.001.

Claims

항암제가 택솔 또는 시스플라틴이 아니라는 조건하에, 말초 신경증을 유발하는 항암제의 투여에 의해 유발되는 말초 신경증 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조를 위한 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 1 항에 있어서, 상기의 의약이 공동 작용 방식으로 투여되기에 적당한 용도.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 말초 신경증을 유발하는 항암제는 플라틴 화합물 군, 택산계, 에포틸론계 및 빈카 알칼로이드류, 파네실 전달효소 저해제들, 탈리도미드, 5-플루오로우라실, 크립토피신 유사체류, 프로테아솜 저해제의 군으로부터 선택되는 용도.
제 3 항에 있어서, 상기 항암제가 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 도세택셀, 에포틸론, 비노렐빈, 빈크리스틴, 파네실 전달효소 저해제 R11577, 탈리도미드, 크립토피신 유사체 LY355703, 프로테아솜 저해제 PS341 로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 실질적으로 동시적인 용도.
제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 연속적인 용도.
제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 비히클의 선택적 추가에 대해, 상기 항암제와 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 조합물 및 혼합물 중에 포함하는 조성물의 형태인 용도.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 3 g/일의 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여되는 용도.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기의 L-카르니틴의 약리학적으로 허용가능한 염이 염화물, 브롬화물, 오로테이트, 산성 아스파르테이트, 산성 시트레이트, 산성 포스페이트, 퓨마레이트 및 산성 퓨마레이트, 말레에이트 및 산성 말레에이트, 산성 옥살레이트, 산성 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트 및 산성 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기의 의약이 상기 항암제를 이용한 치료의 필요에 의해 피실험체에 투여되는 용도.
제 10 항에 있어서, 상기의 의약이 종양 제거 수술 전 또는 바로 후에 투여되는 용도.
제 10 항에 있어서, 상기의 항암제가 종양 제거 수술에 대해 대체되는 용도.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 첨가되는 용도.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 항암제가 첨가되는 용도.
조합으로 하기를 포함하는 조성물:

a) 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염;

b) 말초신경증을 유발하는 항암제.
제 15 항에 있어서, 상기의 항암제가 플라틴 화합물 군, 택산계, 에포틸론계, 빈카 알칼로이드류의 군으로부터 선택되는 조성물.
제 16 항에 있어서, 상기 항암제가 플라틴 화합물 군, 택산계, 에포틸론계 및 빈카 알칼로이드류, 파네실 전달효소 저해제들, 탈리도미드, 5-플루오로우라실, 크립토피신 유사체류, 프로테아솜 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 17 항에 있어서, 상기 항암제가 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 도세택셀, 에포틸론, 비노렐빈, 빈크리스틴, 파네실 전달효소 저해제 R11577, 탈리도미드, 크립토피신 유사체 LY355703, 프로테아솜 저해제 PS341 로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기의 L-카르니틴의 약리학적으로 허용가능한 염이 염화물, 브롬화물, 오로테이트, 산성 아스파르테이트, 산성 시트레이트, 산성 포스페이트, 퓨마레이트 및 산성 퓨마레이트, 말레에이트 및 산성 말레에이트, 산성 옥살레이트, 산성 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트 및 산성 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 첨가되는 조성물.
제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 항암제가 첨가되는 조성물.
하기로 이루어진 키트(kit):

a) 치료적 유효량의 말초신경증-유발성 항암제를 포함하는 약제학적 조성물;

b) 상기 항암제의 투여에 의해 유발되는 말초 신경증에 대해 실질적 보호 작용을 하기에 적당한 양으로 아세틸 L-카르니틴 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제 22 항에 있어서, 상기 항암제가 플라틴 화합물 군, 택산계, 에포틸론계 및 빈카 알칼로이드류, 파네실 전달효소 저해제들, 탈리도미드, 5-플루오로우라실, 크립토피신 유사체류, 프로테아솜 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
제 23 항에 있어서, 상기 항암제가 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 도세택셀, 에포틸론, 비노렐빈, 빈크리스틴, 파네실 전달효소 저해제 R11577, 탈리도미드, 크립토피신 유사체 LY355703, 프로테아솜 저해제 PS341 로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기의 L-카르니틴의 약리학적으로 허용가능한 염이 염화물, 브롬화물, 오로테이트, 산성 아스파르테이트, 산성 시트레이트, 산성 포스페이트, 퓨마레이트 및 산성 퓨마레이트, 말레에이트 및 산성 말레에이트, 산성 옥살레이트, 산성 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트 및 산성 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 카르니틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 첨가되는 키트.
제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 항암제가 첨가되는 키트.