CN116456991A - 包含甲基环糊精的用于治疗和/或预防肝脂肪变性的组合物 - Google Patents

包含甲基环糊精的用于治疗和/或预防肝脂肪变性的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含至少一种甲基环糊精的药物组合物在治疗和/或预防肝脂肪变性和相关疾病中的新用途。本发明还涉及甲基环糊精减少肝中脂质蓄积的用途。

Description

包含甲基环糊精的用于治疗和/或预防肝脂肪变性的组合物
技术领域
本发明涉及用于减少个体中脂质在肝中的储存的药物组合物。本发明更具体地涉及药物组合物在治疗和/或预防肝脂肪变性以及与肝脂肪变性相关联的疾病或病症中的用途。
背景技术
非酒精性皮脂腺病(非酒精性脂肪性肝病或NAFLD)的特征在于在没有过量饮酒的情况下肝内脂肪的异常蓄积。
NAFLD包括多种肝脏疾病，可分为两个主要实体：单独或伴有轻微小叶炎症的脂肪变性(非酒精性脂肪肝或NAFL)，以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH定义为存在伴有小叶炎症和肝细胞膨大的脂肪变性，对应于促进肝实质中纤维化蓄积的疾病的侵袭性形式，可发展成肝硬化及其并发症(肝衰竭、腹水、静脉曲张破裂、肝癌)。
NAFLD和NASH对社会和医疗护理的影响非常大，并且愈发严重。据估计，约30％的美国人口患有NAFLD。在美国，NASH的患病率为8％。
已发现有数种遗传因子可诱发NAFLD并影响其严重性。NAFLD发生于代谢紊乱和胰岛素抗性的环境中。代谢综合征的标准(腰围、动脉压、空腹葡萄糖水平、甘油三酯、HDL-胆固醇)的蓄积和胰岛素抗性的程度与NAFLD的发病率及其严重性(NASH、纤维化)的增加相关联。
环境因素(饮食平衡差、缺乏体育活动)也是重要的危险因素。
NAFLD通常是一种缓慢进展的疾病，但其自然史仍知之甚少。NASH代表疾病的侵袭性形式：与仅患有NAFL的患者相比，患有NASH的患者具有更高的纤维化进展速率，更倾向于肝硬化，会发生更多的肝并发症并且具有更高的死亡率。
该疾病的发生所涉及的机制涉及脂质在肝中的蓄积，随后是炎症和瘢痕形成过程。在最晚期(肝硬化)，肝组织逐渐被瘢痕组织取代。
迄今为止设想的治疗都是不充分的，并且最常见的是在病理过程的下游起作用。例如，可以提及半胱天冬酶或ASK1抑制剂，其作用于导致炎症的细胞死亡过程。
最后，在药物市场上仍然没有能够在上游起作用以限制脂质在肝中蓄积的药物。此外，目前仍需要能够控制肝脂肪变性以及与肝脂肪变性相关联的疾病或病症的药物。
发明内容
申请人的贡献在于已经发现基于甲基环糊精的药物组合物使得可以减少脂质在肝中的储存，并且因此可用于治疗和/或预防肝脂肪变性。
因此，本发明涉及包含至少一种甲基环糊精的用于治疗和/或预防肝脂肪变性以及与肝脂肪变性相关联的疾病的药物组合物。
本发明还涉及甲基环糊精在制备用于治疗和/或预防肝脂肪变性的药物中的用途。
另外，本发明提供一种治疗和/或预防肝脂肪变性的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的甲基环糊精。
具体实施方式
本发明人已确定了包含至少一种甲基环糊精的药物组合物用于治疗和/或预防肝脂肪变性以及与肝脂肪变性相关联的疾病的新用途。
在本发明的含义内，术语“肝脂肪变性”涵盖与过量饮酒相关的酒精性脂肪变性和非酒精性脂肪变性。优选地，该术语涉及非酒精性脂肪变性。
术语“非酒精性脂肪变性”涵盖肝脏受累且特征在于脂质的过度蓄积的病理发展的所有阶段。该术语可以是非酒精性肝脂肪变性(NAFLD，表示“非酒精性脂肪性肝病”)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本发明还涉及与肝脂肪变性相关联的疾病或病症的治疗和/或预防，例如急性或慢性肝脏炎症、肝纤维化、腹部肥胖、肝衰竭和肝硬化。
在本发明的一个实施方案中，与肝脂肪变性相关联的疾病不是糖尿病。
环糊精是来源于淀粉的酶促降解的环状低聚糖。三种最常见的天然环糊精由通过α-1,4键连接在一起的椅式构型的6、7或8个α-D-吡喃葡萄糖单元组成。它们更通常地分别称为α、β或γ环糊精。它们的三维结构以截头圆锥体的形式存在，其外部是代表环糊精的高度亲水性部分的羟基。环糊精的锥体的内部或内腔由C3和C5碳以及参与糖苷键的氧原子携带的氢原子组成，因而赋予了它们非极性特征。具有亲水性外部部分和疏水性内腔的环糊精通常由于其包封疏水性化合物的能力以及其作为疏水性活性成分的保护剂和增溶剂的作用而被使用。它们通常存在于食品工业中，但也以药物形式存在，其中它们用作口服施用的药物制剂或局部施用的化妆品制剂中的赋形剂。
为了改善天然环糊精的水溶性，通过将不同的基团接枝到羟基官能团上来合成许多衍生物。即，环糊精的吡喃葡萄糖单元各自包含3个由C2、C3和C6碳携带的反应性羟基。
示例性衍生物包括羟丙基环糊精、甲基环糊精和环糊精的“硫酸化”衍生物。
申请人已令人惊讶地证明甲基环糊精也可以用于治疗和/或预防肝脂肪变性。甚至更令人惊讶地，她已发现甲基环糊精，并且更特别地具有0.05至1.5的摩尔取代值的甲基环糊精甚至比其他环糊精衍生物更有效地减少脂质在肝中的蓄积。
另外，本申请人已经证明，具有0.05至1.5的摩尔取代值的甲基环糊精能够促进胆固醇去除的增加。
术语“摩尔取代值(MS)”应理解为意指对于每个吡喃葡萄糖单元而言被取代的羟基的数目，特别是被甲基基团取代的羟基的数目。注意摩尔取代值(MS)不同于分子取代度(DS)。分子取代度对应于每分子环糊精被甲基基团取代的羟基的数目，并且因此考虑了构成甲基环糊精的吡喃葡萄糖单元的数目。
在本发明中，MS可通过质子核磁共振(NMR)或通过质谱(电喷雾离子化质谱(ESI-MS)或基质辅助激光解吸/离子化质谱(MALDI-MS))测定。尽管这些技术是本领域技术人员熟知的，但是用于确定根据本发明的甲基环糊精的最佳条件在Romain JACQUET的参考论文中特别充分地描述：“Hydrophilic cyclodextrins:characterization and study oftheir enantioselective and complexing properties.Use of liquid chromatographyand mass spectrometry”，《Thesis in Chemistry and Physicochemistry of Compoundsof Biological Interest》，奥尔良大学，2006年，参见：http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/18/55/42/PDF/jacquet.pdf(2013年11月27日访问)，第2章，B部分(第59-83页)。
优选地，根据以下方法通过NMR测定MS：在25℃下使用DPX 250MHz Advance型设备(Bruker，Rheinstetten，德国)进行测量。用D2O信号进行校准。以5mg/0.75mL D2O的浓度制备根据本发明的甲基环糊精和天然(即非甲基化的)环糊精的样品。溶液在氮气流下蒸发至干，然后在0.75mL D2O中重构。重复该操作两次以确保羟基官能团的质子的完全交换。
应当注意，尽管根据本发明使用的甲基环糊精可以对应于纯净的产物，但其通常对应于不同结构的甲基环糊精的混合物。这是例如由本申请人拥有的产品CRYSMEB的情况，其特别具有如在上述Romain JACQUET论文中，特别是在第2章B部分(第59-83页)中测定的物理/化学性质。
结果，在这种情况下测得的MS是在整个甲基环糊精混合物的所有吡喃葡萄糖单元上发生的取代的平均值。
该混合物可特别地含有残留的天然(即非甲基化的)环糊精，但通常为可忽略的量，特别是相对于甲基环糊精的总干重，其干重小于1％，优选地小于0.5％，甚至更优选地小于0.1％。
在本发明的上下文中，该组合物包含至少一种具有0.05至1.5的摩尔取代值的甲基环糊精。有利地，该甲基环糊精具有为0.1至1.4、优选地0.1至1.3、优选地0.2至1.2、优选地0.3至1.1、优选地0.3至1、优选地0.5至0.9、优选地0.6至0.8、例如0.7、特别地0.67的MS。例如，甲基环糊精可具有0.10至1.40、0.10至1.30、0.10至1.20、0.15至1.40、0.15至1.30、0.15至1.20、0.20至1.40、0.20至1.30、0.20至1.20、0.20至1.10、0.25至1.40、0.25至1.30、0.25至1.20、0.25至1.10、0.15至0.90、0.15至0.80、0.25至1.00、0.25至0.90、0.25至0.80、0.30至1.40、0.30至1.30、0.30至1.20、0.30至1.00、0.50至0.90、0.60至0.80的MS。
优选地，在本发明的上下文中使用的甲基环糊精的至少50％、优选地60％至80％之间、通常地大约75％的甲基基团位于由吡喃葡萄糖单元的C2碳携带的羟基处。
同时，其它甲基基团通常主要位于由吡喃葡萄糖单元的C3和/或C6碳携带的羟基处。
本领域技术人员知道如何确定甲基基团在甲基环糊精的吡喃葡萄糖单元的羟基上的分布，例如通过NMR。
有利地，在本发明上下文中使用的甲基环糊精包含7个α-D-吡喃葡萄糖单元。因此，其为甲基-β-环糊精。
在一个具体的实施方案中，甲基环糊精是甲基-β-环糊精并且具有0.05至1.5、优选地0.1至1.4、优选地0.1至1.3、优选地0.2至1.2、优选地0.3至1.1、优选地0.4至1、优选地0.5至0.9、优选地0.6至0.8、例如0.7、特别地0.67的MS。例如，甲基环糊精可具有0.10至1.40、0.10至1.30、0.10至1.20、0.15至1.40、0.15至1.30、0.15至1.20、0.20至1.40、0.20至1.30、0.20至1.20、0.20至1.10、0.25至1.40、0.25至1.30、0.25至1.20、0.25至1.10、0.25至1.00、0.25至0.90、0.25至0.80、0.30至1.40、0.30至1.30、0.30至1.20、0.30至1.00、0.50至0.90、0.60至0.80的MS。
甲基环糊精可在由吡喃葡萄糖单元的C2碳，或由吡喃葡萄糖单元的C3和/或C6碳，或由吡喃葡萄糖单元的C2、C3和/或C6碳、优选地C2和C6碳的组合携带的羟基上被取代。
在另一个具体的实施方案中，甲基环糊精是其中至少50％、优选地60％至80％之间、通常地大约75％的甲基基团位于由吡喃葡萄糖单元的C2碳携带的羟基处的甲基环糊精，优选地甲基-β-环糊精，并且具有0.05至1.5、优选地0.1至1.4、优选地0.1至1.3、优选地0.2至1.2、优选地0.3至1.1、优选地0.4至1、优选地0.5至0.9、优选地0.6至0.8、例如0.7、特别地0.67的MS。例如，甲基环糊精可具有0.10至1.40、0.10至1.30、0.10至1.20、0.15至1.40、0.15至1.30、0.15至1.20、0.20至1.40、0.20至1.30、0.20至1.20、0.20至1.10、0.25至1.40、0.25至1.30、0.25至1.20、0.25至1.10、0.25至1.00、0.25至0.90、0.25至0.80、0.30至1.40、0.30至1.30、0.30至1.20、0.30至1.00、0.50至0.90、0.60至0.80的MS。
在一个优选的实施方案中，甲基环糊精组合物包含一种或多种甲基-β-环糊精，该甲基-β-环糊精选自由以下组成的组：在由吡喃葡萄糖单元的C2碳携带的羟基上被取代的甲基-β-环糊精，在由吡喃葡萄糖单元的C3和/或C6碳携带的羟基上被取代的甲基-β-环糊精，和在由吡喃葡萄糖单元的C2、C3和/或C6碳、优选地C2和C6碳携带的羟基上被取代的甲基-β-环糊精，并且具有0.05至1.5、优选地0.1至1.4、优选地0.1至1.3、优选地0.2至1.2、优选地0.3至1.1、优选地0.4至1、优选地0.5至0.9、优选地0.6至0.8、例如0.7、特别地0.67的MS。例如，甲基环糊精可具有0.10至1.40、0.10至1.30、0.10至1.20、0.15至1.40、0.15至1.30、0.15至1.20、0.20至1.40、0.20至1.30、0.20至1.20、0.20至1.10、0.25至1.40、0.25至1.30、0.25至1.20、0.25至1.10、0.25至1.00、0.25至0.90、0.25至0.80、0.30至1.40、0.30至1.30、0.30至1.20、0.30至1.00、0.50至0.90、0.60至0.80的MS。优选地，甲基环糊精组合物包含至少50％、60％或75％的在由吡喃葡萄糖单元的C2碳携带的羟基上被取代的甲基。
如上所述，根据本发明的甲基环糊精可以是混合物。CRYSMEB产品(其为甲基-β-环糊精)的质谱分析特别表明，其为多分散产品，包含七个主要的甲基环糊精类型，各自具有不同的DS。对于甲基-β-环糊精，该DS在理论上可在0至21之间变化，在CRYSMEB产品中在2至8之间变化。
有利地，本发明的组合物包含甲基环糊精混合物，所述混合物包含至少50％、60％、70％、80％或90％的具有0.2至1.2的MS的甲基环糊精。优选地，至少40％、50％、60％、70％、80％或90％的甲基环糊精具有0.3至1.1的MS。优选地，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的甲基环糊精具有0.5至0.9的MS。甚至更优选地，至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的甲基环糊精具有0.6至0.8的MS。
甲基环糊精组合物可任选地通过添加具有所定义的MS的不同甲基环糊精来制备，以获得如本发明中所定义的组合物，或者它们可作为其合成的结果而获得。
因此，在另一个具体实施方案中，甲基环糊精组合物，优选地甲基-β-环糊精的组合物，具有对应于以下的以摩尔百分比表示的取代分布：
-0至5％的甲基-β-环糊精包含2个甲基基团(DS为2)；
-5％至15％的甲基-β-环糊精包含3个甲基基团(DS为3)；
-20％至25％的甲基-β-环糊精包含4个甲基基团(DS为4)；
-25％至40％的甲基-β-环糊精包含5个甲基基团(DS为5)；
-15％至25％的甲基-β-环糊精包含6个甲基基团(DS为6)；
-5％至15％的甲基-β-环糊精包含7个甲基基团(DS为7)；
-0至5％的甲基-β-环糊精包含8个甲基基团(DS为8)。
总量通常为约100％，尽管该组合物可任选地含有痕量的不同DS的甲基环糊精以及痕量的天然(即非甲基化的)环糊精。
取代分布可通过本领域技术人员已知的任何技术确定，例如通过ESI-MS或MALDI-TOF-MS。在上述Romain JACQUET的论文中，在第2章B部分第II.3和II.2点(第67-82页)和附录II中特别深入地讨论了通过这两种方法确定取代分布的最佳条件。
在一个优选的实施方案中，甲基环糊精、优选地甲基-β-环糊精的组合物使得至少50％、优选地60％至80％之间、通常地大约75％的甲基基团位于由吡喃葡萄糖单元的C2碳携带的羟基处，并且该组合物具有根据以下的以摩尔百分比表示的取代分布：
-0至5％的甲基-β-环糊精包含2个甲基基团(DS为2)；
-5％至15％的甲基-β-环糊精包含3个甲基基团(DS为3)；
-20％至25％的甲基-β-环糊精包含4个甲基基团(DS为4)；
-25％至40％的甲基-β-环糊精包含5个甲基基团(DS为5)；
-15％至25％的甲基-β-环糊精包含6个甲基基团(DS为6)；
-5％至15％的甲基-β-环糊精包含7个甲基基团(DS为7)；
-0至5％的甲基-β-环糊精包含8个甲基基团(DS为8)；
总量通常为约100％，尽管该组合物可任选地含有痕量的不同DS的甲基环糊精以及痕量的天然(即非甲基化的)环糊精。
此外，非常可能考虑改变这些比例或分离甲基环糊精分子的分子或基团，特别是取决于它们的DS。
因此，在另一个具体实施方案中，甲基环糊精是表现出选自2至8的整数特别是2、3、4、5、6、7或8的DS的甲基-β-环糊精。
在另一个优选的实施方案中，甲基环糊精是至少50％、优选地60％至80％之间、通常地大约75％的甲基基团位于由吡喃葡萄糖单元的C2碳携带的羟基处并且具有选自2至8的整数特别是2、3、4、5、6、7或8的DS的甲基-β-环糊精。
在另一个具体实施方案中，甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精，具有0.1至0.3、特别是0.2至0.3、特别是0.20至0.30的MS。在另一个具体实施方案中，甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精，具有0.3至0.5、特别是0.30至0.50的MS。在另一个具体实施方案中，甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精，具有0.5至0.6、特别是0.50至0.60的MS。在另一个具体实施方案中，甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精，具有0.6至0.7、特别是0.60至0.70的MS。在另一个具体实施方案中，甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精，具有0.7至0.8、特别是0.70至0.80的MS。在另一个具体实施方案中，甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精，具有0.8至0.9、特别是0.80至0.90的MS。在另一个具体实施方案中，甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精，具有0.9至1.1、特别是0.90至1.10的MS。在另一个具体实施方案中，甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精，具有1.1至1.2、特别是1.10至1.20的MS。
通常，根据本发明使用的甲基环糊精具有按干重计小于1％、优选地小于0.5％的还原糖水平。
根据本发明的甲基-β-环糊精的组合物可通过专利US 6,602,860 B1中描述的方法获得。这种组合物的一个示例是CRYSMEB产品，该产品具有每单位葡萄糖0.7或更精确地0.67甲基化的摩尔取代值。
任选地，根据本发明的组合物可进一步包含未取代的环糊精，特别是β-环糊精，和/或优选地具有0.05至1.5的摩尔取代值的被磺基丁基醚(SBE-)、羟乙基、羟丙基(HP-)、羧甲基、羧乙基、乙酰基、三乙酰基、琥珀酰基、乙基、丙基、丁基、硫酸酯基团、优选地磺基丁基和羟丙基取代的环糊精，特别是β-环糊精。
然而，优选地，本发明的组合物不包含除可用于本发明的甲基环糊精(以及任选地痕量的天然环糊精，如上所述)以外的其他环糊精。
任选地，根据本发明的甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精可被另外的基团，特别是选自以上列出的基团取代。因此，根据本发明的甲基环糊精可以是例如硫酸化的甲基-β-环糊精。
然而，优选地，可用于本发明的甲基环糊精，特别是甲基-β-环糊精不被除甲基基团以外的基团取代。
在本发明的一个可选的实施方案中，在本发明的药物组合物中，如本申请所定义的并且由通过α-1,4键连接在一起的α-D-吡喃葡萄糖单元组成的甲基环糊精可部分地或完全地被通过α-1,6键连接在一起的α-D-吡喃葡萄糖单元取代。
在本发明的优选实施方案中，甲基环糊精是药物组合物的仅有的活性成分。
在另一个实施方案中，药物组合物还包含一种或多种活性成分，该一种或多种活性成分通常选自可用于预防和/或治疗与肝脂肪变性相关联的症状和/或疾病的那些活性成分。
根据本发明的组合物还可包含至少一种药学上可接受的赋形剂。本领域技术人员已知的适用于加仑制剂形式的任何赋形剂可特别地用于全身施用，优选地用于胃肠外施用的口服施用、皮肤或粘膜施用，特别是皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鼻腔、肺部、直肠、表皮、鞘内或脊髓施用，优选地口服施用。
例如，可提及与药物用途相容且为本领域技术人员已知的盐水、生理溶液、等渗溶液、缓冲液等溶液。组合物可含有一种或多种选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的试剂或载体。可用于制剂(液体和/或注射液)的试剂或载体特别地是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯80、甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯树胶、脂质体等。组合物可配制成可注射的悬浮液、凝胶、油、片剂、栓剂、粉末、胶囊锭、胶囊、气溶胶剂等形式，任选地通过加仑制剂形式或确保延长和/或延迟释放的装置。对于这类制剂，有利地使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的试剂。
在本发明的上下文中，相对于个体的总重量，能够通过注射在个体中施用的组合物包含1至100mg/kg、优选地20至70mg/kg、甚至更优选地30至50mg/kg、并且甚至更优选40mg/kg的如本发明所定义的甲基环糊精。当然，本领域技术人员能够根据待治疗个体的体重和给药方式调整本申请中定义的甲基环糊精的剂量。
根据本发明的优选实施方案，该药物组合物能够以口服形式给药。
当本发明的药物组合物以口服形式使用时，所给予的甲基环糊精的量是能够减少脂质在患者的肝中的储存的量。口服剂量可以是例如10mg/kg/天至10,000mg/kg/天、优选地20mg/kg/天至7000mg/kg/天、50mg/kg/天至5000mg/kg/天、75mg/kg/天至4000mg/kg/天、100mg/kg/天至3000mg/kg/天、200mg/kg/天至2000mg/kg/天、300mg/kg/天至1000mg/kg/天、甚至更优选400mg/kg/天至800mg/kg/天。
以下实施例用于说明和示出本发明的其它方面和优点，并且须视为非限制性的。
图1
[图1]示出了实施例2的4组动物的体重随时间的变化。
图2
[图2]是脂肪重新生成和该生物合成途径涉及的不同基因的示意图。
图3
[图3]示出了实施例2的4组动物中涉及脂肪重新生成的不同基因的表达水平。
图4
[图4]是胆固醇重新合成以及所涉及的不同酶的示意图。
图5
[图5]示出了实施例2的4组动物中涉及胆固醇重新合成的不同基因的表达水平。
图6
[图5]示出了实施例2的4组动物中涉及胆固醇重新合成的不同基因的表达水平。
图7
[图7]示出了实施例3的4组动物的体重随时间的变化。
图8
[图8]示出了实施例3的4组动物在研究结束时肝脏和脂肪组织的重量。
图9
[图9]示出了实施例3的4组动物中血清胆固醇水平、甘油三酯、不饱和脂肪酸和LDLc随时间的变化。
图10
[图10]示出了实施例3的4组动物的肝脏中脂质的百分比和储存在肝中的胆固醇的量的测定。
实施例
实施例1：材料和方法
将雄性LVG叙利亚仓鼠(golden Syrian hamster)用于以下研究。基础饲料由SAFEdiet公司销售的饲料AO4C组成。在高胆固醇饮食中，加入了胆固醇(由MP Biomedicals提供)。
测试了不同的环糊精。
-第一是由申请人销售的羟丙基-β-环糊精(HPBCD)，商品名：HPB(口服级)；
-第二是申请人拥有的甲基-β-环糊精(MCD)，商品名：“CRYSMEB”。
实施例2：甲基-β-环糊精对与高胆固醇血症相关的肝病理的预防作用
在该研究中，将40只LVG叙利亚仓鼠分成4组，每组10只，并接受以下饮食6周：
-“对照”组：正常饮食
-“对照HC”组：高胆固醇饮食(含有2.5重量％的胆固醇)
-“HC+Crysmeb”组：高胆固醇饮食(含有2.5重量％的胆固醇)+3重量％的Crysmeb(MCD)
-“HC+HPBCD”组：高胆固醇饮食(含有2.5重量％的胆固醇)+3重量％的HPBCD。
生理标记物
图1示出了研究期间动物体重的变化。发现高胆固醇饮食对体重没有任何影响。相反，补充有环糊精的2个组具有较慢的进展。
在研究的42天结束时，处死动物并测量各器官的重量。
表1描述了不同治疗组中的主动脉、脑、肝、小肠和附睾脂肪组织的重量：
[表1]
如表1所示，受环糊精治疗影响最大的组织是涉及油储存的组织，即肝和附睾的脂肪组织(与个体的总脂肪质量密切相关)。MCD Crysmeb降低脂肪质量的效果最显著。
表2示出了在研究的不同时刻不同组的血浆甘油三酯水平：在研究开始时(第0天，D0)、第14天(D14)、第28天(D28)和研究结束时(第43天，D43)。
[表2]
发现相对于对照组，HC饮食诱导血液中甘油三酯水平的大幅上升。通过添加环糊精使这种增加正常化，而MCD Crysmeb的效果更为显著。
表3提供了在42天治疗结束时在动物肝脏中测量的生化数据。
[表3]
如表3所示，HC饮食诱导储存在肝中的脂质的量大幅上升，主要为胆固醇形式，但也有甘油三酯形式。在饲料中添加环糊精具有减少这种储存的效果。MCD的该效果甚至更显著，其中测量到了正常水平的脂质百分比以及胆固醇和甘油三酯的储存。
生物标志物(肝脏中表达的信使RNA的量)
在4组动物中，在研究结束时测量肝脏中涉及脂肪重新生成的(图3)和胆固醇重新合成(图5)和胆固醇去除(图6)的不同基因的表达水平。
富含胆固醇的饮食诱导SCD1的表达增加，这必然导致不饱和脂肪酸(例如甘油三酯)产生的增加。与对照组相比，在饲料中添加HPBCD导致SCD1和ACC基因表达的抑制，这可能与脂肪酸(例如甘油三酯)的合成和储存的减少有关。在饲料中添加MCD导致比添加HPBCD甚至更显著的效果，并且已经导致FAS、ACC、SCD1和SREBP1基因表达的全面抑制(图3)。
如图5所示，与对照组相比，HC饮食导致CYP51基因表达的降低，并因此导致胆固醇合成的降低。添加HPBCD则几乎没有效果。相反，添加Crysmeb MCB导致SREB2、CYP51a1和HMGCR基因表达的增加，并因此胆固醇合成而不是脂肪酸合成的增加。
如图6所示，相对于HC组，MCD的添加使涉及胆固醇去除的基因的表达正常化。MCD的正常化作用大于HPBCD。
总之，各种测量参数表明，根据本发明的甲基环糊精使得可以有效地对抗由于高胆固醇饮食引起的病症(肝脏中脂肪酸储存的增加和脂肪酸的增加)。
根据本发明的甲基环糊精的运用促进了肝中脂质蓄积的减少和胆固醇去除的增加。
使用根据本发明的MCD的这些效果比使用另一种环糊精HPBCD的效果更好。
实施例3：甲基-β-环糊精对与高胆固醇血症相关的肝病理的治疗作用
进行与实施例2相同的方案，但第一阶段诱导高胆固醇血症2周，随后是第二阶段的治疗，在此期间向“HC+Crysmeb”和“HC+HPBCD”组的供应中加入环糊精。
在该研究中，将40只LVG叙利亚仓鼠分成4组，每组10只，并接受以下饮食6周：
-“对照”组：正常饮食
-“对照HC”组：高胆固醇饮食(含有2.5重量％的胆固醇)
-“HC+Crysmeb”组：从D1到D14给予高胆固醇饮食(含有2.5重量％的胆固醇)，然后从D15到D42给予高胆固醇饮食(含有2.5重量％的胆固醇)+3重量％的Crysmeb(MCD)。
-“HC+HPBCD”组：从D1到D14给予高胆固醇饮食(含有2.5重量％的胆固醇)，然后从D15到D42给予高胆固醇饮食(含有2.5重量％的胆固醇)+3重量％的HPBCD。
生理标记物
图7示出了研究期间动物体重的变化。发现高胆固醇饮食对体重没有任何影响。相反，补充有环糊精的2个组具有较慢的进展。
在研究的42天结束时，处死动物并测量各器官的重量。
图8描述了不同治疗组中肝脏和附睾脂肪组织的重量，表明受环糊精治疗影响最大的组织是涉及油储存的组织，即肝和附睾的脂肪组织(与个体的总脂肪质量密切相关)。MCD Crysmeb降低脂肪质量的效果最显著。
图9示出了不同治疗组中胆固醇、不饱和脂肪酸、甘油三酯和LDLc随时间的血清浓度。
发现相对于对照组，HC饮食诱导血液中甘油三酯和胆固醇水平的大幅上升。在HC饮食14天后添加MCD Crysmeb使得可以显著降低这些浓度，使其更接近于对照组的各项浓度。
如表10所示，HC饮食诱导储存在肝中的脂质的量大幅上升，特别是胆固醇形式。在诱导阶段后向饮食中添加环糊精具有减少这种储存的效果。
在组织学上，观察到在HC组中出现了微泡空泡和炎症细胞浸润。暴露于MCD使得可以降低HC+Crysmeb组中这些组织学病征的严重程度(未提供数据)。
总之，各种测量参数表明，甚至当在这些病症的诱导阶段之后施用MCD时，根据本发明的甲基环糊精使得可以有效地对抗由于高胆固醇饮食引起的病症(肝脏中脂肪酸储存的增加和脂肪酸的增加)。
除了在实施例2中示出的预防效果之外，根据本发明的甲基环糊精的运用促进了肝中脂质蓄积的减少和胆固醇去除的增加，具有治疗效果。
使用根据本发明的MCD的这些效果比使用另一种环糊精HPBCD的效果更好。
因此，申请人已经证明根据本发明的甲基环糊精能够：
-减少体内，特别是肝中脂质的储存；
-增加代谢和胆固醇去除；
-改善肝组织学。
当在高胆固醇血症的诱导期间(预防效果模型)或在高胆固醇血症的诱导发生之后(治疗效果模型)施用根据本发明的甲基环糊精时观察到这些效果。
观察到的效果大于使用另一种环糊精羟丙基-β-环糊精所观察到的效果。

Claims (10)

1.一种包含至少一种甲基环糊精的用于治疗和/或预防肝脂肪变性以及与肝脂肪变性相关联的疾病的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的药物组合物，其特征在于所述肝脂肪变性选自非酒精性肝脂肪变性(“非酒精性脂肪疾病”NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述甲基环糊精具有0.05至1.5，优选地0.2至1.2，更优选地0.4至0.9，最优选地0.6至0.8的摩尔取代值。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其特征在于所述甲基环糊精是甲基-β-环糊精。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其特征在于所述甲基环糊精在由吡喃葡萄糖单元的C2碳，或由吡喃葡萄糖单元的C3和/或C6碳，或由吡喃葡萄糖单元的C2、C3和/或C6碳、优选地C2和C6碳的组合携带的羟基上被取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其特征在于所述甲基环糊精组合物包含一种或多种甲基-β-环糊精，所述甲基-β-环糊精选自由以下组成的组：在由吡喃葡萄糖单元的C2碳携带的羟基上被取代的甲基-β-环糊精，在由吡喃葡萄糖单元的C3和/或C6碳携带的羟基上被取代的甲基-β-环糊精，和在由吡喃葡萄糖单元的C2、C3和/或C6碳、优选地C2和C6碳携带的羟基上被取代的甲基-β-环糊精，并且所述甲基-β-环糊精具有0.6至0.8的摩尔取代值。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其特征在于所述甲基环糊精组合物包含至少50％、60％或75％的在由吡喃葡萄糖单元的C2碳携带的羟基上被取代的甲基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其特征在于所述组合物能够口服施用。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，所述药物组合物进一步促进脂质储存的减少，优选地肝中脂质蓄积的减少。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，所述药物组合物进一步促进胆固醇去除的增加。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR3014694B1 (fr) * 2013-12-13 2016-11-11 Roquette Freres Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de maladies par augmentation du taux de cholesterol-hdl
CA2975192A1 (en) * 2015-02-16 2016-08-25 The University Of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
RO133396A0 (ro) * 2018-12-05 2019-06-28 Universitatea De Vest "Vasile Goldiş" Din Arad Sistem drug delivery crisină - random methyl - beta cyclodextrin () cu potenţial antifibrotic ridicat în prevenţia/regenerarea leziunilor fibrotice hepatice

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