EP1572174A1 - Application et traitement de la maladie d alzheimer - Google Patents

Application et traitement de la maladie d alzheimer

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EP1572174A1
EP1572174A1 EP03815109A EP03815109A EP1572174A1 EP 1572174 A1 EP1572174 A1 EP 1572174A1 EP 03815109 A EP03815109 A EP 03815109A EP 03815109 A EP03815109 A EP 03815109A EP 1572174 A1 EP1572174 A1 EP 1572174A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
inhibitors
recapture
disease
bile acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03815109A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Thierry Canton
Laurent Pradier
Jesus Benavides
Hubert Heuer
Hans-Ludwig Schaefer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the application of inhibitors of intestinal recapture of bile acids for the prevention and treatment of Alzheimer 's disease.
  • AD Alzheimer's disease 1
  • A- ⁇ ⁇ -amyloid peptide
  • amyloid plaques are mainly composed of 40- or 42-residue A- ⁇ peptides that are generated during the proteolytic process of the ⁇ -amyloid precursor protein (APP).
  • Extracellular deposits of A- ⁇ are very specific for AD and associated disorders. They represent the invariable characteristic of all forms of AD, including family forms (FAD).
  • the early familial forms of the disease (onset between 40 and 60 years of age) are due to mutations in the APP gene and in the presenilin-1 (PSI) and presenilin-2 (PS2) genes. Mutations in these three genes induce changes in APP proteolysis, leading to overproduction of A ⁇ and early onset of pathology and symptoms that are similar to sporadic forms of AD.
  • inhibitors of cholesterol synthesis such as those of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG CoA reductase), an enzyme involved in the biosynthesis of cholesterol, as described in WO 00/28981 and in particular statins such as simvastatin (Hartman, 2001 TINS 24: S45- 48).
  • HMG CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase
  • statins such as simvastatin (Hartman, 2001 TINS 24: S45- 48).
  • statins due to direct action in the central nervous system or whether they act by decreasing plasma cholesterol. Indeed, a limited effect on plasma cholesterol levels seemed unlikely since it was generally accepted that the Cerebral cholesterol was independent of plasma cholesterol (Dietschy and Turley (2001) Curr Opin Lipidol 12: 105-112).
  • bile acid reuptake inhibitors Biliary Acid Reuptake Inhibitor or BARI
  • BARI Bile Acid Reuptake Inhibitor
  • Bile acid reuptake inhibitors are not absorbed, and their site of action is in the intestine where they block the reuptake of excreted bile acids, which are a large source of cholesterol precursors.
  • the results obtained and described below in the experimental part make it possible to demonstrate that it is sufficient to reduce the levels of plasma cholesterol to reduce levels of ⁇ -amyloid peptide in the brain.
  • BARI bile acid recapture inhibitors
  • the invention therefore relates to the application of bile acid recapture inhibitor compounds for the preparation of a medicament for preventing or treating Alzheimer's disease.
  • the subject of the invention is the application of compounds or mixtures of compounds which reduce plasma cholesterol levels without the need to be absorbed into the body after oral administration, to prevent or treat the disease. Alzheimer.
  • the molecules having a bile acid reuptake inhibitory activity are described in US Pat. Nos. 6,221,897 and 6,245,744.
  • the invention therefore more particularly relates to the application of bile acid recapture inhibitor compounds for the preparation of a medicament for preventing or treating Alzheimer's disease characterized in that the bile acid recapture inhibitors are compounds of formula (IA)
  • R 1 represents methyl, ethyl, propyl or butyl
  • R 2 represents H, OH, NH 2 , or NH- (d-Cg) alkyl
  • R 3 is a monosaccharide, bi-saccharide, tri-saccharide or quadrisaccharide, said radical being unsubstituted or mono or polysubstituted by a protecting group of sugars;
  • R 4 is methyl, ethyl, propyl or butyl
  • R 5 is methyl, ethyl, propyl or butyl
  • monosaccharide radical is meant polyalcohols with
  • 6-carbon sugars such as D-glucose, D-fructose, D-galactose and D-mannose. It may also be erythrose, glyceraldehyde, sedoheptulose, glocosa ine, galactosamine, glucoronic acid, galacturonic acid, gluconic acid, galactonic acid, mannonic acid, glucamine, 3-amino-1,2-propanediol, glucaric acid and galactaric acid.
  • 6-carbon sugars such as D-glucose, D-fructose, D-galactose and D-mannose. It may also be erythrose, glyceraldehyde, sedoheptulose, glocosa ine, galactosamine, glucoronic acid, galacturonic acid, gluconic acid, galactonic acid, mannonic acid, glucamine, 3-amino-1,2-propan
  • the subject of the invention is particularly the application of a bile acid recapture inhibitor compound for the preparation of a medicament for preventing or treating Alzheimer's disease characterized in that the recapture inhibitor of bile acids is the compound of formula (IA) (product A) below:
  • the invention also more particularly relates to the application of bile acid recapture inhibitor compounds for the preparation of a medicament for preventing or treating Alzheimer's disease characterized in that the bile acid recapture inhibitors are compounds of formula (IB):
  • R 1 is a phenyl radical or a heteroaryl group unsubstituted or substituted with one to three independent radicals selected from F, Cl, Br, I, -OH, -CF 3 , -NO 2 , -NHR 9 , -NR 9 R 10 , -CHO, -COR 2 H, -COR 2 R n , -COR 12 , - (C 1 -C 6 ) -alkyl-OH, - (C 1 -C 6 ) -alkyl-OH-phenyl, - (C 1 -C 6 ) -alkyl-CF 3 , - (C ⁇ -C 6 ) -alkyl-N0 2 , - (C ⁇ -C 6 ) -alkyl-CN, - (C ⁇ -C 6 ) -alkyl-NH 2 , - ( C ⁇ -C 6 ) - alkyl-NHR 9 , - (C ⁇ -C 6
  • R 2 represents H, OH, -CH 2 OH, -OMe, -CHO or -NH 2
  • R 3 is a monosaccharide, di-saccharide, tri saccharide or quadrisaccharide residue, said radical being unsubstituted or mono or polysubstituted by a protecting group of sugars, H0-S0 2 - or (HO) 2 -PO-;
  • R 4 is H, methyl, F or -OMe,
  • R 9 to R 12 independently of one another H or - (C 1 -C 8 ) -alkyl Z represents a covalent bond, a group -NH- (C 0 -C 36 ) -alkyl-CO-, - 0- (C 0 -C 36 ) -alkyl-CO-, - (CO) m - (C 0 -C 36 ) -alkyl- (CO) n -, an amino acid residue, a diamino acid residue, being understood that said amino acid residue or diamino acid residue may be mono or polysubstituted by an amino acid protecting group, as well as their pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the invention more particularly relates to the application of a bile acid recapture inhibitor compound for the preparation of a medicament for preventing or treating Alzheimer's disease characterized in that the recapture inhibitor of bile acids is the compound of formula (IB) (product B) according to:
  • bile acid recapture inhibitors in their application according to the invention can be administered such or in combination with one or more other compounds selected from:
  • HMG-CoA reductase inhibitors of HMG-CoA reductase such as statins, cholesterol-uptake inhibitors,
  • the invention therefore also relates to the application of bile acid recapture inhibitor compounds for the preparation of a medicament for preventing or treating Alzheimer's disease characterized in that the bile acid recapture inhibitors are associated with one or more other compounds selected from a) HMG-CoA reductase inhibitors, or b) cholesterol uptake inhibitors, or c) cholesterol synthesis inhibitors, or d) APP secretase inhibitors.
  • the invention therefore also relates to the application of bile acid recapture inhibitor compounds for the preparation of a medicament for preventing or treating Alzheimer's disease characterized in that the bile acid recapture inhibitors are associated with an HMG-CoA reductase inhibitor, a cholesterol uptake inhibitor, a cholesterol synthesis inhibitor or an APP ⁇ and ⁇ secretase inhibitor for simultaneous, separate or spread administration.
  • the invention also relates to a method for preventing or treating Alzheimer's disease for a patient at risk of developing this disease or being during development of the disease comprising administering to this patient a therapeutically effective amount of a compound having hypocholesterolemic activity and not entering the body after oral administration.
  • the subject of the invention is a method for the prevention or treatment of Alzheimer's disease as defined above, characterized in that the compound having a hypocholesterolemic activity and not penetrating into the body is a reuptake inhibitor.
  • bile acids having a hypocholesterolemic activity and not penetrating into the body is a reuptake inhibitor.
  • the subject of the invention is a method for preventing or treating Alzheimer's disease for a patient at risk of developing this disease or being in the process of developing this disease, comprising administering to this patient a therapeutically therapeutic amount. effective of a bile acid recapture inhibitor as defined by formulas (IA) and (IB) and in particular compound A or compound B.
  • the subject of the invention is a method of prevention or treatment of Alzheimer's disease as defined above characterized in that the bile acid reuptake inhibitors are administered in combination with one or more compounds selected from an inhibitor of HMG-CoA reductase, a cholesterol uptake inhibitor , an inhibitor of cholesterol synthesis or an inhibitor of APP ⁇ and ⁇ secretases
  • the bile acid reuptake inhibitors can be administered in the form of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical composition) which allows oral or peroral (eg sublingual) administration.
  • the invention therefore relates to the application of bile acid recapture inhibitors for the preparation of a medicament for preventing or treating Alzheimer's disease characterized in that the bile acid recapture inhibitors are in the in the form of orally administrable pharmaceutical compositions. More specifically, the subject of the invention is the application as defined above, characterized in that the pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one bile acid recapture inhibitor compound and one or more pharmaceutically inert carriers. and / or one or more customary additives for oral or oral administration.
  • compositions according to the invention normally contain from 0.01 to 100 mg, and preferably from 0.02 to 50 mg of bile acid recapture inhibitor.
  • the invention therefore more particularly relates to the application of bile acid recapture inhibitors for the preparation of a medicament for preventing or treating Alzheimer's disease characterized in that the pharmaceutical composition which can be administered orally contains 0.02 to 50 mg of bile acid recapture inhibitors.
  • compositions can be administered orally, for example in the form of pills, tablets, coated tablets, films, granules, soft capsules and capsules, solutions, syrups, emulsions, suspensions or blends. 'aerosol.
  • compositions are prepared according to methods known per se, organic or inorganic, pharmaceutically inert carriers being added to the bile acid recapture inhibitors.
  • Suitable vehicles for the preparation of solutions are for example water, alcohols, glycerol, polyols, sucrose, invert sugars, glucose, vegetable oils, etc.
  • the pharmaceutical preparations normally contain from 0.05% to 90% by weight of recapture of bile acids.
  • the pharmaceutical preparations may contain additives such as, for example, diluents, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweetening agents, dyes of flavoring agents or flavoring agents, thickeners, buffering agents, and also solvents or solubilizers or agents for obtaining a retarding effect and also salts for modifying osmotic pressure, coating agents or antioxidants.
  • additives such as, for example, diluents, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweetening agents, dyes of flavoring agents or flavoring agents, thickeners, buffering agents, and also solvents or solubilizers or agents for obtaining a retarding effect and also salts for modifying osmotic pressure, coating agents or antioxidants.
  • the pharmaceutical preparations may also contain two or more bile acid reuptake inhibitors. Furthermore, in addition to at least one or more bile acid recapture inhibitors, they may contain at least one or more other active ingredients that can be used therapeutically or prophylactically, such as an inhibitor of HMG-CoA reductase, an inhibitor of cholesterol uptake, a cholesterol synthesis inhibitor or an inhibitor of APP ⁇ and ⁇ secretases.
  • active ingredients such as an inhibitor of HMG-CoA reductase, an inhibitor of cholesterol uptake, a cholesterol synthesis inhibitor or an inhibitor of APP ⁇ and ⁇ secretases.
  • doses may vary within wide limits and should be based on the individual to be treated. This depends, for example, on the compound used or the nature and severity of the disease to be treated and whether in severe or chronic conditions or if prophylactic treatment is used.
  • the daily dose generally varies from 0.1 to 100 mg / kg and preferably from 0.1 to 50 mg / kg, in particular from 0.1 to 5 mg / kg. .
  • a daily dose ranging from 0.3 to 0.5 mg / kg can be considered.
  • the daily dose can be divided, especially in the case of administration of a large amount of active ingredient, in several, for example 2, 3 or 4 parts. If appropriate, depending on individual behavior, it may be necessary to administer the different doses of increasing or decreasing way.
  • Tg53 transgenic mice overexpressing the APP human transgene carrying the "Swedish” and “London” mutations, (2002 Wirths, et al., 2002) Brain Pa thol 12, 275-286), females 8-10 weeks old The mice were housed in individual cages with unlimited drink, and each day 6 grams of powdered food (supplemented or not with product A) were distributed in each cage. 12 animals (controlled diet or supplemented with product A) were used After the treatment, a blood sample was taken and the plasma cholesterol level determined using a biological analysis machine.
  • the brain of the mice was removed and weighed.
  • the tissue was homogenized individually on ice using a Potter in 10 volumes (w / v) of a buffer solution: 0.32 M sucrose, Tris 4 mM HCl, pH 7.4 containing a cocktail of protease inhibitors (Complete TM, Roche Diagnostics).
  • the homogenate was then centrifuged at 50,000 x g, 2 h at 4 ° C and the supernatant removed to form the soluble fraction (soluble A ⁇ ) of brain and stored at -80 ° C.
  • the concentration of the A ⁇ peptide in the soluble or soluble and insoluble brain fractions of the transgenic mice was determined by immunoelectrochemiluminescence (Yang et al., 1994) Biotechnology (NY) 12 (2), 193-194). 2 mouse monoclonal antibodies against A ⁇ peptide (4G8 and 6E10) and the Origen M8 Analyzer reader (IGEN Europe Inc. Oxford) according to a modified protocol according to Khorkova et al. (J. Neurosci, Methods 82, 159-166 (1998)).
  • the monoclonal antibody 4G8 (Senetek PLC), recognizing the epitope residues 17-24 of the A ⁇ peptide, is ruthenylated using the TAG-NHS ester according to the supplier's protocol (IGEN Europe Inc., Oxford). Ru-4G8 and the biotinylated antibody 6E10, epitope 1-10 of the A ⁇ peptide (Senetek PLC) are placed in the presence of the soluble fraction or the total brain fraction and the quantified Ru-4G8 / A ⁇ / 6E10-biot tripartite complexes by the reader Origen. For the total fraction, the concentration of guanidine Hydrochloride is previously reduced to 0.3M by dilution for the A ⁇ peptide assay. A range of A ⁇ synthetic peptide (Bachem) is used to calibrate each experiment. The level of A ⁇ peptide is calculated in nanograms per g of initial weight of brain tissue. - Result:
  • This effect on the pool of total forms of A ⁇ is of importance for the treatment of patients with Alzheimer 's disease and who have very high levels of aggregated A ⁇ peptide within the senile plaques.

Abstract

L'invention a pour objet l'application des inhibiteurs de recapture intestinale de l'acide biliaire pour la prévention et le traitement de la maladie d'Alzheimer, le cas échéant en association avec un inhibiteur de HMG-CoA réductase, un inhibiteur de la capture de cholestérol, un inhibiteur de la synthèse de cholestérol ou un inhibiteur des APP secrétases.

Description

PREVENTION ET TRAITEMENT DE LA MALADIE D' ALZHEIMER
La présente invention a pour objet l'application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prévention et le traitement de la maladie d' Alzheimer.
La maladie d1Alzheimer (AD) est une maladie neuro- dégénérative progressive qui affecte une large proportion de la population âgée. Cette maladie est caractérisée sur le plan clinique par une perte de la mémoire et un déclin des fonctions cognitives, sur le plan neuropathologique par la présence dans le cerveau de dépôts neurofibrillaires intracellulaires et de dépôts extracellulaires du peptide β- amyloïde (A-β) formant les plaques amyloïdes (Yankner BA (1996) Neuron 16 : 921-932). A ces signes s'ajoutent un nombre important d'autres changements anormaux incluant une altération des systèmes immunitaires et inflammatoires ainsi qu'une altération de la fonction mitochondriale pouvant conduire à une augmentation du stress oxydatif, une activation des mécanismes de l'apoptose et de manière ultime à la mort cellulaire.
Les plaques amyloïdes sont majoritairement composées des peptides A-β à 40 ou 42 résidus qui sont générés lors du processus proteolytique de la protéine précurseur du peptide β-amyloïde (APP) . Les dépôts extracellulaires de A-β sont très spécifiques de l'AD et des désordres associés. Ils représentent la caractéristique invariable de toutes les formes de l'AD, incluant les formes familiales (FAD) . Les formes familiales précoces de la maladie (apparition entre 40 et 60 ans) sont dues à des mutations dans le gène de l'APP et dans les gènes de la préséniline-1 (PSI) et de la préséniline-2 (PS2) . Les mutations dans ces trois gènes induisent des changements dans la protéolyse de l'APP, conduisant à une surproduction d'Aβ et à l'apparition précoce de la pathologie et des symptômes qui sont similaires à ceux des formes sporadiques de l'AD. (Czech C, et al. (2000) Progress in Neurobiology 60 : 361-382) . Un lien entre le cholestérol et la maladie d'Alzhei er a également été établi à partir d'études épidémiologiques et de résultats d'études biochimiques et de biologie cellulaire récentes (voir revue Hartmann, T. (2001) TINS 24 : S45-48) . Un taux de cholestérol élevé à l'âge adulte ainsi qu'une tension artérielle élevée accroissent significativement le risque de maladie d'Alzheimer (Kivipelto et al., 2001 Br Med J. 322 : 1447) .
A l'opposé, un risque très diminué est enregistré dans les populations sous traitement avec les agents hypocholes- térolémiants type statines (Wolozin et al. (2000) Arch Neurol . 57 : 1439 ; Jick et al. (2000) Lancet 356 : 1627) .
Le lien moléculaire semble avoir été récemment établi. In vitro et in vivo, un taux de cholestérol élevé augmente la production du peptide A-β et accélère l'apparition de plaques amyloides (Sparks et al. (1994) Exp . Neurol . 126 : 88-94 ; Refolo et al. (2000) Neurobiol . Dis . 7 : 321-331 ; Puglielli et al. (2001) Na t . Cell Biol . 3 : 905 ; Shie et al. (2002) . Neuroreport 13 : 455) tandis que les inhibiteurs de la voie de synthèse du cholestérol les diminuent (Simons et al.
(1998) PNΑS USA 95 : 6460-6464 ; Faβbender et al. (2001) PNAS USA 98 : 5856, Refolo et al., (2001) Neurobiol . Dis . 8 : 890-899)
Dans le but de diminuer le taux de peptide β-amyloïde in vivo, et traiter, prévenir ou réduire la progression de la maladie d'Alzheimer, il a donc été suggéré d'utiliser des inhibiteurs de la synthèse du cholestérol tels que ceux de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMG CoA réductase) , une enzyme impliquée dans la biosynthèse du cholestérol, tels que décrits dans WO 00/28981 et notamment les statines telles que la simvastatin (Hartman, 2001 TINS 24 : S45-48) .
Jusqu'à présent, il n'a pas été défini si l'effet thérapeutique des statines était dû à une action directe au niveau du système nerveux central ou si elles agissaient par diminution du cholestérol plasmatique. En effet, un effet limité aux niveaux de cholestérol plasmatique semblait peu probable puisqu'il était généralement admis que le cholestérol cérébral était indépendant du cholestérol plasmatique (Dietschy et Turley (2001) Curr. Opin . Lipidol . 12 : 105-112) .
La demanderesse a mis en évidence qu'une classe pharmacologique spécifique, les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires (Biliary Acid Reuptake Inhibitor ou BARI) , qui permettent de diminuer le taux de cholestérol plasmatique en bloquant la recapture d'acides biliaires dans l'intestin, pouvait également diminuer les taux de peptide β-amyloïde dans le cerveau.
Les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires ne sont pas absorbés, et leur site d'action est dans l'intestin où ils bloquent la recapture des acides biliaires excrétés, qui constituent une large source de précurseur de cholestérol. Les résultats obtenus et décrits plus bas dans la partie expérimentale permettent de mettre en évidence qu' il est suffisant de diminuer les taux de cholestérol plasmatique pour diminuer les niveaux de peptide β-amyloïde dans le cerveau. De manière surprenante, il a donc été démontré que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires (BARI) sont efficaces dans un modèle animal de la maladie d'Alzheimer en n'agissant que par l'intermédiaire de la régulation du taux plasmatique de cholestérol et en particulier en ne pénétrant pas dans le cerveau, car il ne sont pas absorbés dans 1' organisme.
Par prévention ou traitement de la maladie d'Alzheimer on entend la possibilité de prévenir ou retarder l'apparition et/ou la progression de la maladie d'Alzheimer. L'invention a donc pour objet l'application des composés inhibiteurs de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer.
De manière plus générale, l'invention a pour objet l'application des composés ou mélange de composés qui diminuent les niveaux de cholestérol plasmatique sans nécessité d'être absorbés dans l'organisme après leur administration orale, pour prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer.
Les molécules ayant une activité inhibitrice de recapture d'acides biliaires (BARI) sont notamment décrits dans les brevets US 6,221,897 et US 6,245,744. L'invention a donc plus particulièrement pour objet l'application des composés inhibiteurs de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont des composés de formule (IA)
Dans laquelle :
R1 représente, méthyle, éthyle, propyle ou butyle
R2 représente H, OH, NH2, ou NH- (d-Cg) alkyle
R3 est un monosaccharide, bi-saccharides, tri-saccharides ou quadri-saccharides, le dit radical étant non substitué ou mono ou polysubstitué par un groupe protecteur des sucres ;
R4 est méthyle, éthyle, propyle ou butyle
R5 est méthyle, éthyle, propyle ou butyle
Z est (C=0)n-(Co-Cι6) -alkyle ; (C=0) n- (C0-Cι6) -alkyle-NH ; (C=O)n-(C0-C16)-alkyle-O ; (C=0)n- (C0-C6) -alkyle- (C=0) - ; ou une liaison covalente ; n est 0 ou 1 m est 0 ou 1 ainsi que leurs sels d'additions pharmaceutiquement acceptables.
Par radical monosaccharide, on entend des polyalcools à
5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone, comportant aussi des groupements carbonyles (cétonique ou aldéhydique) , lesquels le plus souvent n'existent pas à l'état libre mais sont combinés avec un ou des groupements hydroxyles de la même molécule, sous forme d'hémicétal ou d'hémicétal cyclique. Il peut s'agir de sucres à 5 atomes de carbone tels que le L- arabinose, le D-ribose, le déoxy-2 D-ribose et le D-xylose. Ces sucres font partie de la série des pentoses (ou aldopentoses) .
Il peut également s'agir des sucres à 6 carbones tels que le D-glucose, le D-fructose, le D-galactose et le D- mannose. Il peut également s'agir de l'érythrose, du glycéraldéhyde, du sédoheptulose, de la glocosa ine, de la galactosamine, de l'acide glucoronique, de l'acide galacturonic, de l'acide gluconique, de l'acide galactonique, de l'acide mannonique, de la glucamine, du 3-amino-l,2- propanediol, de l'acide glucarique et de l'acide galactarique. Parmi les glucides préférés, on peut citer les radicaux suivants :
L'invention a tout particulièrement pour objet l'application d'un composé inhibiteur de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer caractérisée en ce que l'inhibiteur de recapture d'acides biliaires est le composé de formule (IA) (produit A) suivant :
L'invention a également plus particulièrement pour objet l'application des composés inhibiteurs de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont des composés de formule (IB) :
dans laquelle R1 est un radical phényle ou un groupement hétéroaryle non substitués ou substitués par un à trois radicaux indépendants choisis parmi F, Cl, Br, I, -OH, -CF3, - N02, -NHR9, -NR9R10, -CHO, -C02H, -C02Rn, -COR12, - (Cι-C6) -alkyl- OH, -(Cι-C6)-alkyl-OH-phényl, - (Cι-C6) -alkyl-CF3, - (Cι-C6) - alkyl-N02, - (Cι-C6) -alkyl-CN, - (Cι-C6) -alkyl-NH2, -(Cι-C6)- alkyl-NHR9, - (Cι-C6) -alkyl-NR9R10, - (Cι-C6) -alkyl-CHO, - (Cι-C6) - alkyl-C02H, - (Cι-C6) -alkyl-C02R , - (Cι-C6) -alkyl-COR -.112^ , -0- (Cr C6) -alkyl-OH, -0- (d-C6) -alkyl ( -OH) -phényl, -0- (Cι-C6) -alkyl - CF3 , -0- (Cι-C6) -alkyl-N02 , -O- (Cι-C6) -alkyl-CN, -0- (Ci-Ce) - alkyl-NH2 , -0- (Cι-C6) -alkyl-NHR9, -0- (Cι-C6) -alkyl-NR9R10 , -0- (Ci-Cg) -alkyl-CHO, -0- (Ci-Ce) -N-S3H, -S2-CH3, -0- (Cι-C6) -alkyl- 0- (Cι-C6) -alkyl-phényl, - (Cι-C6) -alkylthio ou pyridyle, lesdits dérivés alkyles pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor et les groupements phényles ou pyridyles pouvant être monosubstitués par méthyle, méthoxy ou halogène ;
R2 représente H, OH, -CH2OH, -OMe, -CHO ou -NH2 R3 est un résidu mono saccharide, di-saccharides, tri saccharides ou quadri-saccharides le dit radical étant non substitué ou mono ou polysubstitué par un groupe protecteur des sucres, H0-S02- ou (HO)2-PO- ; R4 est H, méthyle, F ou -OMe,
R9 à R12 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou -(Ci- C8) -alkyle Z représente une liaison covalente, un groupement -NH-(C0- C36)-alkyl-CO-, -0- (C0-C36) -alkyl-CO-, - (CO)m- (C0-C36) -alkyl- (C0)n-, un résidu d' aminoacide, un résidu de diaminoacide, étant entendu que le dit résidu d' aminoacide ou résidu de diaminoacide peut être mono ou polysubstitué par un groupe protecteur d'amino acide, ainsi que leurs sels d'additions pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'application d'un composé inhibiteur de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer caractérisée en ce que l'inhibiteur de recapture d'acides biliaires est le composé de formule (IB) (produit B) suivant :
Les préparations de ces composés sont décrites dans les brevets cités plus haut.
Les inhibiteur de recapture d'acides biliaires dans leur application selon l'invention peuvent être administrés tels quels ou en association avec un ou plusieurs autres composés choisis parmi :
- les inhibiteurs de HMG-CoA réductase tels que les statines, - les inhibiteurs de la capture de cholestérol,
- les inhibiteurs de la synthèse de cholestérol et tout autre agent réduisant les taux de cholestérol plasmatique et/ou cérébral,
- les inhibiteurs des APP γ et β secrétases. Parmi les inhibiteurs de la capture de cholestérol, on peut citer l'Ezetimibe. Parmi les inhibiteurs desAPP γ et β secrétases, on peut citer le composés tels que décrits par H. Josien (2002, Current Opinion in Drug Disc. & dev 5 : 513- 525) ou dans la revue générale de M. S. Wolfe, (2002, Nat. Rev. Drug. Discov. 1 : 859-866) .
L'invention a donc également pour objet l'application des composés inhibiteurs de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer caractérisée en ce que les inhibiteur de recapture d'acides biliaires sont associés avec un ou plusieurs autres composés choisis parmi a) les inhibiteurs de HMG-CoA réductase, ou b) les inhibiteurs de la capture de cholestérol, ou c) les inhibiteurs de la synthèse de cholestérol, ou d) les inhibiteurs des APP secrétases.
L'invention a donc également pour objet l'application des composés inhibiteurs de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont associés avec un inhibiteur de HMG-CoA réductase, un inhibiteurs de la capture de cholestérol, un inhibiteurs de la synthèse de cholestérol ou un inhibiteur des APP γ et β secrétases pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
L'invention a également pour objet une méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer pour un patient ayant un risque de développer cette maladie ou étant en cours de développement de la maladie comprenant l'administration à ce patient d'une quantité thérapeutique efficace d'un composé ayant une activité hypocholestérolémiante et ne pénétrant pas dans l'organisme après leur administration orale.
Plus précisément, l'invention a pour objet une méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer telle que définie précédemment caractérisée en ce que le composé ayant une activité hypocholestérolémiante et ne pénétrant pas dans l'organisme est un inhibiteur de recapture d'acides biliaires
Tout particulièrement, l'invention a pour objet une méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer pour un patient ayant un risque de développer cette maladie ou étant en cours de développer cette maladie comprenant l'administration à ce patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un inhibiteur de recapture d'acides biliaires tel que défini par les formules (IA) et (IB)et en particulier le composé A ou le composé B. Par ailleurs, l'invention a pour objet une méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer tel que définie plus haut caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont administrés en association avec un ou plusieurs composés choisis parmi un inhibiteur de HMG-CoA réductase, un inhibiteur de la capture de cholestérol, un inhibiteur de la synthèse de cholestérol ou un inhibiteur des APP γ et β secrétases
Les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires peuvent être administrés sous la forme d'une préparation pharma- ceutique (composition pharmaceutique) qui permet une administration par voie orale ou per-orale (par exemple sublinguale) .
L'invention a donc pour objet l'application des inhibiteurs de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont sous la sous la forme de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale. Plus précisément, l'invention a pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisé en ce que les compositions pharmaceutiques renferment une dose efficace d'au moins un composé inhibiteur de recapture d'acides biliaires ainsi qu'un ou plusieurs supports phar aceutiquement inertes, et/ou un ou plusieurs additifs usuels permettant une administration par voie orale ou per orale.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment normalement de 0,01 à 100 mg, et de préférence de 0,02 à 50 mg d'inhibiteur de recapture d'acides biliaires.
L'invention a donc plus particulièrement pour objet l'application des inhibiteurs de recapture d'acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer caractérisée en ce que la composition pharmaceutique administrable par voie orale contient de 0,02 à 50 mg d'inhibiteurs de recapture d'acides biliaires .
Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrés oralement, par exemple sous forme de pilules, de comprimés, de comprimés enrobés, de pellicules, de granules, de gélules et capsules molles, de solutions, de sirops, d'émulsion, de suspension ou de mélange d'aérosol.
Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon des méthodes connues en soi, des supports organiques ou inorganiques, pharmaceutiquement inertes étant additionnés aux inhibiteurs de recapture d'acides biliaires.
Pour la production de pilules, de comprimés, de comprimés enrobés et de capsules en gélatine dure, il est possible d'utiliser par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc.
Les véhicules appropriés pour la préparation de solutions, par exemple les émulsions ou les sirops sont par exemple l'eau, les alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales, etc. Les préparations pharmaceutiques contiennent normalement de 0,05 % à 90 % en poids d'inhibiteur de recapture d'acides biliaires.
En plus des principes actifs et des supports, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que par exemple des diluants, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des agents mouillant, des stabilisants, des émulsifiants, des préservateurs, des agents sucrant, des colorants des agents de flaveurs ou des aromatisants, des épaississants, des agents tampons, et aussi des solvants ou des solubilisants ou des agents pour obtenir un effet retard et également des sels pour modifier la pression osmotique, des agents d'enrobage ou des antioxydants .
Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir deux ou plusieurs inhibiteurs de recapture d'acides biliaires. En outre, en plus d'au moins un ou plusieurs inhibiteur de recapture d'acides biliaires, ils peuvent contenir au moins un ou plusieurs autres principes actifs utilisables à titre thérapeutique ou prophylactique tels que un inhibiteur de HMG-CoA réductase, un inhibiteur de la capture de cholestérol, un inhibiteur de la synthèse de cholestérol ou un inhibiteur des APP γ et β secrétases.
Lorsqu'on utilise les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires, les doses peuvent varier à l'intérieur de limites larges et doivent être fixées en fonction de la personne à traiter. Ceci dépend par exemple du composé employé ou de la nature et de la sévérité de la maladie à traiter et si on se trouve dans des conditions graves ou chronique ou si on met en oeuvre un traitement prophylactique.
Dans le cas d'une administration par voie orale, la dose quotidienne varie en général de 0,1 à 100 mg/kg et de préférence de 0,1 à 50 mg/kg, en particulier de 0,1 à 5 mg/kg. Par exemple pour un adulte de 75 kg on pourra envisager une dose quotidienne variant de 0,3 à 0,5 mg/kg.
La dose quotidienne peut être divisée, en particulier dans le cas de l'administration de grande quantité de principe actif, en plusieurs, par exemple 2, 3 ou 4 parts. Le cas échéant, en fonction du comportement individuel, il peut être nécessaire d'administrer les différentes doses de manière croissante ou décroissante.
Les tests in vivo du produit A sur la production du peptide amyloïde dans un modèle de souris transgéniques ont été mis en œuvre de la manière suivante : a) Test expérimental 1 ( figure 1)
- Traitement des animaux
Le produit A sous forme de poudre a été mélangé au dosage de 0,01 % (poids/poids) avec l'aliment standard sous forme de poudre . Des souris transgéniques Tg53 (surexprimant le transgène humain APP portant les mutations « Swedish » et « London », (2002 Wirths, et al. (2002). Brain Pa thol . 12, 275-286), femelles âgées de 8-10 semaines, ont été traitées pendant 3 semaines. Les souris étaient hébergées en cage individuelle avec boisson à volonté. Chaque jour, 6 grammes d'aliment en poudre (supplémenté ou non avec le produit A) étaient distribués dans chaque cage. Deux groupes de 11 à 12 animaux (régime contrôlé ou supplémenté en produit A) ont été utilisés. A l'issue du traitement, un échantillon sanguin a été prélevé et le taux de cholestérol plasmatique déterminé à l'aide d'un automate d'analyse biologique.
- Préparation des extraits cérébraux
Après euthanasie, le cerveau des souris a été prélevé et pesé Le tissu a été homogénéisé individuellement sur glace à l'aide d'un Potter dans 10 volumes (poids/volume) d'une solution tampon: 0,32 M sucrose, Tris-HCl 4 mM, pH 7,4 contenant un cocktail d'inhibiteurs de protéases (Complète™, Roche Diagnostics). L'homogénat a ensuite été centrifugé à 50,000 x g, 2 h à 4°C et le surnageant prélevé pour constituer la fraction soluble (Aβ soluble) de cerveau et a été conservé à -80°C.
Pour la mesure d'Aβ totale, un aliquot d'homogenat a été dénaturé par la Guadinine Hydrochloride 6M (concentration finale), suivi de 3 cycles de 15 minutes à 4°C d'ultrasonification ( Bandelin Electronique Sonorex Super RK 102K - Allemagne) pour solubiliser toutes les formes de peptide Aβ (fraction totale) . - Dosage du peptide amyloïde par la méthode d' immunoélectro- chimioluminescence .
La concentration du peptide Aβ dans les fractions solubles ou solubles et insolubles du cerveau des souris transgéniques a été déterminée par immunoélectrochimioluminescence (Yang et al. (1994) . Biotechnology (NY) 12(2), 193-194) à l'aide de 2 anticorps monoclonaux de souris anti-peptide Aβ (4G8 et 6E10) et du lecteur Origen M8 Analyzer (IGEN Europe Inc. Oxford) suivant un protocole modifié d'après Khorkova et al. (J. Neurosci . Methods 82, 159-166 (1998)).
L'anticorps monoclonal 4G8 (Senetek PLC), reconnaissant l' épitope résidus 17-24 du peptide Aβ, est ruthénylé grâce à l'ester TAG-NHS suivant le protocole du fournisseur (IGEN Europe Inc., Oxford). Ru-4G8 et l'anticorps biotinylé 6E10, épitope 1-10 du peptide Aβ (Senetek PLC) sont mis en présence de la fraction soluble ou de la fraction totale de cerveau et les complexes tripartites Ru-4G8/Aβ/6E10-biot quantifiés par le lecteur Origen. Pour la fraction totale, la concentration en guanidine Hydrochloride est préalablement ramenée à 0.3M par dilution pour le dosage du peptide Aβ. Une gamme de peptide synthétique Aβ (Bachem) est utilisée pour calibrer chaque expérience. Le taux de peptide Aβ est calculé en nanogramme par g de poids initial de tissu cérébral. - Résultat :
Comparé au groupe régime control, le groupe régime supplémenté en produit A (0,01 % de produit A appelé BARI dans la figure 1) a montré une baisse du taux cérébral de peptide Aβ soluble de 18 % [15,45 ± 0,71 ng/g de tissu (n=ll) comparé à 18,85 ± 0,96 ng/g de tissu (n=12) , t test non apparié, p= 0,0103].
Le taux de cholestérol plasmatique était lui aussi diminué de 14 % [groupe régime supplémenté en produit A : 0,62 ± 0,030 g/1 (n=ll) comparé au groupe régime contrôle : 0,72 ± 0,023 g/1 (n=12) ; t test non apparié p=0,0154] (Voir figure 1)
b) Test expérimental n° 2 ( figures 2 et 3) Dans une expérience utilisant des souris transgéniques femelles à 15.5 semaines d'âge à la fin du traitement et donc avec des taux de Aβ plus élevés dûs à l'âge, comparé au groupe régime control, le groupe régime supplémenté en produit A (0,01 %, nommé BARI dans les figures 2 à 4) a montré une baisse du taux cérébral de peptide Aβ soluble encore plus prononcée, de 40% [24,5 ± 1,2 ng/g de tissu (n=8) comparé à 40,8 ± 2,5 ng/g de tissu (n=7), t test non apparié, p= 0,0001] (Fig2) . Les taux cérébraux de peptide Aβ total (incluant les formes solubles et les formes membranaires ou aggrégées du peptide Aβ) sont eux aussi fortement diminués de 46% [196,3 ± 17,8 ng/g de tissu (n=8) comparé à 364,2 ± 40,9 ng/g de tissu (n=7) , t test non apparié, p= 0,0017] (Fig3) . Cet effet sur le pool des formes totales d' Aβ est d' importance pour le traitement des patients atteints de maladie d'Alzheimer et qui ont des niveaux très élevés de peptide Aβ aggrégé au sein des plaques séniles . Comme précédemment, le taux de cholestérol plasmatique était lui aussi diminué de 18 % [groupe régime supplémenté en produit A : 0,70 ± 0,03 g/1 (n=8) comparé au groupe régime contrôle : 0,85 ± 0,03 g/1 (n=7) ; t test non apparié p=0,0037] c) Test exéprimental n° 3 (figure 4) Dans les mêmes conditions expérimentales, le traitement avec différentes doses de produit A, a révélé l'on pouvait diminuer jusqu'à, au moins, un facteur 100 la dose de produit A (soit un supplément du régime avec 0.0001%) tout en gardant l'effet de réduction sur les taux cérébraux de peptide Aβ totale. En effet les taux de Aβ totale était réduit de 21% pour 0.0001% de produit A [85,4 ± 4,1 ng/g de tissu (n=8) comparé au groupe contrôle à 108,1 ± 8,5 ng/g de tissu (n=10), t test non apparié, p= 0,04], de 20% pour 0.001% de produit A [86,5 ± 5,9 ng/g de tissu (n=10), p= 0.050] et de
16% pour 0.01% de produit A [90,5 ± 6,9 ng/g de tissu (n=10), p= 0.123, ns] (Fig4) .

Claims

REVENDICATIONS
1) Application des composés inhibiteurs de recapture d' acides biliaires pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer.
2) Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont des composés de formule (IA) :
dans laquelle R1 représente, méthyle, éthyle, propyle ou butyle
R2 représente H, OH, NH2, ou NH- (Cι-C6) alkyle
R3 est un radical saccharide, bi-saccharide, tri-saccharide ou quadri-saccharide, le dit radical étant non substitué ou mono ou polysubstitué par un groupe protecteur des sucres ; R4 est méthyle, éthyle, propyle ou butyle
R5 est méthyle, éthyle, propyle ou butyle
Z est (C=0)n-(Co-Cι6) -alkyle ; (C=0) n- (C0-Cι6) -alkyle-NH ;
(C=O)n-(C0-Cιs)-alkyle-O ; (C=0) n- (C0-C16) -alkyle- (C=0) - ; ou une liaison covalente ; n est égal à 0 ou 1 m est 0 ou 1 ainsi que leurs sels d' additions pharmaceutiquement acceptables.
3) Application selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'inhibiteur de recapture d'acides biliaires est le composé de formule (IA) suivant :
4) Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont des composés de formule (IB) :
dans laquelle R1 est un radical phényle ou un groupement hétéroaryle non substitués ou substitués par un à trois radicaux indépendants choisis parmi F, Cl, Br, I, -OH, -CF3, - N02, -NHR9, -NRR10, -CHO, -C02H, -C02Ru, -COR12, - (Cι-C6) -alkyl- OH, -(Cι-C6)-alkyl-OH-phényl, - (Cι-C6) -alkyl-CF3, - (Ci-Ce) - alkyl-N02, - (Cι-C6) -alkyl-CN, - (Cι-C6) -alkyl-NH2, - (Cι-C6) - alkyl-NHR9, - (Cι-C6) -alkyl-NR9R10, (Cι-C6) -alkyl-CHO, -(Cι-C6)- alkyl-C02H, - (Ci-Ce) -alkyl-C02Ru, - (Ci-Ce) -alkyl-CORi , -0- (Ci- C6)-alkyl-OH, -0- (Cι-C6) -alkyl (-OH) -phényl, -0- (Cι-C6) -alkyl- CF3, -O-(d-Cg) -alkyl-N02, -O- (Cι-C6) -alkyl-CN, -O- (Ci-Ce) - alkyl-NH2, -0- (Ci-Ce) -alkyl-NHR9, -0- (Cι-C6) -alkyl-NR9R10, -O- (Ci-Ce) -alkyl-CHO, -0- (Cι-C6) -N-S3H, -S2-CH3, -O- (Cι-C6) -alkyl- O- (Cι-C6) -alkyl-phényl, - (Cι-C6) -alkylthio ou pyridyle, lesdits dérivés alkyles pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor et les groupements phényles ou pyridyles pouvant être monosubstitués par méthyle, méthoxy ou halogène ;
R2 représente H, OH, -CH2OH, -OMe, -CHO ou -NH2 R3 est un résidu saccharide, di-saccharide, tri-saccharide ou quadri-saccharide le dit radical étant non substitué ou mono ou polysubstitué par un groupe protecteur des sucres, H0-S02- ou (H0)2-P0-; R4 est H, méthyle, F ou -OMe, R9 à R12 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou -(d- C8) -alkyle
Z représente une liaison covalente, un groupement -NH- (Code) -alkyl-CO-, -0- (Co-C36) -alkyl-CO-, - (CO)m- (C0-C36) -alkyl- (C0)n-, un résidu d' aminoacide, un résidu de diaminoacide, étant entendu que le dit résidu d' aminoacide ou résidu de diaminoacide peut être mono ou polysubstitué par un groupe protecteur d' amino acide, ainsi que leurs sels d'additions pharmaceutiquement acceptables.
5) Application selon la revendication 1 ou 4 caractérisée en ce que l'inhibiteur de recapture d'acides biliaires est le composé de formule (IB) suivant :
6) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont sous la sous la forme de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale.
7) Application selon la revendication 6 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique administrable par voie orale contient de 0,02 à 50 mg d'inhibiteurs de recapture d'acides biliaires. 8) Application telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisées en ce que un ou plusieurs inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont associés avec un ou plusieurs composés choisis parmi les inhibiteurs de HMG-CoA réductase, les inhibiteurs de la capture de cholestérol, les inhibiteurs de la synthèse de cholestérol ou les inhibiteurs des APP γ et β secrétases.
9) Application selon la revendication 8, dans une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps des différents principes actifs.
10) Application des composés qui diminuent les niveaux de cholestérol plasmatique sans nécessité d'être absorbés dans l'organisme après leur administration orale pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer.
11) Méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer pour un patient ayant un risque de développer cette maladie ou étant en cours de développement de la maladie comprenant l'administration à ce patient d'une quantité thérapeutique efficace d'un composé ayant une activité hypocholestérolémiante et ne pénétrant pas dans l'organisme après leur administration orale.
12) Méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer telle que définie à la revendication 11 caractérisée en ce que le composé ayant une activité hypocholestérolémiante et ne pénétrant pas dans l'organisme est un inhibiteur de recapture d'acides biliaires.
13) Méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer telle que définie à la revendication 12 caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires tels que ceux définis à l'une quelconque des revendications 2 à 5.
14) Méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer telle que définie à la revendication 12 ou 13 caractérisée en ce que les inhibiteurs de recapture d'acides biliaires sont administrés en association avec un ou plusieurs composés choisis parmi un inhibiteur de HMG-CoA réductase, un inhibiteur de la capture de cholestérol, un inhibiteur de la synthèse de cholestérol ou un inhibiteur des APP γ et β secrétases.
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