WO2009092892A2 - Nouvelle composition pour traiter les effets secondaires des traitements anticancereux - Google Patents

Nouvelle composition pour traiter les effets secondaires des traitements anticancereux Download PDF

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WO2009092892A2
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Jean-Louis Abitbol
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Definitions

  • the invention relates to novel pharmaceutical compositions. More particularly it is provided, according to the invention, pharmaceutical compositions comprising as active at least one cytotoxic agent and at least cholest-4-en-3-one oxime or one of these derivatives.
  • the main drugs used in cancer chemotherapy can be classified according to their activity. The following are defined: cytotoxic agents;
  • hormones and / or agents blocking the secretion of hormones or antagonists
  • cytotoxic agents are used to destroy all cancer cells.
  • cytotoxic agents interact with cellular Desoxyribonucleic Acid (DNA) or its precursors: they inhibit DNA synthesis or induce irreparable damage to DNA. Some cytotoxic agents act after the transcription phase: they interact with proteins and enzymes involved in proliferation / cell division. Cytotoxic drugs are not specific for cancer cells, they also act on normal cells. It is from this non-specificity that their toxicity results. Furthermore, in the present text, the term "cytotoxic agent” should be understood as a cytotoxic agent, advantageously anticancer, possibly inducing in the patient symptoms of peripheral neuropathies and / or damage to the nervous system.
  • DNA Desoxyribonucleic Acid
  • cytotoxic agents act after the transcription phase: they interact with proteins and enzymes involved in proliferation / cell division. Cytotoxic drugs are not specific for cancer cells, they also act on normal cells. It is from this non-specificity that their toxicity results. Furthermore, in the present text, the term "cytotoxic agent” should be understood as a cytotoxic agent, advantageously anticancer, possibly induc
  • peripheral neuropathies is meant in the sense of the invention the various medical conditions of the peripheral nerve, excluding the attacks of the anterior horn of the spinal cord. Peripheral neuropathies are distinguished into three major groups:
  • the clinical signs include amyotrophy, cramps, fasciculations and motor deficit, anesthesia, tactile or proprioceptive hypoesthesia, ataxia, hypoalgesia, painful anesthesia, thermal hypoaesthesia, paresthesia, dysaesthesia, hyperpathia, hyperalgesia, allodynia, isfléxia, hyporeflexia (Stojkovic, Journal of Internal Medicine 27, (2006) 302-312),
  • Peripheral neuropathies may be, among other things, caused by the cytotoxic agents used in cancer treatments.
  • peripheral neuropathies can disappear sometimes when the taking of said drugs is stopped. However, it may take several weeks or even months to see an improvement.
  • cytotoxic agents particularly cytotoxic agents anticancer, whether treatment combination with said anticancer treatment, in the form of a single composition comprising the cytotoxic agent and the agent treating the symptoms of peripheral neuropathies and / or the damage caused to the nervous system by said agents or in the form of different compositions administered in simultaneous or successive ways.
  • cytotoxic agents in particular lead to limitation in the main treatment and in the expected benefit (Wickham, Clinical Journal of Oncology Nursing, 11, (3), (2007), 361-376).
  • composition according to the invention has been developed for this purpose according to the following criteria: - reduction of the peripheral neuropathies-type side effects generated by the cytotoxic agent;
  • the present invention responds to this demand. It offers decisive advantages. Indeed, the new pharmaceutical compositions of the invention have a cytotoxic activity related to the amount of cytotoxic agent present in the composition and delay the occurrence of peripheral neuropathies and / or reduce the pain sensation induced by said cytotoxic agent used.
  • cytotoxic agents particularly those used as anticancer agents
  • the peripheral neurotoxicity of cytotoxic agents may decrease considerably when said cytotoxic agents are administered to the organism in the form of a composition comprising said cytotoxic agent and at least cholest-4-en-3-one oxime or a the family of choiest-4-en-3-one oxime.
  • the invention firstly relates to a composition, particularly a pharmaceutical composition, comprising at least one cytotoxic agent, particularly a cytotoxic anticancer agent and / or inducing in the patient symptoms of peripheral neuropathies and / or damage to the nervous system, preferentially an anticancer cytotoxic agent inducing in the patient symptoms of peripheral neuropathies and / or damage to the nervous system and at least cholest-4-en-3-one oxime or one of these derivatives.
  • cytotoxic agent particularly a cytotoxic anticancer agent and / or inducing in the patient symptoms of peripheral neuropathies and / or damage to the nervous system
  • an anticancer cytotoxic agent inducing in the patient symptoms of peripheral neuropathies and / or damage to the nervous system and at least cholest-4-en-3-one oxime or one of these derivatives.
  • a surprising aspect of the invention is that the decrease in peripheral neurotoxicity has been shown with different anticancer agents, which are known to have a different mechanism of action against cancer, as well as their driving mechanism. at the onset of peripheral neuropathies (Wickham, Clinical Journal of Oncology Nursing, 11, (3), (2007), 361-376).
  • An advantageous aspect of the invention lies in the fact that said pharmaceutical composition makes it possible to prevent and / or treat peripheral neuropathies without modifying the effectiveness of the cytotoxic agent.
  • the composition may comprise as cytotoxic agent at least one anti-cancer cytotoxic agent, possibly having as an undesirable side effect peripheral neuropathies. It is understood that the composition according to the invention may comprise as cytotoxic agent, several cytotoxic agents, particularly anticancer agents and / or having as undesirable side effect peripheral neuropathies, and very particularly anti-cancer cytotoxic agents having as an undesirable side effect peripheral neuropathies, or still the mixture of at least one such agent with at least one other cytotoxic agent, possibly anticancer but not having as undesirable side effect peripheral neuropathies.
  • the cytotoxic agent included in the composition according to the invention may be an anticancer cytotoxic agent and / or having as an undesirable side effect peripheral neuropathies, and very advantageously an anticancer cytotoxic agent having as an undesirable side effect peripheral neuropathies.
  • composition particularly the pharmaceutical composition, according to the invention may comprise one or more compounds of the family of cholest-4-en-3-one oxime.
  • cytotoxic agent particularly a cytotoxic anticancer agent known to cause peripheral neuropathies
  • platinum derivatives in particular cisplatin and its derivatives, such as carboplatin and oxaliplatin
  • the alkaloids of the periwinkle vinca alkaloids
  • vinblastine vincristine
  • vindesine vinorelbine
  • taxanes such as paclitaxel or docetaxel.
  • these agents are used in a preferred manner according to the invention. As indicated above, these agents can be used according to the invention, alone or together with each other or associated with another cytotoxic agent, particularly a cytotoxic anticancer agent, very particularly with at least one other cytotoxic agent, particularly another cytotoxic anti-cancer agent. not presenting as peripheral effect of peripheral neuropathies.
  • composition according to the invention comprises, as active principle in addition to the cytotoxic agent (s), at least one compound corresponding to formula I 1, in particular the oxime of cholest-4-en-3 -one.
  • cytotoxic agent s
  • compounds of formula I particularly cholest-4-en-3-one oxime and their derivatives which diminish or treat peripheral neuropathies, are described in international applications WO 2004/082581 and WO 2007/080270.
  • the invention relates to a composition, particularly a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises at least: a compound of formula I in which
  • R represents a group chosen from
  • A represents a hydrogen atom or together with B a carbon-carbon bond
  • B represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or together with a carbon-carbon bond
  • D represents a hydrogen atom or together with C a carbon-carbon bond
  • E represents a hydrogen atom or together with F a carbon-carbon bond
  • F represents a hydrogen atom or together with E a carbon-carbon bond, or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, or one of its esters or one of the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids of said esters, and at least one cytotoxic agent, particularly a cytotoxic anticancer agent.
  • the addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be for example salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic or glyoxylic acids.
  • aspartic, alkane sulfonic acids such as methane or ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzene or para-toluene sulfonic acids, or carboxylic acids.
  • esters is meant according to the invention the oxime esters which can be prepared by techniques known to those skilled in the art, for example by an esterification reaction between an acid and hydroxy-imine (or oxime).
  • oxime esters there may be mentioned acetates, propionates, oxalates, succinates, tartrates, fumarates, malonates, or methanesulphonates, ethanesulphonates or phosphates.
  • oxime esters may also represent hydrolysable esters in vivo for example metabolically.
  • the oxime group represents the two isomers syn and anti in mixture or one or the other isolated.
  • R has the meaning R2 or R3 or R4,
  • E represents together with F a double bond
  • C, D, A, B represent a hydrogen atom and R has the meaning R1, or one of its addition salts with acceptable acids, or one of its esters or one of the addition salts with the acceptable acids of said esters.
  • the compound of formula I may be chosen from cholestan-3-one oxime, cholest-4-en-3-one oxime and cholest-1 oxime.
  • 4-dien-3-one most preferably the oxime of cholest-4-en-3-one, or the oxime of cholest-1,4-dien-3-one or one of their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, or an ester thereof, or an ester of the addition salts.
  • the compound of formula I used according to the invention is the oxime of cholest-4-en-3-one. It is understood according to the invention that the oxime group represents the two isomers syn and anti in mixture or isolated.
  • the cytotoxic agent, particularly the anticancer cytotoxic agent, very particularly the agent having as undesirable side effect of peripheral neuropathies may be an agent chosen from all the known cytotoxic agents, particularly cytotoxic anticancer agents, more particularly the agents with undesirable side effect of peripheral neuropathies.
  • cytotoxic agents particularly cytotoxic anticancer agents, more particularly the agents with undesirable side effect of peripheral neuropathies.
  • cytotoxic agents particularly cytotoxic anticancer agents, more particularly the agents with undesirable side effect of peripheral neuropathies.
  • cisplatin and its derivatives such as carboplatin and oxaliplatin
  • vinca alkaloids such as vinblastine, vincristine, vindesine and vinorelbine
  • taxanes such as docetaxel and paclitaxel.
  • oxaliplatin carboplatin, cisplatin, vinblastine, vincristine or paclitaxel may be used according to the invention.
  • oxaliplatin In a very preferred manner, according to the invention, oxaliplatin, vincristine or paclitaxel.
  • cytotoxic agent having the adverse effect of peripheral neuropathies means any cytotoxic agent, particularly any cytotoxic anticancer agent which, during treatment, causes peripheral neuropathies in the patient.
  • composition according to the invention may be in various forms, for example a single composition comprising the various compounds used according to the invention, but also in the form of two or more compositions each comprising at least one of the different compounds used according to the invention. invention, that said compositions are administered simultaneously or successively.
  • the composition will be understood as a single composition comprising at least the two compounds used according to the invention.
  • pharmaceutical composition is meant in the present invention, a composition whose components are pharmaceutically acceptable.
  • the components are suitable or acceptable for oral administration.
  • the compounds can be advantageously present at physiologically effective doses.
  • the cytotoxic agent and / or the cholest-4-en-3-one oxime or one of these derivatives may each be in the composition in a quantity between 0.1 and 2000 mg / ml.
  • the cytotoxic agent and / or the oxime of cholest-4-en-3-one or one of these derivatives may be in the composition in a ratio cytotoxic agent / cholest-4-en-3-one oxime or derivatives, ranging from 0.1 to 300.
  • the cytotoxic agent and / or the oxime of cholest-4-en-3-one or one of these derivatives can each be in the composition in an amount of between 0.degree. , 1 and 2000 mg / ml and in a cytotoxic agent / oxime ratio of cholest-4-en-3-one or derivatives, between 0.1 and 300.
  • a composition comprising cholest-4-en-3-one oxime and oxaliplatin a composition comprising cholestoxime. 4-en-3-one and vincristine or a composition comprising oxime of cholest-4-en-3-one and paclitaxel.
  • composition according to the present invention can be used in mammals, more specifically in humans.
  • the compounds of the composition may be in a common galenic form.
  • each of the compounds of the composition may be in a galenical form identical to that of the other compound or different.
  • the compounds of the composition when according to the invention, they are in a common galenic form, they will be administered simultaneously and according to the same route of administration.
  • each of the compounds of the composition when, according to the invention, each of the compounds of the composition is in a galenical form identical to that of the other compound, or different, they can be administered either simultaneously or successively, in accordance with identical or different administration.
  • the cytotoxic agent can be administered daily or with a lapse of time less than or greater than one day between two doses, this time being able to vary during the treatment.
  • the compound of formula I may be taken daily, before, during or after taking anticancer drugs, or before, during and after, or before and during, before and after, or during and after taking the cytotoxic agent. It can also be envisaged that the cytotoxic agent is changed during the treatment of the same patient, in order to obtain an optimized anti-cancer effect.
  • the oxime of cholest-4-en-3-one or one of these derivatives, particularly the compounds corresponding to formula I, their esters, their addition salts with pharmaceutically acceptable acids as well as that the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids of said esters can be formulated for the digestive or parenteral route.
  • the medicaments according to the invention may also comprise at least one other therapeutically active ingredient, whether it is active on the same pathology or on a different pathology, for simultaneous, separate or spreading use over time, in particular during a treatment in a subject with cancer.
  • the composition may further comprise one or more excipient (s) or vehicle (s) physiologically acceptable, inert (s), that is to say pharmaceutically inactive and non-toxic.
  • excipient s
  • vehicle s
  • physiologically acceptable, inert s
  • the compositions according to the invention may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • compositions according to the invention can be formulated in the form of an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., possibly by means of galenic forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • one of the active compounds of the composition according to the invention is formulated in an injectable solution, while the other (s) is (are) in a form, for example, of capsule for oral administration.
  • the administration may be carried out by any method known to those skilled in the art, preferably orally or by injection, typically intraperitoneal, intracerebral, intrathecal, intravenous, intra-arterial, intravenous. -muscle or subcutaneous.
  • the anticancer agent will be administered intravenously and the compound of formula I will be administered orally.
  • the compounds are generally packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example. It is understood that the flow rate and / or the injected dose, or in general the dose to be administered, may be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology, the mode of administration, etc. It is understood that repeated administrations can be performed, optionally in combination with other active ingredients and / or any pharmaceutically acceptable carrier (buffers, saline, isotonic, in the presence of stabilizing agents, etc.).
  • the invention is usable in mammals, especially in humans.
  • the daily doses of the compounds will be the minimum doses to obtain the desired therapeutic effect.
  • the doses will depend on multiple factors, in particular the route of administration, the duration of administration, the timing of administration, the rate of removal of the compound, the or various products used in combination with the compound the patient's age, weight, physical condition, medical history, and other information known in medicine.
  • Doses of anticancer compounds and compounds of formula I and for example cholest-4-en-3-one oxime will generally be in the range of 0.001 to 100 mg per kilogram per day for humans.
  • the daily dose may be administered in two, three, four, five, six or more doses taken daily or in multiple sub-doses administered at appropriate intervals during the day. It is also understood that the anticancer treatment may correspond to a non-daily intake, as is usually done with the anticancer compounds of the invention.
  • the subject of the invention is also the use of the composition according to the invention for the manufacture of a cytotoxic drug intended to treat cancer while preventing and / or treating the peripheral neuropathies-type peripheral effects caused by the anticancer treatment.
  • the subject of the invention is also the use of the composition according to the invention for the manufacture of a cytotoxic drug intended to prevent and / or treat the peripheral neuropathy-type side effects caused by the anticancer treatment.
  • Another object is a method for preventing the occurrence of peripheral neuropathies-type side effects during anticancer treatments, by applying a composition according to the invention.
  • the subject of the invention is also the use of at least the oxime of cholestasis.
  • the invention further relates to a pharmaceutical kit for the treatment of cancer, including at least one cytotoxic anticancer compound and at least one compound of formula I.
  • Example 1 Effect of cholest-4-en-3-one oxime on vincristine sulfate-induced neuropathies.
  • Methods Wistar adult male rats of approximately 250 g were used.
  • the vincristine sulphate was injected intravenously at 200 ⁇ g / kg on days 1, 4 and 6 (cumulative total dose of 600 ⁇ g / kg).
  • the thresholds of elongation of the animal's paw to non-harmful mechanical stimulation were measured in the rats on days 0, 3, 5, 7 and then every day from day 10 to day 14.
  • the cholest 4-en-3-one (10, 30 and 100 mg / kg once daily) was administered orally from day 10 to day 14 and the tabulation thresholds of the paw were measured 4h after administration of cholest-4-en-3-one oxime. 8 rats were used per dose tested.
  • a stock solution of cholest-4-en-3-one oxime in corn oil was prepared on the first day of the experiment and administered once daily by oral gavage (5 ml / kg).
  • the oxime of cholest-4-en-3-one was reduced to a fine powder and mixed with the necessary amount of vehicle to obtain concentrations of 0.2, 6 and 20 mg / ml, the whole is then homogenized by magnetic stirring for at least 10 minutes. Inventory solutions were stored at 4 ° C between administrations.
  • Statistical analysis was performed using a two-way ANOVA followed by a Tukey test to compare the effect of the test compound with the vehicle.
  • Example 2 Effect of cholest-4-en-3-one oxime on hypersensitivity painful in a rat model with paclitaxel-induced neuropathies.
  • Paclitaxel (6 mg / ml in a 50:50 mixture of Cremophor and ethanol) was diluted just before use with 0.9% sodium chloride solution at a concentration of 2 mg / ml and injected intraperitoneally into the plasma. a volume of 1 ml / kg on days 0, 2, 4 and 6.
  • Fresh solutions of cholest-4-en-3-one oxime (Sigma) in corn oil were prepared weekly at a concentration of 0.6 or 6.0 mg / ml. This solution was provided to the animal by oral gavage in a volume of 5ml / kg.
  • Group 1 cholest-4-en-3-one oxime at 3 mg / kg orally, daily for 17 days (day -1) (day 15), starting the day before the first paclitaxel injection and continuing for 9 days after the last paclitaxel injection). On days when cholest-4-en-3-one oxime and paclitaxel had to be administered, cholest-4-en-3-one oxime was given at 9 o'clock, and paclitaxel at 1 o'clock; group 2: the same as above except that the cholest-4-en-3-one oxime is brought to 30 mg / kg;
  • the animals were positioned in cages containing a metal wire floor giving access to the underside of the legs of the animals. Every stimulus mechanical was applied to the middle of the heel of the left hind paw. The presence or absence of removal of the paw was noted. This was repeated 5 times on each hind foot and the animal responses were summarized as a percentage of response (5 paw retractions at 15gVFH stimulation corresponded to a score of 50%).
  • Rats were used to the test environment for 3 days. Sensitivity reference level tests at 4g and 15gVFH were performed for 3 consecutive days; the mean of the last two corresponded to the sensitivity level before paclitaxel treatment. Behavioral tests to test the effects of paclitaxel began on day 16 and were repeated on days 19, 22, 25, 28, 31, 35 and 40 by an experimenter who did not know the treatments applied to each animal.
  • the paclitaxel-treated animals that received the vehicle developed mechanical pallodynia and significant mechanical hyperalgesia that became apparent on day 16 and persisted for 40 days of observation.
  • Oxaliplatin was injected intraperitoneally at 3 mg / kg three times weekly and for three weeks (cumulative total dose 27 mg / kg). Paw elongation times as well as the amplitude of the animal's response to non-harmful thermal stimulation with acetone taste were measured in rats before and after treatment with oxaliplatin days 1 and 18, respectively, and then each day of treatment with cholest-4-en-3-one oxime, from day 22 to day 25.
  • Cholest-4-en-3-one oxime ( 1, 10 and 100 mg / kg once daily) was administered orally from day 22 to day 25 and the tabulation thresholds of the paw were measured 4 hours after the administration of cholest-4 oxime. en-3-one. 7 to 9 rats were used per dose tested.
  • the reaction time at which the animals withdraw their hind paw following the deposition of the drop of acetone was calculated as the average of six consecutive tests carried out at 5-minute intervals by an experimenter ignoring the treatments applied to each animal. animals. A limit of 20 seconds has been imposed.
  • the amplitude of the acetone drop response was scored on a scale of 0 to 3: 0 (no response); 1 (rapid withdrawal of the paw); 2 (prolonged withdrawal of the paw); 3 (repeated withdrawal of the paw with licking and / or bite). The score of each of the six tests was cumulated.
  • a stock solution of cholest-4-en-3-one oxime in corn oil was prepared on the first day of the experiment and administered once daily by oral gavage (5 ml / kg).
  • the oxime of cholest-4-en-3-one was reduced to a fine powder and mixed with the necessary amount of vehicle to obtain concentrations of 0.2, 2 and 20 mg / ml, the whole is then homogenized by stirring. magnetic for at least 10 minutes. Inventory solutions were stored at 4 ° C between administrations.
  • a statistical analysis was performed using a two-way ANOVA followed by a Bonferroni test to compare the effect of the test compound with the vehicle.

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Abstract

L'invention concerne de nouvelles compositions, particulièrement pharmaceutiques, comprenant au moins, comme actifs, moins un agent cytotoxique et d'au moins un dérivé d'oxime de cholest-4-èn-3-one.

Description

Nouvelle composition pour traiter les effets secondaires des traitements anticancéreux.
L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques. Plus particulièrement il est fourni, selon l'invention, des compositions pharmaceutiques comprenant comme actifs au moins un agent cytotoxique et au moins l'oxime de cholest-4-èn-3-one ou un de ces dérivés.
Les principaux médicaments utilisés en chimiothérapie anticancéreuse peuvent être classés selon leur activité. On définit ainsi : - les agents cytotoxiques ;
- les hormones et/ou agents bloquant la sécrétion d'hormones ou antagonistes ;
- les modificateurs de la réponse immunitaire ;
- les anticorps monoclonaux. Parmi ces agents, les agents cytotoxiques sont utilisés en vue de détruire la totalité des cellules cancéreuses.
La plupart des agents cytotoxiques interagissent avec l'Acide DesoxyriboNucléique (ADN) cellulaire ou ses précurseurs : ils inhibent la synthèse de l'ADN ou induisent des lésions irréparables de l'ADN. Certains agents cytotoxiques agissent après la phase de transcription : ils interagissent avec des protéines et des enzymes impliquées dans la prolifération/division cellulaire. Les médicaments cytotoxiques ne sont pas spécifiques des cellules cancéreuses, ils agissent aussi sur les cellules normales. C'est de cette non- spécificité que découle leur toxicité. Par ailleurs dans le présent texte, le terme "agent cytotoxique" doit s'entendre comme un agent cytotoxique, avantageusement anticancéreux, éventuellement induisant chez le patient des symptômes des neuropathies périphériques et/ou des dommages au système nerveux.
Il est en effet bien connu qu'une des principales difficultés de la chimiothérapie des tumeurs malignes réside dans le fait que tous les agents cytotoxiques qui se révèlent capables d'inhiber la prolifération des cellules tumorales présentent des effets secondaires toxiques vis-à-vis des cellules normales. Ainsi sont décrites une toxicité hématologique, gastro-intestinale, dermatologique, un retard de croissance chez l'enfant, une toxicité sur les gonades, une toxicité cardiaque, pulmonaire, hépatique, une néphrotoxicité, une toxicité vésicale, une ototoxicité, une toxicité pour les tissus épithéliaux (veines et muqueuses), ou encore une neurotoxicité, comme par exemple des neuropathies périphériques.
Par neuropathies périphériques, on entend au sens de l'invention les différentes affections médicales du nerf périphérique, en excluant les atteintes de la corne antérieure de la moelle. Les neuropathies périphériques sont distinguées selon trois grands groupes :
- les mononeuropathies définies par l'atteinte d'un seul tronc nerveux ;
- les mononeuropathies multiples caractérisées par une atteinte successive de plusieurs troncs nerveux ;
- et les polyneuropathies distales avec atteinte diffuse et symétrique des quatre membres.
Les signes cliniques comprennent l'amyotrophie, les crampes, les fasciculations et le déficit moteur, l'anesthésie, l'hypoesthésie tactile ou proprioceptive, l'ataxie, l'hypoalgésie, l'anesthésie douloureuse, l'hypoesthésie thermique, les paresthésies, les dysesthésies, l'hyperpathie, l'hyperalgésie, l'allodynie, l'arefléxie, l'hyporefléxie (Stojkovic ; La revue de médecine interne 27, (2006) 302-312),
Les neuropathies périphériques peuvent être, entre autres, causées par les agents cytotoxiques utilisés dans les traitements anti-cancéreux.
Ces neuropathies périphériques peuvent disparaître parfois lorsque la prise desdits médicaments est stoppée. Il faut cependant parfois plusieurs semaines, voire des mois, avant d'observer une amélioration.
A la connaissance de la demanderesse et sans dénigrer les connaissances actuelles, il n'existe aucun traitement satisfaisant contre les symptômes des neuropathies périphériques ou les dommages causés au système nerveux par les agents cytotoxiques, particulièrement les agents cytotoxiques anticancéreux, que ce soit un traitement en association avec ledit traitement anticancéreux, sous la forme d'une composition unique comprenant l'agent cytotoxique et l'agent traitant les symptômes des neuropathies périphériques et/ou les dommages causés au système nerveux par lesdits agents ou sous la forme de compositions différentes administrées de façons simultanée ou successives. Les effets secondaires indésirables des agents cytotoxiques entraînent en particulier une limitation dans le traitement principal et dans le bénéfice attendu (Wickham, clinical journal of oncology nursing, 11 , (3), (2007), 361-376). Par exemple, il est parfois nécessaire de réduire les doses d'anticancéreux lors des prises, ou d'administrer de plus faibles doses plus fréquemment, de perfuser sur des temps plus longs, ou d'espacer les prises, ou encore de stopper le traitement avec un agent en cas de neuropathies périphériques ou pour diminuer les risques de neuropathies périphériques.
Il existe donc un besoin dans le domaine du traitement et/ou de la prévention des neuropathies induites par les agents cytotoxiques, particulièrement dans leur utilisation comme anticancéreux.
C'est l'un des objectifs de la présente invention que de fournir une composition destinée au traitement du cancer, qui dans le même temps prévient et/ou traite les neuropathies périphériques, effet secondaire indésirable et limitant de l'agent cytotoxique utilisé pour le traitement du cancer.
La composition selon l'invention a été élaborée dans ce but en fonction des critères suivants : - diminution des effets secondaires de type « neuropathies périphériques», engendrés par l'agent cytotoxique ;
- activité cytotoxique dudit agent, particulièrement dudit agent anticancéreux, utilisé inchangée, voire améliorée car du fait de la diminution des effets secondaires, le traitement anticancéreux peut être plus long et/ou les doses administrées peuvent être plus importantes.
La présente invention répond à cette demande. Elle offre des avantages déterminants. En effet, les nouvelles compositions pharmaceutiques de l'invention présentent une activité cytotoxique liée à la quantité d'agent cytotoxique présente dans la composition et retardent la survenue des neuropathies périphériques et/ou diminuent la sensation de douleur induite par ledit agent cytotoxique utilisé.
En effet, de manière inattendue et surprenante la demanderesse a constaté que la neurotoxicité périphérique des agents cytotoxiques, particulièrement ceux utilisés comme agents anticancéreux, peut diminuer considérablement lorsqu'on administre à l'organisme lesdits agents cytotoxiques sous la forme d'une composition comprenant ledit agent cytotoxique et au moins l'oxime de cholest-4- èn-3-one ou un composé de la famille de l'oxime de choiest-4-èn-3-one. Ainsi, l'invention a pour premier objet une composition, particulièrement une composition pharmaceutique, comprenant au moins un agent cytotoxique, particulièrement un agent cytotoxique anticancéreux et/ou induisant chez le patient des symptômes des neuropathies périphériques et/ou des dommages au système nerveux, préférentiellement un agent cytotoxique anticancéreux induisant chez le patient des symptômes des neuropathies périphériques et/ou des dommages au système nerveux et au moins l'oxime de cholest-4-èn-3-one ou un de ces dérivés.
Un aspect surprenant de l'invention réside dans le fait que la diminution de la neurotoxicité périphérique a été montrée avec différents agents anticancéreux, dont on sait que leur mécanisme d'action vis-à-vis du cancer est différent, ainsi que leur mécanisme conduisant à l'apparition des neuropathies périphériques (Wickham, clinical journal of oncology nursing, 11 , (3), (2007), 361-376).
Un aspect avantageux de l'invention réside dans le fait que ladite composition pharmaceutique permet de prévenir et/ou traiter les neuropathies périphériques sans modifier l'efficacité de l'agent cytotoxique.
Selon l'invention, la composition peut comprendre comme agent cytotoxique au moins un agent cytotoxique anticancéreux, éventuellement présentant comme effet secondaire indésirable des neuropathies périphériques. On comprend que la composition selon l'invention peut comprendre comme agent cytotoxique, plusieurs agents cytotoxiques, particulièrement anticancéreux et/ou présentant comme effet secondaire indésirable des neuropathies périphériques, et très particulièrement des agents cytotoxiques anticancéreux présentant comme effet secondaire indésirable des neuropathies périphériques, ou encore le mélange d'au moins un tel agent avec au moins un autre agent cytotoxique, éventuellement anticancéreux mais ne présentant pas comme effet secondaire indésirable des neuropathies périphériques.
Préférentiellement selon l'invention, l'agent cytotoxique compris dans la composition selon l'invention pourra être un agent cytotoxique anticancéreux et/ou présentant comme effet secondaire indésirable des neuropathies périphériques, et très avantageusement un agent cytotoxique anticancéreux présentant comme effet secondaire indésirable des neuropathies périphériques.
Dans le même ordre d'idée, on comprend que la composition, particulièrement la composition pharmaceutique, selon l'invention, peut comprendre un ou plusieurs composés de la famille de l'oxime de cholest-4-èn-3- one.
A titre d'agent cytotoxique, particulièrement d'agent cytotoxique anticancéreux connu pour provoquer des neuropathies périphériques, on peut particulièrement citer les dérivés du platine, notamment le cisplatine et ses dérivés, comme la carboplatine et l'oxaliplatine, les alcaloïdes de la pervenche (alcaloïdes vinca) notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine ou encore la vinorelbine, ou les taxanes, comme le paclitaxel ou le docétaxel.
Ces agents sont utilisés de façon préférée selon l'invention. Comme indiqué précédemment, ces agents peuvent être utilisés selon l'invention, seuls ou associés entre eux ou associés à un autre agent cytotoxique, particulièrement un agent cytotoxique anticancéreux, très particulièrement à au moins un autre agent cytotoxique, particulièrement un autre agent cytotoxique anticancéreux ne présentant pas comme effet secondaire des neuropathies périphériques.
Un effet tel que recherché peut être obtenu lorsque la composition selon l'invention comprend comme principe actif en plus du ou des agents cytotoxiques, au moins un composé répondant à la formule I1 particulièrement l'oxime de la cholest-4-èn-3-one. Ces composés de formule I, particulièrement l'oxime de cholest-4-èn-3-one et leurs dérivés qui diminuent ou traitent les neuropathies périphériques, sont décrits dans les demandes internationales WO 2004/082581 et WO 2007/080270.
Ainsi, l'invention concerne une composition, particulièrement une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : un composé de formule I
Figure imgf000007_0001
dans laquelle
X représente un groupement =N-OH,
R représente un groupement choisi parmi
Figure imgf000007_0002
A représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec B une liaison carbone-carbone,
B représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou ensemble avec A une liaison carbone-carbone,
C représente un atome d'hydrogène, un groupement cétone ou un groupement oxime (=NOH), ou ensemble avec D une liaison carbone-carbone,
D représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec C une liaison carbone-carbone, E représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec F une liaison carbone- carbone,
F représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec E une liaison carbone- carbone, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, et au moins un agent cytotoxique, particulièrement un agent cytotoxique anticancéreux.
Les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou para-toluène sulfoniques, ou carboxyliques.
Par esters on entend selon l'invention les esters d'oxime qui peuvent être préparés par des techniques connues de l'homme du métier, par exemple par une réaction d'estérification entre un acide et l'hydroxy-imine (ou oxime). A titre d'exemple d'esters d'oxime, on peut citer des acétates, proprionates, oxalates, succinates, tartrates, fumarates, malonates, ou encore des méthanesulfonates, éthanesulfonates ou encore des phosphates. Le terme esters d'oxime peut également représenter des esters hydrolysables in vivo par exemple par voie métabolique.
Il est entendu selon l'invention que le groupement oxime représente les deux isomères syn et anti en mélange ou l'un ou l'autre isolé.
Avantageusement, on utilise selon l'invention au moins un composé de formule I choisi parmi les composés pour lesquels X représentant un groupement oxime (=NOH) alors :
- A représente ensemble avec B une liaison carbone-carbone, C, D, représentent un atome d'hydrogène, E, F représentent un atome d'hydrogène ou ensemble une liaison carbone-carbone et R a la signification R1 ,
- A représente ensemble avec B une liaison carbone-carbone, C, D représentent un atome d'hydrogène, E, F représentent un atome d'hydrogène et R a la signification R2 ou R3 ou R4,
- A représente ensemble avec B une double liaison, C représente ensemble avec D une liaison carbone-carbone, E, F représentent un atome d'hydrogène et R a la signification R1 ou R6, - A représente ensemble avec B une double liaison, C représente ensemble avec D une liaison carbone-carbone, E représente ensemble avec F, une liaison carbone-carbone et R a la signification R1 ,
- E représente ensemble avec F une double liaison, C, D, A, B représentent un atome d'hydrogène et R a la signification R1 , ou l'un de ses sels d'addition avec les acides acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides acceptables desdits esters.
Encore plus avantageusement selon l'invention, le composé de formule I peut être choisi parmi l'oxime de cholestan-3-one, l'oxime de la cholest-4-èn-3- one, l'oxime de cholest-1 ,4-dièn-3-one, très préférentiellement l'oxime de la cholest-4-èn-3-one, ou l'oxime de cholest-1 ,4-dièn-3-one ou un de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou un de leurs esters, ou un des esters des sels d'addition.
Très préférentiellement le composé de formule I utilisé selon l'invention est l'oxime de la cholest-4-èn-3-one. II est entendu selon l'invention que le groupement oxime représente les deux isomères syn et anti en mélange ou isolé.
Selon l'invention l'agent cytotoxique, particulièrement l'agent cytotoxique anticancéreux, très particulièrement l'agent ayant comme effet secondaire indésirable des neuropathies périphériques peut être un agent choisi parmi tous les agents cytotoxiques connus, particulièrement les agents cytotoxiques anticancéreux, plus particulièrement les agents ayant comme effet secondaire indésirable des neuropathies périphériques. On citera particulièrement le cisplatine et ses dérivés, comme la carboplatine et l'oxaliplatine, les alcaloïdes de la pervenche (vinca), comme la vinblastine, la vincristine, la vindésine et la vinorelbine, ou encore les taxanes, comme le docétaxel et le paclitaxel.
De façon préférée, l'oxaliplatine, la carboplatine, le cisplatine, la vinblastine, la vincristine ou le paclitaxel pourront être utilisés selon l'invention.
De façon très préférentielle, on utilisera selon l'invention l'oxaliplatine, la vincristine ou le paclitaxel.
Le terme "agent cytotoxique ayant comme effet indésirable des neuropathies périphériques" désigne tout agent cytotoxique, particulièrement tout agent cytotoxique anticancéreux qui, au cours du traitement, provoque chez le patient des neuropathies périphériques.
La composition selon l'invention peut se présenter sous différentes formes comme par exemple une seule composition comprenant les différents composés utilisés selon l'invention, mais également sous la forme de deux ou plusieurs compositions comprenant chacune au moins un des différents composés utilisés selon l'invention, que lesdites compositions soient administrées simultanément ou successivement.
Préférentiellement selon l'invention, la composition s'entendra comme une composition unique comprenant au moins les deux composés utilisés selon l'invention. Par "composition pharmaceutique", on entend dans la présente invention, une composition dont les composants sont pharmaceutiquement acceptables. Par exemple, lorsqu'on envisage une administration orale, les composants sont appropriés ou acceptables pour une administration orale.
Dans la composition selon l'invention, les composés peuvent être avantageusement présents à des doses physiologiquement efficaces.
Ainsi par exemple selon une forme de réalisation de l'invention, l'agent cytotoxique et/ou l'oxime de la cholest-4-èn-3-one ou l'un de ces dérivés peuvent être chacun dans la composition en une quantité comprise entre 0,1 et 2000 mg/ml. Selon une autre forme de réalisation de l'invention, l'agent cytotoxique et/ou l'oxime de la cholest-4-èn-3-one ou l'un de ces dérivés peuvent être dans la composition en un rapport agent cytotoxique / oxime de la cholest-4-èn-3-one ou dérivés, compris entre 0,1 et 300.
Selon enfin une autre forme de réalisation, préférée, l'agent cytotoxique et/ou l'oxime de la cholest-4-èn-3-one ou l'un de ces dérivés peuvent être chacun dans la composition en une quantité comprise entre 0,1 et 2000 mg/ml et en un rapport agent cytotoxique / oxime de la cholest-4-èn-3-one ou dérivés, compris entre 0,1 et 300. Parmi les compositions selon l'invention, on peut citer à titre de compositions préférées une composition comprenant de l'oxime de la cholest-4- èn-3-one et de l'oxaliplatine, une composition comprenant de l'oxime de la cholest-4-èn-3-one et de la vincristine ou encore une composition comprenant de l'oxime de la cholest-4-èn-3-one et du paclitaxel.
La composition selon la présente invention peut être utilisée chez les mammifères, plus précisément chez l'homme.
Selon l'invention, les composés de la composition peuvent être sous une forme galénique commune. Selon l'invention encore, chacun des composés de la composition peut se présenter sous une forme galénique identique à celle de l'autre composé ou différente.
On comprend donc que quand selon l'invention, les composés de la composition sont dans une forme galénique commune, ils seront administrés simultanément et selon la même voie d'administration.
On comprend également que quand selon l'invention, chacun des composés de la composition est dans une forme galénique identique à celle de l'autre composé, ou différente, ils peuvent être administrés soit de manière simultanée soit de manière successive, selon des voies d'administration identiques ou différentes.
De façon préférentielle, l'agent cytotoxique peut être administré de façon journalière ou avec un laps de temps inférieur ou supérieur à un jour entre deux prises, ce laps de temps pouvant varier au cours du traitement. De façon préférée, le composé de formule I peut être pris de façon journalière, avant, pendant ou après une prise d'anticancéreux, ou avant, pendant et après, ou encore, avant et pendant, avant et après, ou pendant et après une prise de l'agent cytotoxique . Il peut aussi être envisagé que l'agent cytotoxique soit changé au cours du traitement d'un même patient, afin d'obtenir un effet anticancéreux optimisé. A titre de médicaments, l'oxime de la cholest-4-èn-3-one ou l'un de ces dérivés, particulièrement les composés répondant à la formule I, leurs esters, leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables ainsi que les sels d'additions avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters peuvent être formulés pour la voie digestive ou parentérale.
Les médicaments selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, qu'il soit actif sur la même pathologie ou sur une pathologie différente, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint de cancer.
Selon l'invention, la composition peut en outre comprendre un (ou plusieurs) excipient(s) ou véhicule(s) physiologiquement acceptable(s), inerte(s), c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques. On peut citer par exemple des solutions salines, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc.
Les compositions selon l'invention peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. II peut être envisagé que l'un des composés actifs de la composition selon l'invention soit formulé dans une solution injectable, alors que l'autre ou les autres soit(ent) dans une forme par exemple de gélule pour administration orale.
L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou par injection, typiquement par voie intra-péritonéale, intra-cérébrale, intra-thécale, intra-veineuse, intra-artérielle, intra-musculaire ou sous-cutané. De façon préférée, l'agent anticancéreux sera administré par voie intra-veineuse et le composé de formule I sera administré par voie orale.
Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée, ou de manière générale la dose à administrer, peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Il est entendu que des administrations répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs et/ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.). L'invention est utilisable chez les mammifères, notamment chez l'être humain.
En général les doses journalières des composés seront les doses minimales pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. Les doses dépendront de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé, de l'âge, du poids et de la condition physique du patient, ainsi que de son histoire médicale, et de toutes autres informations connues en médecine.
Les doses des composés anticancéreux et des composés de formule I et par exemple de l'oxime de cholest-4-èn-3-one seront en général comprises entre 0,001 à 100 mg par kilo par jour pour l'homme.
Si nécessaire, la dose journalière peut être administrée en deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-doses multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée. II est également entendu que le traitement anticancéreux pourra correspondre à une prise non journalière, comme il est habituellement pratiqué avec les composés anticancéreux de l'invention.
L'invention a encore pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament cytotoxique destiné à traiter le cancer tout en prévenant et/ou traitant les effets secondaires de type neuropathies périphériques provoqués par le traitement anticancéreux.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament cytotoxique destiné à prévenir et/ou traiter les effets secondaires de type neuropathies périphériques provoqués par le traitement anticancéreux.
Un autre objet est une méthode pour prévenir la survenue d'effets secondaires de type neuropathies périphériques lors de traitements anticancéreux, en appliquant une composition selon l'invention. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins l'oxime de la cholest-
4-èn-3-one ou un des ses dérivé, particulièrement un composé de formule I1 en association avec un agent cytotoxique tel que décrit précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné à améliorer les effets secondaires d'un traitement anticancéreux.
L'invention a encore pour objet un kit pharmaceutique pour le traitement du cancer, incluant au moins un composé anticancéreux cytotoxique et au moins un composé de formule I.
Les exemples qui suivent illustrent la présente demande. Exemple 1 : Effet de l'oxime de cholest-4-èn-3-one sur les neuropathies induites par le sulfate de vincristine.
L'effet de l'oxime de cholest-4-èn-3-one sur l'allodynie tactile induite par des doses cumulées de sulfate de vincristine a été évalué chez le rat.
Méthodes Des rats maies adultes WISTAR de 250 g environ ont été utilisés. Le sulfate de vincristine a été injecté par voie intraveineuse à 200μg/kg les jours 1 , 4 et 6 (dose totale cumulée de 600μg/kg). Les seuils de retirement de la patte de l'animal à des stimulations mécaniques non nocives ont été mesurées chez les rats les jours 0, 3, 5, 7 et ensuite tous les jours du jour 10 au jour 14. L'oxime de cholest-4-èn-3-one (10, 30 et 100 mg/kg une fois par jour) a été administrée par voie orale du jour 10 au jour 14 et les seuils de retirement de la patte ont été mesurés 4h après l'administration de l'oxime de cholest-4-èn-3-one. 8 rats ont été utilisés par dose testée.
Le dernier jour du traitement (jour 14), immédiatement après le test, des échantillons de plasma ont été obtenus sur 3 rats de chaque groupe traité avec l'oxime de cholest-4-èn-3-one ou le véhicule pour des études de pharmacocinétique.
Les seuils de stimulations mécaniques auxquels les animaux retirent leur patte arrière aux stimulations mécaniques ont été mesurés en utilisant un Dynamic Plantar Aesthesiometer (Ugo Basile, Italie). Brièvement, dans une pièce à température contrôlée (22°C environ) chaque animal a été placé dans une boite cubique transparente en perspex (22 x 16,5 x 14 cm) contenant un sol grillagé métallique donnant accès au dessous de ses pattes et est laissé pendant 15 minutes avant le test pour s'acclimater. Un stimulus mécanique a été appliqué à la patte arrière gauche à l'aide d'un filament inoxydable (0.5 mm de diamètre) exerçant une force augmentant de façon linéaire (2,5g/sec). La force (g) à laquelle l'animal retire sa patte a été automatiquement enregistrée. Chaque seuil de retirement de patte a été calculé comme la moyenne de trois tests consécutifs réalisés à 5 minutes d'intervalle par un expérimentateur méconnaissant les traitements appliqués à chacun des animaux. Une limite à 50g a été imposée pour prévenir des dommages aux tissus.
Une solution stock d'oxime de cholest-4-èn-3-one dans l'huile de maïs a été préparée le premier jour de l'expérimentation et administrée une fois par jour par gavage oral (5ml/kg). L'oxime de cholest-4-èn-3-one a été réduite en une fine poudre et mixée avec la quantité nécessaire de véhicule pour obtenir des concentrations de 0,2, 6 et 20 mg/ml, l'ensemble est ensuite homogénéisé par agitation magnétique pendant au moins 10 minutes. Des solutions stocks ont été conservées à 4°C entre les administrations. Une analyse statistique a été réalisée en utilisant une ANOVA à deux voies suivie par un test de Tukey pour comparer l'effet du composé test par rapport au véhicule.
Résultats
Une allodynie tactile s'est développée dans les deux premiers jours suivant la première injection de vincristine (jour 3, P = 0,015). Ceci a été plus prononcé le jour après la deuxième injection (jour 5, P<0,001) et a été totalement établi après la troisième injection (jour γt p<0,001). L'allodynie est restée significative jusqu'à 8 jours après la dernière injection de vincristine (jour 7-14, P<0,001).
L'administration orale d'une dose unique d'oxime de cholest-4-èn-3-one a annulé de façon significative l'allodynie induite par la vincristine à la plus forte dose (100 mg/kg), en comparaison avec les animaux traités avec le véhicule
(jour 10, P<0,001) alors que les plus faibles doses ne produisent pas d'effet significatif anti-allodynique le premier jour de l'administration (jour 10, 10 mg/kg, p=0,086 ; 30 mg/kg, P=0,232). Un traitement journalier avec l'oxime de cholest-4- èn-3-one (10, 30 et 100 mg/kg) à partir des jours 11 à 14 (donc du deuxième au dernier jour d'administration d'oxime de cholest-4-èn-3-one) annule de façon significative l'allodynie induite par la vincristine (P<0,05 dans tous les cas).
Exemple 2 : Effet de l'oxime de cholest-4-èn-3-one sur l'hypersensibilité douloureuse dans un modèle de rat présentant des neuropathies induites par le paclitaxel.
Animaux
Des rats maies adultes Sprague-Dawley ont été utilisés. Le paclitaxel (6 mg/ml dans un mélange 50:50 de Cremophor et éthanol) a été dilué juste avant utilisation avec une solution de chlorure de sodium 0,9%o à une concentration de 2 mg/ml et injecté par voie intrapéritonéale dans un volume de 1 ml/kg les jours 0, 2, 4 et 6.
Des solutions fraîches d'oxime de cholest-4-èn-3 one (Sigma) dans de l'huile de maïs ont été préparées chaque semaine à une concentration de 0,6 ou 6,0 mg/ml. Cette solution a été apportée à l'animal par gavage oral dans un volume de 5ml/kg.
Trois groupes de 12 animaux traités au paclitaxel ont été formés :
- groupe 1 : oxime de cholest-4-èn-3-one à 3 mg/kg per os, de façon journalière pendant 17 jours (jour(-1 )-jour(15), commençant le jour avant la première injection de paclitaxel et continuant pendant 9 jours après la dernière injection de paclitaxel). Les jours où l'oxime de cholest-4-èn-3-one et le paclitaxel ont du être administrés, l'oxime de cholest-4-èn-3-one est apporté à 9h, et le paclitaxel à 13h ; - groupe 2 : idem ci-dessus excepté que l'oxime de cholest-4-èn-3-one est apporté à 30 mg/kg ;
- groupe 3 : idem ci-dessus excepté que les animaux ont reçu un volume identique de véhicule (huile de maïs) ;
Les animaux ont été habitués à l'environnement du test pendant 3 jours séparés et ensuite 3 sessions par jour ont été organisées pour établir la réponse normale à une stimulation avec Frey Hairs (VFH) exerçant 4g ou 15g de pression
(4gVFH ou 15gVFH). Les rats normaux se retirent rarement d'une stimulation avec 4gVFH ; ainsi, une augmentation de réponse post traitement au paclitaxel est un signe d'allodynie mécanique. Les rats normaux se retirent d'une stimulation avec 15gVFH 10-20% du temps ; ainsi une fréquence de réponse augmentée à ce stimulus indique une hyperalgésie mécanique.
Les animaux ont été positionnés dans des cages contenant un sol grillagé métallique donnant accès au dessous des pattes des animaux. Chaque stimulus mécanique a été appliqué au milieu du talon de la patte arrière gauche. La présence ou l'absence de retrait de la patte a été noté. Ceci a été répété 5 fois sur chaque patte arrière et les réponses de l'animal ont été résumées en un pourcentage de réponse (5 retraits de la patte à une stimulation de 15gVFH correspondaient à un score de 50%).
Les rats ont été habitués à l'environnement du test pendant 3 jours. Des tests de niveau de référence de sensibilité à 4g et 15gVFH ont été réalisés pendant 3 jours consécutifs ; la moyenne des deux derniers correspondait au niveau de sensibilité avant le traitement au paclitaxel. Les tests comportementaux pour tester les effets du paclitaxel commencèrent le jour 16 et furent répétés les jours 19, 22, 25, 28, 31 , 35 et 40, par un expérimentateur ne connaissant pas les traitements appliqués à chacun des animaux.
Les valeurs d'aire sous la courbe ont été calculées pour chaque groupe pendant la période de D16 à D40 (du début de l'apparition de la douleur due au paxlitaxel jusque la fin de l'expérience). Les valeurs d'AUC ont été analysées avec une ANOVA suivie de comparaison « par paire » au groupe ayant reçu le véhicule par le test t de Dunnet. Résultats
Les animaux traités au paclitaxel qui ont reçu le véhicule développent de Pallodynie mécanique et de l'hyperalgésie mécanique de façon significative qui sont devenues apparentes le jour 16 et ont persisté pendant les 40 jours d'observation.
Les doses 3mg/kg et 30 mg/kg d'oxime de cholest-4-èn-3-one ont inhibé de façon significative (p<0,01) le développement de l'allodynie et de l'hyperalgésie mécaniques. L'amplitude de l'effet observé avec les deux doses était pratiquement identique (59-53% anti-allodynie et 45-40% anti-hyperalgésie pour 3mg/kg et 30 mg/kg respectivement). L'anti-allodynie et l'anti-hyperalgésie étaient apparentes lors du premier jour test (jour 16) et ont persisté tout au long de l'expérience. Exemple 3 : Effet de l'oxime de cholest-4-èn-3-one sur les neuropathies induites par l'oxaliplatine.
L'effet de l'oxime de cholest-4-èn-3-one sur l'allodynie au froid induite par des doses cumulées d'oxaliplatine a été évalué chez le rat. Méthodes
Des rats maies adultes Sprague-Dawley de 150 g environ ont été utilisés. L'oxaliplatine a été injecté par voie intra-péritonéale à 3 mg/kg trois fois par semaine et pendant trois semaines (dose totale cumulée de 27 mg/kg). Les temps de retirement de la patte ainsi que l'amplitude de la réponse de l'animal à des stimulations thermiques non nocives à l'aide d'une goûte d'acétone ont été mesurées chez les rats avant et après traitement par l'oxaliplatine les jours 1 et 18, respectivement, et ensuite chaque jour de traitement par l'oxime de cholest- 4-èn-3-one, du jour 22 au jour 25. L'oxime de cholest-4-èn-3-one (1 , 10 et 100 mg/kg une fois par jour) a été administrée par voie orale du jour 22 au jour 25 et les seuils de retirement de la patte ont été mesurés 4h après l'administration de l'oxime de cholest-4-èn-3-one. 7 à 9 rats ont été utilisés par dose testée.
Le premier et le dernier jour du traitement (jour 22 et jour 25, respectivement), immédiatement après le test, des échantillons de plasma ont été obtenus sur 4 rats de chaque groupe traité avec l'oxime de cholest-4-èn-3- one pour des études de pharmacocinétique.
Pour chaque animal, les temps de réaction auxquels les animaux retirent leur patte arrière suite au dépôt de la goutte d'acétone ont été calculés comme la moyenne de six tests consécutifs réalisés à 5 minutes d'intervalle par un expérimentateur méconnaissant les traitements appliqués à chacun des animaux. Une limite de 20 secondes a été imposée. L'amplitude de la réponse à la goutte d'acétone a été scorée sur une échelle de 0 à 3 : 0 (pas de réponse) ; 1 (rapide retrait de la patte) ; 2 (retrait prolongé de la patte) ; 3 (retrait répété de la patte avec léchage et/ou morsure). Le score de chacun des six tests a été cumulé.
Une solution stock d'oxime de cholest-4-èn-3-one dans l'huile de maïs a été préparée le premier jour de l'expérimentation et administrée une fois par jour par gavage oral (5ml/kg). L'oxime de cholest-4-èn-3-one a été réduite en une fine poudre et mixée avec la quantité nécessaire de véhicule pour obtenir des concentrations de 0.2, 2 et 20 mg/ml, l'ensemble est ensuite homogénéisé par agitation magnétique pendant au moins 10 minutes. Des solutions stocks ont été conservées à 4°C entre les administrations. Une analyse statistique a été réalisée en utilisant une ANOVA à deux voies suivie par un test de Bonferroni pour comparer l'effet du composé test par rapport au véhicule.
Résultats
Après trois semaines d'administration d'oxaliplatine, une allodynie au froid s'est développée Cour 18, P<0,001 ).
L'administration orale d'une dose unique d'oxime de cholest~4-èn-3-one a réduit de façon significative l'allodynie induite par l'oxaliplatine à Ia plus forte dose (100 mg/kg), en comparaison avec les animaux traités avec le véhicule
(jour 22, P<0,05). L'effet anti-allodynique de l'oxime de cholest-4-èn-3-one à la dose de 100 mg/kg a perduré après un traitement journalier des jours 22 à 25.
L'administration de plus faibles doses d'oxime de cholest-4-èn-3-one ne produit pas d'effet significatif anti-allodynique le premier jour de l'administration. A partir du troisième jour d'administration, les doses plus faibles d'oxime de cholest-4-èn-
3-one (1 et 10 mg/kg) ont réduit de façon significative l'allodynie au froid induite par l'oxaliplatine (jour 24, P<0,05).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition, avantageusement pharmaceutique, comprenant au moins un agent cytotoxique, et au moins l'oxime de cholest-4-èn-3-one ou un de ces dérivés.
2. Composition selon Ia revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : un composé de formule I
Figure imgf000020_0001
dans laquelle
X représente un groupement =N-OH,
R représente un groupement choisi parmi
Figure imgf000020_0002
A représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec B une liaison carbone-carbone,
B représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou ensemble avec A une liaison carbone-carbone, C représente un atome d'hydrogène, un groupement cétone ou un groupement oxime (=NOH), ou ensemble avec D une liaison carbone- carbone,
D représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec C une liaison carbone-carbone, E représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec F une liaison carbone- carbone,
F représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec E une liaison carbone- carbone, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, et au moins un agent cytotoxique.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de formule I est choisi parmi les composés pour lesquels X représentant un groupement oxime (=NOH) alors :
A représente ensemble avec B une liaison carbone-carbone, C, D, représentent un atome d'hydrogène, E, F représentent un atome d'hydrogène ou ensemble une liaison carbone-carbone et R a la signification R1 , - A représente ensemble avec B une liaison carbone-carbone, C, D représentent un atome d'hydrogène, E, F représentent un atome d'hydrogène et R a la signification R2 ou R3 ou R4,
A représente ensemble avec B une double liaison, C représente ensemble avec D une liaison carbone-carbone, E, F représentent un atome d'hydrogène et R a la signification R1 ou R6,
A représente ensemble avec B une double liaison, C représente ensemble avec D une liaison carbone-carbone, E représente ensemble avec F, une liaison carbone-carbone et R a la signification R1 , E représente ensemble avec F une double liaison, C, D, A, B représentent un atome d'hydrogène et R a la signification R1 , ou l'un de ses sels d'addition avec les acides acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides acceptables desdits esters. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé de formule I est choisi parmi l'oxime de cholestan-3- one, l'oxime de la cholest-4-èn~3-one, l'oxime de cholest-1 ,4-dièn-3-one, très préférentiel lement l'oxime de la cholest-4~èn-3-one, ou l'oxime de cholest-1 ,
4-dièn-3-one ou un de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou un de leurs esters, ou un des esters des sels d'addition.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé de formule I est l'oxime de la cholest-4-èn-3-one.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent cytotoxique est un agent cytotoxique anticancéreux et/ou induisant chez le patient des symptômes des neuropathies périphériques et/ou des dommages au système nerveux, préférentiellement un agent cytotoxique anticancéreux induisant chez le patient des symptômes des neuropathies périphériques et/ou des dommages au système nerveux.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent cytotoxique est choisi parmi le cisplatine ou ses dérivés, les alcaloïdes de la pervenche (vinca) ou les taxanes.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le dérivé de cisplatine est choisi parmi la carboplatine ou l'oxaliplatine.
9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'alcaloïde de la pervenche est choisi parmi la vinblastine, la vincristine, la vindésine et la vinorelbine.
10. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le taxane est choisi parmi le docétaxel et le paclitaxel.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'agent cytotoxique est choisi parmi l'oxaliplatine, la carboplatine, le cisplatine, la vinblastine, la vincristine ou le paclitaxel.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que l'agent cytotoxique est choisi parmi l'oxaliplatine, la vincristine ou le paclitaxel.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que l'agent cytotoxique et/ou l'oxime de la cholest-4-èn-3-one ou l'un de ces dérivés sont chacun en une quantité comprise entre 0,1 et 2000 mg/ml.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que l'agent cytotoxique et/ou l'oxime de la cholest-4-èn-3-one ou l'un de ces dérivés sont en un rapport agent cytotoxique / oxime de la cholest-4- èn-3-one dérivés, compris entre 0,1 et 300.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que l'agent cytotoxique et/ou l'oxime de la cholest-4-èn-3-one ou l'un de ces dérivés sont chacun en une quantité comprise entre 0,1 et 2000 mg/ml et dans un rapport composé anticancéreux / oxime de la cholest-4- èn-3-one ou dérivés, compris entre 0,1 et 300.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'oxime de la cholest-4-èn-3-one et de la vincristine.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'oxime de la cholest-4-èn-3-one et de l'oxaliplatine.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'oxime de la cholest-4-èn-3-one et du paclitaxel.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que les composés de ladite composition sont sous une forme galénique identique ou différente.
20. Utilisation d'une composition telle que décrite à l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour la fabrication d'un médicament cytotoxique destiné à traiter le cancer tout en prévenant et/ou traitant les effets secondaires de type neuropathies périphériques provoqués par le traitement anticancéreux.
21. Utilisation d'une composition telle que décrite à l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour la fabrication d'un médicament cytotoxique destiné à prévenir et/ou traiter les effets secondaires de type neuropathies périphériques provoquées par le traitement anticancéreux.
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