FR2848452A1 - Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer - Google Patents

Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer Download PDF

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Abstract

L'invention a pour objet l'application des inhibiteurs de recapture intestinale de l'acide biliaire pour la prévention et le traitement de la maladie d'Alzheimer, le cas échéant en association avec un inhibiteur de HMG-CoA réductase, un inhibiteur de la capture de cholestérol, un inhibiteur de la synthèse de cholestérol ou un inhibiteur des APP secrétases.

Description

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La présente invention a pour objet l'application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prévention et le traitement de la maladie d'Alzheimer.
La maladie d'Alzheimer (AD) est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte une large proportion de la population âgée. Cette maladie est caractérisée sur le plan clinique par une perte de la mémoire et un déclin des fonctions cognitives, sur le plan neuropathologique par la présence dans le cerveau de dépôts neurofibrillaires intracellulaires et de dépôts extracellulaires du peptide ssamyloïde (A-P) formant les plaques amyloïdes (Yankner BA (1996) Neuron 16 : 921-932). A ces signes s'ajoutent un nombre important d'autres changements anormaux incluant une altération des systèmes immunitaires et inflammatoires ainsi qu'une altération de la fonction mitochondriale pouvant conduire à une augmentation du stress oxydatif, une activation des mécanismes de l'apoptose et de manière ultime à la mort cellulaire.
Les plaques amyloïdes sont majoritairement composées des peptides A-ss à 40 ou 42 résidus qui sont générés lors du processus protéolytique de la protéine précurseur du peptide P-amyloïde (APP). Les dépôts extracellulaires de a-ss sont très spécifiques de l'AD et des désordres associés. Ils représentent la caractéristique invariable de toutes les formes de l'AD, incluant les formes familiales (FAD). Les formes familiales précoces de la maladie (apparition entre 40 et 60 ans) sont dues à des mutations dans le gène de l'APP et dans les gènes de la préséniline-1 (PSI) et de la préséniline-2 (PS2). Les mutations dans ces trois gènes induisent des changements dans la protéolyse de l'APP, conduisant à une surproduction d'Ass et à l'apparition précoce de la pathologie et des symptômes qui sont similaires à ceux des formes sporadiques de l'AD.(Czech C., et al. (2000) Progress in Neurobiology 60 : 361-382).
Un lien entre le cholestérol et la maladie d'Alzheimer a également été établi à partir d'études épidémiologiques et de résultats d'études biochimiques et de biologie cellulaire
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récentes (voir revue Hartmann, T. (2001) TINS 24 : S45-48).
Un taux de cholestérol élevé à l'âge adulte ainsi qu'une tension artérielle élevée accroissent significativement le risque de maladie d'Alzheimer (Kivipelto et al., 2001 Br Med J. 322 : 1447) .
A l'opposé, un risque très diminué est enregistré dans les populations sous traitement avec les agents hypocholestérolémiants type statines (Wolozin et al. (2000) Arch Neurol. 57 : 1439 ; Jick et al. (2000) Lancet 356 : 1627).
Le lien moléculaire semble avoir été récemment établi.
In vitro et in vivo, un taux de cholestérol élevé augmente la production du peptide A-ss et accélère l'apparition de plaques amyloides (Sparks et al. (1994) Exp. Neurol. 126 : 88-94 ; Refolo et al. (2000) Neurobiol. Dis. 7 : 321-331 ; Puglielli et al. (2001) Nat. Cell Biol. 3 : 905 ; Shie et al. (2002).
Neuroreport 13 : 455) tandis que les inhibiteurs de la voie de synthèse du cholestérol les diminuent (Simons et al.
(1998) PNAS USA 95 : 6460-6464 ; Fapbender et al. (2001) PNAS USA 98 : 5856, Refolo et al., (2001) Neurobiol. Dis. 8 : 890-899)
Dans le but de diminuer le taux de peptide P-amyloïde in vivo, et traiter, prévenir ou réduire la progression de la maladie d'Alzheimer, il a donc été suggéré d'utiliser des inhibiteurs de la synthèse du cholestérol tels que ceux de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMG CoA reductase), une enzyme impliquée dans la biosynthèse du cholestérol, tels que décrits dans WO 00/28981 et notamment les statines telles que la simvastatin (Hartman, 2001 TINS 24 : S45-48).
Jusqu'à présent, il n'a pas été défini si l'effet thérapeutique des statines était dû à une action directe au niveau du système nerveux central ou si elles agissaient par diminution du cholestérol plasmatique. En effet, un effet limité aux niveaux de cholestérol plasmatique semblait peu probable puisqu'il était généralement admis que le cholestérol cérébral était indépendant du cholestérol plasmatique (Dietschy et Turley (2001) Curr. Opin. Lipidol.
12 : 105-112).
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La demanderesse a mis en évidence qu'une classe pharmacologique spécifique, les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires (Biliary Acid Reuptake Inhibitor or BARI), qui permettent de diminuer le taux de cholestérol plasmatique en bloquant la recapture d'acides biliaires dans l'intestin, pouvait également diminuer les taux de peptide [3-amyloïde dans le cerveau.
Les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires ne sont pas absorbés, et leur site d'action est dans l'intestin où ils bloquent la recapture des acides biliaires excrétés, qui constituent une large source de précurseur de cholestérol.
Les résultats obtenus et décrits plus bas dans la partie expérimentale permettent de mettre en évidence qu'il est suffisant de diminuer les taux de cholestérol plasmatique pour diminuer les niveaux de peptide ss-amyloïde dans le cerveau.
De manière surprenante, il a donc été démontré que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires (BARI) sont efficaces dans un modèle animal de la maladie d'Alzheimer en n'agissant que par l'intermédiaire de la régulation du taux plasmatique de cholestérol et en particulier en ne pénétrant pas dans le cerveau, car il ne sont pas absorbés dans l'organisme.
Par prévention ou traitement de la maladie d'Alzheimer on entend la possibilité de prévenir ou retarder l'apparition et/ou la progression de la maladie d'Alzheimer.
L'invention a donc pour objet l'application des composés inhibiteurs de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer.
De manière plus générale, l'invention a pour objet l'application des composés ou mélange de composés qui diminuent les niveaux de cholestérol plasmatique sans nécessité d'être absorbés dans l'organisme après leur administration orale, pour prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer.
Les molécules ayant une activité inhibitrice de recapture d'acides biliaires (BARI) sont notamment décrits
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dans les brevets US 6,221,897 et US 6,245,744.
L'invention a donc plus particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont des composés de formule (IA)
Figure img00040001
Dans laquelle : R1 représente, méthyle, éthyle, propyle ou butyle R2 représente H, OH, NH2, ou NH-(C1-C6)alkyle R3 est un monosaccharide, bi-saccharides, tri-saccharides ou quadri-saccharides, le dit radical étant non substitué ou mono ou polysubstitué par un groupe protecteur des sucres ; R4 est méthyle, éthyle, propyle ou butyle R5 est méthyle, éthyle, propyle ou butyle
Figure img00040002

Z est (C=O) n- (Co-C16) -alkyle ; (C=O) n- (Co-C16) -alkyle-NH ; (C=O)n- (Co-C16) -alkyle-O ; (C=O)n- (Co-C16) -alkyle- (C=O) - ; ou une liaison covalente ; n est 0 ou 1 m est 0 ou 1 ainsi que leurs sels d'additions pharmaceutiquement acceptables.
Par radical monosaccharide, on entend des polyalcools à 5,6, 7 ou 8 atomes de carbone, comportant aussi des groupements carbonyles (cétonique ou aldéhydique), lesquels le plus souvent n'existent pas à l'état libre mais sont combinés avec un ou des groupements hydroxyles de la même molécule, sous forme d'hémicétal ou d'hémicétal cyclique. Il peut s'agir de sucres à 5 atomes de carbone tels que le Larabinose, le D-ribose, le déoxy-2 D-ribose et le D-xylose.
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Ces sucres font partie de la série des pentoses (ou aldopentoses) .
Il peut également s'agir des sucres à 6 carbones tels que le D-glucose, le D-fructose, le D-galactose et le Dmannose. Il peut également s'agir de l'érythrose, du glycéraldéhyde, du sédoheptulose, de la glocosamine, de la galactosamine, de l'acide glucoronique, de l'acide galacturonic, de l'acide gluconique, de l'acide galactonique, de l'acide mannonique, de la glucamine, du 3-amino-1,2propanediol, de l'acide glucarique et de l'acide galactarique. Parmi les glucides préférés, on peut citer les radicaux suivants :
Figure img00050001
L'invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que l'inhibiteur de recapture d'acides biliaires est le composé de formule (IA) (produit A) suivant :
Figure img00050002
L'invention a également plus particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en
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ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont des composés de formule (IB) :
Figure img00060001

dans laquelle R1 est un radical phényle ou un groupement hétéroaryle non substitués ou substitués par un à trois radicaux indépendants choisis parmi F, Cl, Br, I,-OH, -CF3, N02, -NHR9, -NR9R10, -CHO, -C02H, -CO2R11, -COR12, --(C1-C6)-alkyl-
Figure img00060002

OH, - (C1-C6) -alkyl-OH-phényl, - (C1-C6) -alkyl-CF3, - -(Ci-Ce)alkyl-N02, - (C1-C6) -alkyl-CN, - (C1-C6) -alkyl-NH2, - (Cl-C6) alkyl-NHR9, (C1-C6) -alkyl-NR9R1 , - (C1-C6) -alkyl-CHO, - -(Ci-Ce)alkyl-C02H, - (C1-C6) -alkyl-C02R11, - (Cl-C6) -alkyl-COR12, -0-(Ci- C6) -alkyl-OH, -0- (C1-C6) -alkyl (-OH) -phényl, -O-(C1-C6)-alkylCF3, -0- (Ci-Ce) -alkyl-N02, -0- (C1-C6) -alkyl-CN,-0- (C1-C6) -
Figure img00060003

alkyl-NH2, -O- (C1-C6) -alkyl-NHR9, -0- (C1-C6) -alkyl-NR9R1 , -0- (Ci-Ce) -alkyl-CHO, -0- (C1-C6) -N-S3H, -S2-CH3, -0- (Ci-Ce) -alkyl-
Figure img00060004

O- (C1-C6) -alkyl-phényl, - (C1-C6) -alkylthio ou pyridyle, lesdits dérivés alkyles pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor et les groupements phényles ou pyridyles pouvant être monosubstitués par méthyle, méthoxy ou halogène ; R2 représente H, OH, -CH20H, -OMe,-CHO ou -NH2 R3 est un résidu mono saccharide, di-saccharides, tri saccharides ou quadri-saccharides le dit radical étant non substitué ou mono ou polysubstitué par un groupe protecteur des sucres, HO-S02- ou (HO) 2-PO- ; R4 est H, méthyle, F ou-OMe, R9 à R12 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou -(C1- C8) -alkyle Z représente une liaison covalente, un groupement -NH-(Co-
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Figure img00070001

C36) -alkyl-CO-, -O- (Co-C3g) -alkyl-CO-, - (CO) m- (Co-C36) -alkyl- (CO)n-, un résidu d'aminoacide, un résidu de diaminoacide, étant entendu que le dit résidu d'aminoacide ou résidu de diaminoacide peut être mono ou polysubstitué par un groupe protecteur d'amino acide, ainsi que leurs sels d'additions pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que l'inhibiteur de recapture d'acides biliaires est le composé de formule (IB) (produit B) suivant :
Figure img00070002
Les préparations de ces composés sont décrites dans les brevets cités plus haut.
Les inhibiteur de recapture d'acides biliaires dans leur application selon l'invention peuvent être administrés tels quels ou en association avec un ou plusieurs autres composés choisis parmi : - les inhibiteurs de HMG-CoA reductase tels que les statines, - les inhibiteurs de la capture de cholestérol, - les inhibiteurs de la synthèse de cholestérol et tout autre agent réduisant les taux de cholestérol plasmatique et/ou cérébral, - les inhibiteurs des APP y et ss secrétases.
Parmi les inhibiteurs de la capture de cholestérol, on peut citer l'Ezetimibe. Parmi les inhibiteurs desAPP y et (3 secrétases, on peut citer le composés tels que décrits par H.
Josien (2002, Current Opinion in Drug Disc. & dev 5 : 513- 525) ou dans la revue générale de M.S. Wolfe, (2002, Nat.
Rev. Drug. Discov. 1 : 859-866).
L'invention a donc également pour objet l'application
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telle que définie précédemment caractérisée en ce que les inhibiteur de recapture d'acides biliaires sont associés avec un ou plusieurs autres composés choisis parmi a)les inhibiteurs de HMG-CoA réductase, ou b) les inhibiteurs de la capture de cholestérol, ou c) les inhibiteurs de la synthèse de cholestérol, ou d)les inhibiteurs des APP secrétases.
L'invention a donc également pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont associés avec un inhibiteur de HMG-CoA réductase, un inhibiteurs de la capture de cholestérol, un inhibiteurs de la synthèse de cholestérol ou un inhibiteur des APP y et P secrétases pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
En d'autres termes, l'invention a pour objet une méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer pour un patient ayant un risque de développer cette maladie ou étant en cours de développer cette maladie comprenant l'administration à ce patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un inhibiteur de recapture d'acides biliaires tel que défini précédemment.
Les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires peuvent être administrés sous la forme d'une préparation pharmaceutique (composition pharmaceutique) qui permet une administration par voie orale ou per-orale (par exemple sublinguale) .
L'invention a donc également pour objet l'application pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer, des compositions pharmaceutiques renfermant une dose efficace d'au moins un composé inhibiteur de recapture d'acides biliaires ainsi qu'un ou plusieurs supports pharmaceutiquement inertes, et/ou un ou plusieurs additifs usuels permettant une administration par voie orale ou per orale.
Les médicaments selon l'invention peuvent être administrés oralement, par exemple sous forme de pilules, de comprimés, de comprimés enrobés, de pelliculés, de granules,
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de gélules et capsules molles, de solutions, de sirops, d'émulsion, de suspension ou de mélange d'aérosol.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préparées selon des méthodes connues en soi, des supports organiques ou inorganiques, pharmaceutiquement inertes étant additionnés aux inhibiteurs de recapture d'acides biliaires.
Pour la production de pilules, de comprimés, de comprimés enrobés et de capsules en gélatine dure, il est possible d'utiliser par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc.
Les véhicules appropriés pour la préparation de solutions, par exemple les émulsions ou les sirops sont par exemple l'eau, les alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales, etc. Les préparations pharmaceutiques contiennent normalement de 0,05 % à 90 % en poids d'inhibiteur de recapture d'acides biliaires.
En plus des principes actifs et des supports, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que par exemple des diluants, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des agents mouillant, des stabilisants, des émulsifiants, des préservateurs, des agents sucrant, des colorants des agents de flaveurs ou des aromatisants, des épaississants, des agents tampons, et aussi des solvants ou des solubilisants ou des agents pour obtenir un effet retard et également des sels pour modifier la pression osmotique, des agents d'enrobage ou des antioxydants.
Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir deux ou plusieurs inhibiteurs de recapture d'acides biliaires. En outre, en plus d'au moins un ou plusieurs inhibiteur de recapture d'acides biliaires, ils peuvent contenir au moins un ou plusieurs autres principes actifs utilisables à titre thérapeutique ou prophylactique tels que un inhibiteur de HMG-CoA réductase, un inhibiteur de la capture de cholestérol, un inhibiteur de la synthèse de cholestérol ou un inhibiteur des APP y et ss secrétases.
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Les préparations pharmaceutiques (compositions pharmaceutiques) selon l'invention renferment normalement de 0,01 à 100 mg, et de préférence de 0,02 à 50 mg d'inhibiteur de recapture d'acides biliaires.
Lorsqu'on utilise les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires, les doses peuvent varier à l'intérieur de limites larges et doivent être fixées en fonction de la personne à traiter. Ceci dépend par exemple du composé employé ou de la nature et de la sévérité de la maladie à traiter et si on se trouve dans des conditions graves ou chronique ou si on met en oeuvre un traitement prophylactique.
Dans le cas d'une administration par voie orale, la dose quotidienne varie en général de 0,1 à 100 mg/kg et de préférence de 0,1 à 50 mg/kg, en particulier de 0,1 à 5 mg/kg. Par exemple pour un adulte de 75 kg on pourra envisager une dose quotidienne variant de 0,3 à 0,5 mg/kg.
La dose quotidienne peut être divisée, en particulier dans le cas de l'administration de grande quantité de principe actif, en plusieurs, par exemple 2,3 ou 4 parts. Le cas échéant, en fonction du comportement individuel, il peut être nécessaire d'administrer les différentes doses de manière croissante ou décroissante.
Les tests in vivo du produit A sur la production du peptide amyloïde dans un modèle de souris transgéniques ont été mis en oeuvre de la manière suivante : a) Traitement des animaux
Le produit A sous forme de poudre a été mélangé au dosage de 0,01 % (poids/poids) avec l'aliment standard sous forme de poudre.
Des souris transgéniques Tg53 (surexprimant le transgène humain APP portant les mutations Swedish et London , (2002 Wirths, et al. (2002). Brain Pathol. 12,275-286), femelles âgées de 8-10 semaines, ont été traitées pendant 3 semaines. Les souris étaient hébergées en cage individuelle avec boisson à volonté. Chaque jour, 6 grammes d'aliment en poudre (supplémenté ou non avec le produit A) étaient distribués dans chaque cage. Deux groupes de 11 à 12 animaux (régime contrôlé ou supplémenté en produit A) ont été
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utilisés. A l'issue du traitement, un échantillon sanguin a été prélevé et le taux de cholestérol plasmatique déterminé à l'aide d'un automate d'analyse biologique. b) Préparation des extraits cérébraux
Après euthanasie, le cerveau des souris a été prélevé et pesé Le tissu a été homogénéisé individuellement sur glace à l'aide d'un Potter dans 10 volumes (poids/volume) d'une solution tampon : M sucrose, Tris-HCl 4 mM, pH 7,4 contenant un cocktail d'inhibiteurs de protéases (CompleteTM, Roche Diagnostics). L'homogénat a ensuite été centrifugé à 50,000 x g, 2 h à 4 C et le surnageant prélevé pour constituer la fraction soluble de cerveau et a été conservé à -80 C. c) Dosage du peptide amyloïde par la méthode d'immunoélectrochimioluminescence.
La concentration du peptide A dans les fractions solubles du cerveau des souris transgéniques a été déterminée par immunoélectrochimioluminescence (Yang et al. (1994).
Biotechnology (NY) 12 (2), 193-194) à l'aide de 2 anticorps monoclonaux de souris anti-peptide Ass (4G8 et 6E10) et du lecteur Origen M8 Analyzer (IGEN Europe Inc. Oxford) suivant un protocole modifié d'après Khorkova et al. (J. Neurosci.
Methods 82,159-166 (1998) ).
L'anticorps monoclonal 4G8 (Senetek PLC), reconnaissant l'épitope résidus 17-24 du peptide Ass, est ruthénylé grâce à l'ester TAG-NHS suivant le protocole du fournisseur (IGEN Europe Inc., Oxford). Ru-4G8 et l'anticorps biotinylé 6E10, épitope 1-10 du peptide Ass (Senetek PLC) sont mis en présence de la fraction soluble de cerveau et les complexes tripartites Ru-4G8/A/6E10-biot quantifiés par le lecteur Origen. Une gamme de peptide synthétique Ass (Bachem) est utilisée pour calibrer chaque expérience. Le taux de peptide Ass est calculé en nanogramme par g de poids initial de tissu cérébral. d) Résultat
Comparé au groupe régime control, le groupe régime supplémenté en produit A (0,01 % de produit A appelé BARI dans la figure 1) a montré une baisse du taux cérébral de
<Desc/Clms Page number 12>
peptide Ass soluble de 18 % [15,45 0,71 ng/g de tissu (n=ll) comparé à 18,85 0,96 ng/g de tissu (n=12), t test non apparié, p= 0,0103].
Le taux de cholestérol plasmatique était lui aussi diminué de 14 % [groupe régime supplémenté en produit A : 0,62 ~ 0,030 g/1 (n=ll) comparé au groupe régime contrôle : 0,72 0,023 g/1 (n=12) ; t test non apparié p=0,0154] (Voir figure 1)

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS 1) Application des composés inhibiteurs de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer.
  2. 2) Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont des composés de formule (IA) :
    Figure img00130001
    dans laquelle R1 représente, méthyle, éthyle, propyle ou butyle R2 représente H, OH, NH2, ou NH- (C1-C6) alkyle R3 est un radical saccharide, bi-saccharide, tri-saccharide ou quadri-saccharide, le dit radical étant non substitué ou mono ou polysubstitué par un groupe protecteur des sucres ; R4 est méthyle, éthyle, propyle ou butyle R5 est méthyle, éthyle, propyle ou butyle Z est (C=O)n-(C0-C16)-alkyle ; (C=O) n- (Co-C16) -alkyle-NH ;
    Figure img00130002
    (C=O)n- (C0-C16) -alkyle-0 ; (C=O) n- (Co-C16) -alkyle- (C=O) - ; ou une liaison covalente ; n est égal à 0 ou 1 m est 0 ou 1 ainsi que leurs sels d'additions pharmaceutiquement acceptables.
  3. 3) Application selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'inhibiteur de recapture d'acides biliaires est le composé de formule (IA) suivant :
    <Desc/Clms Page number 14>
    Figure img00140001
  4. 4) Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont des composés de formule (IB) :
    Figure img00140002
    dans laquelle R1 est un radical phényle ou un groupement hétéroaryle non substitués ou substitués par un à trois radicaux indépendants choisis parmi F, Cl, Br, I,-OH, -CF3, N02, -NHR9, -NR9R10, -CHO, -CO2H, -CO2R11, -COR12, - (C1-C6) -alkylOH, - (C1-C6)-alkyl-OH-phényl, - (Ci-C6) -alkyl-CF3, - (Ci-Ce)- alkyl-N02, (C1-C6) -alkyl-CN, - (C1-C6)-alkyl-NH2, - (C1-C6)-
    Figure img00140003
    alkyl-NHR9, - (Cl-C6) -alkyl-NR9R1 , - -(Cl-C6)-alkyl-CHO, (C1-C6) alkyl-C02H, - (C1-C6) -alkyl-COZRll, - (C,,-C6) -alkyl-COR12, -0- (CiC6)-alkyl-OH, -O- (C1-C6) -alkyl (-OH) -phényl, -O- (C1-C6) -alkyl- CF3, -0- (Ci-Ce) -alkyl-N02, -0- (C1-C6) -alkyl-CN, -0- (Ci-Ce) -
    Figure img00140004
    alkyl-NH2, -O- (C1-C6) -alkyl-NHR9, -0- (Cl-C6) -alkyl-NR9R1 , -0- (Ci-Ce) -alkyl-CHO, -0- (Ci-Ce) -N-S3H, -S2-CH3, -0- (Ci-Ce) -alkylO-(C1-C6)-alkyl-phényl, - (C1-C6)-alkylthio ou pyridyle, lesdits dérivés alkyles pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor et les groupements phényles ou pyridyles
    <Desc/Clms Page number 15>
    C36)-alkyl-CO-, -O- (Co-C3s) -alkyl-CO-, - (CO) m- (Co-C3s) -alkyl- (CO)n-, un résidu d'aminoacide, un résidu de diaminoacide, étant entendu que le dit résidu d'aminoacide ou résidu de diaminoacide peut être mono ou polysubstitué par un groupe protecteur d'amino acide, ainsi que leurs sels d'additions pharmaceutiquement acceptables.
    Figure img00150001
    pouvant être monosubstitués par méthyle, méthoxy ou halogène ; R2 représente H, OH, -CH2OH, -OMe,-CHO ou -NH2 R3 est un résidu saccharide, di-saccharide, tri-saccharide ou quadri-saccharide le dit radical étant non substitué ou mono ou polysubstitué par un groupe protecteur des sucres, HO-SO2ou (HO)2-PO-; R4 est H, méthyle, F ou-OMe, R9 à R12 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou -(CiC8) -alkyle Z représente une liaison covalente, un groupement -NH-(Co-
  5. 5) Application selon la revendication 1 ou 4 caractérisée en ce que l'inhibiteur de recapture d'acides biliaires est le composé de formule (IB) suivant :
    Figure img00150002
  6. 6) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont sous la sous la forme de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale.
  7. 7) Application selon la revendication 6 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique administrable par voie orale contient de 0,02 à 50 mg d'inhibiteurs de recapture d'acides biliaires.
  8. 8) Application telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisées en ce que un ou plusieurs
    <Desc/Clms Page number 16>
    inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont associés avec un ou plusieurs composés choisis parmi les inhibiteurs de HMG-CoA reductase, les inhibiteurs de la capture de cholestérol, les inhibiteurs de la synthèse de cholestérol ou les inhibiteurs des APP y et P secrétases.
  9. 9) Application selon la revendication 8, dans une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps des différents principes actifs.
  10. 10) Application des composés qui diminuent les niveaux de cholestérol plasmatique sans nécessité d'être absorbés dans l'organisme après leur administration orale pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer.
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