CA2792993A1 - Composition particuliere pour son application comme medicament - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte à une composition contenant au moins un polyphénol, au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel pour son application comme médicament. La composition selon l'invention peut être également utilisée comme complément alimentaire ou nutraceutique.
Description
COMPOSITION PARTICULIERE POUR SON APPLICATION COMME
MEDICAMENT
DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION:
La présente invention se rapporte à une composition contenant au moins un polyphénol, au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel pour son application comme médicament.
ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEUR DE L'INVENTION:
Les polyphénols, qui sont des molécules hydrophobes, sont des composés que l'on retrouve à l'état naturel dans les végétaux de la classe des spermatophytes et particulièrement dans la vigne. On trouve de tels composés comme par exemple le resvératrol dans le raisin et dans le vin.
Parmi les polyphénols, on trouve les hydroxystilbènes. Dans l'art antérieur les hydroxystilbènes sont utilisés entre autres comme agents dépigmentants (JP87-192040), comme agents vasodilatateurs (EP 96-830517), comme agents antithrombiques (JP
05016413), dans le traitement de diverses affections cardio-vasculaires (CA
2187990), comme agents inhibiteurs de mutagenèse et de carcinogenèse (JP 06024967), ou encore décrits comme antioxydants.
Le resvératrol (3,4',5-trihydroxystilbène) est une phytoalexine polyphénolique. Ce composé est synthétisé par les plantes et agit comme antifungique en réponse à
des infections (Bothrytis cinerea). Le resvératrol se trouve dans diverses plantes comme les conifères, les cacahuètes, la peau de raisin rouge, certaines légumineuses et le Polygonum cuspidatum.
Le resvératrol possède des vertus thérapeutiques connues depuis longtemps par les médecines traditionnelles chinoises et japonaises. Le resvératrol a été
impliqué comme étant responsable de la diminution des risques cardiovasculaire appelé le "French Paradox". En effet, il a été établi une corrélation entre la consommation de vin rouge contenant de fort taux de resvératrol, et la diminution de maladies coronariennes. De nombreuses études scientifiques ont mis en évidence que le resvératrol est un antagoniste du récepteur des arylhydrocarbures et de la dioxine (AhR) (Casper, R. F., et collaborateurs, Mol. Pharmacol.
1999,56,784-790).
MEDICAMENT
DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION:
La présente invention se rapporte à une composition contenant au moins un polyphénol, au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel pour son application comme médicament.
ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEUR DE L'INVENTION:
Les polyphénols, qui sont des molécules hydrophobes, sont des composés que l'on retrouve à l'état naturel dans les végétaux de la classe des spermatophytes et particulièrement dans la vigne. On trouve de tels composés comme par exemple le resvératrol dans le raisin et dans le vin.
Parmi les polyphénols, on trouve les hydroxystilbènes. Dans l'art antérieur les hydroxystilbènes sont utilisés entre autres comme agents dépigmentants (JP87-192040), comme agents vasodilatateurs (EP 96-830517), comme agents antithrombiques (JP
05016413), dans le traitement de diverses affections cardio-vasculaires (CA
2187990), comme agents inhibiteurs de mutagenèse et de carcinogenèse (JP 06024967), ou encore décrits comme antioxydants.
Le resvératrol (3,4',5-trihydroxystilbène) est une phytoalexine polyphénolique. Ce composé est synthétisé par les plantes et agit comme antifungique en réponse à
des infections (Bothrytis cinerea). Le resvératrol se trouve dans diverses plantes comme les conifères, les cacahuètes, la peau de raisin rouge, certaines légumineuses et le Polygonum cuspidatum.
Le resvératrol possède des vertus thérapeutiques connues depuis longtemps par les médecines traditionnelles chinoises et japonaises. Le resvératrol a été
impliqué comme étant responsable de la diminution des risques cardiovasculaire appelé le "French Paradox". En effet, il a été établi une corrélation entre la consommation de vin rouge contenant de fort taux de resvératrol, et la diminution de maladies coronariennes. De nombreuses études scientifiques ont mis en évidence que le resvératrol est un antagoniste du récepteur des arylhydrocarbures et de la dioxine (AhR) (Casper, R. F., et collaborateurs, Mol. Pharmacol.
1999,56,784-790).
2 Le resvératrol possède aussi des activités antioxydantes, anti- inflammatoire, ostéoprotectrice et pourrait avoir un effet préventif dans certains cancers.
Des modèles in vivo ont été utilisés pour étudier l'absorption du resvératrol.
Chez le rat, des études cinétiques ont été réalisées à différents temps après absorption de vin rouge.
Les résultats indiquent qu'un pic d'absorption est détecté 60 minutes après ingestion. Après une courte période, le resvératrol est détecté dans le foie et les reins (maximum micromolaire une heure après absorption). L'élimination est très rapide par les reins comme organe privilégié d'élimination. D'autres études mettent en évidence que le resvératrol sérique apparaît au bout de 15 minutes et diminue très rapidement au bout de 30 minutes. Des travaux similaires ont été réalisés chez la souris. Le resvératrol semble absorbé au maximum par le duodénum et l'élimination du resvératrol est très rapide avec un maximum d'absorption à 30 minutes.
Il ressort de ces études que le resvératrol est très rapidement absorbé, métabolisé au cours du cycle entérohépatique et éliminé.
De nombreuses études ex vivo et in vitro ont porté sur l'absorption et le métabolisme du resvératrol pour connaître la localisation du resvératrol dans les divers organes après son administration et les métabolites produits.
Les modèles ex vivo sont représentés par des perfusions de petits intestins de rat. Ce type d'étude indique que le resvératrol est extrait du petit intestin dans un taux de 46%, 21 %
se retrouvant au niveau vasculaire et seulement 2% étant retrouvé au niveau intestinal. Ce resvératrol est libre à 40% alors que 11% est glucurono conjugué et 3% est sous forme sulfatée. La forme glucuronide est celle se trouvant dans le système circulatoire alors que la forme sulfatée est la forme sécrétée dans la partie luminale intestinale. Ce même type d'étude a été réalisé dans des modèles d'iléon et de colon perfusé.
Les résultats indiquent que seule une infime partie de resvératrol se retrouve non métabolisée. Des études sur des modèles similaires de foie ou d'intestin humains indiquent que le resvératrol est également très vite métabolisé. Le resvératrol est donc absorbé et métabolisé par l'intestin. Lorsque le resvératrol passe dans la circulation, il est pris largement en charge par des protéines sériques.
Les études in vitro utilisant des lignées cellulaires (lignée intestinale CaCo-2) ont confirmé les résultats obtenus sur les modèles intestinaux perfusés.
Enfin, depuis 2003, des études de métabolisme et de biodisponibilité ont été
réalisées chez l'homme. Les principales données indiquent que le resvératrol atteint une concentration sérique maximale au bout de 30 minutes. Au delà de 30 minutes, il est rare de trouver du
Des modèles in vivo ont été utilisés pour étudier l'absorption du resvératrol.
Chez le rat, des études cinétiques ont été réalisées à différents temps après absorption de vin rouge.
Les résultats indiquent qu'un pic d'absorption est détecté 60 minutes après ingestion. Après une courte période, le resvératrol est détecté dans le foie et les reins (maximum micromolaire une heure après absorption). L'élimination est très rapide par les reins comme organe privilégié d'élimination. D'autres études mettent en évidence que le resvératrol sérique apparaît au bout de 15 minutes et diminue très rapidement au bout de 30 minutes. Des travaux similaires ont été réalisés chez la souris. Le resvératrol semble absorbé au maximum par le duodénum et l'élimination du resvératrol est très rapide avec un maximum d'absorption à 30 minutes.
Il ressort de ces études que le resvératrol est très rapidement absorbé, métabolisé au cours du cycle entérohépatique et éliminé.
De nombreuses études ex vivo et in vitro ont porté sur l'absorption et le métabolisme du resvératrol pour connaître la localisation du resvératrol dans les divers organes après son administration et les métabolites produits.
Les modèles ex vivo sont représentés par des perfusions de petits intestins de rat. Ce type d'étude indique que le resvératrol est extrait du petit intestin dans un taux de 46%, 21 %
se retrouvant au niveau vasculaire et seulement 2% étant retrouvé au niveau intestinal. Ce resvératrol est libre à 40% alors que 11% est glucurono conjugué et 3% est sous forme sulfatée. La forme glucuronide est celle se trouvant dans le système circulatoire alors que la forme sulfatée est la forme sécrétée dans la partie luminale intestinale. Ce même type d'étude a été réalisé dans des modèles d'iléon et de colon perfusé.
Les résultats indiquent que seule une infime partie de resvératrol se retrouve non métabolisée. Des études sur des modèles similaires de foie ou d'intestin humains indiquent que le resvératrol est également très vite métabolisé. Le resvératrol est donc absorbé et métabolisé par l'intestin. Lorsque le resvératrol passe dans la circulation, il est pris largement en charge par des protéines sériques.
Les études in vitro utilisant des lignées cellulaires (lignée intestinale CaCo-2) ont confirmé les résultats obtenus sur les modèles intestinaux perfusés.
Enfin, depuis 2003, des études de métabolisme et de biodisponibilité ont été
réalisées chez l'homme. Les principales données indiquent que le resvératrol atteint une concentration sérique maximale au bout de 30 minutes. Au delà de 30 minutes, il est rare de trouver du
3 resvératrol inchangé non métabolisé. Dans les meilleurs cas, 2% du resvératrol se trouve dans le plasma sous forme inchangé.
Toutes ces données suggèrent que l'activité du resvératrol comme agent thérapeutique sera étroitement liée à sa biodisponibilité qui résulte de son absorption intestinale et de la rapidité de son métabolisme.
Ainsi, les faibles résultats obtenus avec le resvératrol comme produit thérapeutique sont essentiellement dus à sa mauvaise biodisponibilité.
Les inventeurs ont donc utilisé une forme galénique permettant d'augmenter l'absorption au travers de cellules épithéliales du resvératrol et donc sa biodisponibilité.
Grâce à cette forme galénique particulière du resvératrol, des résultats surprenants et spectaculaires ont pu être obtenus dans diverses pathologies comme les maladies métaboliques ou cardiovasculaires.
RESUME DE L'INVENTION
Ainsi l'invention a pour objet une composition pour son application comme médicament comprenant au moins un polyphénol, au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
La composition selon l'invention est préférentiellement utilisée pour le traitement des de maladies métaboliques, des maladies inflammatoires, des maladies neurodégénératives, de maladies cardiovasculaires et comme prébiotique.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Composition et utilisations thérapeutiques Un premier objet de l'invention concerne une composition pour son application comme médicament comprenant :
a. au moins un polyphénol ;
b. au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et ;
c. au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies métaboliques.
Toutes ces données suggèrent que l'activité du resvératrol comme agent thérapeutique sera étroitement liée à sa biodisponibilité qui résulte de son absorption intestinale et de la rapidité de son métabolisme.
Ainsi, les faibles résultats obtenus avec le resvératrol comme produit thérapeutique sont essentiellement dus à sa mauvaise biodisponibilité.
Les inventeurs ont donc utilisé une forme galénique permettant d'augmenter l'absorption au travers de cellules épithéliales du resvératrol et donc sa biodisponibilité.
Grâce à cette forme galénique particulière du resvératrol, des résultats surprenants et spectaculaires ont pu être obtenus dans diverses pathologies comme les maladies métaboliques ou cardiovasculaires.
RESUME DE L'INVENTION
Ainsi l'invention a pour objet une composition pour son application comme médicament comprenant au moins un polyphénol, au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
La composition selon l'invention est préférentiellement utilisée pour le traitement des de maladies métaboliques, des maladies inflammatoires, des maladies neurodégénératives, de maladies cardiovasculaires et comme prébiotique.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Composition et utilisations thérapeutiques Un premier objet de l'invention concerne une composition pour son application comme médicament comprenant :
a. au moins un polyphénol ;
b. au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et ;
c. au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies métaboliques.
4 Par maladies métaboliques on entend tout type de maladie ou syndrome nutritionnel qui perturbe le métabolisme normal. Préférentiellement, la maladie métabolique selon l'invention est un désordre du métabolisme énergétique.
Par désordre du métabolisme énergétique on entend une maladie ou syndrome nutritionnel où le métabolisme des nutriments énergétiques (glucides, lipides, protéines), est perturbé. Ces maladies et syndromes nutritionnels associés sont par exemple le diabète, tout syndrome hyperglycémique, l'obésité, l'excès de poids, la dénutrition, la malnutrition, la cachexie.
Dans un mode encore plus préféré, la composition selon l'invention peut contenir au moins un autre principe actif.
Ce principe actif peut être un antidiabétique oral tel que la metformine, les sulfonylurées, les inhibiteurs de glycosidase, les inhibiteurs de DPP4 comme les gliptines, les thiazolodinesdiones ou les sulfamides.
Dans un mode préféré, l'inhibiteur de DPP4 est la sitaglipin, la vildagliptin, la saxagliptin, l'allogliptin, ou une autre molécule impliquée dans l'inhibition directe ou indirecte de la dégradation du GLP-1.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies inflammatoires.
Par maladies inflammatoires on entend par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, les spondylarthropathies, la maladie de Crohn, les arthroses, les arthropathies comme les gonarthroses. La composition selon l'invention peut également être utile pour les inflammations post opératoires consécutives par exemple à une pose de prothèse.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies neurodégénératives.
Par maladies neurodégénératives on entend par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la Leucoaraiose, la paralysie supranucléaire progressive, les scléroses en plaques ou sclérose latérale amyotrophique.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement des troubles de la mémoire et des aspects cognitifs. La composition peut être utilisée chez les personnes âgées en prévention du risque de perte de mémoire et des fonctions cognitives.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le
Par désordre du métabolisme énergétique on entend une maladie ou syndrome nutritionnel où le métabolisme des nutriments énergétiques (glucides, lipides, protéines), est perturbé. Ces maladies et syndromes nutritionnels associés sont par exemple le diabète, tout syndrome hyperglycémique, l'obésité, l'excès de poids, la dénutrition, la malnutrition, la cachexie.
Dans un mode encore plus préféré, la composition selon l'invention peut contenir au moins un autre principe actif.
Ce principe actif peut être un antidiabétique oral tel que la metformine, les sulfonylurées, les inhibiteurs de glycosidase, les inhibiteurs de DPP4 comme les gliptines, les thiazolodinesdiones ou les sulfamides.
Dans un mode préféré, l'inhibiteur de DPP4 est la sitaglipin, la vildagliptin, la saxagliptin, l'allogliptin, ou une autre molécule impliquée dans l'inhibition directe ou indirecte de la dégradation du GLP-1.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies inflammatoires.
Par maladies inflammatoires on entend par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, les spondylarthropathies, la maladie de Crohn, les arthroses, les arthropathies comme les gonarthroses. La composition selon l'invention peut également être utile pour les inflammations post opératoires consécutives par exemple à une pose de prothèse.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies neurodégénératives.
Par maladies neurodégénératives on entend par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la Leucoaraiose, la paralysie supranucléaire progressive, les scléroses en plaques ou sclérose latérale amyotrophique.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement des troubles de la mémoire et des aspects cognitifs. La composition peut être utilisée chez les personnes âgées en prévention du risque de perte de mémoire et des fonctions cognitives.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le
5 traitement de maladies cardiovasculaires.
Par maladies cardiovasculaires on entend par exemple l'hypertension, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ou l'anévrisme.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour la prise en charge des facteurs de risque cardiométabolique.
Par risque cardiométabolique on entend le changement de la concentration circulante, par rapport aux valeurs standard de sujets sains, de lipides sous toutes leurs formes : LDL, HDL, triglycérides, acides gras libres, sous forme de lipoparticules, de glucose, de molécules inflammatoires, de molécules prooxydantes, l'agrégation des plaquettes, de l'oxyde nitrique et dérivés.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile comme prébiotique.
Par prébiotique on entend une molécule qui modifie la flore intestinale afin d'induire des effets bénéfiques sur la santé. Les prébiotiques affectent notamment les maladies métaboliques, et cardiovasculaires, le risque de cancer du colon, les avitaminoses, la décalcification osseuse. Les changements de flore intestinale sont notamment caractérisés en réponse aux prébiotiques par la recrudescence des genres bifidobactéries et lactobactéries.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention peut être utilisée en prévention de maladies telles que les maladies métaboliques, et cardiovasculaires.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement des maladies neuromusculaires.
Par maladies neuromusculaires on entend par exemple les myopathies et les amyotrophies.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention peut être utilisée comme complément alimentaire ou nutraceutique.
Par maladies cardiovasculaires on entend par exemple l'hypertension, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ou l'anévrisme.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour la prise en charge des facteurs de risque cardiométabolique.
Par risque cardiométabolique on entend le changement de la concentration circulante, par rapport aux valeurs standard de sujets sains, de lipides sous toutes leurs formes : LDL, HDL, triglycérides, acides gras libres, sous forme de lipoparticules, de glucose, de molécules inflammatoires, de molécules prooxydantes, l'agrégation des plaquettes, de l'oxyde nitrique et dérivés.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile comme prébiotique.
Par prébiotique on entend une molécule qui modifie la flore intestinale afin d'induire des effets bénéfiques sur la santé. Les prébiotiques affectent notamment les maladies métaboliques, et cardiovasculaires, le risque de cancer du colon, les avitaminoses, la décalcification osseuse. Les changements de flore intestinale sont notamment caractérisés en réponse aux prébiotiques par la recrudescence des genres bifidobactéries et lactobactéries.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention peut être utilisée en prévention de maladies telles que les maladies métaboliques, et cardiovasculaires.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement des maladies neuromusculaires.
Par maladies neuromusculaires on entend par exemple les myopathies et les amyotrophies.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention peut être utilisée comme complément alimentaire ou nutraceutique.
6 Par complément alimentaire , on entend une denrée alimentaire ayant un effet nutritionnel ou physiologique, commercialisée sous la forme de gélules, pastilles, comprimés, ampoules, capsules, tisanes ou solutions buvables dont le but est de compléter le régime alimentaire habituel de l'Homme.
Par nutraceutique , on entend un produit qui possède un composant alimentaire physiologiquement actif qui procure un avantage sur la santé (bien-être ainsi que la réduction du risque de maladie) et ce indépendamment des caractéristiques nutritionnelles de bases.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un polyphénol qui peut être un polyphénol naturel ou de synthèse.
Par polyphénol de synthèse on entend plus spécifiquement tout polyphénol obtenu par synthèse chimique et non pas par extraction de matériau biologique (plantes) ainsi que tout dérivé d'un polyphénol naturel modifié par substitution ou addition d'atomes à la structure naturelle. Avantageusement, ces substitutions sont des halogènes (Cl-, CF3-) ou des radicaux de structure générale R-O- où R est une chaine aliphatique ou un cycle aromatique ou un radical nitré.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un polyphénol qui est un hydroxystilbène de formule (I), (OH)M
n(HO) Formule I
OH
dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclusivement et m est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement. Ces composés peuvent être sous une forme Cis ou Trans. Selon l'invention, le terme hydroxystilbène recouvre aussi bien les composés de formule I que leurs dérivés hydroxyalkylés.
Parmi les hydroxystilbènes, on peut citer les mono, di, tri, tétra, penta, hexa, hepta, octo, nonahydroxystilbènes, ou encore leurs dérivés hydroxyalkylés, dont par exemple le 4'-hydroxystilbène, le 2',4'-dihydroxystilbène, le 3',4'-dihydroxystilbène, le 4,4'-dihydroxystilbène, le 2',4',4-trihydroxystilbène, le 3',4',4-trihydroxystilbène, le 2,4,4'-trihydroxystilbène, le 3,4,4'-trihydroxystilbéne, le 3,4',5-trihydroxystilbéne, le 2',3,4-trihydroxystilbéne, le 2,3',4-trihydroxystilbéne, le 2',2,4'-trihydroxystilbéne, le 2,4,4',5-tétrahydroxystilbéne, le 2',3,4',5-tétrahydroxystilbéne, le 2,2',4,4'-tétrahydroxystilbéne, le
Par nutraceutique , on entend un produit qui possède un composant alimentaire physiologiquement actif qui procure un avantage sur la santé (bien-être ainsi que la réduction du risque de maladie) et ce indépendamment des caractéristiques nutritionnelles de bases.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un polyphénol qui peut être un polyphénol naturel ou de synthèse.
Par polyphénol de synthèse on entend plus spécifiquement tout polyphénol obtenu par synthèse chimique et non pas par extraction de matériau biologique (plantes) ainsi que tout dérivé d'un polyphénol naturel modifié par substitution ou addition d'atomes à la structure naturelle. Avantageusement, ces substitutions sont des halogènes (Cl-, CF3-) ou des radicaux de structure générale R-O- où R est une chaine aliphatique ou un cycle aromatique ou un radical nitré.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un polyphénol qui est un hydroxystilbène de formule (I), (OH)M
n(HO) Formule I
OH
dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclusivement et m est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement. Ces composés peuvent être sous une forme Cis ou Trans. Selon l'invention, le terme hydroxystilbène recouvre aussi bien les composés de formule I que leurs dérivés hydroxyalkylés.
Parmi les hydroxystilbènes, on peut citer les mono, di, tri, tétra, penta, hexa, hepta, octo, nonahydroxystilbènes, ou encore leurs dérivés hydroxyalkylés, dont par exemple le 4'-hydroxystilbène, le 2',4'-dihydroxystilbène, le 3',4'-dihydroxystilbène, le 4,4'-dihydroxystilbène, le 2',4',4-trihydroxystilbène, le 3',4',4-trihydroxystilbène, le 2,4,4'-trihydroxystilbène, le 3,4,4'-trihydroxystilbéne, le 3,4',5-trihydroxystilbéne, le 2',3,4-trihydroxystilbéne, le 2,3',4-trihydroxystilbéne, le 2',2,4'-trihydroxystilbéne, le 2,4,4',5-tétrahydroxystilbéne, le 2',3,4',5-tétrahydroxystilbéne, le 2,2',4,4'-tétrahydroxystilbéne, le
7 3,3',4',5-tétrahydroxystilbène, le 2,3',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3',4',5, 5'-pentahydroxystilbéne, le 2,2',4,4',6-pentahydroxystilbène, le 2,3',4,4',6-pentahydroxystilbéne, le 2,2',4,4',6,6'-hexahydroxystilbène.
Préférentiellement, la composition selon l'invention contient du 3,4',5-trihydroxystilbène ou resvératrol.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel.
Par "équivalents fonctionnels" on entend selon l'invention un composé qui mélangé
avec un composé polyphénol, exerce sur celle-ci les mêmes effets qu'un polyéthylène glycol et/ou un éther glycolique.
Ainsi selon l'invention, on pourra utiliser une formulation comprenant comme équivalent fonctionnel du polyéthylène glycol, un polysorbate.
Par polyéthylène glycol , on entend tout polymère répondant à la formule H(OCH2CH2)n OH où n est supérieur à trois. A cet égard on citera à titre d'exemple les polyéthylènes glycols de poids moléculaire moyen compris entre environ 100 et 20000, préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 10000, très préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 600.
Selon l'invention, un polyéthylène glycol d'un poids moléculaire donné peut être utilisé seul ou encore en mélange en toute proportion avec un ou plusieurs autres polyéthylènes glycols de poids moléculaire variés ou autres équivalents fonctionnels.
Les polyéthylènes glycols utilisés dans le cadre de l'invention, peuvent se présenter à
la température ambiante soit sous forme liquide, soit sous forme semi-solide selon leur poids moléculaire. En conséquence, ces polymères seront sélectionnés de manière appropriée selon que la formulation destinée à améliorer l'absorption des polyphénols selon l'invention doit se présenter sous forme liquide ou au contraire semi-solide.
La composition selon l'invention peut comprendre du polyéthylène glycol, et/ou ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple un Polysorbate, en une proportion comprise entre 20 et 97 %, préférentiellement entre 40 et 97% en poids du poids total de la composition.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
Selon l'invention, on pourra utiliser comme équivalent fonctionnel de l'éther
Préférentiellement, la composition selon l'invention contient du 3,4',5-trihydroxystilbène ou resvératrol.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel.
Par "équivalents fonctionnels" on entend selon l'invention un composé qui mélangé
avec un composé polyphénol, exerce sur celle-ci les mêmes effets qu'un polyéthylène glycol et/ou un éther glycolique.
Ainsi selon l'invention, on pourra utiliser une formulation comprenant comme équivalent fonctionnel du polyéthylène glycol, un polysorbate.
Par polyéthylène glycol , on entend tout polymère répondant à la formule H(OCH2CH2)n OH où n est supérieur à trois. A cet égard on citera à titre d'exemple les polyéthylènes glycols de poids moléculaire moyen compris entre environ 100 et 20000, préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 10000, très préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 600.
Selon l'invention, un polyéthylène glycol d'un poids moléculaire donné peut être utilisé seul ou encore en mélange en toute proportion avec un ou plusieurs autres polyéthylènes glycols de poids moléculaire variés ou autres équivalents fonctionnels.
Les polyéthylènes glycols utilisés dans le cadre de l'invention, peuvent se présenter à
la température ambiante soit sous forme liquide, soit sous forme semi-solide selon leur poids moléculaire. En conséquence, ces polymères seront sélectionnés de manière appropriée selon que la formulation destinée à améliorer l'absorption des polyphénols selon l'invention doit se présenter sous forme liquide ou au contraire semi-solide.
La composition selon l'invention peut comprendre du polyéthylène glycol, et/ou ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple un Polysorbate, en une proportion comprise entre 20 et 97 %, préférentiellement entre 40 et 97% en poids du poids total de la composition.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
Selon l'invention, on pourra utiliser comme équivalent fonctionnel de l'éther
8 PCT/EP2011/050715 glycolique, de la glycérine ou le polyglyceryl-3 dioléate (ester polyglycérique d'acides gras ou un de ses équivalents).
Selon l'invention, l'éther glycolique peut être choisi parmi des éthers de diéthylèneglycol tels que par exemple les alkyléthers de diéthylèneglycol, particulièrement les (Cl- C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, choisi parmi le méthyléther de diéthylèneglycol, l'éthyléther de diéthylèneglycol, les propylyléthers de diéthylèneglycol ou les butyléthers de diéthylèneglycol, très particulièrement les mono (Cl- C4) alkyléthers de diéthylèneglycol choisi parmi le monométhyléther de diéthylèneglycol, le monoéthyléther de diéthylèneglycol, les monopropylyléthers de diéthylèneglycol ou les monobutyléthers de diéthylèneglycol.
Parmi les alkyléthers de diéthylèneglycol, on préfère les éthers méthyliques et éthylique, notamment le diéthylèneglycol monoéthyl éther.
Les éthers glycoliques peuvent selon l'invention être utilisés seuls ou associés en toutes proportions à un (ou plusieurs) autre(s) éther(s) glycolique(s) ou autres équivalents fonctionnels.
La composition selon l'invention peut comprendre de l'éther glycolique, et/ou ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple de la glycérine ou le polyglyceryl-3 dioleate (ester polyglycerique d'acides gras ou un de ses équivalents), en une proportion comprise entre 2 et 79 %, préférentiellement entre 2 et 59% en poids du poids total de la composition.
Une composition particulièrement préférée selon l'invention comprendra entre 50 et 93% de polyéthylène glycol, et/ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple un Polysorbate, entre 3 et 46% d'éther glycolique, et/ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple de la glycérine ou le polyglyceryl-3 dioleate (ester polyglycerique d'acides gras ou un de ses équivalents), et une quantité suffisante d'eau pour atteindre 100%.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un émulsifiant. Avantageusement selon l'invention l'émulsifiant peut être un Polysorbate, encore plus avantageusement un polysorbate choisi parmi le Polysorbate 20 (Tween 20 ou de polyoxyéthylène (20) monolaurate de sorbitane), le Polysorbate 40 (Tween 40 ou de polyoxyéthylène (20) Monopalmitate de sorbitane), le Polysorbate 60 (Tween 60 ou de polyoxyéthylène (20) monostéarate de sorbitan), ou le Polysorbate 80 (Tween 80 ou de polyoxyéthylène (20) Monooléate de sorbitane).
Selon l'invention, l'éther glycolique peut être choisi parmi des éthers de diéthylèneglycol tels que par exemple les alkyléthers de diéthylèneglycol, particulièrement les (Cl- C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, choisi parmi le méthyléther de diéthylèneglycol, l'éthyléther de diéthylèneglycol, les propylyléthers de diéthylèneglycol ou les butyléthers de diéthylèneglycol, très particulièrement les mono (Cl- C4) alkyléthers de diéthylèneglycol choisi parmi le monométhyléther de diéthylèneglycol, le monoéthyléther de diéthylèneglycol, les monopropylyléthers de diéthylèneglycol ou les monobutyléthers de diéthylèneglycol.
Parmi les alkyléthers de diéthylèneglycol, on préfère les éthers méthyliques et éthylique, notamment le diéthylèneglycol monoéthyl éther.
Les éthers glycoliques peuvent selon l'invention être utilisés seuls ou associés en toutes proportions à un (ou plusieurs) autre(s) éther(s) glycolique(s) ou autres équivalents fonctionnels.
La composition selon l'invention peut comprendre de l'éther glycolique, et/ou ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple de la glycérine ou le polyglyceryl-3 dioleate (ester polyglycerique d'acides gras ou un de ses équivalents), en une proportion comprise entre 2 et 79 %, préférentiellement entre 2 et 59% en poids du poids total de la composition.
Une composition particulièrement préférée selon l'invention comprendra entre 50 et 93% de polyéthylène glycol, et/ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple un Polysorbate, entre 3 et 46% d'éther glycolique, et/ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple de la glycérine ou le polyglyceryl-3 dioleate (ester polyglycerique d'acides gras ou un de ses équivalents), et une quantité suffisante d'eau pour atteindre 100%.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un émulsifiant. Avantageusement selon l'invention l'émulsifiant peut être un Polysorbate, encore plus avantageusement un polysorbate choisi parmi le Polysorbate 20 (Tween 20 ou de polyoxyéthylène (20) monolaurate de sorbitane), le Polysorbate 40 (Tween 40 ou de polyoxyéthylène (20) Monopalmitate de sorbitane), le Polysorbate 60 (Tween 60 ou de polyoxyéthylène (20) monostéarate de sorbitan), ou le Polysorbate 80 (Tween 80 ou de polyoxyéthylène (20) Monooléate de sorbitane).
9 Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est adaptée pour une administration par voie orale, voie nasal ou voie rectal.
La composition selon l'invention peut ainsi prendre la forme de dragées, gélules, gels, émulsions, comprimés, capsules ou une autre forme galénique utilisable per os.
La composition selon l'invention peut également prendre la forme d'un spray nasal ou d'un suppositoire. Ces formes sont réalisées par les procédés usuels connus de l'Homme du Métier.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition selon l'invention peut être formulée sous une forme encapsulée de manière à
améliorer significativement leur durée de survie.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif.
FIGURES:
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la tolérance au glucose.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la synthèse de GLP-1.
HFD correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV
correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 2 A correspond aux analyses de l'ARNm de GLP-1 actif dans le colon, la figure 2 B aux analyses de la protéine GLP-1 actif dans le colon, la figure 2 C aux analyses de la concentration molaire de GLP- 1 actif dans la veine hepatoportale.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la tolérance au glucose chez des souris knockout pour le récepteur au GLP- 1 actif.
HFD correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV
correspond aux 5 souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la concentration en insuline circulante.
La composition selon l'invention peut ainsi prendre la forme de dragées, gélules, gels, émulsions, comprimés, capsules ou une autre forme galénique utilisable per os.
La composition selon l'invention peut également prendre la forme d'un spray nasal ou d'un suppositoire. Ces formes sont réalisées par les procédés usuels connus de l'Homme du Métier.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition selon l'invention peut être formulée sous une forme encapsulée de manière à
améliorer significativement leur durée de survie.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif.
FIGURES:
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la tolérance au glucose.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la synthèse de GLP-1.
HFD correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV
correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 2 A correspond aux analyses de l'ARNm de GLP-1 actif dans le colon, la figure 2 B aux analyses de la protéine GLP-1 actif dans le colon, la figure 2 C aux analyses de la concentration molaire de GLP- 1 actif dans la veine hepatoportale.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la tolérance au glucose chez des souris knockout pour le récepteur au GLP- 1 actif.
HFD correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV
correspond aux 5 souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la concentration en insuline circulante.
10 NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la sécrétion d'ILlO.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
HFD RSV ou RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 5 A correspond aux analyses de l'ARNm d'ILlO dans le colon, la figure 5 B
aux analyses de la protéine IL10 dans le colon, la figure 5 C aux analyses de l'ARNm d'IL10 dans le foie.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur dans l'hypothalamus.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
RSV
correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur l'ILlO
dans l'hypothalamus.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la sécrétion d'ILlO.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
HFD RSV ou RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 5 A correspond aux analyses de l'ARNm d'ILlO dans le colon, la figure 5 B
aux analyses de la protéine IL10 dans le colon, la figure 5 C aux analyses de l'ARNm d'IL10 dans le foie.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur dans l'hypothalamus.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
RSV
correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur l'ILlO
dans l'hypothalamus.
11 NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
RSV
correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure Test du labyrinthe en Y.
JS correspond aux jeunes souris (4 mois) et AS correspond aux souris âgées (22 mois).
Le signe + correspond aux souris qui ont eu la composition selon l'invention contenant du resvératrol. Le signe - correspond aux souris qui n'ont pas eu la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur les paramètres lipidiques facteurs de risque liés au risque cardiovasculaire et métabolique NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
RSV
correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 10 : Effet prébiotique de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Dans la figure 10 A, NC correspond aux Contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime standard de laboratoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
HFD correspond aux souris nourries à l'aide d'un régime diabétogène inflammatoire seul.
Dans la figure 10 B, HFD correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV correspond aux souris nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 11: Co-administration de sitaglipine, un inhibiteur de dipeptidyl peptidase-4, et de BioA-RSV (resveratrol dans la galénique optimisée) qui améliore la tolérance au glucose dans un modèle de diabète induit chez la souris par un régime riche en graisse.
A) Profils de glycémie (mg/dL) de souris diabétiques traitées par BioA-RSV
(carré) ou par la sitagliptine associée au BioA-RSV (triangles) pendant cinq semaines; B) Concentration de GLP-1 actif dans le sang portal (pM) and C) taux d'ARNm de (Relative Expression Level
RSV
correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure Test du labyrinthe en Y.
JS correspond aux jeunes souris (4 mois) et AS correspond aux souris âgées (22 mois).
Le signe + correspond aux souris qui ont eu la composition selon l'invention contenant du resvératrol. Le signe - correspond aux souris qui n'ont pas eu la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Fi_u Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur les paramètres lipidiques facteurs de risque liés au risque cardiovasculaire et métabolique NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
RSV
correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 10 : Effet prébiotique de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Dans la figure 10 A, NC correspond aux Contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime standard de laboratoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
HFD correspond aux souris nourries à l'aide d'un régime diabétogène inflammatoire seul.
Dans la figure 10 B, HFD correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV correspond aux souris nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 11: Co-administration de sitaglipine, un inhibiteur de dipeptidyl peptidase-4, et de BioA-RSV (resveratrol dans la galénique optimisée) qui améliore la tolérance au glucose dans un modèle de diabète induit chez la souris par un régime riche en graisse.
A) Profils de glycémie (mg/dL) de souris diabétiques traitées par BioA-RSV
(carré) ou par la sitagliptine associée au BioA-RSV (triangles) pendant cinq semaines; B) Concentration de GLP-1 actif dans le sang portal (pM) and C) taux d'ARNm de (Relative Expression Level
12 REL) chez les souris diabétiques traitées par le BioA-RSV (barre noire) et la sitagliptine associée au BioA-RSV (barre en pointillée) pendant cinq semaines. Les données sont présentées comme la moyenne +S.E.M. chez 8 souris par groupe. * et ***
indiquent des différences significatives entre les groupes quand p< 0.05 et p<0.001, respectivement, après utilisation du test T de Student.
EXEMPLES:
Exemple 1 : Application de la compostions selon l'invention dans les maladies métaboliques.
A- Effet sur la tolérance au glucose :
Matériel & Méthode Les souris sont traitées avec un régime diabétogène inflammatoire induisant un diabète de type 2 pendant 5 semaines. Elles sont ensuite traitées par la composition selon l'invention supplémentée ou non en Resvératrol et les souris sont injectées par voie orale avec du glucose afin de tester la tolérance au glucose qui est un indexe de l'état diabétique.
Résultats La figure 1 montre que la glycémie est nettement diminuée grâce à la composition selon l'invention supplémentée en Resvératrol.
B- Effet sur la synthèse de GLP-1 Matériel & Méthode Les souris sont traitées avec un régime diabétogène inflammatoire induisant un diabète de type 2 pendant 5 semaines. Elles sont ensuite traitées par la composition selon l'invention supplémentée ou non en Resvératrol.
Résultats La figure 2 montre l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la synthèse de GLP- 1. Le GLP- 1 est une hormone intestinale qui sécrété
lors d'un repas et augmente la sécrétion d'insuline et diminue l'hyperglycémie. L'ARNm et la protéine GLP1
indiquent des différences significatives entre les groupes quand p< 0.05 et p<0.001, respectivement, après utilisation du test T de Student.
EXEMPLES:
Exemple 1 : Application de la compostions selon l'invention dans les maladies métaboliques.
A- Effet sur la tolérance au glucose :
Matériel & Méthode Les souris sont traitées avec un régime diabétogène inflammatoire induisant un diabète de type 2 pendant 5 semaines. Elles sont ensuite traitées par la composition selon l'invention supplémentée ou non en Resvératrol et les souris sont injectées par voie orale avec du glucose afin de tester la tolérance au glucose qui est un indexe de l'état diabétique.
Résultats La figure 1 montre que la glycémie est nettement diminuée grâce à la composition selon l'invention supplémentée en Resvératrol.
B- Effet sur la synthèse de GLP-1 Matériel & Méthode Les souris sont traitées avec un régime diabétogène inflammatoire induisant un diabète de type 2 pendant 5 semaines. Elles sont ensuite traitées par la composition selon l'invention supplémentée ou non en Resvératrol.
Résultats La figure 2 montre l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la synthèse de GLP- 1. Le GLP- 1 est une hormone intestinale qui sécrété
lors d'un repas et augmente la sécrétion d'insuline et diminue l'hyperglycémie. L'ARNm et la protéine GLP1
13 sont nettement augmentés dans le colon (Fig. 2.A. et 2.B.) et la concentration molaire de GLP1 actif est également augmentée dans la veine hepatoportale (Fig. 2.C.).
La figure 3 montre qu'aucun effet thérapeutique de la composition selon l'invention contenant du resvératrol n'est obtenu chez les souris dont le récepteur spécifique au GLP-1 actif à été génétiquement éliminé par génie génétique. L'effet anti-diabétogène du RSV
nécessite donc l'action du GLP-1 sur son récepteur.
La figure 4 montre que la composition selon l'invention contenant du resvératrol augmente la sécrétion de l'insuline. Cet effet nécessite le GLP-1.
Exemple 2 : Application de la compostions selon l'invention dans les maladies inflammatoires.
Matériel & Méthode Les souris sont traitées par un régime gras supplémenté ou non avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol (0,04% W/W). Après 5 semaines, les souris sont sacrifiées et les ARNm et la protéine correspondant à la principale cytokine anti-inflammatoire IL10 est mesurée dans le colon, le foie et l'ARNm du marqueur PAI-1 est mesuré dans l'hypothalamus.
Résultats L'interleukine 10 est une molécule anti-inflammatoire secrétée par certaines cellules sanguines (comme les monocytes). Les figures 5.A. et S.B. montrent une augmentation de l'ARNm et de la protéine IL10 dans le colon. La figure S.C. montre une augmentation de l'ARNm de l'ILlO dans le foie. Ces résultats démontrent l'effet anti-inflammatoire de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 6 l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur PAI1 dans l'hypothalamus. PAI-1 est le meilleur marqueur concernant l'inflammation dans les maladies métaboliques (type diabète, obésité). Il est considéré comme un marqueur de la pro-inflammation. La composition selon l'invention contenant du resvératrol permet donc de diminuer l'ARNm de PAI-1 dans l'hypothalamus.
La figure 3 montre qu'aucun effet thérapeutique de la composition selon l'invention contenant du resvératrol n'est obtenu chez les souris dont le récepteur spécifique au GLP-1 actif à été génétiquement éliminé par génie génétique. L'effet anti-diabétogène du RSV
nécessite donc l'action du GLP-1 sur son récepteur.
La figure 4 montre que la composition selon l'invention contenant du resvératrol augmente la sécrétion de l'insuline. Cet effet nécessite le GLP-1.
Exemple 2 : Application de la compostions selon l'invention dans les maladies inflammatoires.
Matériel & Méthode Les souris sont traitées par un régime gras supplémenté ou non avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol (0,04% W/W). Après 5 semaines, les souris sont sacrifiées et les ARNm et la protéine correspondant à la principale cytokine anti-inflammatoire IL10 est mesurée dans le colon, le foie et l'ARNm du marqueur PAI-1 est mesuré dans l'hypothalamus.
Résultats L'interleukine 10 est une molécule anti-inflammatoire secrétée par certaines cellules sanguines (comme les monocytes). Les figures 5.A. et S.B. montrent une augmentation de l'ARNm et de la protéine IL10 dans le colon. La figure S.C. montre une augmentation de l'ARNm de l'ILlO dans le foie. Ces résultats démontrent l'effet anti-inflammatoire de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 6 l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur PAI1 dans l'hypothalamus. PAI-1 est le meilleur marqueur concernant l'inflammation dans les maladies métaboliques (type diabète, obésité). Il est considéré comme un marqueur de la pro-inflammation. La composition selon l'invention contenant du resvératrol permet donc de diminuer l'ARNm de PAI-1 dans l'hypothalamus.
14 Exemple 3 : Application de la composition selon l'invention dans les maladies neurodégénératives.
A- Effet sur la synthèse d'IL 10 Matériel & Méthode Les souris âgées de 8 semaines sont traitées pendant 5 semaines avec un régime inflammatogène et diabétogène ce qui a pour effet d'induire un état inflammatoire et un diabète et favoriser la neurodégénerescence. L'hypothalamus étant un témoin de la réaction inflammatoire métabolique, les ARNm codant pour l'IL 10 anti-inflammatoire ont été
mesurés.
Résultats La figure 7 montre une augmentation de l'ARNm de l'ILlO dans l'hypothalamus.
Ces résultats démontrent donc l'effet anti-inflammatoire de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
B- test du labyrinthe en Y :
Matériel & Méthode Ici, des souris âgées, susceptible de développer une neurodégénerescence, sont utilisées. Ces souris sont nourries d'un régime standard supplémenté ou non avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 8 montre l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur le test du labyrinthe en Y. L'administration aux souris âgées de cette composition augmente de façon statiquement significative le pourcentage d'entrée (p<0,05) ce qui suggère une amélioration de la mémoire et de la cognition.
Exemple 4 : Application de la composition selon l'invention dans les maladies cardiovasculaires et la prévention des facteurs de risque cardiométabolique Matériel & Méthode Les souris sont traitées avec un régime gras induisant un diabète et une inflammation pendant 5 semaines. Les taux en Triglycérides et LDL Cholestérol et la glycémie sont 5 mesurés.
Résultats La figure 9 montre l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Différents paramètres liés au risque cardiovasculaire (Glycémie, Triglycérides et LDL
10 Cholestérol) sont nettement diminués. Ainsi, le risque d'avoir une maladie cardiovasculaire est nettement diminuée. La glycémie est également diminuée et donc le risque de devenir diabétique.
A- Effet sur la synthèse d'IL 10 Matériel & Méthode Les souris âgées de 8 semaines sont traitées pendant 5 semaines avec un régime inflammatogène et diabétogène ce qui a pour effet d'induire un état inflammatoire et un diabète et favoriser la neurodégénerescence. L'hypothalamus étant un témoin de la réaction inflammatoire métabolique, les ARNm codant pour l'IL 10 anti-inflammatoire ont été
mesurés.
Résultats La figure 7 montre une augmentation de l'ARNm de l'ILlO dans l'hypothalamus.
Ces résultats démontrent donc l'effet anti-inflammatoire de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
B- test du labyrinthe en Y :
Matériel & Méthode Ici, des souris âgées, susceptible de développer une neurodégénerescence, sont utilisées. Ces souris sont nourries d'un régime standard supplémenté ou non avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 8 montre l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur le test du labyrinthe en Y. L'administration aux souris âgées de cette composition augmente de façon statiquement significative le pourcentage d'entrée (p<0,05) ce qui suggère une amélioration de la mémoire et de la cognition.
Exemple 4 : Application de la composition selon l'invention dans les maladies cardiovasculaires et la prévention des facteurs de risque cardiométabolique Matériel & Méthode Les souris sont traitées avec un régime gras induisant un diabète et une inflammation pendant 5 semaines. Les taux en Triglycérides et LDL Cholestérol et la glycémie sont 5 mesurés.
Résultats La figure 9 montre l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Différents paramètres liés au risque cardiovasculaire (Glycémie, Triglycérides et LDL
10 Cholestérol) sont nettement diminués. Ainsi, le risque d'avoir une maladie cardiovasculaire est nettement diminuée. La glycémie est également diminuée et donc le risque de devenir diabétique.
15 Exemple 5 : Application de la composition selon l'invention comme prébiotique.
Matériel & Méthode Les souris sont traitées avec ou sans un régime gras induisant un diabète et une inflammation et avec ou sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Après 5 semaines les souris sont sacrifiées et les ADN16S bactériens du colon sont extraits. Par PCR et gel en gradient de dénaturation, on met en évidence la diversité des différentes espèces bactériennes présentes dans l'intestin. Une analyse par l'arbre de Pearson permet de réaliser des clusters correspondants aux différentes espèces et de positionner les individus par rapport à leur proximité de ressemblance métagénomique (génome bactérien).
Les individus les plus ressemblants d'un point de vue de la diversité de la flore intestinale sont les plus proches sur l'arbre de Pearson.
Résultats La figure 10.A. montre que deux groupes de souris sont constitués. L'ensemble des souris témoins nourries du régime standard de laboratoire ont été regroupé
lors de la réalisation des clusters par analyse de l'arbre de Pearson. Il en va donc de même pour les souris nourries du régime gras. Le régime gras induit donc un changement de flore intestinale caractéristique pour chaque groupe et donc identifiable par cette analyse par PCR.
Matériel & Méthode Les souris sont traitées avec ou sans un régime gras induisant un diabète et une inflammation et avec ou sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Après 5 semaines les souris sont sacrifiées et les ADN16S bactériens du colon sont extraits. Par PCR et gel en gradient de dénaturation, on met en évidence la diversité des différentes espèces bactériennes présentes dans l'intestin. Une analyse par l'arbre de Pearson permet de réaliser des clusters correspondants aux différentes espèces et de positionner les individus par rapport à leur proximité de ressemblance métagénomique (génome bactérien).
Les individus les plus ressemblants d'un point de vue de la diversité de la flore intestinale sont les plus proches sur l'arbre de Pearson.
Résultats La figure 10.A. montre que deux groupes de souris sont constitués. L'ensemble des souris témoins nourries du régime standard de laboratoire ont été regroupé
lors de la réalisation des clusters par analyse de l'arbre de Pearson. Il en va donc de même pour les souris nourries du régime gras. Le régime gras induit donc un changement de flore intestinale caractéristique pour chaque groupe et donc identifiable par cette analyse par PCR.
16 La figure 10.B. montre que deux groupes de souris sont constitués. L'ensemble des souris témoins nourries du régime gras non supplémenté par la composition selon l'invention contenant du resvératrol ont été regroupé lors de la réalisation des clusters par analyse de l'arbre de Pearson. Il en va donc de même pour les souris nourries du régime gras supplémentées par la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La supplémentation induit donc bien un changement de flore intestinale. Il y a donc bien un effet prébiotique car la flore intestinale est modifiée et cela apporte un bénéfice pour la santé.
Exemple 6 : Application de la composition selon l'invention en combinaison avec un inhibiteur dipeptidyl peptidase-4.
Matériel & Méthode Des souris males de 8 semaines C57BL/6J (Charles River, L'Arbresle, France) ont été
hébergées dans des conditions sanitaires strictes (absence de germes) avec un cycle de lumière (12/12) (lumière 10 PM / obscurité 10 AM). Les souris ont un accès libre à
l'eau et à la nourriture. Les souris sont soumises à un régime normal, ou riche en graisse pendant cinq semaines. Ce régime riche en graisses induit un diabète avant l'obésité. Un groupe de souris a été traité avec soit du Resvératrol sous forma galénique active (BioA-RSV) associé ou pas à
de la sitagliptine (5mg par jour dans la nourriture). Toutes les expérimentations animales ont été approuvées par le comité d'éthique local du CHU re Rangeuil Toulouse.
Résultats Nos résultats montrent que l'administration de l'association Resvératrol et Sitaplitin permet de diminuer la glycémie plus efficacement que l'administration de Resvératrol seul 30 minutes après la charge orale en glucose. (Figure 1 lA). Il en est de même en ce qui concerne la concentration portale de GLP-1 (Figure 1 lB) et la concentration intraintestinale de proglucagon précurseur du GLP-1 (Figure 11C).
La supplémentation induit donc bien un changement de flore intestinale. Il y a donc bien un effet prébiotique car la flore intestinale est modifiée et cela apporte un bénéfice pour la santé.
Exemple 6 : Application de la composition selon l'invention en combinaison avec un inhibiteur dipeptidyl peptidase-4.
Matériel & Méthode Des souris males de 8 semaines C57BL/6J (Charles River, L'Arbresle, France) ont été
hébergées dans des conditions sanitaires strictes (absence de germes) avec un cycle de lumière (12/12) (lumière 10 PM / obscurité 10 AM). Les souris ont un accès libre à
l'eau et à la nourriture. Les souris sont soumises à un régime normal, ou riche en graisse pendant cinq semaines. Ce régime riche en graisses induit un diabète avant l'obésité. Un groupe de souris a été traité avec soit du Resvératrol sous forma galénique active (BioA-RSV) associé ou pas à
de la sitagliptine (5mg par jour dans la nourriture). Toutes les expérimentations animales ont été approuvées par le comité d'éthique local du CHU re Rangeuil Toulouse.
Résultats Nos résultats montrent que l'administration de l'association Resvératrol et Sitaplitin permet de diminuer la glycémie plus efficacement que l'administration de Resvératrol seul 30 minutes après la charge orale en glucose. (Figure 1 lA). Il en est de même en ce qui concerne la concentration portale de GLP-1 (Figure 1 lB) et la concentration intraintestinale de proglucagon précurseur du GLP-1 (Figure 11C).
Claims (12)
1. Composition pour son application comme médicament comprenant :
a. au moins un polyphénol ;
b. au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et ;
c. au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
a. au moins un polyphénol ;
b. au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et ;
c. au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
2. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation dans le traitement de maladies métaboliques telles que le diabète.
3. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle contient au moins un autre principe actif comme la metformine, les sulfonylurées, les inhibiteurs de glycosidase, les inhibiteurs de DPP4 comme les gliptines, les thiazolodinesdiones ou les sulfamides.
4. Composition selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'inhibiteur de DPP4 est la sitaglipin, la vildagliptin, la saxagliptin, l'allogliptin, ou une autre molécule impliquée dans l'inhibition directe ou indirecte de la dégradation du GLP-1.
5. Composition selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'inhibiteur de DPP4 est la sitaglipin.
6. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation dans le traitement de maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, les spondylarthropathies, la maladie de Crohn, les arthroses, les arthropathies comme les gonarthroses.
7. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation dans le traitement de maladie neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la Leucoaraiose, la paralysie supranucléaire progressive, les scléroses en plaques ou sclérose latérale amyotrophique.
8. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation pour la prise en charge des facteurs de risque cardiométabolique et dans le traitement de maladies cardiovasculaires telles que l'hypertension, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ou l'anévrisme.
9. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation comme prébiotique.
10. Composition selon les revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le polyphénol est le resvératrol.
11. Composition selon les revendications 1 à 8 caractérisée en ce que le polyéthylène glycol est un polymère répondant à la formule H(OCH2CH2)n OH où n est supérieur à trois.
12. Composition selon les revendications 1 à 9 caractérisée en ce que l'éther glycolique est choisi parmi les éthers de diéthylèneglycol préférentiellement les alkyléthers de diéthylèneglycol, particulièrement les (C1-C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, très particulièrement les mono (C1-C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, avantageusement le diéthylèneglycol monoéthyl éther.
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| WO2009039195A1 (fr) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Resveratrol Partners, Llc | Compositions contenant du resvératrol destinées à moduler la concentration ou l'activité d'un produit génique |
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-
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