FR3115682A1 - Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique - Google Patents
Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique Download PDFInfo
- Publication number
- FR3115682A1 FR3115682A1 FR2011361A FR2011361A FR3115682A1 FR 3115682 A1 FR3115682 A1 FR 3115682A1 FR 2011361 A FR2011361 A FR 2011361A FR 2011361 A FR2011361 A FR 2011361A FR 3115682 A1 FR3115682 A1 FR 3115682A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- methyl
- cyclodextrin
- cyclodextrins
- liver
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 189
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 title claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 claims description 38
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 34
- 230000013190 lipid storage Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 56
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 28
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 28
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 27
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 13
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 9
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 6
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 5
- -1 cyclic oligosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 3
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 3
- 101100041816 Homo sapiens SCD gene Proteins 0.000 description 3
- 101150097713 SCD1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100028897 Stearoyl-CoA desaturase Human genes 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100168093 Caenorhabditis elegans cogc-2 gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 101100221487 Mus musculus Cog2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101150065528 CYP51 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 101000988577 Homo sapiens 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001069583 Homo sapiens Probable G-protein coupled receptor 85 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102100033863 Probable G-protein coupled receptor 85 Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008078 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010074436 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000022743 cholesterol storage Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La présente invention est relative à une nouvelle utilisation d’une composition pharmaceutique comprenant au moins une méthyl-cyclodextrine dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique et maladies associées. Elle concerne également l’utilisation de méthyl-cyclodextrine pour réduire la stockage de lipides dans le foie.
Description
La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques permettant réduire le stockage de lipides dans le foie chez un individu. La présente invention concerne plus spécifiquement l’utilisation d’une composition pharmaceutique dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique et de maladies ou conditions associées à une stéatose hépatique.
Arrière-plan technologique de l’invention
La stéatopathie non alcoolique (non alcoholic fatty liver disease ou NAFLD) se caractérise par une accumulation anormale de graisse intrahépatique en l’absence de consommation excessive d’alcool.
La NAFLD regroupe un large spectre de lésions hépatiques dans lequel on distingue deux grandes entités : la stéatose isolée ou accompagnée d’une inflammation lobulaire minime (non alcoholic fatty liver ou NAFL) et la stéatohépatite non alcoolique (non alcoholic steatohepatitis ou NASH). La NASH est définie par la présence d’une stéatose avec inflammation lobulaire et ballonisation des hépatocytes. Elle correspond à la forme agressive de la maladie qui favorise l’accumulation de fibrose dans le parenchyme hépatique avec évolution vers la cirrhose et ses complications (insuffisance hépatique, ascite, rupture de varice, hépatocarcinome).
L’impact socio-médical de la NAFLD et la NASH est très important, et en évolution croissante. On estime qu’environ 30% de la population des Etats-Unis souffre de NAFLD. La prévalence de la NASH est de 8% aux Etats-Unis.
Plusieurs facteurs génétiques prédisposant à la NAFLD et sa sévérité ont été identifiés. La NAFLD évolue dans un contexte dysmétabolique et d’insulino-résistance. L’accumulation des critères du syndrome métabolique (tour de taille, pression artérielle, glycémie à jeun, triglycérides, HDL-cholestérol) et le degré d’insulino-résistance sont associés à une augmentation de la prévalence de la NAFLD et de sa sévérité (NASH, fibrose).
Les facteurs environnementaux (alimentation mal équilibrée, manque d’activité sportive) sont également des facteurs de risque importants.
La NAFLD est une maladie de progression globalement lente, mais son histoire naturelle est encore mal connue. La NASH représente la forme agressive de la maladie : comparés aux patients avec une simple NAFL, les patients ayant une NASH ont une vitesse de progression de la fibrose plus importante, évoluent plus vers la cirrhose, développent plus de complications hépatiques et ont une mortalité plus élevée.
Les mécanismes en jeu dans le développement de cette maladie mettent en jeu une accumulation de lipides dans le foie, suivie d’une inflammation et d’un processus cicatriciel. Dans les stades les plus avancés (cirrhose), le tissu hépatique est progressivement remplacé par du tissu cicatriciel.
Les traitements envisagés à ce jour sont insuffisants et agissent le plus souvent an aval du processus pathologique. On peut citer par exemple, les inhibiteurs de caspase ou de ASK1, qui agissent sur le processus de mort cellulaire qui conduit à l’inflammation.
Finalement, il n’existe toujours pas sur le marché de médicament capable d’agir en amont, pour limiter l’accumulation de lipides dans le foie. En outre, il existe un besoin constant de médicament capable de lutter contre la stéatose hépatique et les maladies ou conditions associées à une stéatose hépatique.
Résumé
Il est du mérite de la Demanderesse d’avoir découvert que des compositions pharmaceutiques à base de méthyl-cyclodextrine permettent de diminuer le stockage de lipides dans le foie, et ainsi être utiles pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique.
Ainsi, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins une méthyl-cyclodextrine pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique et de maladies associées à une stéatose hépatique.
L’invention concerne également l’utilisation d’une méthyl-cyclodextrine pour la fabrication d’un médicament pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique.
En outre, la présente invention fournit une méthode pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique comprenant l’administration à un patient d’une quantité thérapeutiquement efficace de méthyl-cyclodextrine.
Description détaillée de l’invention
Les inventeurs ont identifié une nouvelle utilisation d’une composition pharmaceutique comprenant au moins une méthyl-cyclodextrine dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique et de maladies associées à une stéatose hépatiques
Au sens de la présente invention, le terme « stéatose hépatique » couvre à la fois les stéatoses alcooliques, liées à une consommation excessive d’alcool, et les stéatoses non alcooliques. De manière préférée, il s’agit d’une stéatose non alcoolique.
Le terme « stéatose non alcoolique » englobe tous les stades d’évolution d’une pathologie dans laquelle le foie est atteint et caractérisé par une accumulation excessive de lipides. Il peut s’agir de la maladie de stéatose hépatique non alcoolique (« Non-Alcoholic Fatty Liver Disease » NAFLD) et la stéatohépatite non alcoolique (« Non-Alcoholic SteatoHepatitis » NASH).
L’invention concerne également le traitement et/ou la prévention de maladies ou conditions associées à une stéatose hépatique, telle que l’inflammation aigue ou chronique du foie, la fibrose hépatique, l’obésité abdominale, l’insuffisance hépatique et la cirrhose.
Dans un mode de réalisation de l’invention, la maladie associée à une stéatose hépatique n’est pas le diabète.
Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques provenant de la dégradation enzymatique de l’amidon. Les trois cyclodextrines naturelles les plus courantes se composent de 6, 7 ou 8 unités α-D-glucopyranose en configuration chaise reliées entre elles par des liaisons α-1,4. On les appelle plus couramment α, β, ou γ cyclodextrine, respectivement. Leur structure en trois dimensions apparaît sous la forme d’un cône tronqué à l’extérieur duquel se trouvent les groupements hydroxyles représentant la partie hautement hydrophile des cyclodextrines. L’intérieur du cône ou la cavité des cyclodextrines est constitué par les atomes d’hydrogène portés par les carbones C3 et C5 ainsi que par les atomes d’oxygène participant à la liaison glycosidique, leur conférant ainsi un caractère apolaire. Les cyclodextrines présentant une partie extérieure hydrophile et une cavité hydrophobe sont généralement utilisées pour leur capacité à encapsuler les composés hydrophobes et, donc, pour leur rôle de protecteur et de solubilisant de substances actives hydrophobes. On les retrouve ainsi classiquement dans les domaines de l’agroalimentaire, mais aussi en galénique où elles sont utilisées comme excipient dans des formulations pharmaceutiques administrées par voie orale ou dans des formulations cosmétiques administrées par voie topique.
En vue d’améliorer la solubilité aqueuse des cyclodextrines naturelles, de nombreux dérivés ont été synthétisés par greffage de différents groupements sur les fonctions hydroxyles. Les unités glucopyranoses des cyclodextrines comprennent en effet chacune 3 groupements hydroxyles réactifs, qui sont portés par les carbones C2, C3 et C6.
On peut citer comme exemples de dérivés les hydroxypropyl-cyclodextrines, les méthyl-cyclodextrines et les dérivés « sulfatés » de cyclodextrine.
La Demanderesse a mis en évidence, de manière surprenante, que la méthyl-cyclodextrine pouvait également être utilisée dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique. De manière plus surprenante encore, elle a découvert que la méthyl-cyclodextrine, et plus particulièrement une méthyl-cyclodextrine présentant un degré de substitution molaire compris entre 0,05 et 1,5, était encore plus efficace que d’autres dérivés de cyclodextrines pour réduire l’accumulation de lipides dans le foie.
En outre, la Demanderesse a démontré qu’une méthyl-cyclodextrine présentant un degré de substitution molaire compris entre 0,05 et 1,5 était capable de favoriser l’augmentation de l’élimination de cholestérol.
On entend par « degré de substitution molaire (MS)» le nombre d’hydroxyles substitués, notamment par un groupement méthyle, par unité glucopyranose. A noter que le degré de substitution molaire (MS) est différent du degré de substitution moléculaire (DS) qui correspond au nombre d’hydroxyles substitués, notamment par un groupement méthyle, par molécule de cyclodextrine et qui tient donc compte du nombre d’unités glucopyranoses constituant la méthyl-cyclodextrine.
Le MS peut être déterminé dans la présente invention par Résonnance Magnétique Nucléaire du proton (RMN), ou par spectrométrie de masse (spectrométrie de masse par ionisation par électronébulisation (ESI-MS) ou spectrométrie de masse par désorption/ionisation par laser assisté par matrice (MALDI-MS)). Bien que ces techniques soient bien connues de l’homme du métier, des conditions optimales de détermination du MS des méthyl-cyclodextrines selon l’invention sont en particulier bien décrites dans la thèse de référence de JACQUET Romain. « Cyclodextrines hydrophiles : caractérisation et étude de leurs propriétés énantiosélective et complexante. Utilisation de la chromatographie en phase liquide et de la spectrométrie de masse ». Thèse de Chimie et physicochimie des composés d’intérêt biologique. Université d’Orléans, 2006. notamment disponible sur : http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/18/55/42/PDF/jacquet.pdf (consulté le 27.11.2013). », en particulier Chapitre 2, Partie B (pages 59 à 83).
De préférence, le MS est déterminé par RMN, selon la méthode suivante : les mesures sont conduites à 25°C sur un appareil de type DPX 250 MHz Advance (Bruker, Rheinstetten, Allemagne). La calibration est effectuée avec le signal D2O. Les échantillons de méthyl-cyclodextrine conforme à l’invention, et de cyclodextrine native, c’est-à-dire non méthylée, sont préparés à une concentration de 5 mg dans 0,75 mL de D2O. Les solutions sont évaporées à sec sous courant d’azote puis reconstituées dans 0,75 mL de D2O. Cette opération est répétée deux fois afin d’assurer un échange total des protons des fonctions hydroxyle.
Il est à noter que la méthyl-cyclodextrine utilisée conformément à l’invention, bien que pouvant correspondre à un produit pur, correspond généralement à un mélange de méthyl-cyclodextrines de structures différentes. C’est le cas par exemple du produit commercialisé par la Demanderesse sous la dénomination KLEPTOSE ® CRYSMEB, qui présente notamment les propriétés physico-chimiques telles que déterminées dans la thèse de JACQUET Romain précitée, en particulier au chapitre 2, partie B (pages 59 à 83).
Il en résulte que le MS mesuré est dans ce cas une moyenne des substitutions qui s’opèrent sur l’ensemble des unités glucopyranoses de l’ensemble du mélange de méthyl-cyclodextrines.
Ce mélange peut notamment contenir de la cyclodextrine native résiduelle, c’est-à-dire non méthylée, mais qui se trouvent généralement en quantités négligeables, en particulier inférieures à 1% en poids sec par rapport au poids sec total de la méthyl-cyclodextrine, préférentiellement inférieur à 0,5%, préférentiellement encore inférieur à 0,1%.
Dans le contexte de l’invention, les compositions comprennent au moins une méthyl-cyclodextrine présentant un degré de substitution molaire compris entre 0,05 et 1,5. Avantageusement, la méthyl-cyclodextrine a un MS compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,3 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,15 et 0,90, entre 0,15 et 0,80, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80.
Préférentiellement, au moins 50% des groupements méthyles de la méthyl-cyclodextrine utilisée dans le cadre de la présente invention sont situés au niveau de l’hydroxyle porté par le carbone C2 de l’unité glucopyranose, préférentiellement entre 60 et 80%, typiquement de l’ordre de 75%.
Parallèlement, les autres groupements méthyles sont généralement majoritairement situés au niveau de l’hydroxyle porté par le carbone C3 et/ou C6 de l’unité glucopyranose.
L’homme du métier sait comment déterminer la répartition des groupements méthyles sur les hydroxyles de l’unité glucopyranose de la méthyl-cyclodextrine par exemple par RMN.
Avantageusement, la méthyl-cyclodextrine utilisée dans le cadre de la présente invention comporte 7 unités α-D-glucopyranose. Il s’agit donc d’une méthyl-β-cyclodextrine.
Dans un mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-β-cyclodextrine et a un MS compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,4 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80.
La méthyl-cyclodextrine peut être substituée sur l’hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, ou par les carbones C3 et/ou C6 des unités glucopyranoses, ou par une combinaison des carbones C2, C3 et/ou C6, de préférence C2 et C6 des unités glucopyranoses.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-cyclodextrine, de préférence une méthyl-β-cyclodextrine, dont au moins 50% des groupements méthyle sont situés au niveau de l’hydroxyle porté par le carbone C2 de l’unité glucopyranose, préférentiellement entre 60 et 80%, typiquement de l’ordre de 75%, et a un MS compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,4 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition de méthyl-cyclodextrines comprend une ou plusieurs méthyl- β-cyclodextrines choisies parmi le groupe consistant en des méthyl-β-cyclodextrines substituées sur l’hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, des méthyl-β-cyclodextrines substituées sur l’hydroxyle porté par le carbone C3 et/ou C6 des unités glucopyranoses, des méthyl-β-cyclodextrines substituées sur l’hydroxyle porté par les carbones C2, C3 et/ou C6, de préférence C2 et C6 des unités glucopyranoses et ayant un MS compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement compris entre 0,1 et 1,4, préférentiellement entre 0,1 et 1,3, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, préférentiellement entre 0,3 et 1,1, préférentiellement entre 0,4 et 1, préférentiellement entre 0,5 et 0,9, préférentiellement entre 0,6 et 0,8, par exemple 0,7, notamment 0,67. Par exemple, la méthyl-cyclodextrine peut avoir un MS compris entre 0,10 et 1,40, entre 0,10 et 1,30, entre 0,10 et 1,20, entre 0,15 et 1,40, entre 0,15 et 1,30, entre 0,15 et 1,20, entre 0,20 et 1,40, entre 0,20 et 1,30, entre 0,20 et 1,20, entre 0,20 et 1,10, entre 0,25 et 1,40, entre 0,25 et 1,30, entre 0,25 et 1,20, entre 0,25 et 1,10, entre 0,25 et 1,00, entre 0,25 et 0,90, entre 0,25 et 0,80, entre 0,30 et 1,40, entre 0,30 et 1,30, entre 0,30 et 1,20, entre 0,30 et 1,00, entre 0,50 et 0,90, entre 0,60 et 0,80. De préférence, la composition de méthyl-cyclodextrines comprend au moins 50, 60, ou 75 % de méthyles substituées sur l’hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses.
Comme évoqué précédemment, la méthyl-cyclodextrine selon l’invention peut être un mélange. L’analyse par spectrométrie de masse du produit KLEPTOSE® CRYSMEB, qui est une méthyl-β-cyclodextrine, révèle en particulier qu’il s’agit d’un produit polydispersé, comprenant sept groupes de méthyl-cyclodextrines majoritaires, qui se distinguent par leur DS. Ce DS, qui en théorie peut varier de 0 à 21 pour une méthyl-β-cyclodextrine, varie de 2 à 8 dans le produit KLEPTOSE® CRYSMEB.
Avantageusement, les compositions de l’invention comprennent un mélange de méthyl-cyclodextrines comprenant au moins 50, 60, 70, 80 ou 90% de méthyl-cyclodextrines présentant un MS compris entre 0,2 et 1,2. De préférence au moins 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% de méthyl-cyclodextrines présentent un MS compris entre 0,3 et 1,1. De préférence au moins 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% de méthyl-cyclodextrines présentent un MS compris entre 0,5 et 0,9. Encore plus préférentiellement, au moins 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% de méthyl-cyclodextrines présentent un MS compris entre 0,6 et 0,8.
Les compositions de méthyl-cyclodextrines peuvent être éventuellement préparées en ajoutant différentes méthyl-cyclodextrines présentant des MS définis pour obtenir des compositions telles que définies dans la présente invention ou elles peuvent être obtenues comme résultat de la synthèse de celles-ci.
Ainsi dans un autre mode de réalisation particulier, la composition de méthyl-cyclodextrines, de préférence de méthyl-β-cyclodextrines, présente le profil de substitution, exprimée en pourcentages molaires, suivant :
- 0 à 5 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 2 groupements méthyles (DS de 2) ;
-5 à 15 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 3 groupements méthyles (DS de 3) ;
- 20 à 25 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 4 groupements méthyles (DS de 4) ;
- 25 à 40 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 5 groupements méthyles (DS de 5) ;
- 15 à 25 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 6 groupements méthyles (DS de 6) ;
- 5 à 15 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 7 groupements méthyles (DS de 7) ;
- 0 à 5% de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 8 groupements méthyles (DS de 8).
- 0 à 5 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 2 groupements méthyles (DS de 2) ;
-5 à 15 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 3 groupements méthyles (DS de 3) ;
- 20 à 25 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 4 groupements méthyles (DS de 4) ;
- 25 à 40 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 5 groupements méthyles (DS de 5) ;
- 15 à 25 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 6 groupements méthyles (DS de 6) ;
- 5 à 15 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 7 groupements méthyles (DS de 7) ;
- 0 à 5% de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 8 groupements méthyles (DS de 8).
la somme totale étant généralement de l’ordre de 100%, bien que la composition puisse contenir éventuellement des traces de méthyl-cyclodextrines de DS différent, ainsi que des traces de cyclodextrine native, c’est-à-dire non méthylée.
Le profil de substitution peut être déterminé par toute technique bien connue de l’homme du métier, par exemple par ESI-SM ou MALDI-TOF-SM. Les conditions optimales de détermination du profil de substitution par ces deux méthodes sont notamment largement discutées dans la thèse de Romain JACQUET précitée, au chapitre 2, partie B, points II.3 et II.2 (page 67 à 82) et à l’Annexe II.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition de méthyl-cyclodextrines, de préférence de méthyl-β-cyclodextrines, est telle qu’au moins 50% des groupements méthyles sont situés au niveau de l’hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, préférentiellement entre 60 et 80%, typiquement de l’ordre de 75%, et qui présente le profil de substitution, exprimé en pourcentages molaires, suivant :
- 0 à 5 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 2 groupements méthyles (DS de 2) ;
- 5 à 15 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 3 groupements méthyles (DS de 3) ;
- 20 à 25 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 4 groupements méthyles (DS de 4) ;
- 25 à 40 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 5 groupements méthyles (DS de 5) ;
- 15 à 25 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 6 groupements méthyles (DS de 6) ;
- 5 à 15 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 7 groupements méthyles (DS de 7) ;
- 0 à 5 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 8 groupements méthyles (DS de 8) ;
la somme totale étant généralement de l’ordre de 100%, bien que la composition puisse contenir éventuellement des traces de méthyl-cyclodextrines de DS différent, ainsi que des traces de cyclodextrine native, c’est-à-dire non méthylée.
- 0 à 5 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 2 groupements méthyles (DS de 2) ;
- 5 à 15 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 3 groupements méthyles (DS de 3) ;
- 20 à 25 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 4 groupements méthyles (DS de 4) ;
- 25 à 40 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 5 groupements méthyles (DS de 5) ;
- 15 à 25 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 6 groupements méthyles (DS de 6) ;
- 5 à 15 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 7 groupements méthyles (DS de 7) ;
- 0 à 5 % de méthyl-β-cyclodextrines comprennent 8 groupements méthyles (DS de 8) ;
la somme totale étant généralement de l’ordre de 100%, bien que la composition puisse contenir éventuellement des traces de méthyl-cyclodextrines de DS différent, ainsi que des traces de cyclodextrine native, c’est-à-dire non méthylée.
Il est par ailleurs tout à fait possible d’envisager de faire varier en proportions ou d’isoler des molécules ou groupes de molécules de méthyl-cyclodextrines, notamment en fonction de leur DS.
Ainsi, dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-β-cyclodextrine qui présente un DS choisi parmi un nombre entier allant de 2 à 8, en particulier 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.
Dans un autre mode de réalisation préféré, la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-β-cyclodextrine dont au moins 50% des groupements méthyles sont situés au niveau de l’hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, préférentiellement entre 60 et 80%, typiquement de l’ordre de 75%, et qui présente un DS choisi parmi un nombre entier allant de 2 à 8, en particulier 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-β-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,1 et 0,3, en particulier entre 0,2 et 0,3, notamment entre 0,20 et 0,30. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-β-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,3 et 0,5 notamment entre 0,30 et 0,50. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-β-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,5 et 0,6 notamment entre 0,50 et 0,60. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-β-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,6 et 0,7 notamment entre 0,60 et 0,70. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-β-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,7 et 0,8 notamment entre 0,70 et 0,80. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-β-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,8 et 0,9 notamment entre 0,80 et 0,90. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-β-cyclodextrine, a un MS compris entre 0,9 et 1,1 notamment entre 0,90 et 1,10. Dans un autre mode de réalisation particulier, la méthyl-cyclodextrine, en particulier la méthyl-β-cyclodextrine, a un MS compris entre 1,1 et 1,2 notamment entre 1,10 et 1,20.
Généralement, la méthyl-cyclodextrine utilisée conformément à l’invention présente un taux de sucres réducteurs inférieur à 1% en poids sec, préférentiellement inférieur à 0,5%.
La composition de méthyl-β-cyclodextrines selon l’invention peut être obtenue par le procédé décrit dans le brevet US 6,602,860 B1. Un exemple d’une telle composition est commercialisé par le groupe ROQUETTE FRERES sous la dénomination commerciale KLEPTOSE® CRYSMEB et présente un degré de substitution molaire de 0,7 ou plus précisément de 0,67 méthyles par unité de glucose.
Facultativement, la composition selon la présente invention peut comprendre en outre une cyclodextrine, en particulier β–cyclodextrine, non substituée et/ou une cyclodextrine, en particulier β–cyclodextrine, substituée par des groupes sulfobutyléther (SBE-), hydroxyéthyles, hydroxypropyles (HP-), carboxyméthyles, carboxyéthyles, acétyles, triacétyles, succinyles, éthyles, propyles, butyles, sulfates, de préférence sulfobutyles et hydroxypropyles, de préférence avec un degré de substitution molaire compris entre 0,05 et 1,5.
Cependant de préférence, la composition de l’invention ne comprend pas d’autres cyclodextrines que la méthyl-cyclodextrine utile à l’invention (et éventuellement de la cyclodextrine native sous forme de traces, comme évoqué précédemment).
Facultativement, la méthyl-cyclodextrine selon l’invention, en particulier la méthyl-β–cyclodextrine, peut être substituée par des groupes additionnels, notamment choisis parmi ceux énumérés avant. Il pourra donc par exemple s’agir d’une méthyl- β–cyclodextrine sulfatée.
Cependant de préférence, la méthyl-cyclodextrine utile à l’invention, en particulier la méthyl-β–cyclodextrine, n’est pas substituée par d’autres groupes que des groupements méthyle.
Dans un mode alternatif de l’invention, les méthyl-cyclodextrines telles que définies dans la présente demande et composées d’unités α-D-glucopyranoses reliées entre elles par des liaisons α-1,4 peuvent être substituées en partie ou totalité par des unités α-D-glucopyranoses reliées entre elles par des liaisons α-1,6, dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention.
Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, la méthyl-cyclodextrine est l’unique principe actif de la composition pharmaceutique.
Dans un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre un ou plusieurs principe(s) actif(s) typiquement choisis parmi ceux utiles à la prévention et/ou au traitement des symptômes et/ou pathologiques associées à la stéatose hépatique. .
Les compositions selon la présente invention peuvent également comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. On peut utiliser tout excipient adapté pour les formes galéniques connues de l’homme du métier en particulier en vue d’une administration systémique, préférentiellement en vue d’une administration orale d’une administration parentérale, d’une administration cutanée ou mucosale, notamment par voie sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale, nasale, pulmonaire, rectale, dermique, intrathécale ou rachidienne, de préférence orale.
On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l’homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables) sont notamment la méthylcellulose, l’hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l’acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les compositions susceptibles d’être administrées par voie injectable chez un individu dans le cadre de l’invention comprennent entre 1 et 100 mg/kg, préférentiellement entre 20 et 70 mg/kg, encore plus préférentiellement entre 30 et 50 mg/kg, et d’une manière encore plus préférée 40 mg/kg de méthyl-cyclodextrine telle que définie dans la présente invention, par rapport au poids total de l’individu. Bien entendu, l’homme du métier est en mesure d’adapter la dose de méthyl-cyclodextrine définie dans la présente demande en fonction du poids de l’individu à traiter et du mode d’administration.
Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, la composition pharmaceutique est susceptible d’être administrée sous forme orale.
Lorsque la composition pharmaceutique selon l’invention est utilisée sous forme orale, la quantité de méthyl-cyclodextrine à administrer en quantité apte à réduire le stockage de lipides dans le foie du patient. Le dosage par voie orale pourra par exemple être compris entre 10 mg/kg/jour et 10000 mg/kg/jour, de préférence entre 20 mg/kg/jour et 7000 mg/kg/jour, entre 50 mg/kg/jour et 5000 mg/kg/jour , entre 75 mg/kg/jour et 4000 mg/kg/jour, entre 100 mg/kg/jour et 3000 mg/kg/jour, entre 200 mg/kg/jour et 2000 mg/kg/jour, entre 300 mg/kg/jour et 1000 mg/kg/jour, de manière encore plus préférée entre 400mg/kg/jour et 800 mg/kg/jour.
Les exemples qui suivent servent à illustrer et montrer d’autres aspects et avantages de l’invention et doivent être considérés non limitatifs.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Fig. 4
Fig. 5
Fig. 6
Fig. 7
Fig. 8
Fig. 9
Fig. 10
Exemples
E
xemple 1 : Matériels et méthodes
Des Hamsters Golden Syrian origin LVG mâles ont été utilisés pour les études ci-dessous. L’alimentation de base était constituée de l’aliment AO4C commercialisé par la société SAFE diet. Dans les régimes hypercholestérolémiques, du cholestérol a été ajouté (fournisseur MP Biomedicals)
Différentes cyclodextrines ont été testées
-d’une part l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPBCD) commercialisée par la société Roquette sous le nom « Kleptose® HPB » (oral grade) ;
- d‘autre part la méthyl-β-cyclodextrine (MCD) commercialisée par la societé Roquette sous le nom « Kleptose ® Crysmeb ».
-d’une part l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPBCD) commercialisée par la société Roquette sous le nom « Kleptose® HPB » (oral grade) ;
- d‘autre part la méthyl-β-cyclodextrine (MCD) commercialisée par la societé Roquette sous le nom « Kleptose ® Crysmeb ».
Exemple 2: Effet préventif de la méthyl-β-cyclodextrine sur les pathologies hépatiques liées à l’hypercholestérolémie
Dans cette étude, 40 Hamsters « Golden Syrian origin LVG » ont été répartis en 4 groupes de 10 et soumis pendant 6 semaines aux régimes suivants :
- Groupe « contrôle » : régime normal
- Groupe « HC contrôle » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol)
- Groupe « HC+Crysmeb » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de Crysmeb (MCD)
- Groupe « HC+HPBCD » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de HPBCD.
- Groupe « contrôle » : régime normal
- Groupe « HC contrôle » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol)
- Groupe « HC+Crysmeb » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de Crysmeb (MCD)
- Groupe « HC+HPBCD » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de HPBCD.
Marqueurs physiologiques
La montre l’évolution du poids corporel des animaux au cours de l’étude. On constate que le régime hypercholesterolémique n’a pas eu d’impact sur le poids corporel. A l’inverse, les 2 groupes ayant eu une supplémentation en cyclodextrines ont eu une progression plus lente.
A la fin de 42 jours d’étude, les animaux ont été sacrifiés et le poids de différents organes a été mesuré.
Le Tableau 1 décrit le poids de l’aorte, du cerveau, du foie, de l’intestin grêle et du tissu adipeux de l’épididyme dans les différents groupes de traitement :
| Aorte | Cerveau | Foie | Intestin grêle | Tissu adipeux | ||
| controle | N | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Moyenne | 0.04 | 1.0 | 4.6 | 1.6 | 2.5 | |
| SD | 0.02 | 0.03 | 0.91 | 0.16 | 0.8 | |
| HC | N | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Moyenne | 0.04 | 1.0 | 7.0 | 1.7 | 2.6 | |
| SD | 0.02 | 0.04 | 1.3 | 0.25 | 0.72 | |
| p vs control | - | - | p < 0.001 | - | - | |
| HC + HPBCD | N | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Moyenne | 0.03 | 1.0 | 4.5 | 2.0 | 1.4 | |
| SD | 0.01 | 0.05 | 0.51 | 0.34 | 0.28 | |
| p vs control | - | - | - | p = 0.01 | p < 0.001 | |
| p vs HC | - | - | p < 0.001 | - | p < 0.001 | |
| HC + Crysmeb | N | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Moyenne | 0.02 | 0.9 | 3.4 | 2.0 | 0.9 | |
| SD | 0.01 | 0.03 | 0.33 | 0.29 | 0.23 | |
| p vs control | - | - | p = 0.03 | p = 0.04 | p < 0.001 | |
| p vs HC | p = 0.04 | - | p < 0.001 | - | p < 0.001 |
Comme indiqué dans le Tableau 1, les tissus qui ont été le plus affectés par le traitement par les cyclodextrines sont les tissues impliqués dans le stockage du gras : le foie et le tissu adipeux de l’épididyme (qui est fortement corrélé à la masse adipeuse totale d’un individu). L’effet de diminution de la asse adipeuse était le plus marqué avec la MCD Crysmeb.
Le Tableau 2 montre les taux de triglycérides plasmatiques dans les différents groupes à différents moments de l’étude : au début (jour 0 D0), au jour 14 (D14), au jour 28 (D28) et à la fin de l’étude (jour 43 D43)
| TG D0 | TG D14 | TG D28 | TG D43 | ||
| controle | Moyenne | 2.85 | 2.55 | 1.89 | 2.19 |
| SD | 0.79 | 1.07 | 0.85 | 1.09 | |
| HC | Moyenne | 3.41 | 4.37 | 5.19 | 5.01 |
| SD | 1.10 | 1.58 | 3.19 | 4.10 | |
| p vs control | p<0.01 | p=0.002 | |||
| HPBCD | Moyenne | 3.03 | 1.28 | 1.23 | 1.58 |
| SD | 0.71 | 0.41 | 0.19 | 0.65 | |
| p vs control | p=0.07 | ||||
| p vs HC | p<0.001 | p<0.001 | |||
| Crysmeb | Moyenne | 2.88 | 0.89 | 0.64 | 0.54 |
| SD | 1.42 | 0.48 | 0.15 | 0.12 | |
| p vs control | p=0.01 | ||||
| p vs HC | p<0.001 | p<0.001 |
On constate que le régime HC a induit une forte augmentation du taux de triglycérides dans le sang, par rapport au groupe contrôle. Cette augmentation a été normalisée par l’ajout de cyclodextrines, avec un effet plus marqué pour la MCD Crysmeb.
Le Tableau 3 fournit les données biochimiques mesurées dans le foie des animaux à la fin des 42 jours de traitement.
| % de lipides (g/100g de foie) D0 |
CHOL (mg/g de foie) |
TG (mg/g de foie) |
% lipides (g de lipide dans le foie /animal) |
CHOL (mg de chol dans le foie /animal) |
TG (mg de TG dans le foie /animal) |
||
| CTRL | Moyenne | 9.90 | 3.54 | 22.26 | 0.43 | 15.04 | 96.99 |
| SD | 0.79 | 1.87 | 4.55 | 0.06 | 7.60 | 24.55 | |
| HC | Moyenne | 28.62 | 103.80 | 37.61 | 2.00 | 713.91 | 253.24 |
| SD | 4.96 | 14.48 | 11.25 | 0.56 | 115.49 | 66.99 | |
| p vs control | p<0.001 | p<0.001 | p=0.06 | p<0.001 | p<0.001 | p<0.001 | |
| HPBCD | Moyenne | 23.02 | 32.98 | 22.73 | 1.04 | 154.19 | 92.12 |
| SD | 8.62 | 22.84 | 10.13 | 0.38 | 103.36 | 41.19 | |
| p vs control | p<0.001 | p<0.001 | p=0.01 | p=0.01 | |||
| p vs HC | p<0.001 | p=0.08 | p<0.001 | p<0.001 | p<0.001 | ||
| MCD | Moyenne | 11.19 | 6.52 | 26.78 | 0.38 | 22.08 | 94.39 |
| SD | 1.70 | 3.51 | 16.63 | 0.09 | 12.05 | 70.31 | |
| p vs control | |||||||
| p vs HC | p<0.001 | p<0.001 | p<0.001 | p<0.001 | p<0.001 |
Comme le montre le Tableau 3, le régime HC a induit une forte augmentation de la quantité de lipides stockés dans le foie, principalement sous forme de cholestérol, mais aussi sous forme de triglycérides. L’ajout de cyclodextrine dans l’alimentation a eu pour effet de diminuer ce stockage. L’effet était encore plus marqué pour MCD, pour le lequel des taux normaux de % de lipides, stockage de cholestérol et de triglycérides ont été mesurés.
Biomarqueurs (quantité d’ARN messagers exprimés dans le foie)
Les niveaux d’expression de différents gènes impliqués dans la lipodogenèse de novo ( ) et dans la synthèse de cholestérol de novo ( ) et l’élimination du cholestérol ( ) ont été mesurés dans le foie à la fin de l’étude, dans les 4 groupes d’animaux.
Le régime riche en cholestérol a induit une expression accrue de SCD1, ce qui doit conduire à une augmentation de la production d’acides gras insaturés, tels que les triglycérides. L’ajout de HPBCD dans l’alimentation a conduit à une inhibition de l’expression des gènes SCD1 et ACC comparée au groupe contrôle, qui pourrait être liée à une diminution de la synthèse et du stockage d’acides gras tels que les triglycérides. L’ajout de MCD dans l’alimentation a conduit à un effet encore plus marqué que l’ajout de HPBCD et a conduit à une inhibition globale de l’expression des gènes FAS, ACC, SCD1 et SREBP1 ( ).
Comme le montre la , le régime HC a conduit à une diminution de l’expression du gène CYP51 comparé au groupe contrôle, et donc à une diminution de la synthèse de cholestérol. L’’ajout de HPBCD a eu peu d’effet. Par contraste, l’ajout de MCB Crysmeb a conduit à une augmentation de l’expression des gènes SREB2, CYP51a1, HMGCR, et donc à une synthèse accrue de cholestérol, à la place de la synthèse d’acides gras.
Comme le montre la , l’ajout de MCD normalise l’expression des gènes impliqués dans l’élimination du cholestérol, par rapport au groupe HC. Cette normalisation est plus importante avec la MCD qu’avec la HPBCD.
En conclusion, les différents paramètres mesurés démontrent que la méthyl-cyclodextrine selon l’invention permet de lutter efficacement contre les dérèglements dû à un régime hypercholesterolémique (augmentation du stockage d’acides gras dans le foie et turnover accru d’acides gras).
L’utilisation de la méthyl-cyclodextrine selon l’invention favorise une diminution du stockage de lipides dans le foie et une augmentation de l’élimination de cholestérol.
Ces effets sont plus importants avec la MCD selon l’invention, qu’avec une autre cyclodextrine, l’HPBCD.
Exemple 3 : Effet curatif de la méthyl-β-cyclodextrine sur les pathologies hépatiques liées à l’hypercholestérolémie
Le même protocole que l’Exemple 2 a été réalisé, mais avec une première phase d’induction de l’hypercholestérolémie pendant 2 semaines, suivie d’une deuxième phase de traitement pendant laquelle les cyclodextrines ont été ajoutées à l’alimentation des groupes « HC+Crysmeb » et « HC+HPBCD ».
Dans cette étude, 40 Hamsters « Golden Syrian origin LVG » ont été répartis en 4 groupes de 10 et soumis pendant 6 semaines aux régimes suivants :
- Groupe « contrôle » : régime normal
- Groupe « HC contrôle » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol)
- Groupe « HC+Crysmeb » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) de J1 à J14 puis régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de Crysmeb (MCD) de J15 à J42.
- Groupe « HC+HPBCD » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) de J1 à J14 puis régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de HPBCD de J15 à J42.
- Groupe « contrôle » : régime normal
- Groupe « HC contrôle » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol)
- Groupe « HC+Crysmeb » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) de J1 à J14 puis régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de Crysmeb (MCD) de J15 à J42.
- Groupe « HC+HPBCD » : régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) de J1 à J14 puis régime hypercholesterolémique (contenant 2.5% en poids de cholestérol) + 3% en poids de HPBCD de J15 à J42.
Marqueurs physiologiques
La montre l’évolution du poids corporel des animaux au cours de l’étude. On constate que le régime hypercholesterolémique n’a pas eu d’impact sur le poids corporel. A l’inverse, les 2 groupes ayant eu une supplémentation en cyclodextrines ont eu une progression plus lente.
A la fin de 42 jours d’étude, les animaux ont été sacrifiés et le poids de différents organes a été mesuré.
La , qui décrit le poids du foie et du tissu adipeux de l’épididyme dans les différents groupes de traitement, montre que les tissus qui ont été le plus affectés par le traitement par les cyclodextrines sont les tissues impliqués dans le stockage du gras : le foie et le tissu adipeux de l’épididyme (qui est fortement corrélé à la masse adipeuse totale d’un individu). L’effet de diminution de la masse adipeuse était le plus marqué avec la MCD Crysmeb.
La montre les concentrations sériques de cholestérol, acides gras non saturés, triglycérides et LDLc dans les différents groupes de traitement au cours du temps.
On constate que le régime HC a induit une forte augmentation du taux de triglycérides et de cholestérol dans le sang, par rapport au groupe contrôle. L’ajout de la MCD Crysmeb après 14 jours de régime HC a permis de réduire significativement ces concentrations, qui se rapprochent de celles du groupe contrôle.
Comme le montre la , le régime HC a induit une forte augmentation de la quantité de lipides stockés dans le foie, notamment sous forme de cholestérol. L’ajout de cyclodextrine dans l’alimentation après la phase d’induction a eu pour effet de diminuer ce stockage.
Au niveau histologique, on a observé l’apparition de vacuoles microvésiculaires et une infiltration par des cellules inflammatoires dans le groupe HC. L’exposition à la MCD a permis de diminuer la sévérité de ces signes histologiques dans le groupe HC+ Crysmeb (données non fournies).
En conclusion, les différents paramètres mesurés démontrent que la méthyl-cyclodextrine selon l’invention permet de lutter efficacement contre les dérèglements dû à un régime hypercholesterolémique (augmentation du stockage d’acides gras dans le foie et turnover accru d’acides gras), même lorsque la MCD est administrée après la phase d’induction de ces dérèglements.
L’utilisation de la méthyl-cyclodextrine selon l’invention favorise une diminution du stockage de lipides dans le foie et une augmentation de l’élimination de cholestérol, avec un effet curatif, en plus de l’effet préventif démontré à l’Exemple 2.
Ces effets sont plus importants avec la MCD selon l’invention, qu’avec une autre cyclodextrine, l’HPBCD.
Ainsi, la Demanderesse a démontré qu’une méthyl-cyclodextrine selon l’invention était capable de :
- réduire le stockage de lipides dans le corps, et notamment dans le foie ;
- augmentation le métabolisme et l’élimination de cholestérol ;
- améliorer l’histologie hépatique.
- réduire le stockage de lipides dans le corps, et notamment dans le foie ;
- augmentation le métabolisme et l’élimination de cholestérol ;
- améliorer l’histologie hépatique.
Ces effets ont été observés lorsque la méthyl-cyclodextrine selon l’invention était administrée pendant l’induction de l’hypercholestérolémie (modèle d’effet préventif) ou après le début de l’induction de l’hypercholestérolémie (modèle d’effet curatif).
Les effets observés étaient supérieurs à ceux observés avec une autre cyclodextrine, l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine.
Claims (8)
- Composition pharmaceutique comprenant au moins une méthyl-cyclodextrine pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique et de maladies associées à une stéatose hépatique.
- Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la stéatose hépatique est choisie parmi la maladie de stéatose hépatique non alcoolique (« Non-Alcoholic Fatty Liver Disease » NAFLD) et la stéatohépatite non alcoolique (« Non-Alcoholic SteatoHepatitis » NASH).
- Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la méthyl-cyclodextrine présente un degré de substitution molaire compris entre compris entre 0,05 et 1,5, préférentiellement entre 0,2 et 1,2, encore plus préférentiellement entre 0,4 et 0,9, de manière préférée en toutes entre 0,6 et 0,8.
- Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la méthyl-cyclodextrine est une méthyl-β-cyclodextrine.
- Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la méthyl-cyclodextrine est substituée sur l’hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, ou par les carbones C3 et/ou C6 des unités glucopyranoses, ou par une combinaison des carbones C2, C3 et/ou C6, de préférence C2 et C6 des unités glucopyranoses.
- Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition de méthyl-cyclodextrines comprend une ou plusieurs méthyl-β-cyclodextrines choisies parmi le groupe consistant en des méthyl-β-cyclodextrines substituées sur l’hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses, des méthyl-β-cyclodextrines substituées sur l’hydroxyle porté par les carbones C3 et/ou C6 des unités glucopyranoses, des méthyl-β-cyclodextrines substituées sur l’hydroxyle porté par les carbones C2, C3 et/ou C6, de préférence C2 et C6 des unités glucopyranoses et lesdites méthyl-β-cyclodextrines présentant un degré de substitution molaire compris entre 0,6 et 0,8.
- Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition de méthyl-cyclodextrines comprend au moins 50, 60, ou 75 % de méthyles substituées sur l’hydroxyle porté par le carbone C2 des unités glucopyranoses.
- Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée ce que la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2011361A FR3115682B1 (fr) | 2020-11-05 | 2020-11-05 | Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique |
| MX2023005255A MX2023005255A (es) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | Composiciones que comprenden metilciclodextrinas para el tratamiento y/o la prevencion de la esteatosis hepatica. |
| EP21805838.6A EP4240371A1 (fr) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de la steatose hepatique |
| AU2021374726A AU2021374726A1 (en) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | Compositions comprising methyl cyclodextrins for the treatment and/or prevention of hepatic steatosis |
| KR1020237018567A KR20230093516A (ko) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | 간 지방증의 치료 및/또는 예방을 위한 메틸 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물 |
| PCT/EP2021/025430 WO2022096151A1 (fr) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de la steatose hepatique |
| CA3197127A CA3197127A1 (fr) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de la steatose hepatique |
| JP2023525452A JP2023547633A (ja) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | 脂肪肝の治療及び／又は予防のためのメチルシクロデキストリンを含む組成物 |
| US18/251,358 US20240000827A1 (en) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | Compositions comprising methyl cyclodextrins for the treatment and/or prevention of hepatic steatosis |
| CN202180074737.6A CN116456991A (zh) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | 包含甲基环糊精的用于治疗和/或预防肝脂肪变性的组合物 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2011361A FR3115682B1 (fr) | 2020-11-05 | 2020-11-05 | Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique |
| FR2011361 | 2020-11-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR3115682A1 true FR3115682A1 (fr) | 2022-05-06 |
| FR3115682B1 FR3115682B1 (fr) | 2023-02-24 |
Family
ID=75278079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR2011361A Active FR3115682B1 (fr) | 2020-11-05 | 2020-11-05 | Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240000827A1 (fr) |
| EP (1) | EP4240371A1 (fr) |
| JP (1) | JP2023547633A (fr) |
| KR (1) | KR20230093516A (fr) |
| CN (1) | CN116456991A (fr) |
| AU (1) | AU2021374726A1 (fr) |
| CA (1) | CA3197127A1 (fr) |
| FR (1) | FR3115682B1 (fr) |
| MX (1) | MX2023005255A (fr) |
| WO (1) | WO2022096151A1 (fr) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6602860B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-08-05 | Josef Pitha | Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds |
| RO133396A0 (ro) * | 2018-12-05 | 2019-06-28 | Universitatea De Vest "Vasile Goldiş" Din Arad | Sistem drug delivery crisină - random methyl - beta cyclodextrin () cu potenţial antifibrotic ridicat în prevenţia/regenerarea leziunilor fibrotice hepatice |
| EP3578547A1 (fr) * | 2015-02-16 | 2019-12-11 | The University of Queensland | Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation |
| EP3581188A1 (fr) * | 2013-12-13 | 2019-12-18 | Roquette Freres | Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de maladies du snc par augmentation du taux de cholestérol-hdl |
-
2020
- 2020-11-05 FR FR2011361A patent/FR3115682B1/fr active Active
-
2021
- 2021-11-04 WO PCT/EP2021/025430 patent/WO2022096151A1/fr active Application Filing
- 2021-11-04 CN CN202180074737.6A patent/CN116456991A/zh active Pending
- 2021-11-04 MX MX2023005255A patent/MX2023005255A/es unknown
- 2021-11-04 KR KR1020237018567A patent/KR20230093516A/ko unknown
- 2021-11-04 CA CA3197127A patent/CA3197127A1/fr active Pending
- 2021-11-04 JP JP2023525452A patent/JP2023547633A/ja active Pending
- 2021-11-04 AU AU2021374726A patent/AU2021374726A1/en active Pending
- 2021-11-04 EP EP21805838.6A patent/EP4240371A1/fr active Pending
- 2021-11-04 US US18/251,358 patent/US20240000827A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6602860B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-08-05 | Josef Pitha | Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds |
| EP3581188A1 (fr) * | 2013-12-13 | 2019-12-18 | Roquette Freres | Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de maladies du snc par augmentation du taux de cholestérol-hdl |
| EP3578547A1 (fr) * | 2015-02-16 | 2019-12-11 | The University of Queensland | Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation |
| RO133396A0 (ro) * | 2018-12-05 | 2019-06-28 | Universitatea De Vest "Vasile Goldiş" Din Arad | Sistem drug delivery crisină - random methyl - beta cyclodextrin () cu potenţial antifibrotic ridicat în prevenţia/regenerarea leziunilor fibrotice hepatice |
Non-Patent Citations (3)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022096151A1 (fr) | 2022-05-12 |
| CN116456991A (zh) | 2023-07-18 |
| US20240000827A1 (en) | 2024-01-04 |
| KR20230093516A (ko) | 2023-06-27 |
| MX2023005255A (es) | 2023-07-24 |
| CA3197127A1 (fr) | 2022-05-12 |
| AU2021374726A1 (en) | 2023-06-08 |
| EP4240371A1 (fr) | 2023-09-13 |
| JP2023547633A (ja) | 2023-11-13 |
| FR3115682B1 (fr) | 2023-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3082831B1 (fr) | Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de maladies par augmentation du taux de cholesterol-hdl | |
| EP1871394B1 (fr) | Composition anti-inflammatoire et/ou analgesique pour l`intestin comprenant des maltodextrines branchees | |
| EP2395998A1 (fr) | Association d' avermectines ou mylbemycines avec des récepteurs adrénergiques pour le traitement ou la prévention des affections dermatologiques | |
| EP1879654A2 (fr) | Combinaison pharmaceutique comprenant un agent antifongique et un actif choisi parmi le carvéol, l'eugénol, le thymol, le bornéol, le carvacrol, et les ionones alpha- et beta-. | |
| EP3592360B1 (fr) | Acefapc pour le traitement des maladies acétylcholine dépendantes | |
| EP1206257B1 (fr) | Utilisation d'acides amines pour la fabrication de medicaments destines au traitement des insulino-resistances | |
| FR3115682A1 (fr) | Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique | |
| Zhao et al. | Stevioside improved hyperglycemia-induced cardiac dysfunction by attenuating the development of fibrosis and promoting the degradation of established fibrosis | |
| EP2214789A2 (fr) | Nouvelle composition pour traiter les effets secondaires des traitements anticancereux | |
| EP2254567B1 (fr) | N-acetyl-taurinate de zinc pour son utilisation dans une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies avec accumulation de lipofuscine | |
| EP1469823B1 (fr) | Utilisation cosmetique ou dermatologique de la vitamine a ou de ses esters, en association avec une beta-cyclodextrine partiellement methylee | |
| FR2471189A1 (fr) | Procede de preparation d'un agent anti-tumoral comprenant un composant cellulaire de streptococcus pyogenes | |
| WO2021148572A1 (fr) | Composition comprenant de l'acide hyaluronique et un polyol et/ou de la carboxyméthylcellulose | |
| EP3297626A1 (fr) | Composition ophtalmique comprenant de l'acide lipoique et un polymere muco-mimetique | |
| FR3046727A3 (fr) | Association d'acide lipoique et de taurine en tant qu'agent osmoprotecteur | |
| EP1651171A2 (fr) | Utilisation cosmetique d'un derive de biguanide en tant qu'actif anti-vieillissement de la peau | |
| WO2024089076A1 (fr) | Complexes glutamine - acide tannique et leur utilisation dans le traitement de taches pigmentaires | |
| FR3064482A1 (fr) | Composition topique de doxycycline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 2 |
|
| PLSC | Publication of the preliminary search report |
Effective date: 20220506 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 3 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 4 |