PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEI ER La presente invención tiene como objeto la aplicación de inhibidores de recaptura intestinal de ácidos biliares para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. · La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a una gran proporción de la población de edad avanzada. Esta enfermedad se caracteriza desde el punto de vista clínico por una pérdida de la memoria y un declive de las funciones cognoscitivas, desde un punto de vista neuropatológico por la presencia en el cerebro de depósitos neurofibrilares intercelulares y depósitos extracelulares del péptido ß-amiloide (?-ß) que forma placas -amiloides (Yankner BA (1996) Neuron 16: 921-932). A estas manifestaciones se añade un número considerable de otros cambios anormales que incluyen una alteración de los sistemas inmunes o inflamatorios así como una alteración de ia función mitocondrial que puede conducir a un aumento de la tensión oxidativa, una activación de los mecanismos de apoptosis y de madera final a la muerte celular. Las placas amiloides están compuestas mayoritariamente por péptidos ?-ß de 40 ó 42 residuos que son generados durante el procedimiento proteolítico de la proteína precursora del péptido ß-amiloide (APP). Los depósitos extracelulares de ?-ß son muy específicos de la AD y de los trastornos asociados. Representan la característica invariable de todas las formas de AD, incluidas las formas familiares (FAD). Las formas familiares
I ? precoces de la enfermedad (aparición entre los 40 y 60 años) son debidas a mutaciones en el gen de la APP y en los genes de la presenilina-1 (PS1) y la presenilina-2 (PS2). Las mutaciones de estos tres genes inducen a cambios
en la proteolisis de la APP, que conducen a una sobreproducción de ?ß y a la
aparición precoz de la patología y de los síntomas que son similares a los de las formas esporádicas de la AD. (Czech C, et al. (1000) Progress in Neurobioloogy 60: 361-382. Se ha establecido igualmente una relación entre el colesterol y la enfermedad de Alzheimer a partir de estudios epidemiológicos y de resultados de estudios bioquímicos y de biología celular recientes (véase el estudio de Hartmann, T. (2001) TINS 24: S45-48). Una tasa de colesterol elevada en la P edad adulta, así como una tensión arterial elevada, aumentan significativamente el riesgo de enfermedad de Alzheimer (Kivipelto et al., 2001 Br Med J. 322: 1447). Por el contrario, se registra un riesgo muy disminuido en las poblaciones bajo tratamiento con agentes hipocolesterolémicos de tipo estatinas (Wolozin et al. (2000) Arch Neurol. 57: 1439; Jick et al. (2000) Lancer 356: 1627). La relación molecular parece que ha sido recientemente establecida. Tanto in vitro como in vivo, una tasa de colesterol elevada aumenta la producción del péptido ?-ß y acelera la aparición de placas amiloides (Sparks et al. (1994) Exp. Neurol. 126: 88-94; Refolo et al. (2000) Neurobiol. Dis. 7 : 321-331 ; Puglielli et al. (2001) Nat. Cell Biol. 3: 905; Shie et al. (2002). Neuroreport 13: 455) mientras que los inhibidores de la vía de síntesis del colesterol las disminuyen (Simons et al. (1998) PM4S USA 95 : 6460-6464 ; FaDbender et al. (2001) PNAS USA 98 : 5856, Refolo et al., (2001) Neurobiol. Dis. 8 : 890-899). Con el objetivo de disminuir las tasas de péptido ß-amiloide in vivo y tratar, prevenir o reducir el progreso de la enfermedad de Alzheimer, se ha sugerido por tanto utilizar inhibidores de la síntesis de colesterol como los de la 3-h¡droxi-3-met¡Iglutaril-coenzima A-reductasa (H G CoA-reductasa), una enzima implicada en la biosíntesis del colesterol, como se describe en el documento WO 00/28981 y particularmente las estatínas como sinvastatina (Hartman, 2001 TINS 24: S45-48). Hasta el momento, no ha sido definido si el efecto terapéutico de las estatinas era debido a una acción directa al nivel del sistema nervioso central o si actuaban mediante una disminución del colesterol en plasma. Efectivamente, un efecto limitado al nivel del colesterol en plasma parecía poco probable ya que era generalmente admitido que el colesterol cerebral era independiente del colesterol en plasma (Dietschy et Turley (2001) Curr. Opin. Lipidol. 12: 105-112). La solicitante ha puesto de manifiesto que una clase farmacológica específica, los inhibidores de recaptura de ácidos biliares (Billary Acid Reuptake Inhibitor or BARI), que permiten disminuir la tasa de colesterol en plasma bloqueando la recaptura de ácidos biliares en el intestino, podía disminuir igualmente las tasas de péptido ß-amiloide en el cerebro. Los inhibidores de recaptura de ácidos biliares no son absorbidos, y su sitio de acción es en el intestino, donde bloquean la recaptura de los ácidos biliares excretados, que constituyen una gran fuente de precursor de colesterol. Los resultados obtenidos y descritos con posterioridad en la parte experimental permiten poner de manifiesto que es suficiente disminuir las tasas de colesterol en plasma para disminuir los niveles de péptido ß-amiloide en el cerebro. De forma sorprendente, se ha demostrado por tanto que los ¡i? inhibidores de recaptura de ácidos biliares (BARI) son eficaces en un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer actuando solo por medio de la regulación de la tasa en plasma de colesterol y, en particular, no penetrando en el cerebro, ya que no son absorbidos en el organismo. Por prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se entiende la posibilidad de prevenir o retrasar la aparición y/o el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, la invención tiene como objeto la aplicación de los compuestos inhibidores de recaptura de ácidos biliares para la preparación de un medicamento que permita prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. De forma más general, la invención tiene como objeto la aplicación de los compuestos o una mezcla de los compuestos que disminuye los niveles de colesterol de plasma sin necesidad de ser absorbidos en el organismo después de su administración oral, para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. Las moléculas que tienen una actividad inhibidora de recaptura de ácidos biliares (BARI) se describen en particular en las patentes US 6.221.897 y US 6.245.744. Por tanto, la invención tiene más particularmente como objeto la aplicación de los compuestos inhibidores de recaptura de ácidos biliares para la preparación de un medicamento que permita prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizada porque los inhibidores de recaptura de ácidos biliares son compuestos de fórmula (IA)
en la cual: R1 representa metilo, etilo, propilo o butilo; R2 representa H, OH, NH2 o NH-alquilo Ci-C6; R3 es un monosacárldo, bisacárido, trisacárido o tetrasacárldo, en que dicho radical está sin sustituir o mono- o poli-sustituido con un grupo protector de azúcares;
I R4 es metilo, etilo, propilo o butilo; R5 es metilo, etilo, propilo o butilo; Z es (C=0)n-alquilo (Co-Cie); (C=0)n-aIquilo (Co-Cie)-NH; (C=0)n-alquilo (Co-Ci6)-0; (C=0)n-alquilo o un enlace covalente; n es 0 ó 1 ; m es 0 ó 1 ; así como sus sales por adiciones farmacéuticamente aceptables. Por radical monosacárido se entiende los polialcoholes de 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, que comprenden también grupos carbonilo (cetónico o aldehídico), los cuales no existen lo más a menudo en estado libre, sino que están combinados con uno de los grupos hidroxilo de la misma molécula, en forma de hemicetai o de hemicetal cíclico. Se puede tratar de azucares de 5 átomos de carbono como L-arabinosa, D-ribosa, desoxy-2D-ribosa y D-xilosa. Estos azúcares forman parte de la serie de pentosas (o aldopentosas). Se puede tratar igualmente de azúcares de 6 átomos de carbono como D-glucosa, D-fructosa, D-galactosa o D-manosa. Se puede tratar igualmente de eritrosa, gliceraldehído, sedoheptulosa, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico, ácido manónico, glucamina, 3-amino-1,2-propanodiol, ácido glucárico y ácido galactárico. Entre los glúcidos preferidos, se pueden citar los radicales siguientes: La invención tiene muy particularmente como objeto la aplicación de un compuesto inhibidor de recaptura de ácidos biliares para la preparación de un medicamento que permita prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizada porque el inhibidor de recaptura de ácidos billares es el compuesto de fórmula (IA) (producto A) siguiente:
La invención tiene igualmente de forma más particular como objeto la aplicación de los compuestos inhibidores de recaptura de ácidos biliares para la preparación de un medicamento que permita prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizada porque los inhibidores de recaptura de ácidos biliares son compuestos de fórmula (IB):
RgZNH
(IB) en la que R es un radical fenilo o un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido con uno a tres radicales independientemente escogidos entre F, Cl, Br, I, -OH, -CF3, -N02> -NHR9, -NR9R10, -CHO, -C02H, -C02R11, -COR12, -alquilo (Ci-C6)-OH, -alquilo (Ci-C6)-OH-fenilo, -alquilo (Ci-C6)-CF3, -alquilo (Ci-C6)-N02, -alquilo (Ci-Ce)-CN, -alquilo (Ci-C6)-NH2, -alquilo (Ci-C6)-NHR9, -alquilo (Ci-C6)-NR9R10, -alquilo (Ci-C6)-CHO, -alquilo (Ci-C6)-C02H, -alquilo (Ci-C6)-C02R11, -alquilo (Ci-C6)-COR12, -O-alquilo (CrC6)-OH, -0-alquilo (Ci-C6)(-OH)-fenilo, -O-alquilo (Ci-C6)-CF3, -O-alquilo (Ci-C6)-N02l -O-alquilo (Ci-C6)-CN, -O-alquilo (Ci-C6)-NH2, -O-alquilo (Ci-CeJ-NHR9, -O-alquilo (d-Ceí-NR9^0, -O-alquilo (Ci-C6)-CHO, -0-(Ci-C6) -N-S3H, -S2-CH3, -O-alquilo (Ci-Ce)-O-alquiIo (Ci-C6)-alquil-fenilo, -alquiltio (Ci-C3) o piridilo, pudiendo estar sustituidos dichos derivados de alquilo con uno o varios átomos de flúor y pudiendo estar monosustituidos los grupos fenilo o piridilo con metilo, metoxi o halógeno; R2 representa H, OH, CH2OH, -OMe, -CHO o NH2;
R3 es un residuo monosacárido, disacárido, trisacárido o tetrasacárido, en que dicho radical está sin sustituir o mono- o poli-sustituido con un grupo protector de azúcares, HO-SO2- o (HO)2-PO-; R4 es H, metilo, F o -OMe; R9 a R12 representan independientemente uno de otro H o alquilo
(Ci-C8); Z representa un enlace covalente, un grupo -NH-alquilo (C0-C36)- CO-, -O-alquilo (C0-C36)-CO-, -(CO)m-alquilo (Co-C36)-(CO)n-, un residuo de aminoácido, un residuo de diaminoácido, debiendo entenderse que dicho residuo de aminoácido o residuo de diaminoácido puede estar mono- o poli- sustituido con un grupo protector de aminoácido, así como sus sales por adiciones farmacéuticamente aceptables. La invención tiene más particularmente como objeto la aplicación de un compuesto inhibidor de recaptura de ácidos biliares para la preparación de un medicamento que permita prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizada porque el inhibidor de recaptura de ácidos biliares es el compuesto de fórmula (IB) (producto B) siguiente:
Las preparaciones de estos compuestos se describen patentes citadas con anterioridad.
El inhibidor de recaptura de ácidos biliares en su aplicación según la invención puede ser administrado como tales o én asociación con uno o varios de otros compuestos escogidos entre: - inibidores de HMG-CoA-reductasa como las estatinas, - inhibidores de la captura de colesterol, - inhibidores de la síntesis de colesterol y cualquier otro agente que reduzca las tasas de colesterol en plasma y/o cerebral, - inhibidores de APP ? y ß-secretasas. Entre los inhibidores de la captura de colesterol se puede citar el Ezetimibe. Entre los inhibidores desAPP ?- y ß-secretasas se pueden citar los compuestos como los descritos por H. Josien (2002, Current Opinión ¡n Drug Disc. ? dev 5: 513-525) o en la revista general de M.S. Wolfe, (2002), Nat. Rev. Drug. Discov. 1 : 859-866). Por tanto, la invención tiene igualmente como objeto la aplicación de los compuestos inhibidores de recaptura de ácidos biliares para la preparación de un medicamento que' permita prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizada porque los inhibidores de recaptura de ácidos biliares están asociados con uno o varios otros compuestos escogidos entre a) inhibidores de HMG-CoA-reductasa, o b) inhibidores de la captura de colesterol, o c) inhibidores de la síntesis de colesterol, o d) inhibidores de APP-secretasas.
Por tanto, la invención tiene igualmente como objeto la aplicación de compuestos inhibidores de recaptura de ácidos biliares para la preparación de un medicamento que permita prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizada porque los inhibidores de recaptura de ácidos biliares están asociados con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la captura de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol o un inhibidor de APP ?-y ß-secretasas para una administración simultánea, separa o escalonada en el tiempo. La invención tiene igualmente como objeto un método de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer para un paciente que tiene el riesgo de desarrollar esta enfermedad o que está en situación de B desarrollar la enfermedad, que comprende la administración a este paciente de una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto que tiene una actividad hipocolesterolémica y no penetrante en el organismo después de su administración oral. Más precisamente, la invención tiene como objeto un método de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como se definió anteriormente, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad hipocolesterolémica y no penetrante en el organismo es un inhibidor de recaptura de ácidos biliares. Muy particularmente, la invención tiene como objeto un método de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer para un paciente que tiene un riesgo de desarrollar esta enfermedad o que está en situación de desarrollar esta enfermedad, que comprende la administración a este paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de recaptura de ácidos biliares como se definió en las fórmulas (IA) y (IB) y en particular el compuesto A o el compuesto B. Además, la invención tiene como objeto un método de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como se definió con anterioridad, caracterizado porque los inhibidores de recaptura de ácidos biliares son administrados en asociación con uno o varios compuestos escogidos entre un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la captura de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol o un inhibidor de las APP ?- y ß-secretasas. Los inhibidores de recaptura de ácidos biliares pueden ser administrados en forma de una preparación farmacéutica (composición farmacéutica) que permita una administración por vía oral o peroral (por ejemplo, sublingual). Por tanto, la invención- tiene como objeto la aplicación de los inhibidores de recaptura de ácidos billares para la preparación de un medicamento que permita prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizada porque los inhibidores de recaptura de ácidos biliares están en la forma de composiciones farmacéuticas administrables por vía oral. Más precisamente, la invención tiene como objeto la aplicación como se definió anteriormente, caracterizada porque las composiciones farmacéuticas comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto
i inhibidor de recaptura de ácidos biliares así como uno o varios soportes farmacéuticamente inertes y/o uno o varios aditivos habituales que permitan una administración por vía oral o peroral. Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden normalmente de 0,01 a 100 mg y, preferentemente, de 0,02 a 50 mg de inhibidor de recaptura de ácidos biliares. Por tanto, la invención tiene más particularmente como objeto la aplicación de inhibidores de recaptura de ácidos biliares para la preparación de un medicamento que permita prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizada porque la composición farmacéutica adminístrable por vía oral contiene de 0,02 a 50 mg de inhibidores de recaptura de ácidos biliares. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por vía oral, por ejemplo en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos recubiertos o revestidos, gránulos, cápsulas blandas, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o una mezcla de aerosol. Las composiciones farmacéuticas son preparadas según métodos conocidos por sí mismos, en los que soportes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes son añadidos a los inhibidores de recaptura de ácidos biliares. Para la producción de pildoras, comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc.
Los vehículos apropiados para la preparación de soluciones, por ejemplo emulsiones o jarabes, son, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcares invertidos, glucosa, aceites vegetales, etc. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de 0,05% a 90% en peso de inhibidor de recaptura de ácidos biliares. Además de los ingredientes activos y los soportes, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos como, por ejemplo, diluyentes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, agentes edulcorantes, colorantes, agentes para dar sabor o aromatizantes, espesantes, agentes tamponantes y también disolventes o solubilizantes o agentes para obtener un efecto de retardante e igualmente sales para modificar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener igualmente dos o varios inhibidores de recaptura de ácidos biliares. Además, aparte de al menos uno o varios inhibidores de recaptura de ácidos biliares, pueden contener al menos uno o varios otros principios activos utilizables con carácter terapéutico o profiláctico como un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la captura de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol o un inhibidor de APP ?- y ß-secretasas. Cuando se utilizan los inhibidores de recaptura de ácidos biliares, las dosis pueden variar dentro de límites amplios y deben ser fijadas en función de la persona que va a ser tratada. Esto depende, por ejemplo, del compuesto empleado o de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que va a ser tratada y de sí se encuentra en condiciones graves o crónicas o si se lleva a cabo un tratamiento profiláctico. En el caso de una administración por vía oral, la dosis habitual varía generalmente de 0,1 a 100 mg/kg y preferentemente de 0,1 a 50 mg/kg, en particular de 0,1 a 5 mg/kg. Por ejemplo, para un adulto de 75 kg, se podrá prever una dosis habitual que varía de 0,3 a 0,5 mg/kg. La dosis habitual puede ser dividida, en particular en el caso de la administración de una cantidad grande ingrediente activo en varias, por ejemplo, 2, 3 ó 4 partes. En su caso, en función del comportamiento individual, puede ser necesario administrar diferentes dosis de forma creciente o decreciente. Los ensayos in vivo del producto A sobre la producción del péptido amiioide en un modelo de ratones transgénicos se llevaron a cabo de la forma siguiente: a) ENSAYO EXPERIMENTAL 1 (FIGURA 1) - Tratamiento de los animales El producto A en forma de polvo fue mezclado a una dosis de 0,01% (peso/peso) con el alimento estándar en forma de polvo. Ratones transgénicos Tg53 (que sobreexpresan el transgen humano APP que porta las mutaciones "Swedish" y "London", (2002 Wirths, et al. (2002). Brain Pathol. 12, 275-286), hembras con una edad de 8-10 semanas, fueron tratados durante 3 semanas. Los ratones fueron albergados en una jaula individual con bebida a voluntad. Cada día, se distribuyeron 6 gramos de alimento en polvo (complementado o sin complementar con el producto A) distribuido en cada jaula. Se utilizaron dos grupos de 11 a 12 animales (régimen controlado o complementado con producto A). Al fnial del tratamiento, se tomó- una muestra de sangre y se determinó la tasa de colesterol en plasma por medio de un análisis biológico automatizado. - Preparación de los extractos cerebrales Después de ser sacrificados, el cerebro de los ratones fue previamente lavado y pesado. El tejido fue homogeneizado individualmente sobre hielo por medio de un dispositivo Potter en 10 volúmenes (peso/volumen) de una solución tamponante: sacarosa 0,32 , Tris-HCI 4 mM, pH 7,4, que contenía una combinación de inhibidores de proteasas (Complete®, Roche Diagnostics). El homogenato fue seguidamente centrifugado a 50.000 x g, 2 h a 4°C y la materia sobrenadante fue previamente lavada para constituir la fracción soluble del cerebro y fue conservada a -80°C. Para la medición de ?ß total, una parte alícuota de homogenato fue desnaturalizada por medio de hidrocloruro de guanidina 6 M (concentración final), seguida de 3 ciclos de 15 minutos a 4°C de ultrasonificación (Bandelin Electronique Sonorex Super RK 102K - Alemania) para solubilizar todas las formas de péptído ?ß (fracción total). - Dosificación del péptido amiloide por el método de inmunoelectro-quimioluminiscencia.
La concentración dei péptido ?ß en las fracciones solubles del cerebro de ratones transgénicos se determinó por ¡nmunoelectroquimioluminiscencia (Yang et al. (1994). Blotechnology {NY) 12(2), 193-194) por medio de dos anticuerpos monoclonales de ratones anti-péptido ?ß (4G8 y 6E10) y del lector Origen N8 Analyzer (IGEN europen Inc. Oxford) siguiendo un protocolo modificado según Khorkova et al. (J. Neurosci. Methods 82, 159-166 (1998)). El anticuerpo monoclonal 4G8 (Senetek PLC) que reconocía el epitopo residuos 17-24 del péptido ?ß, fue rutenilado por medio del éster TAG-NHS siguiendo el protocolo del proveedor (IGEN Europe Inc., Oxford). El Ru-4G8 y el anticuerpo biotinilado 6E10, epitopo 1-10 del péptido ?ß (Senetek PLC) se pusieron en presencia de la fracción solubleo de la fracción total de cerebro y los complejos tripartitos Ru-4G8^/6E10-biot cuantificados por el lector Origen. Para la fracción total, la concentración de hidrocloruro de guanidina se llevó previamente a 0,3 por dilución para la dosificación del péptido ?ß. Se utiliza una gama de péptido siníético ?ß (Bachen) para calibrar cada experimento. La tasa de péptido ?ß se calcula en nanogramos por g de peso inicial de tejido cerebral. - Resultado Comparado con el grupo de régimen testigo, el grupo de régimen complementado con producto A (0,01 % de producto A denominado BIR en la Figura 1) mostró una bajada de la tasa cerebral de péptido ?ß soluble de 18% [15,45 ± 0,71 ng/g detejido (n=11) comparada con 18,85% ± 0,96 ng/g de tejido (N=12), t ensayo no emparejado p=0,0103]. La tasa de colesterol en plasma también fue disminuida en 14%
[grupo de régimen complementado con producto A: 0,62 ± 0,030 g/l (N=11)
comparado con el grupo de régimen testigo: 0,72 ± 0,023 g/l (n=12); t ensayo
no emparejado P=0,0 54] (véase la Figura 1). b) ENSAYO EXPERIMENTAL N° 2 (FIGURAS 2 Y 3) En un experimento que utiliza ratones transgénicos hembras de
15,5 semanas de edad al final del tratamiento y, por tanto, con tasas de ?ß más elevadas debido a la edad, en comparación con un grupo de régimen ' testigo, el grupo de régimen complementado con producto A (0,01%, lis denominado BARI en las Figuras 2 a 4) mostró una disminución de la tasa cerebral de péptido ?ß solubie incluso más pronunciada, de 40% [24,5 ± 1 ,2
ng/g de tejido (n = 8) comparado con 40,8 ± 2,5 ng/g de tejido (n = 7), t ensayo
no emparejado, p = 0,0001] (Fig. 2). Las tasas cerebrales de péptido ?ß total (que incluye las formas solubles y las formas membranosas o agregadas del
péptido ?ß) están también considerablemente disminuidas en 46% [196,3 ±
17,8 ng/g de tejido (n = 8) comparado con 364,2 ± 40,9 ng/g de tejido (n = 7), t
ensayo no emparejado, p = 0,0017] (Fig. 2). Este efecto sobre el conjunto de las formas totales de ?ß es de importancia para el tratamiento de los pacientes aquejados de enfermedad de Alzheimer y que tienen niveles muy elevados de péptido ?ß agregado en el seno de las placas seniles.
Como anteriormente, la tasa de colesterol en plasma también estuvo disminuida en 18% [grupo de régimen complementado con producto A: 0,70 + 0,03 g/l (n = 8) comparado con el grupo de régimen testigo: 0,85 + 0,03 g/l (n = 7); t ensayo no emparejado, p = 0,0037]. c) ENSAYO EXPERIMENTAL N° 3 (FIGURA 4) En las mismas condiciones experimentales, el tratamiento con dosis diferentes de producto A puso de manifiesto que se podía disminuir en, al menos, un factor de 100 la dosis de producto A (es decir, un complemento del régimen con 0,0001 %) manteniendo siempre el efecto de reducción sobre las tasas cerebrales de péptido ?ß total. En efecto, las tasas de ?ß total se redujeron en 21% para 0,0001% de producto A [85,4 ± 4,1 ng/g de tejido (n = 8) comparado con el grupo testigo a 108,1 + 8,5 ng/g de tejido (n = 10), t ensayo no emparejado, p = 0,04], de 20% para 0,001% de producto A [86,5 ± 5,9 ng/g de tejido (n = 10), p = 0,050] y de 16% para 0,01 % de producto A (90,5 ± 6,9 ng/g de tejido (n = 10), p = 0,123, ns] (Fig. 4).
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