CA3197127A1 - Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de la steatose hepatique - Google Patents
Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de la steatose hepatiqueInfo
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Abstract
La présente invention est relative à une nouvelle utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant au moins une méthyl-cyclodextrine dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique et maladies associées. Elle concerne également l'utilisation de méthyl-cyclodextrine pour réduire le stockage de lipides dans le foie.
Description
Description Titre : Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique Domaine technique [0001] La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques permettant réduire le stockage de lipides dans le foie chez un individu. La présente invention concerne plus spécifiquement l'utilisation d'une composition pharmaceutique dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique et de maladies ou conditions associées à une stéatose hépatique.
Arrière-plan technologique de l'invention
Arrière-plan technologique de l'invention
[0002] La stéatopathie non alcoolique (non alcoholic fatty liver disease ou NAFLD) se caractérise par une accumulation anormale de graisse intrahépatique en l'absence de consommation excessive d'alcool.
[0003]
La NAFLD regroupe un large spectre de lésions hépatiques dans lequel on distingue deux grandes entités : la stéatose isolée ou accompagnée d'une inflammation lobulaire minime (non alcoholic fatty liver ou NAFL) et la stéatohépatite non alcoolique (non alcoholic steatohepatitis ou NASH). La NASH est définie par la présence d'une stéatose avec inflammation lobulaire et ballonisation des hépatocytes. Elle correspond à la forme agressive de la maladie qui favorise l'accumulation de fibrose dans le parenchyme hépatique avec évolution vers la cirrhose et ses complications (insuffisance hépatique, ascite, rupture de varice, hépatocarcinome).
La NAFLD regroupe un large spectre de lésions hépatiques dans lequel on distingue deux grandes entités : la stéatose isolée ou accompagnée d'une inflammation lobulaire minime (non alcoholic fatty liver ou NAFL) et la stéatohépatite non alcoolique (non alcoholic steatohepatitis ou NASH). La NASH est définie par la présence d'une stéatose avec inflammation lobulaire et ballonisation des hépatocytes. Elle correspond à la forme agressive de la maladie qui favorise l'accumulation de fibrose dans le parenchyme hépatique avec évolution vers la cirrhose et ses complications (insuffisance hépatique, ascite, rupture de varice, hépatocarcinome).
[0004] L'impact socio-médical de la NAFLD et la NASH est très important, et en évolution croissante. On estime qu'environ 30% de la population des Etats-Unis souffre de NAFLD.
La prévalence de la NASH est de 8% aux Etats-Unis.
La prévalence de la NASH est de 8% aux Etats-Unis.
[0005] Plusieurs facteurs génétiques prédisposant à la NAFLD et sa sévérité
ont été
identifiés. La NAFLD évolue dans un contexte dysmétabolique et d'insulino-résistance.
L'accumulation des critères du syndrome métabolique (tour de taille, pression artérielle, glycémie à jeun, triglycérides, HDL-cholestérol) et le degré d'insulino-résistance sont associés à une augmentation de la prévalence de la NAFLD et de sa sévérité
(NASH, fibrose).
ont été
identifiés. La NAFLD évolue dans un contexte dysmétabolique et d'insulino-résistance.
L'accumulation des critères du syndrome métabolique (tour de taille, pression artérielle, glycémie à jeun, triglycérides, HDL-cholestérol) et le degré d'insulino-résistance sont associés à une augmentation de la prévalence de la NAFLD et de sa sévérité
(NASH, fibrose).
[0006] Les facteurs environnementaux (alimentation mal équilibrée, manque d'activité
sportive) sont également des facteurs de risque importants.
sportive) sont également des facteurs de risque importants.
[0007] La NAFLD est une maladie de progression globalement lente, mais son histoire naturelle est encore mal connue. La NASH représente la forme agressive de la maladie :
comparés aux patients avec une simple NAFL, les patients ayant une NASH ont une vitesse de progression de la fibrose plus importante, évoluent plus vers la cirrhose, développent plus de complications hépatiques et ont une mortalité plus élevée.
comparés aux patients avec une simple NAFL, les patients ayant une NASH ont une vitesse de progression de la fibrose plus importante, évoluent plus vers la cirrhose, développent plus de complications hépatiques et ont une mortalité plus élevée.
[0008] Les mécanismes en jeu dans le développement de cette maladie mettent en jeu une accumulation de lipides dans le foie, suivie d'une inflammation et d'un processus cicatriciel.
Dans les stades les plus avancés (cirrhose), le tissu hépatique est progressivement remplacé par du tissu cicatriciel.
Dans les stades les plus avancés (cirrhose), le tissu hépatique est progressivement remplacé par du tissu cicatriciel.
[0009] Les traitements envisagés à ce jour sont insuffisants et agissent le plus souvent an aval du processus pathologique. On peut citer par exemple, les inhibiteurs de caspase ou de ASK1, qui agissent sur le processus de mort cellulaire qui conduit à
l'inflammation.
l'inflammation.
[0010] Finalement, il n'existe toujours pas sur le marché de médicament capable d'agir en amont, pour limiter l'accumulation de lipides dans le foie. En outre, il existe un besoin constant de médicament capable de lutter contre la stéatose hépatique et les maladies ou conditions associées à une stéatose hépatique.
Résumé
Résumé
[0011] II est du mérite de la Demanderesse d'avoir découvert que des compositions pharmaceutiques à base de méthyl-cyclodextrine permettent de diminuer le stockage de lipides dans le foie, et ainsi être utiles pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique.
[0012] Ainsi, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins une méthyl-cyclodextrine pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique et de maladies associées à une stéatose hépatique.
[0013] L'invention concerne également l'utilisation d'une méthyl-cyclodextrine pour la fabrication d'un médicament pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique.
[0014] En outre, la présente invention fournit une méthode pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique comprenant l'administration à un patient d'une quantité
thérapeutiquement efficace de méthyl-cyclodextrine.
Description détaillée de l'invention
thérapeutiquement efficace de méthyl-cyclodextrine.
Description détaillée de l'invention
[0015] Les inventeurs ont identifié une nouvelle utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant au moins une méthyl-cyclodextrine dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique et de maladies associées à une stéatose hépatiques
[0016] Au sens de la présente invention, le terme stéatose hépatique couvre à la fois les stéatoses alcooliques, liées à une consommation excessive d'alcool, et les stéatoses non alcooliques. De manière préférée, il s'agit d'une stéatose non alcoolique.
[0017] Le terme stéatose non alcoolique englobe tous les stades d'évolution d'une pathologie dans laquelle le foie est atteint et caractérisé par une accumulation excessive de lipides. Il peut s'agir de la maladie de stéatose hépatique non alcoolique ( Non-Alcoholic Fatty Liver Disease NAFLD) et la stéatohépatite non alcoolique ( Non-Alcoholic SteatoHepatitis NASH).
[0018] L'invention concerne également le traitement et/ou la prévention de maladies ou conditions associées à une stéatose hépatique, telle que l'inflammation aigue ou chronique du foie, la fibrose hépatique, l'obésité abdominale, l'insuffisance hépatique et la cirrhose.
[0019] Dans un mode de réalisation de l'invention, la maladie associée à une stéatose hépatique n'est pas le diabète.
[0020] Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques provenant de la dégradation enzymatique de l'amidon. Les trois cyclodextrines naturelles les plus courantes se composent de 6, 7 ou 8 unités a-D-glucopyranose en configuration chaise reliées entre elles par des liaisons a-1,4. On les appelle plus couramment a, p, ou y cyclodextrine, respectivement. Leur structure en trois dimensions apparaît sous la forme d'un cône tronqué à l'extérieur duquel se trouvent les groupements hydroxyles représentant la partie hautement hydrophile des cyclodextrines. L'intérieur du cône ou la cavité des cyclodextrines est constitué par les atomes d'hydrogène portés par les carbones 03 et 05 ainsi que par les atomes d'oxygène participant à la liaison glycosidique, leur conférant ainsi un caractère apolaire. Les cyclodextrines présentant une partie extérieure hydrophile et une cavité hydrophobe sont généralement utilisées pour leur capacité à encapsuler les composés hydrophobes et, donc, pour leur rôle de protecteur et de solubilisant de substances actives hydrophobes. On les retrouve ainsi classiquement dans les domaines de l'agroalimentaire, mais aussi en galénique où elles sont utilisées comme excipient dans des formulations pharmaceutiques administrées par voie orale ou dans des formulations cosmétiques administrées par voie topique.
[0021] En vue d'améliorer la solubilité aqueuse des cyclodextrines naturelles, de nombreux dérivés ont été synthétisés par greffage de différents groupements sur les fonctions hydroxyles. Les unités glucopyranoses des cyclodextrines comprennent en effet chacune 3 groupements hydroxyles réactifs, qui sont portés par les carbones C2, C3 et C6.
[0022] On peut citer comme exemples de dérivés les hydroxypropyl-cyclodextrines, les méthyl-cyclodextrines et les dérivés sulfatés de cyclodextrine.
[0023] La Demanderesse a mis en évidence, de manière surprenante, que la méthyl-cyclodextrine pouvait également être utilisée dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique. De manière plus surprenante encore, elle a découvert que la méthyl-cyclodextrine, et plus particulièrement une méthyl-cyclodextrine présentant un degré de substitution molaire compris entre 0,05 et 1,5, était encore plus efficace que d'autres dérivés de cyclodextrines pour réduire l'accumulation de lipides dans le foie.
[0024] En outre, la Demanderesse a démontré qu'une méthyl-cyclodextrine présentant un degré de substitution molaire compris entre 0,05 et 1,5 était capable de favoriser l'augmentation de l'élimination de cholestérol.
[0025] On entend par degré de substitution molaire (MS) le nombre d'hydroxyles substitués, notamment par un groupement méthyle, par unité glucopyranose. A
noter que le degré de substitution molaire (MS) est différent du degré de substitution moléculaire (DS) qui correspond au nombre d'hydroxyles substitués, notamment par un groupement méthyle, par molécule de cyclodextrine et qui tient donc compte du nombre d'unités glucopyranoses constituant la méthyl-cyclodextrine.
noter que le degré de substitution molaire (MS) est différent du degré de substitution moléculaire (DS) qui correspond au nombre d'hydroxyles substitués, notamment par un groupement méthyle, par molécule de cyclodextrine et qui tient donc compte du nombre d'unités glucopyranoses constituant la méthyl-cyclodextrine.
[0026] Le MS peut être déterminé dans la présente invention par Résonnance Magnétique Nucléaire du proton (RMN), ou par spectrométrie de masse (spectrométrie de masse par ionisation par électronébulisation (ESI-MS) ou spectrométrie de masse par désorption/ionisation par laser assisté par matrice (MALDI-MS)). Bien que ces techniques soient bien connues de l'homme du métier, des conditions optimales de détermination du MS des méthyl-cyclodextrines selon l'invention sont en particulier bien décrites dans la thèse de référence de JACQUET Romain. Cyclodextrines hydrophiles :
caractérisation et étude de leurs propriétés énantiosélective et complexante. Utilisation de la chromatographie en phase liquide et de la spectrométrie de masse . Thèse de Chimie et physicochimie des composés d'intérêt biologique. Université d'Orléans, 2006.
notamment disponible sur: http://tel. arch ives-ouvertes .friclocs/00/18/55/42/PDF/jacquet. pdf (consulté
le 27.11.2013). , en particulier Chapitre 2, Partie B (pages 59 à 83).
caractérisation et étude de leurs propriétés énantiosélective et complexante. Utilisation de la chromatographie en phase liquide et de la spectrométrie de masse . Thèse de Chimie et physicochimie des composés d'intérêt biologique. Université d'Orléans, 2006.
notamment disponible sur: http://tel. arch ives-ouvertes .friclocs/00/18/55/42/PDF/jacquet. pdf (consulté
le 27.11.2013). , en particulier Chapitre 2, Partie B (pages 59 à 83).
[0027] De préférence, le MS est déterminé par RMN, selon la méthode suivante :
les mesures sont conduites à 25 C sur un appareil de type DPX 250 MHz Advance (Bruker, Rheinstetten, Allemagne). La calibration est effectuée avec le signal D20. Les échantillons de méthyl-cyclodextrine conforme à l'invention, et de cyclodextrine native, c'est-à-dire non méthylée, sont préparés à une concentration de 5 mg dans 0,75 mL de D20. Les solutions sont évaporées à sec sous courant d'azote puis reconstituées dans 0,75 mL de D20. Cette opération est répétée deux fois afin d'assurer un échange total des protons des fonctions hydroxyle.
les mesures sont conduites à 25 C sur un appareil de type DPX 250 MHz Advance (Bruker, Rheinstetten, Allemagne). La calibration est effectuée avec le signal D20. Les échantillons de méthyl-cyclodextrine conforme à l'invention, et de cyclodextrine native, c'est-à-dire non méthylée, sont préparés à une concentration de 5 mg dans 0,75 mL de D20. Les solutions sont évaporées à sec sous courant d'azote puis reconstituées dans 0,75 mL de D20. Cette opération est répétée deux fois afin d'assurer un échange total des protons des fonctions hydroxyle.
[0028] II est à noter que la méthyl-cyclodextrine utilisée conformément à
l'invention, bien que pouvant correspondre à un produit pur, correspond généralement à un mélange de méthyl-cyclodextrines de structures différentes. C'est le cas par exemple du produit KLEPTOSEO CRYSMEB détenu par la Demanderesse, qui présente notamment les propriétés physico-chimiques telles que déterminées dans la thèse de JACQUET
Romain précitée, en particulier au chapitre 2, partie B (pages 59 à 83).
l'invention, bien que pouvant correspondre à un produit pur, correspond généralement à un mélange de méthyl-cyclodextrines de structures différentes. C'est le cas par exemple du produit KLEPTOSEO CRYSMEB détenu par la Demanderesse, qui présente notamment les propriétés physico-chimiques telles que déterminées dans la thèse de JACQUET
Romain précitée, en particulier au chapitre 2, partie B (pages 59 à 83).
[0029] II en résulte que le MS mesuré est dans ce cas une moyenne des substitutions qui s'opèrent sur l'ensemble des unités glucopyranoses de l'ensemble du mélange de méthyl-cyclodextrines.
[0030] Ce mélange peut notamment contenir de la cyclodextrine native résiduelle, c'est-à-dire non méthylée, mais qui se trouvent généralement en quantités négligeables, en particulier inférieures à 1% en poids sec par rapport au poids sec total de la méthyl-cyclodextrine, préférentiellement inférieur à 0,5%, préférentiellement encore inférieur à
0,1%.
0,1%.
[0031] Dans le contexte de l'invention, les compositions comprennent au moins une méthyl-cyclodextrine présentant un degré de substitution molaire compris entre 0,05 et 1,5.
Avantageusement, la méthyl-cyclodextrine a un MS compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,3 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,15 et 0,90, entre 0,15 et 0,80, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80.
Avantageusement, la méthyl-cyclodextrine a un MS compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,3 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,15 et 0,90, entre 0,15 et 0,80, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80.
[0032] Préférentiellement, au moins 50% des groupements méthyles de la méthyl-cyclodextrine utilisée dans le cadre de la présente invention sont situés au niveau de l'hydroxyle porté par le carbone C2 de l'unité glucopyranose, préférentiellement entre 60 et 80%, typiquement de l'ordre de 75%.
[0033] Parallèlement, les autres groupements méthyles sont généralement majoritairement situés au niveau de l'hydroxyle porté par le carbone C3 et/ou C6 de l'unité
glucopyranose.
glucopyranose.
[0034] L'homme du métier sait comment déterminer la répartition des groupements méthyles sur les hydroxyles de l'unité glucopyranose de la méthyl-cyclodextrine par exemple par RM N.
[0035] Avantageusement, la méthyl-cyclodextrine utilisée dans le cadre de la présente invention comporte 7 unités a-D-glucopyranose. Il s'agit donc d'une méthyl-p-cyclodextrine.
[0036] Dans un mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-3-cyclodextrine et a un MS compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,4 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80.
[0037] La méthyl-cyclodextrine peut être substituée sur l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, ou par les carbones C3 et/ou C6 des unités glucopyranoses, ou par une combinaison des carbones 02, C3 et/ou C6, de préférence C2 et C6 des unités glucopyranoses.
[0038] Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-cyclodextrine, de préférence une méthyl-p-cyclodextrine, dont au moins 50% des groupements méthyle sont situés au niveau de l'hydroxyle porté par le carbone 02 de l'unité
glucopyranose, préférentiellement entre 60 et 80%, typiquement de l'ordre de 75%, et a un MS compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,4 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80.
glucopyranose, préférentiellement entre 60 et 80%, typiquement de l'ordre de 75%, et a un MS compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,4 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80.
[0039] Dans un mode de réalisation préféré, la composition de méthyl-cyclodextrines comprend une ou plusieurs méthyl- p-cyclodextrines choisies parmi le groupe consistant en des méthyl-p-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, des méthyl-p-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté
par le carbone 03 et/ou C6 des unités glucopyranoses, des méthyl-p-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté par les carbones 02, C3 et/ou 06, de préférence 02 et 06 des unités glucopyranoses et ayant un MS compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,4 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80. De préférence, la composition de méthyl-cyclodextrines comprend au moins 50, 60, ou 75 % de méthyles substituées sur l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses.
par le carbone 03 et/ou C6 des unités glucopyranoses, des méthyl-p-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté par les carbones 02, C3 et/ou 06, de préférence 02 et 06 des unités glucopyranoses et ayant un MS compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,4 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80. De préférence, la composition de méthyl-cyclodextrines comprend au moins 50, 60, ou 75 % de méthyles substituées sur l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses.
[0040] Comme évoqué précédemment, la méthyl-cyclodextrine selon l'invention peut être un mélange. L'analyse par spectrométrie de masse du produit KLEPTOSE CRYSMEB, qui est une méthyl-P-cyclodextrine, révèle en particulier qu'il s'agit d'un produit polydispersé, comprenant sept groupes de méthyl-cyclodextrines majoritaires, qui se distinguent par leur DS. Ce DS, qui en théorie peut varier de 0 à 21 pour une méthyl-p-cyclodextrine, varie de 2 à 8 dans le produit KLEPTOSE CRYSMEB.
[0041] Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent un mélange de méthyl-cyclodextrines comprenant au moins 50, 60, 70, 80 ou 90% de méthyl-cyclodextrines présentant un MS compris entre 0,2 et 1,2. De préférence au moins 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% de méthyl-cyclodextrines présentent un MS compris entre 0,3 et 1,1. De préférence au moins 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% de méthyl-cyclodextrines présentent un MS compris entre 0,5 et 0,9. Encore plus préférentiellement, au moins 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% de méthyl-cyclodextrines présentent un MS compris entre 0,6 et 0,8.
[0042] Les compositions de méthyl-cyclodextrines peuvent être éventuellement préparées en ajoutant différentes méthyl-cyclodextrines présentant des MS définis pour obtenir des compositions telles que définies dans la présente invention ou elles peuvent être obtenues comme résultat de la synthèse de celles-ci.
[0043] Ainsi dans un autre mode de réalisation particulier, la composition de méthyl-cyclodextrines, de préférence de méthyl-p-cyclodextrines, présente le profil de substitution, exprimée en pourcentages molaires, suivant :
- 0 à 5 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 2 groupements méthyles (DS
de 2) ;
-5 à 15 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 3 groupements méthyles (DS de 3) ;
- 20 à 25 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 4 groupements méthyles (DS
de 4) ;
- 25 à 40 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 5 groupements méthyles (DS de 5) ;
- 15 à 25 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 6 groupements méthyles (DS de 6) ;
- 5 à 15 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 7 groupements méthyles (DS de 7) ;
- 0 à 5% de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 8 groupements méthyles (DS
de 8).
- 0 à 5 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 2 groupements méthyles (DS
de 2) ;
-5 à 15 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 3 groupements méthyles (DS de 3) ;
- 20 à 25 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 4 groupements méthyles (DS
de 4) ;
- 25 à 40 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 5 groupements méthyles (DS de 5) ;
- 15 à 25 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 6 groupements méthyles (DS de 6) ;
- 5 à 15 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 7 groupements méthyles (DS de 7) ;
- 0 à 5% de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 8 groupements méthyles (DS
de 8).
[0044] la somme totale étant généralement de l'ordre de 100%, bien que la composition puisse contenir éventuellement des traces de méthyl-cyclodextrines de DS
différent, ainsi que des traces de cyclodextrine native, c'est-à-dire non méthylée.
différent, ainsi que des traces de cyclodextrine native, c'est-à-dire non méthylée.
[0045] Le profil de substitution peut être déterminé par toute technique bien connue de l'homme du métier, par exemple par ESI-SM ou MALDI-TOF-SM. Les conditions optimales de détermination du profil de substitution par ces deux méthodes sont notamment largement discutées dans la thèse de Romain JACQUET précitée, au chapitre 2, partie B, points 11.3 et 11.2 (page 67 à 82) et à l'Annexe 11.
[0046] Dans un mode de réalisation préféré, la composition de méthyl-cyclodextrines, de préférence de méthyl-p-cyclodextrines, est telle qu'au moins 50% des groupements méthyles sont situés au niveau de l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, préférentiellement entre 60 et 80%, typiquement de l'ordre de 75%, et qui présente le profil de substitution, exprimé en pourcentages molaires, suivant :
- 0 à 5 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 2 groupements méthyles (DS
de 2) ;
- 5 à 15 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 3 groupements méthyles (DS de 3) ;
- 20 à 25 h de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 4 groupements méthyles (DS de 4) ;
- 25 à 40 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 5 groupements méthyles (DS de 5) ;
- 15 à 25 h de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 6 groupements méthyles (DS de 6) ;
- 5 à 15 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 7 groupements méthyles (DS de 7) ;
- 0 à 5 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 8 groupements méthyles (DS de 8) ;
la somme totale étant généralement de l'ordre de 100%, bien que la composition puisse contenir éventuellement des traces de méthyl-cyclodextrines de DS différent, ainsi que des traces de cyclodextrine native, c'est-à-dire non méthylée.
- 0 à 5 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 2 groupements méthyles (DS
de 2) ;
- 5 à 15 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 3 groupements méthyles (DS de 3) ;
- 20 à 25 h de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 4 groupements méthyles (DS de 4) ;
- 25 à 40 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 5 groupements méthyles (DS de 5) ;
- 15 à 25 h de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 6 groupements méthyles (DS de 6) ;
- 5 à 15 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 7 groupements méthyles (DS de 7) ;
- 0 à 5 % de méthyl-p-cyclodextrines comprennent 8 groupements méthyles (DS de 8) ;
la somme totale étant généralement de l'ordre de 100%, bien que la composition puisse contenir éventuellement des traces de méthyl-cyclodextrines de DS différent, ainsi que des traces de cyclodextrine native, c'est-à-dire non méthylée.
[0047] II est par ailleurs tout à fait possible d'envisager de faire varier en proportions ou d'isoler des molécules ou groupes de molécules de nnéthyl-cyclodextrines, notamment en fonction de leur DS.
[0048] Ainsi, dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-p-cyclodextrine qui présente un DS choisi parmi un nombre entier allant de 2 à 8, en particulier 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.
[0049] Dans un autre mode de réalisation préféré, la méthyl-cyclodextrine est une méthyl--cyclodextrine dont au moins 50% des groupements méthyles sont situés au niveau de l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, préférentiellement entre 60 et 80%, typiquement de l'ordre de 75%, et qui présente un DS choisi parmi un nombre entier allant de 2 à 8, en particulier 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.
[0050] Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-p-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,1 et 0,3, en particulier entre 0,2 et 0,3, notamment entre 0,20 et 0,30. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-p-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,3 et 0,5 notamment entre 0,30 et 0,50. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-p-cyclodextrine a un MS compris entre 0,5 et 0,6 notamment entre 0,50 et 0,60. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-p-cyclodextrine a un MS compris entre 0,6 et 0,7 notamment entre 0,60 et 0,70. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-p-cyclodextrine a un MS compris entre 0,7 et 0,8 notamment entre 0,70 et 0,80. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-p-cyclodextrine a un MS compris entre 0,8 et 0,9 notamment entre 0,80 et 0,90. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-p-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,9 et 1,1 notamment entre 0,90 et 1,10. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-
51 cyclodextrine, en particulier la méthy1-3-cyclodextrine, a un MS compris entre 1,1 et 1,2 notamment entre 1,10 et 1,20.
[0051] Généralement, la méthyl-cyclodextrine utilisée conformément à
l'invention présente un taux de sucres réducteurs inférieur à 1% en poids sec, préférentiellement inférieur à
0,5%.
[0051] Généralement, la méthyl-cyclodextrine utilisée conformément à
l'invention présente un taux de sucres réducteurs inférieur à 1% en poids sec, préférentiellement inférieur à
0,5%.
[0052] La composition de méthy1-3-cyclodextrines selon l'invention peut être obtenue par le procédé décrit dans le brevet US 6,602,860 B1. Un exemple d'une telle composition est le produit KLEPTOSE CRYSMEB qui présente un degré de substitution molaire de 0,7 ou plus précisément de 0,67 méthyles par unité de glucose.
[0053] Facultativement, la composition selon la présente invention peut comprendre en outre une cyclodextrine, en particulier 3¨cyclodextrine, non substituée et/ou une cyclodextrine, en particulier p¨cyclodextrine, substituée par des groupes sulfobutyléther (SBE-), hydroxyéthyles, hydroxypropyles (HP-), carboxynnéthyles, carboxyéthyles, acétyles, triacétyles, succinyles, éthyles, propyles, butyles, sulfates, de préférence sulfobutyles et hydroxypropyles, de préférence avec un degré de substitution molaire compris entre 0,05 et 1,5.
[0054] Cependant de préférence, la composition de l'invention ne comprend pas d'autres cyclodextrines que la méthyl-cyclodextrine utile à l'invention (et éventuellement de la cyclodextrine native sous forme de traces, comme évoqué précédemment).
[0055] Facultativement, la méthyl-cyclodextrine selon l'invention, en particulier la méthyl-p¨cyclodextrine, peut être substituée par des groupes additionnels, notamment choisis parmi ceux énumérés avant. Il pourra donc par exemple s'agir d'une méthyl- [3-cyclodextrine sulfatée.
[0056] Cependant de préférence, la méthyl-cyclodextrine utile à l'invention, en particulier la méthyl-p¨cyclodextrine, n'est pas substituée par d'autres groupes que des groupements méthyle.
[0057] Dans un mode alternatif de l'invention, les méthyl-cyclodextrines telles que définies dans la présente demande et composées d'unités a-D-glucopyranoses reliées entre elles par des liaisons a-1,4 peuvent être substituées en partie ou totalité par des unités a-D-glucopyranoses reliées entre elles par des liaisons a-1,6, dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention.
[0058] Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la méthyl-cyclodextrine est l'unique principe actif de la composition pharmaceutique.
[0059] Dans un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre un ou plusieurs principe(s) actif(s) typiquement choisis parmi ceux utiles à la prévention et/ou au traitement des symptômes et/ou pathologiques associées à
la stéatose hépatique.
la stéatose hépatique.
[0060] Les compositions selon la présente invention peuvent également comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. On peut utiliser tout excipient adapté
pour les formes galéniques connues de l'homme du métier en particulier en vue d'une administration systémique, préférentiellement en vue d'une administration orale d'une administration parentérale, d'une administration cutanée ou mucosale, notamment par voie sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale, nasale, pulmonaire, rectale, dermique, intrathécale ou rachidienne, de préférence orale.
pour les formes galéniques connues de l'homme du métier en particulier en vue d'une administration systémique, préférentiellement en vue d'une administration orale d'une administration parentérale, d'une administration cutanée ou mucosale, notamment par voie sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale, nasale, pulmonaire, rectale, dermique, intrathécale ou rachidienne, de préférence orale.
[0061] On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
[0062] Les compositions susceptibles d'être administrées par voie injectable chez un individu dans le cadre de l'invention comprennent entre 1 et 100 mg/kg, préférentiellement entre 20 et 70 mg/kg, encore plus préférentiellement entre 30 et 50 mg/kg, et d'une manière encore plus préférée 40 mg/kg de méthyl-cyclodextrine telle que définie dans la présente invention, par rapport au poids total de l'individu. Bien entendu, l'homme du métier est en mesure d'adapter la dose de méthyl-cyclodextrine définie dans la présente demande en fonction du poids de l'individu à traiter et du mode d'administration.
[0063] Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition pharmaceutique est susceptible d'être administrée sous forme orale.
[0064] Lorsque la composition pharmaceutique selon l'invention est utilisée sous forme orale, la quantité de méthyl-cyclodextrine à administrer en quantité apte à
réduire le stockage de lipides dans le foie du patient. Le dosage par voie orale pourra par exemple être compris entre 10 mg/kg/jour et 10000 mg/kg/jour, de préférence entre 20 mg/kg/jour et 7000 mg/kg/jour, entre 50 mg/kg/jour et 5000 mg/kg/jour, entre 75 mg/kg/jour et 4000 mg/kg/jour, entre 100 mg/kg/jour et 3000 mg/kg/jour, entre 200 mg/kg/jour et mg/kg/jour, entre 300 mg/kg/jour et 1000 mg/kg/jour, de manière encore plus préférée entre 400mg/kg/jour et 800 mg/kg/jour.
réduire le stockage de lipides dans le foie du patient. Le dosage par voie orale pourra par exemple être compris entre 10 mg/kg/jour et 10000 mg/kg/jour, de préférence entre 20 mg/kg/jour et 7000 mg/kg/jour, entre 50 mg/kg/jour et 5000 mg/kg/jour, entre 75 mg/kg/jour et 4000 mg/kg/jour, entre 100 mg/kg/jour et 3000 mg/kg/jour, entre 200 mg/kg/jour et mg/kg/jour, entre 300 mg/kg/jour et 1000 mg/kg/jour, de manière encore plus préférée entre 400mg/kg/jour et 800 mg/kg/jour.
[0065] Les exemples qui suivent servent à illustrer et montrer d'autres aspects et avantages de l'invention et doivent être considérés non limitatifs.
[0066]
Fig. 1
Fig. 1
[0067] [Fig. 1] montre l'évolution du poids corporel au cours du temps des 4 groupes d'animaux de l'Exemple 2 Fig. 2
[0068] [Fig. 2] est une représentation schématique de la lipogenèse de novo et des différents gènes impliqués dans cette voie de biosynthèse.
Fig. 3
Fig. 3
[0069] [Fig. 3] montre le niveau d'expression de différents gènes impliqués dans la lipogenèse de novo chez les 4 groupes d'animaux de l'Exemple 2 Fig. 4
[0070] [Fig. 4] est une représentation schématique de la synthèse du cholestérol de novo, avec les différentes enzymes impliquées.
Fig. 5
Fig. 5
[0071] [Fig. 5] montre le niveau d'expression de différents gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol de novo, chez les 4 groupes d'animaux de l'Exemple 2 Fig. 6
[0072] [Fig. 5] montre le niveau d'expression de différents gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol de novo, chez les 4 groupes d'animaux de l'Exemple 2 Fig. 7
[0073] [Fig. 7] montre l'évolution du poids corporel au cours du temps des 4 groupes d'animaux de l'Exemple 3 Fig. 8
[0074] [Fig. 8] montre le poids du foie et du tissu adipeux à l'issue de l'étude chez les 4 groupes d'animaux de l'Exemple 3 Fig. 9
[0075] [Fig. 9] montre les taux sériques de cholestérol, triglycérides, acides gras non saturés et LDLc au cours du temps chez les 4 groupes d'animaux de l'Exemple 3.
Fig. 10
Fig. 10
[0076] [Fig. 10] montre la mesure du pourcentage de lipides dans le foie et la quantité de cholestérol stockée dans le foie chez les 4 groupes d'animaux de l'Exemple 3 Exemples
[0077] Exemple 1: Matériels et méthodes
[0078] Des Hamsters Golden Syrian origin LVG mâles ont été utilisés pour les études ci-dessous. L'alimentation de base était constituée de l'aliment AO4C
commercialisé par la société SAFE diet. Dans les régimes hypercholestérolémiques, du cholestérol a été ajouté
(fournisseur MP Biomedicals)
commercialisé par la société SAFE diet. Dans les régimes hypercholestérolémiques, du cholestérol a été ajouté
(fournisseur MP Biomedicals)
[0079] Différentes cyclodextrines ont été testées -d'une part l'hydroxypropy1-8-cyclodextrine (HPBCD) commercialisée par la société
Demanderesse sous le nom KLEPTOSEO HPB (oral grade) ;
- d'autre part la méthyl-p-cyclodextrine (MCD) KLEPTOSEO CRYSMEB , détenue par la Demanderesse.
Demanderesse sous le nom KLEPTOSEO HPB (oral grade) ;
- d'autre part la méthyl-p-cyclodextrine (MCD) KLEPTOSEO CRYSMEB , détenue par la Demanderesse.
[0080] Exemple 2 : Effet préventif de la méthyl-p-cyclodextrine sur les pathologies hépatiques liées à l'hypercholestérolémie
[0081] Dans cette étude, 40 Hamsters Golden Syrian origin LVG ont été
répartis en 4 groupes de 10 et soumis pendant 6 semaines aux régimes suivants - Groupe contrôle : régime normal - Groupe HC contrôle : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) - Groupe HC+Crysmeb : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de Crysmeb (MCD) - Groupe HC+HPBCD : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de HPBCD.
répartis en 4 groupes de 10 et soumis pendant 6 semaines aux régimes suivants - Groupe contrôle : régime normal - Groupe HC contrôle : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) - Groupe HC+Crysmeb : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de Crysmeb (MCD) - Groupe HC+HPBCD : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de HPBCD.
[0082] Marqueurs physiologiques
[0083] La Figure 1 montre l'évolution du poids corporel des animaux au cours de l'étude.
On constate que le régime hypercholesterolémique n'a pas eu d'impact sur le poids corporel.
A l'inverse, les 2 groupes ayant eu une supplémentation en cyclodextrines ont eu une progression plus lente.
On constate que le régime hypercholesterolémique n'a pas eu d'impact sur le poids corporel.
A l'inverse, les 2 groupes ayant eu une supplémentation en cyclodextrines ont eu une progression plus lente.
[0084] A la fin de 42 jours d'étude, les animaux ont été sacrifiés et le poids de différents organes a été mesuré.
[0085] Le Tableau 1 décrit le poids de l'aorte, du cerveau, du foie, de l'intestin grêle et du tissu adipeux de l'épididyme dans les différents groupes de traitement :
[0086] [Tableau 1]
Aorte Cerveau Foie Intestin grêle Tissu adipeux controle N 10 10 10 10 10 Moyenne 0.04 1.0 4.6 1.6 2.5 SD 0.02 0.03 0.91 0.16 0.8 Moyenne 0.04 1.0 7.0 1.7 2.6 SD 0.02 0.04 1.3 0.25 0.72 p vs control - - p <0.001 - -HC + N 10 10 10 10 10 HPBCD moyenne 0.03 1.0 4.5 2.0 1.4 SD 0.01 0.05 0.51 0.34 0.28 p vs control - - p = 0.01 p <
0.001 p vs HC - p <0.001 - p <
0.001 HC + N 10 10 10 10 10 Crysmeb Moyenne 0.02 0.9 3.4 2.0 0.9 SD 0.01 0.03 0.33 0.29 0.23 p vs control - - p = 0.03 p = 0.04 p <
0.001 p vs HC p = 0.04 - p <0.001 - p <
0.001
Aorte Cerveau Foie Intestin grêle Tissu adipeux controle N 10 10 10 10 10 Moyenne 0.04 1.0 4.6 1.6 2.5 SD 0.02 0.03 0.91 0.16 0.8 Moyenne 0.04 1.0 7.0 1.7 2.6 SD 0.02 0.04 1.3 0.25 0.72 p vs control - - p <0.001 - -HC + N 10 10 10 10 10 HPBCD moyenne 0.03 1.0 4.5 2.0 1.4 SD 0.01 0.05 0.51 0.34 0.28 p vs control - - p = 0.01 p <
0.001 p vs HC - p <0.001 - p <
0.001 HC + N 10 10 10 10 10 Crysmeb Moyenne 0.02 0.9 3.4 2.0 0.9 SD 0.01 0.03 0.33 0.29 0.23 p vs control - - p = 0.03 p = 0.04 p <
0.001 p vs HC p = 0.04 - p <0.001 - p <
0.001
[0087] Comme indiqué dans le Tableau 1, les tissus qui ont été le plus affectés par le traitement par les cyclodextrines sont les tissues impliqués dans le stockage du gras : le foie et le tissu adipeux de l'épididyme (qui est fortement corrélé à la masse adipeuse totale d'un individu). L'effet de diminution de la masse adipeuse était le plus marqué avec la MCD
Crysmeb.
Crysmeb.
[0088] Le Tableau 2 montre les taux de triglycérides plasmatiques dans les différents groupes à différents moments de l'étude : au début (jour 0 DO), au jour 14 (D14), au jour 28 (D28) et à la fin de l'étude (jour 43 D43)
[0089] [Tableau 2]
controle Moyenne 2.85 2.55 1.89 2.19 SD 0.79 1.07 0.85 1.09 HC Moyenne 3.41 4.37 5.19 5.01 SD 1.10 1.58 3.19 4.10 p vs p<0.01 p=0.002 control HPBCD Moyenne 3.03 1.28 1.23 1.58 SD 0.71 0.41 0.19 0.65 p vs p=0.07 control p vs HC p<0.001 p<0.001 Crysmeb Moyenne 2.88 0.89 0.64 0.54 SD 1.42 0.48 0.15 0.12 p vs p=0.01 control p vs HC p<0.001 p<0.001
controle Moyenne 2.85 2.55 1.89 2.19 SD 0.79 1.07 0.85 1.09 HC Moyenne 3.41 4.37 5.19 5.01 SD 1.10 1.58 3.19 4.10 p vs p<0.01 p=0.002 control HPBCD Moyenne 3.03 1.28 1.23 1.58 SD 0.71 0.41 0.19 0.65 p vs p=0.07 control p vs HC p<0.001 p<0.001 Crysmeb Moyenne 2.88 0.89 0.64 0.54 SD 1.42 0.48 0.15 0.12 p vs p=0.01 control p vs HC p<0.001 p<0.001
[0090] On constate que le régime HC a induit une forte augmentation du taux de triglycérides dans le sang, par rapport au groupe contrôle. Cette augmentation a été
normalisée par l'ajout de cyclodextrines, avec un effet plus marqué pour la MCD Crysmeb.
normalisée par l'ajout de cyclodextrines, avec un effet plus marqué pour la MCD Crysmeb.
[0091] Le Tableau 3 fournit les données biochimiques mesurées dans le foie des animaux à la fin des 42 jours de traitement.
[0092] [Tableau 3]
% de CHOL TG A) lipides CHOL
TG
lipides (mg/g de (mg/g de (g de (mg de (mg de (g/100g foie) foie) lipide chol TG dans de foie) dans le dans le le foie DO foie foie /animal) /animal) /animal) CTRL Moyenne 9.90 3.54 22.26 0.43 15.04 96.99 SD 0.79 1.87 4.55 0.06 7.60 24.55 HC Moyenne 28.62 103.80 37.61 2.00 713.91 253.24 SD 4.96 14.48 11.25 0.56 115.49 66.99 p vs p<0.001 p<0.001 p=0.06 p<0.001 p<0.001 .. p<0.001 control HPBC Moyenne 23.02 32.98 22.73 1.04 154.19 92.12 D
SD 8.62 22.84 10.13 0.38 103.36 41.19 p vs p<0.001 p<0.001 p=0.01 p=0.01 control p vs HC p<0.001 p=0.08 p<0.001 p<0.001 p<0.001 MCD Moyenne 11.19 6.52 26.78 0.38 22.08 94.39 SD 1.70 3.51 16.63 0.09 12.05 70.31 p vs control p vs HC p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001
% de CHOL TG A) lipides CHOL
TG
lipides (mg/g de (mg/g de (g de (mg de (mg de (g/100g foie) foie) lipide chol TG dans de foie) dans le dans le le foie DO foie foie /animal) /animal) /animal) CTRL Moyenne 9.90 3.54 22.26 0.43 15.04 96.99 SD 0.79 1.87 4.55 0.06 7.60 24.55 HC Moyenne 28.62 103.80 37.61 2.00 713.91 253.24 SD 4.96 14.48 11.25 0.56 115.49 66.99 p vs p<0.001 p<0.001 p=0.06 p<0.001 p<0.001 .. p<0.001 control HPBC Moyenne 23.02 32.98 22.73 1.04 154.19 92.12 D
SD 8.62 22.84 10.13 0.38 103.36 41.19 p vs p<0.001 p<0.001 p=0.01 p=0.01 control p vs HC p<0.001 p=0.08 p<0.001 p<0.001 p<0.001 MCD Moyenne 11.19 6.52 26.78 0.38 22.08 94.39 SD 1.70 3.51 16.63 0.09 12.05 70.31 p vs control p vs HC p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001
[0093] Comme le montre le Tableau 3, le régime HC a induit une forte augmentation de la quantité de lipides stockés dans le foie, principalement sous forme de cholestérol, mais aussi sous forme de triglycérides. L'ajout de cyclodextrine dans l'alimentation a eu pour effet de diminuer ce stockage. L'effet était encore plus marqué pour MCD, pour le lequel des taux normaux de % de lipides, stockage de cholestérol et de triglycérides ont été
mesurés.
mesurés.
[0094] Biomarqueurs (quantité d'ARN messagers exprimés dans le foie)
[0095] Les niveaux d'expression de différents gènes impliqués dans la lipodogenèse de novo (Figure 3) et dans la synthèse de cholestérol de novo (Figure 5) et l'élimination du cholestérol (Figure 6) ont été mesurés dans le foie à la fin de l'étude, dans les 4 groupes d'animaux.
[0096] Le régime riche en cholestérol a induit une expression accrue de SCD1, ce qui doit conduire à une augmentation de la production d'acides gras insaturés, tels que les triglycérides. L'ajout de HPBCD dans l'alimentation a conduit à une inhibition de l'expression des gènes SCD1 et ACC comparée au groupe contrôle, qui pourrait être liée à
une diminution de la synthèse et du stockage d'acides gras tels que les triglycérides. L'ajout de MCD dans l'alimentation a conduit à un effet encore plus marqué que l'ajout de HPBCD
et a conduit à une inhibition globale de l'expression des gènes FAS, ACC, SCD1 et SREBP1 (Figure 3).
une diminution de la synthèse et du stockage d'acides gras tels que les triglycérides. L'ajout de MCD dans l'alimentation a conduit à un effet encore plus marqué que l'ajout de HPBCD
et a conduit à une inhibition globale de l'expression des gènes FAS, ACC, SCD1 et SREBP1 (Figure 3).
[0097] Comme le montre la Figure 5, le régime HC a conduit à une diminution de l'expression du gène CYP51 comparé au groupe contrôle, et donc à une diminution de la synthèse de cholestérol. L"ajout de HPBCD a eu peu d'effet. Par contraste, l'ajout de MCB
Crysmeb a conduit à une augmentation de l'expression des gènes SREB2, CYP51a1, HMGCR, et donc à une synthèse accrue de cholestérol, à la place de la synthèse d'acides gras.
Crysmeb a conduit à une augmentation de l'expression des gènes SREB2, CYP51a1, HMGCR, et donc à une synthèse accrue de cholestérol, à la place de la synthèse d'acides gras.
[0098] Comme le montre la Figure 6, l'ajout de MCD normalise l'expression des gènes impliqués dans l'élimination du cholestérol, par rapport au groupe HC. Cette normalisation est plus importante avec la MCD qu'avec la HPBCD.
[0099] En conclusion, les différents paramètres mesurés démontrent que la méthyl-cyclodextrine selon l'invention permet de lutter efficacement contre les dérèglements dû à
un régime hypercholesterolémique (augmentation du stockage d'acides gras dans le foie et turnover accru d'acides gras).
un régime hypercholesterolémique (augmentation du stockage d'acides gras dans le foie et turnover accru d'acides gras).
[0100] L'utilisation de la méthyl-cyclodextrine selon l'invention favorise une diminution du stockage de lipides dans le foie et une augmentation de l'élimination de cholestérol.
[0101] Ces effets sont plus importants avec la MCD selon l'invention, qu'avec une autre cyclodextrine, l'HPBCD.
[0102] Exemple 3: Effet curatif de la méthyl--cyclodextrine sur les pathologies hépatiques liées à l'hypercholestérolémie
[0103] Le même protocole que l'Exemple 2 a été réalisé, mais avec une première phase d'induction de l'hypercholestérolémie pendant 2 semaines, suivie d'une deuxième phase de traitement pendant laquelle les cyclodextrines ont été ajoutées à
l'alimentation des groupes HC+Crysmeb et HC+HPBCD .
l'alimentation des groupes HC+Crysmeb et HC+HPBCD .
[0104] Dans cette étude, 40 Hamsters Golden Syrian origin LVG ont été
répartis en 4 groupes de 10 et soumis pendant 6 semaines aux régimes suivants :
- Groupe contrôle : régime normal - Groupe HC contrôle : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) - Groupe HC+Crysmeb : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) de J1 à J14 puis régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de Crysmeb (MCD) de J15 à J42.
- Groupe HC+HPBCD : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) de J1 à J14 puis régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de HPBCD de J15 à J42.
répartis en 4 groupes de 10 et soumis pendant 6 semaines aux régimes suivants :
- Groupe contrôle : régime normal - Groupe HC contrôle : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) - Groupe HC+Crysmeb : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) de J1 à J14 puis régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de Crysmeb (MCD) de J15 à J42.
- Groupe HC+HPBCD : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) de J1 à J14 puis régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de HPBCD de J15 à J42.
[0105] Marqueurs physiologiques
[0106] La Figure 7 montre l'évolution du poids corporel des animaux au cours de l'étude.
On constate que le régime hypercholesterolémique n'a pas eu d'impact sur le poids corporel.
A l'inverse, les 2 groupes ayant eu une supplémentation en cyclodextrines ont eu une progression plus lente.
On constate que le régime hypercholesterolémique n'a pas eu d'impact sur le poids corporel.
A l'inverse, les 2 groupes ayant eu une supplémentation en cyclodextrines ont eu une progression plus lente.
[0107] A la fin de 42 jours d'étude, les animaux ont été sacrifiés et le poids de différents organes a été mesuré.
[0108] La Figure 8, qui décrit le poids du foie et du tissu adipeux de l'épididyme dans les différents groupes de traitement, montre que les tissus qui ont été le plus affectés par le traitement par les cyclodextrines sont les tissues impliqués dans le stockage du gras : le foie et le tissu adipeux de l'épididyme (qui est fortement corrélé à la masse adipeuse totale d'un individu). L'effet de diminution de la masse adipeuse était le plus marqué avec la MCD
Crysmeb.
Crysmeb.
[0109] La Figure 9 montre les concentrations sériques de cholestérol, acides gras non saturés, triglycérides et LDLc dans les différents groupes de traitement au cours du temps.
[0110] On constate que le régime HC a induit une forte augmentation du taux de triglycérides et de cholestérol dans le sang, par rapport au groupe contrôle.
L'ajout de la MCD Crysmeb après 14 jours de régime HC a permis de réduire significativement ces concentrations, qui se rapprochent de celles du groupe contrôle.
L'ajout de la MCD Crysmeb après 14 jours de régime HC a permis de réduire significativement ces concentrations, qui se rapprochent de celles du groupe contrôle.
[0111] Comme le montre la Figure 10, le régime HC a induit une forte augmentation de la quantité de lipides stockés dans le foie, notamment sous forme de cholestérol.
L'ajout de cyclodextrine dans l'alimentation après la phase d'induction a eu pour effet de diminuer ce stockage.
L'ajout de cyclodextrine dans l'alimentation après la phase d'induction a eu pour effet de diminuer ce stockage.
[0112] Au niveau histologique, on a observé l'apparition de vacuoles microvésiculaires et une infiltration par des cellules inflammatoires dans le groupe HC.
L'exposition à la MCD a permis de diminuer la sévérité de ces signes histologiques dans le groupe HC+
Crysmeb (données non fournies).
L'exposition à la MCD a permis de diminuer la sévérité de ces signes histologiques dans le groupe HC+
Crysmeb (données non fournies).
[0113] En conclusion, les différents paramètres mesurés démontrent que la méthyl-cyclodextrine selon l'invention permet de lutter efficacement contre les dérèglements dû à
un régime hypercholesterolémique (augmentation du stockage d'acides gras dans le foie et turnover accru d'acides gras), même lorsque la MCD est administrée après la phase d'induction de ces dérèglements.
L'utilisation de la méthyl-cyclodextrine selon l'invention favorise une diminution du stockage de lipides dans le foie et une augmentation de l'élimination de cholestérol, avec un effet curatif, en plus de l'effet préventif démontré à l'Exemple 2.
un régime hypercholesterolémique (augmentation du stockage d'acides gras dans le foie et turnover accru d'acides gras), même lorsque la MCD est administrée après la phase d'induction de ces dérèglements.
L'utilisation de la méthyl-cyclodextrine selon l'invention favorise une diminution du stockage de lipides dans le foie et une augmentation de l'élimination de cholestérol, avec un effet curatif, en plus de l'effet préventif démontré à l'Exemple 2.
[0114] Ces effets sont plus importants avec la MCD selon l'invention, qu'avec une autre cyclodextrine, l'HPBCD.
[0115] Ainsi, la Demanderesse a démontré qu'une méthyl-cyclodextrine selon l'invention était capable de :
- réduire le stockage de lipides dans le corps, et notamment dans le foie ;
- augmentation le métabolisme et l'élimination de cholestérol ;
- améliorer l'histologie hépatique.
- réduire le stockage de lipides dans le corps, et notamment dans le foie ;
- augmentation le métabolisme et l'élimination de cholestérol ;
- améliorer l'histologie hépatique.
[0116] Ces effets ont été observés lorsque la méthyl-cyclodextrine selon l'invention était administrée pendant l'induction de l'hypercholestérolémie (modèle d'effet préventif) ou après le début de l'induction de l'hypercholestérolémie (modèle d'effet curatif).
[0117] Les effets observés étaient supérieurs à ceux observés avec une autre cyclodextrine, l'hydroxypropyl-p-cyclodextrine.
Claims
[Revendication 2] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la stéatose hépatique est choisie parmi la maladie de stéatose hépatique non alcoolique ( Non-Alcoholic Fatty Liver Disease NAFLD) et la stéatohépatite non alcoolique ( Non-Alcoholic SteatoHepatitis NASH).
[Revendication 3] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication
1 ou 2, caractérisée en ce que la méthyl-cyclodextrine présente un degré de substitution molaire compris entre compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, encore plus préférentiellement entre 0,4 et 0,9, de manière préférée en toutes entre 0,6 et 0,8.
[Revendication 4] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-p-cyclodextrine.
[Revendication 5] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la méthyl-cyclodextrine est substituée sur l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, ou par les carbones C3 et/ou C6 des unités glucopyranoses, ou par une combinaison des carbones C2, C3 et/ou C6, de préférence C2 et C6 des unités g lucopyranoses.
[Revendication 6] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition de méthyl-cyclodextrines comprend une ou plusieurs méthyl-p-cyclodextrines choisies parmi le groupe consistant en des méthyl-p-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté par le carbone 02 des unités glucopyranoses, des méthyl-p-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté par les carbones C3 et/ou C6 des unités glucopyranoses, des méthyl-P-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté par les carbones C2, 03 et/ou 06, de préférence C2 et C6 des unités glucopyranoses et lesdites méthyl-p-cyclodextrines présentant un degré de substitution molaire compris entre 0,6 et 0,8.
[Revendication 7] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition de méthyl-cyclodextrines comprend au moins 50, 60, ou 75 % de méthyles substituées sur l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses.
[Revendication 8] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée ce que la composition est susceptible d'être administrée par administration par voie orale.
[Revendication 9] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, favorisant en outre une diminution du stockage de lipides, de préférence une diminution du stockage de lipides dans le foie.
[Revendication 10] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, favorisant en outre une augmentation de l'élimination de cholestérol.
[Revendication 4] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-p-cyclodextrine.
[Revendication 5] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la méthyl-cyclodextrine est substituée sur l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, ou par les carbones C3 et/ou C6 des unités glucopyranoses, ou par une combinaison des carbones C2, C3 et/ou C6, de préférence C2 et C6 des unités g lucopyranoses.
[Revendication 6] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition de méthyl-cyclodextrines comprend une ou plusieurs méthyl-p-cyclodextrines choisies parmi le groupe consistant en des méthyl-p-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté par le carbone 02 des unités glucopyranoses, des méthyl-p-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté par les carbones C3 et/ou C6 des unités glucopyranoses, des méthyl-P-cyclodextrines substituées sur l'hydroxyle porté par les carbones C2, 03 et/ou 06, de préférence C2 et C6 des unités glucopyranoses et lesdites méthyl-p-cyclodextrines présentant un degré de substitution molaire compris entre 0,6 et 0,8.
[Revendication 7] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition de méthyl-cyclodextrines comprend au moins 50, 60, ou 75 % de méthyles substituées sur l'hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses.
[Revendication 8] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée ce que la composition est susceptible d'être administrée par administration par voie orale.
[Revendication 9] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, favorisant en outre une diminution du stockage de lipides, de préférence une diminution du stockage de lipides dans le foie.
[Revendication 10] Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, favorisant en outre une augmentation de l'élimination de cholestérol.
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