JP2013518034A - 薬物として使用するための特別な組成物 - Google Patents

薬物として使用するための特別な組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2013518034A
JP2013518034A JP2012549351A JP2012549351A JP2013518034A JP 2013518034 A JP2013518034 A JP 2013518034A JP 2012549351 A JP2012549351 A JP 2012549351A JP 2012549351 A JP2012549351 A JP 2012549351A JP 2013518034 A JP2013518034 A JP 2013518034A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition according
resveratrol
mice
composition
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2012549351A
Other languages
English (en)
Inventor
ビュルセラン，レミー
セレ，エリク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aix Marseille Universite
Original Assignee
Universite de la Mediterranee Aix Marseille II
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite de la Mediterranee Aix Marseille II filed Critical Universite de la Mediterranee Aix Marseille II
Publication of JP2013518034A publication Critical patent/JP2013518034A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、薬物として使用するための、少なくとも１種のポリフェノール、少なくとも１種のポリエチレングリコールおよび／または機能的等価物、ならびに少なくとも１種のグリコールエーテルおよび／または機能的等価物を含有する組成物に関する。本発明による組成物は、また、食品サプリメントまたは機能性食品として使用することができる。

Description

発明の技術分野：
本発明は、医薬品として適用するための、少なくとも１種のポリフェノール、少なくとも１種のポリエチレングリコールおよび／または機能的等価物、ならびに少なくとも１種のグリコールエーテルおよび／または機能的等価物を含有する組成物に関する。
先行技術：
疎水性分子であるポリフェノールは、種子植物に分類される植物、特にブドウ中に自然に存在する化合物である。そのような化合物、例えばレスベラトロールは、ブドウおよびワイン中から見出される。
ポリフェノールの中に、ヒドロキシスチルベンがある。先行技術においてヒドロキシスチルベンは、とりわけ色素脱失剤として（JP87-192040）、血管拡張剤として（EP96-830517）、抗血栓剤として（JP05016413）、様々な心血管障害の処置に（CA2187990）、突然変異誘発および発ガンの阻害剤として（JP06024967）使用され、または抗酸化剤としても記載されている。
レスベラトロール（３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン）は、ポリフェノール性フィトアレキシンである。この化合物は、植物によって合成され、感染（Botrytis cinerea）に対して抗真菌物質として作用する。レスベラトロールは、針葉樹、ピーナッツ、赤ブドウの果皮、ある種のマメ科植物およびPolygonum cuspidatumなどの様々な植物中に存在する。
レスベラトロールは、中国および日本の伝統医学で長い間知られてきた治療有益性を有する。レスベラトロールは、「フレンチパラドックス」と呼ばれる、心血管リスク減少の原因として関係づけられている。実際に、高レベルのレスベラトロールを含有する赤ワインの消費と冠動脈疾患の減少の間に相関が確立されている。レスベラトロールがアリール炭化水素およびダイオキシンのレセプター（ＡｈＲ）のアンタゴニストであることが数多くの科学的研究で実証されている（Casper, R. F. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 784-790）。
レスベラトロールは、また、抗酸化、抗炎症、および骨保護活性を有し、ある種のガンに予防効果を有する可能性がある。
レスベラトロールの吸収を研究するためにin vivoモデルが使用されている。ラットでは赤ワインの吸収後の異なる時点で動態研究が行われた。結果は、摂取の６０分後に吸収ピークが検出されることを示している。短時間後に、レスベラトロールは肝臓および腎臓で検出される（吸収１時間後にマイクロモル濃度のピーク）。優先的排出器官としての腎臓による排出は非常に迅速である。他の研究は、１５分後に血清レスベラトロールが出現し、３０分後に非常に迅速に減少することを示している。マウスにおいて類似の研究が行われた。レスベラトロールの最大の吸収は十二指腸で起こると思われ、レスベラトロールの排出は非常に迅速であって、吸収のピークは３０分である。
これらの研究から、レスベラトロールが非常に迅速に吸収され、腸肝循環の間に代謝され、排泄されることが分かる。
ex vivoおよびin vitroの数多くの研究が、レスベラトロール投与後の様々な器官におけるその局在および産生された代謝物を同定するために、レスベラトロールの吸収および代謝に焦点を当てている。
ex vivoモデルは、ラット小腸の潅流によって代表される。この種の研究は、レスベラトロールが小腸から４６％のレベルで抽出され、２１％が血管に、わずか２％が腸に局在することを示している。このレスベラトロールは、４０％が遊離型で、一方１１％がグルクロノ抱合型であり、３％が硫酸化型である。グルクロノシド型は、循環系に存在する形態であり、一方で硫酸化型は腸内腔に分泌される形態である。この同じ種類の研究が、潅流された回腸および結腸のモデルで実施されている。
その結果は、ごくわずかな比率のレスベラトロールだけが代謝されないことを示している。ヒト肝臓または腸の類似モデルを用いた研究もまた、レスベラトロールが非常に迅速に代謝されることを示している。したがって、レスベラトロールは、腸で吸収および代謝される。レスベラトロールが循環中を通過する場合、血清タンパク質によって大部分が担持される。
細胞系（腸細胞系ＣａＣｏ−２）を用いたin vitro研究は、潅流された腸モデルで得られた結果を確認するものであった。
最終的に、２００３年以来代謝およびバイオアベイラビリティーの研究がヒトで行われてきた。主要なデータは、レスベラトロールが３０分後に血清濃度のピークに達することを示している。３０分を超えると、非荷電で代謝されていないレスベラトロールが見出されることはまれである。最大の場合で、２％のレスベラトロールが血漿中に非荷電で見出される。
全てのこれらのデータは、治療薬としてのレスベラトロールの活性が、その腸吸収およびその代謝の迅速性に起因するそのバイオアベイラビリティーに密接に結びついていることを示唆している。
このように、レスベラトロールを用いて得られた結果が治療用医薬品としては不十分であるのは、本質的にそのバイオアベイラビリティーが不十分であることが原因である。
したがって、本発明者らは、上皮細胞を経由したレスベラトロールの吸収を増大させ、その結果そのバイオアベイラビリティーを増大させることのできる薬学的形態を使用した。
この特別な薬学的形態のレスベラトロールのおかげで、代謝性疾患または心血管疾患などの様々な障害において驚くべき目覚ましい結果を得ることが可能になった。
発明の概要
したがって、本発明は、少なくとも１種のポリフェノール、少なくとも１種のポリエチレングリコールおよび／または機能的等価物、ならびに少なくとも１種のグリコールエーテルおよび／または機能的等価物を含む医薬品として適用するための組成物に関する。
本発明による組成物は、好ましくは、代謝性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患を処置するために、およびプレバイオティック（prebiotic）として使用される。
発明の詳細な説明
組成物および治療的使用
本発明は、第一に、
ａ．少なくとも１種のポリフェノール；
ｂ．少なくとも１種のポリエチレングリコールおよび／または機能的等価物；ならびに
ｃ．少なくとも１種のグリコールエーテルおよび／または機能的等価物
を含む、医薬品として適用するための組成物に関する。
好ましい一態様では、本発明による組成物は、代謝性疾患を処置するために有用である。
「代謝性疾患」という用語は、正常な代謝を妨害する任意の種類の栄養疾患または症候群を意味する。好ましくは、本発明による代謝性疾患は、エネルギー代謝障害である。
「エネルギー代謝障害」という用語は、エネルギーを供給する栄養素（炭水化物、脂質、タンパク質）の代謝が妨害される栄養疾患または症候群を意味する。これらの随伴性栄養疾患および症候群は、例えば糖尿病、任意の高血糖症候群、肥満、体重過多、栄養不良、栄養失調、悪液質である。
なおより好ましい一態様では、本発明による組成物は、少なくとも１種の他の活性主薬を含有することがある。
この活性主薬は、メトホルミン、スルホニル尿素、グリコシダーゼ阻害剤、グリプチンなどのＤＰＰ４阻害剤、チアゾリジンジオンまたはスルファミドなどの経口抗糖尿病薬のことがある。
好ましい一態様では、ＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、またはＧＬＰ−１分解の直接もしくは間接阻害に関与する他の分子である。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、炎症性疾患を処置するために有用である。
「炎症性疾患」という用語は、例えば関節リウマチ、脊椎症、クローン病、関節疾患、変形性膝関節症などの関節症を意味する。本発明による組成物は、また、例えばプロテーゼ装着後の、術後炎症に有用なことがある。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、神経変性疾患を処置するために有用である。
「神経変性疾患」という用語は、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、白質希薄化、進行性核上性麻痺、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症を意味する。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、記憶障害および認知障害を処置するために有用である。この組成物は、記憶および認知機能を喪失するリスクを予防するために高齢者に使用することができる。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、心血管疾患を処置するために有用である。
「心血管疾患」という用語は、例えば高血圧、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心不全または動脈瘤を意味する。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、心血管代謝リスク因子の管理に有用である。
「心血管代謝リスク」という用語は、健康被験者の標準値に対する全形態の脂質、すなわちＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド、遊離脂肪酸、脂質粒子形態のもの、グルコース、炎症分子、酸化促進分子、血小板凝集、一酸化窒素および誘導体の循環濃度における変化を意味する。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、プレバイオティックとして有用である。
「プレバイオティック」という用語は、健康に有益効果を発揮するように腸内微生物叢を改変する分子を意味する。プレバイオティックは、特に代謝性疾患および心血管疾患、結腸ガンのリスク、ビタミン欠乏症、骨脱灰に作用する。腸内微生物叢の変化は、特にプレバイオティックに応答したBifidobacterium属およびLactobacterium属の菌数の増加によって特徴づけられる。
好ましい一態様では、本発明による組成物は、代謝性疾患および心血管疾患などの疾患の予防に使用することができる。
好ましい一態様では、本発明による組成物は、神経筋疾患を処置するために有用である。
「神経筋疾患」という用語は、例えば筋障害および筋萎縮を意味する。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、食品サプリメントまたは機能性食品として使用することができる。
「食品サプリメント」という用語は、栄養または生理学的効果を有し、硬および軟カプセル、トローチ剤、錠剤、アンプル、輸液または経口液剤の形態で販売される、日常のヒトの食物を補充することを目的とする食料品を意味する。
「機能性食品」という用語は、基本的な栄養学的特徴とは独立して、健康上の有益性（健康と同様に疾患リスクの減少）を提供する生理活性食物成分を有する製品を意味する。
好ましい一態様では、本発明による組成物は、天然ポリフェノールまたは合成ポリフェノールでありうる少なくとも１種のポリフェノールを含有する。
「合成ポリフェノール」という用語は、より具体的には、生物学的材料（植物）からの抽出ではなく化学合成によって得られた任意のポリフェノール、および天然構造に対する原子の置換または付加によって改変された、天然ポリフェノールの任意の誘導体を意味する。好都合には、これらの置換は、ハロゲン（Ｃｌ−、ＣＦ３−）または一般構造Ｒ−Ｏ−の基である［式中、Ｒは脂肪族鎖または芳香環またはニトロ化された基である］。
好ましい一態様では、本発明による組成物は、式（Ｉ）

［式中、ｎは０以上４以下の整数であり、ｍは０以上５以下の整数である］で示されるヒドロキシスチルベンである少なくとも１種のポリフェノールを含有する。これらの化合物は、cisまたはtrans形態でありうる。本発明によれば、ヒドロキシスチルベンという用語は、式Ｉで示される化合物と、それらのヒドロキシアルキル化誘導体との両方を包含する。
ヒドロキシスチルベンの中で、本発明者らは、モノヒドロキシスチルベン、ジヒドロキシスチルベン、トリヒドロキシスチルベン、テトラヒドロキシスチルベン、ペンタヒドロキシスチルベン、ヘキサヒドロキシスチルベン、ヘプタヒドロキシスチルベン、オクタヒドロキシスチルベン、およびノナヒドロキシスチルベン、またはそれらのヒドロキシアルキル化誘導体、例えば４’−ヒドロキシスチルベン、２’，４’−ジヒドロキシスチルベン、３’，４’−ジヒドロキシスチルベン、４，４’−ジヒドロキシスチルベン、２’，４’，４−トリヒドロキシスチルベン、３’，４’，４−トリヒドロキシスチルベン、２，４，４’−トリヒドロキシスチルベン、３，４，４’−トリヒドロキシスチルベン、３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン、２’，３，４−トリヒドロキシスチルベン、２，３’，４−トリヒドロキシスチルベン、２’，２，４’−トリヒドロキシスチルベン、２，４，４’，５−テトラヒドロキシスチルベン、２’，３，４’，５−テトラヒドロキシスチルベン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシスチルベン、３，３’，４’，５−テトラヒドロキシスチルベン、２，３’，４，４’−テトラヒドロキシスチルベン、３，３’，４，４’−テトラヒドロキシスチルベン、３，３’，４’，５、５’−ペンタヒドロキシスチルベン、２，２’，４，４’，６−ペンタヒドロキシスチルベン、２，３’，４，４’，６−ペンタヒドロキシスチルベン、２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヒドロキシスチルベンなどを挙げることができる。
好ましくは、本発明による組成物は、３，４’，５−トリヒドロキシスチルベンまたはレスベラトロールを含有する。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、少なくとも１種のポリエチレングリコールおよび／または機能的等価物を含有する。
本発明によれば、「機能的等価物」という用語は、ポリフェノール化合物と混合された場合に、後者に対してポリエチレングリコールおよび／またはグリコールエーテルと同じ効果を発揮する化合物を意味する。
したがって本発明によれば、ポリエチレングリコールの機能的等価物としてポリソルベートを含む製剤を使用することが可能である。
「ポリエチレングリコール」という用語は、式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ［式中、ｎは３よりも大きい］に対応する任意のポリマーを意味する。これに関して本発明者らは、一例として平均分子量が約１００から２００００の間、好ましくは平均分子量が約４００から約１００００の間、非常に好ましくは平均分子量が約４００から約６００の間のポリエチレングリコールを挙げることができる。
本発明によれば、所与の分子量のポリエチレングリコールは、単独で、または１種もしくは複数種の異なる分子量の他のポリエチレングリコールもしくは他の機能的等価物とあらゆる比率で混合して使用することができる。
本発明に関連して使用されるポリエチレングリコールは、その分子量に応じて室温で液体形態または半固体形態のいずれかのことがある。結果として、これらのポリマーは、本発明によるポリフェノールの吸収を改善することを目的とする製剤が液体形態であるべきか、または逆に半固体形態であるべきかに応じて適切に選択される。
本発明による組成物は、ポリエチレングリコールおよび／またはその機能的等価物、例えばポリソルベートをその組成物の合計重量に対して２０から９７ｗｔ％の間、好ましくは４０から９７ｗｔ％の間の比率で含むことができる。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、少なくとも１種のグリコールエーテルおよび／または機能的等価物を含有する。
本発明によれば、グリセロールまたはポリグリセリル−３−ジオレエート（脂肪酸のポリグリセリルエステルまたはその等価物）は、グリコールエーテルの機能的等価物として使用することができる。
本発明によれば、グリコールエーテルは、例えばジエチレングリコールアルキルエーテルなどのジエチレングリコールエーテル、特にジエチレングリコールのメチルエーテル、ジエチレングリコールのエチルエーテル、ジエチレングリコールのプロピルエーテルまたはジエチレングリコールのブチルエーテルより選択されるジエチレングリコールの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエーテル、さらに詳細にはジエチレングリコールのモノメチルエーテル、ジエチレングリコールのモノエチルエーテル、ジエチレングリコールのモノプロピルエーテルまたはジエチレングリコールのモノブチルエーテルより選択されるジエチレングリコールのモノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエーテルより選択することができる。
ジエチレングリコールアルキルエーテルの中で、メチルエーテルおよびエチルエーテル、特にジエチレングリコールモノエチルエーテルが好ましい。
本発明によれば、グリコールエーテルは、単独で、または１種もしくは複数種の他のグリコールエーテルもしくは他の機能的等価物とあらゆる比率で組み合わせて使用することができる。
本発明による組成物は、グリコールエーテル、および／またはその機能的等価物、例えばグリセロールもしくはポリグリセリル−３−ジオレエート（脂肪酸のポリグリセロールエステルもしくはその等価物）を、その組成物の合計重量に対して２から７９ｗｔ％の間、好ましくは２から５９ｗｔ％の間の比率で含むことができる。
特に好ましい本発明による組成物は、５０から９３％の間のポリエチレングリコールおよび／またはその機能的等価物、例えばポリソルベート、３から４６％の間のグリコールエーテルおよび／またはその機能的等価物、例えばグリセロールまたはポリグリセリル−３−ジオレエート（脂肪酸のポリグリセロールエステルまたはその等価物）、ならびに１００％に達するように十分な量の水を含む。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、さらに、少なくとも１種の乳化剤を含むことができる。好都合には本発明によれば、乳化剤は、ポリソルベート、なおより好都合にはポリソルベート２０（Tween 20またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（Tween 40またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（Tween 60またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、またはポリソルベート８０（Tween 80またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）より選択されるポリソルベートであってよい。
別の好ましい態様では、本発明による組成物は、経口経路、経鼻経路または直腸経路による投与に適する。
したがって、本発明による組成物は、糖衣丸剤、硬もしくは軟カプセル剤、ゲル剤、乳剤、錠剤の形態、または経口投与用の何か他の薬学的形態でありうる。本発明による組成物は、また、点鼻スプレーまたは坐剤の形態であってもよい。これらの形態は、当業者に公知の通常の方法によって製造される。
本発明の特定の一形態によれば、本発明による組成物は、有効期間を顕著に改善するように、封入された形態で製剤化することができる。
本発明の他の特徴および利点は、例示および非限定の目的で示された以下の実施例から、よりはっきりと理解されよう。
糖耐性に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＮＣは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。 ＧＬＰ−１合成に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＨＦＤは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＨＦＤ ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。図２Ａは、結腸中の活性ＧＬＰ−１のｍＲＮＡの分析に対応する。 ＧＬＰ−１合成に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＨＦＤは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＨＦＤ ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。図２Ｂは、結腸中の活性ＧＬＰ−１タンパク質の分析に対応する。 ＧＬＰ−１合成に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＨＦＤは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＨＦＤ ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。図２Ｃは、肝門脈中の活性ＧＬＰ−１のモル濃度の分析に対応する。 活性ＧＬＰ−１レセプターについてのノックアウトマウスにおける糖耐性に及ぼす本発明のレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＨＦＤは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＨＦＤ ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。 循環インスリン濃度に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＮＣは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。 ＩＬ１０の分泌に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＮＣは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない炎症性糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＨＦＤ ＲＳＶまたはＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された炎症性糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。図５Ａは、結腸中ＩＬ１０のｍＲＮＡの分析に対応する。 ＩＬ１０の分泌に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＮＣは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない炎症性糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＨＦＤ ＲＳＶまたはＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された炎症性糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。図５Ｂは、結腸中ＩＬ１０のタンパク質の分析に対応する。 ＩＬ１０の分泌に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＮＣは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない炎症性糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＨＦＤ ＲＳＶまたはＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された炎症性糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。図５Ｃは、肝臓中のＩＬ１０のｍＲＮＡの分析に対応する。 視床下部中のＰＡＩ−１に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＮＣは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない炎症性糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された炎症性糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。 視床下部中のＩＬ１０に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＮＣは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない炎症性糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された炎症性糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。 Ｙ字型迷路での試験を示す図である。ＹＭは、若齢マウス（４ヶ月）に対応し、ＥＭは高齢マウス（２２ヶ月）に対応する。記号＋は、本発明によるレスベラトロール含有組成物を投与されたマウスに対応する。記号−は、本発明によるレスベラトロール含有組成物を投与されなかったマウスに対応する。 心血管および代謝リスクに関連する脂質リスク因子のパラメーターに及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す図である。ＮＣは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない炎症性糖尿病誘発食をこれらのマウスに給餌した。ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された炎症性糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。 本発明によるレスベラトロール含有組成物のプレバイオティック効果を示す図である。図１０Ａにおいて、ＮＣは、対照に対応する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない標準的な実験室食をこれらのマウスに給餌した。ＨＦＤは、炎症性糖尿病誘発食のみを給餌されたマウスに対応する。 本発明によるレスベラトロール含有組成物のプレバイオティック効果を示す図である。図１０Ｂにおいて、ＨＦＤは、対照に対応する。これらのマウスに本発明によるレスベラトロール含有組成物を含まない炎症性糖尿病誘発食を給餌した。ＨＦＤ ＲＳＶは、本発明によるレスベラトロール含有組成物を含む炎症性糖尿病誘発食を給餌されたマウスに対応する。 高脂肪食でマウスに誘導された糖尿病モデルにおいて糖耐性を改善させる、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤であるシタグリプチンとＢｉｏＡ−ＲＳＶ（最適化された薬学的形態のレスベラトロール）との同時投与を示す図である。Ａ）ＢｉｏＡ−ＲＳＶ（四角）またはシタグリプチンと組み合わせたＢｉｏＡ−ＲＳＶ（三角）で５週間処置された糖尿病マウスの血糖プロファイル（ｍｇ／ｄＬ）。データは、１群あたり８匹のマウスでの平均値＋ＳＥＭとして表現する。＊および＊＊＊は、Studentのｔ検定を適用後にそれぞれｐ＜０．０５およびｐ＜０．００１で群間で有意差があることを示す。 高脂肪食でマウスに誘導された糖尿病モデルにおいて糖耐性を改善させる、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤であるシタグリプチンとＢｉｏＡ−ＲＳＶ（最適化された薬学的形態のレスベラトロール）との同時投与を示す図である。Ｂ）門脈血中の活性ＧＬＰ−１濃度（ｐＭ）。データは、１群あたり８匹のマウスでの平均値＋ＳＥＭとして表現する。＊および＊＊＊は、Studentのｔ検定を適用後にそれぞれｐ＜０．０５およびｐ＜０．００１で群間で有意差があることを示す。 高脂肪食でマウスに誘導された糖尿病モデルにおいて糖耐性を改善させる、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤であるシタグリプチンとＢｉｏＡ−ＲＳＶ（最適化された薬学的形態のレスベラトロール）との同時投与を示す図である。Ｃ）ＢｉｏＡ−ＲＳＶ（黒棒線）およびシタグリプチンと組み合わせたＢｉｏＡ−ＲＳＶ（水玉棒線）で５週間処置された糖尿病マウスにおけるｍＲＮＡの相対発現レベル（ＲＥＬ）。データは、１群あたり８匹のマウスでの平均値＋ＳＥＭとして表現する。＊および＊＊＊は、Studentのｔ検定を適用後にそれぞれｐ＜０．０５およびｐ＜０．００１で群間で有意差があることを示す。
実施例：
実施例１：代謝性疾患への本発明による組成物の適用
Ａ 糖耐性に及ぼす効果：
材料および方法
マウスに炎症性糖尿病誘発食を５週間供し、２型糖尿病を誘導する。次に、レスベラトロールを補充されたまたは補充されていない本発明による組成物でそれらのマウスを処置し、糖尿病状態の指標である糖耐性を試験するために経口経路でマウスにグルコースを注入する。
結果
図１に、レスベラトロールを補充された本発明による組成物により血糖が大きく減少することを示す。
Ｂ ＧＬＰ−１合成に及ぼす効果：
材料および方法
マウスに炎症性糖尿病誘発食を５週間供し、２型糖尿病を誘導する。次に、レスベラトロール補充されたまたは補充されていない本発明による組成物でそれらのマウスを処置する。
結果
図２に、ＧＬＰ−１合成に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す。ＧＬＰ−１は、食事中に分泌される腸管ホルモンであり、インスリンの分泌を増加させ、高血糖を低下させる。ｍＲＮＡおよびＧＬＰ１タンパク質は、結腸中で大きく増加し（図２Ａおよび２Ｂ）、活性ＧＬＰ１のモル濃度もまた、肝門脈中で増加する（図２Ｃ）。
図３に、活性ＧＬＰ−１に特異的なレセプターが遺伝子操作によって遺伝的に除去されたマウスでは、本発明によるレスベラトロール含有組成物の治療効果が得られないことを示す。したがって、ＲＳＶの抗糖尿病誘発効果は、ＧＬＰ−１がそのレセプターに及ぼす作用を必要とする。
図４に、本発明によるレスベラトロール含有組成物がインスリンの分泌を増加させることを示す。この効果はＧＬＰ−１を必要とする。
実施例２：炎症性疾患への本発明による組成物の適用
材料および方法
マウスに、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充されたまたは補充されていない脂肪食（０．０４％Ｗ／Ｗ）を供する。５週間後にマウスを屠殺し、結腸および肝臓中での主要な抗炎症性サイトカインＩＬ１０に対応するｍＲＮＡおよびタンパク質を測定し、視床下部中のマーカーＰＡＩ−１のｍＲＮＡを測定する。
結果
インターロイキン１０は、ある種の血液細胞（単球など）によって分泌される抗炎症分子である。図５Ａおよび５Ｂに、結腸中のＩＬ１０のｍＲＮＡおよびタンパク質の増加を示す。図５Ｃに、肝臓中のＩＬ１０のｍＲＮＡの増加を示す。これらの結果は、本発明によるレスベラトロール含有組成物の抗炎症効果を実証している。
図６に、視床下部中のＰＡＩ１に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す。ＰＡＩ−１は、代謝性疾患（糖尿病、肥満など）における炎症についての最良のマーカーである。ＰＡＩ−１は、炎症促進性マーカーと見なされている。したがって、本発明によるレスベラトロール含有組成物は、視床下部中のＰＡＩ−１のｍＲＮＡを減少させることを可能にする。
実施例３：神経変性疾患への本発明による組成物の適用
Ａ ＩＬ１０の合成に及ぼす効果：
材料および方法
炎症状態および糖尿病を誘導し、神経変性を促進する効果を有する炎症誘導性糖尿病誘発食を８週齢のマウスに５週間供する。代謝炎症反応の対照として視床下部を用いて、抗炎症性ＩＬ１０をコードするｍＲＮＡを測定した。
結果
図７に、視床下部でのＩＬ１０のｍＲＮＡの増加を示す。したがって、これらの結果は、本発明によるレスベラトロール含有組成物の抗炎症効果を実証している。
Ｂ Ｙ字型迷路での試験：
材料および方法
神経変性を発症しやすい高齢マウスをこのために使用する。本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充されたまたは補充されていない標準食をこれらのマウスに給餌する。
図８に、Ｙ字型迷路での試験に及ぼす本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す。高齢マウスへのこの組成物の投与によって、進入率に統計的に有意な増加が生じ（ｐ＜０．０５）、これは、記憶および認知の改善を示唆している。
実施例４：心血管疾患および心血管代謝リスク因子の予防への本発明による組成物の適用
材料および方法
糖尿病および炎症を誘導する脂肪食をマウスに５週間供する。トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールのレベルならびに血糖を測定する。
結果
図９に、本発明によるレスベラトロール含有組成物の効果を示す。心血管リスクに関連する様々なパラメーター（血糖、トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロール）は、かなり減少する。このように、心血管疾患を発症するリスクは大きく低下する。血糖、すなわち糖尿病になるリスクは減少する。
実施例５：プレバイオティックとしての本発明による組成物の適用
材料および方法
本発明によるレスベラトロール含有組成物を含むまたは含まない、糖尿病および炎症を誘導する脂肪食をマウスに供するかまたは供さない。
５週間後にマウスを屠殺し、結腸の細菌ＤＮＡ１６Ｓを抽出する。ＰＣＲおよび変性勾配ゲルを使用して、腸内に存在する異なる細菌種の多様性を実証する。Pearsonのツリー解析により、多様な種に対応するクラスターを形成させ、それらのメタゲノム類似性（細菌ゲノム）の近接度に関して個体を位置付けることが可能になる。
腸内微生物叢の多様性の観点から最も類似している個体が、Pearsonのツリー上で最も接近している。
結果
図１０Ａに、２群のマウスが形成されることを示す。Pearsonのツリー解析によってクラスターが形成するときに、標準的な実験室食を給餌された全ての対照マウスが結合した。したがって、脂肪食を給餌されたマウスに同じことが当てはまる。したがって、脂肪食は、各群の腸内微生物叢の特徴の変化を誘導することから、このＰＣＲ分析によって同定可能である。
図１０Ｂに、２群のマウスが形成されることを示す。Pearsonのツリー解析によってクラスターが形成するときに、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充されていない脂肪食を給餌された全ての対照マウスが結合した。したがって、本発明によるレスベラトロール含有組成物を補充された脂肪食を給餌されたマウスに同じことが当てはまる。したがって、補充は確かに腸内微生物叢の変化を誘導する。したがって、腸内微生物叢が変化することから、明らかにプレバイオティック効果があり、これは健康に有益である。
実施例６：ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤と組み合わせた本発明による組成物の適用
材料および方法
８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Charles River, L’Arbresle, France）を、厳密な衛生状態（無菌）で明暗サイクル（１２／１２）（点灯１０ＰＭ／消灯１０ＡＭ）を与えて飼育した。マウスに水および食物を自由摂取させる。マウスに５週間正常食または高脂肪食を供する。この高脂肪食は、肥満の前に糖尿病を誘導する。シタグリプチン（飼料中に１日５mg）を混合してまたは混合せずに活性薬学的形態のレスベラトロール（ＢｉｏＡ−ＲＳＶ）を１群のマウスに供した。全ての動物実験は、ToulouseのRangueil CHU（University Hospital Centre）の地域倫理委員会によって承認されたものである。
結果
本発明者らの結果から、グルコースの経口投与の３０分後にレスベラトロール単独を投与するよりも、レスベラトロールおよびシタグリプチンの組み合わせを投与する方が血糖を効果的に減少させることが可能であることが示される（図１１Ａ）。ＧＬＰ−１の門脈濃度（図１１Ｂ）およびＧＬＰ−１のプログルカゴン前駆体の腸内濃度（図１１Ｃ）に関して同じことが当てはまる。

Claims (12)

  1. ａ．少なくとも１種のポリフェノール；
    ｂ．少なくとも１種のポリエチレングリコールおよび／または機能的等価物；ならびに
    ｃ．少なくとも１種のグリコールエーテルおよび／または機能的等価物
    を含む、医薬品として適用するための組成物。
  2. 糖尿病などの代謝性疾患の処置に使用するための、請求項１記載の組成物。
  3. メトホルミン、スルホニル尿素、グリコシダーゼ阻害剤、グリプチンなどのＤＰＰ４阻害剤、チアゾリジンジオンまたはスルファミドなどの、少なくとも１種の他の活性主薬を含有することを特徴とする、請求項２記載の組成物。
  4. ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、またはＧＬＰ−１分解の直接もしくは間接阻害に関連づけられている他の分子であることを特徴とする、請求項３記載の組成物。
  5. ＤＰＰ４阻害剤がシタグリプチンであることを特徴とする、請求項４記載の組成物。
  6. 関節リウマチなどの炎症性疾患、脊椎症、クローン病、関節疾患、変形性膝関節症などの関節症の処置に使用するための、請求項１記載の組成物。
  7. アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、白質希薄化、進行性核上性麻痺、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の処置に使用するための、請求項１記載の組成物。
  8. 心血管代謝リスク因子の管理、および高血圧、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心不全または動脈瘤などの心血管疾患の処置に使用するための、請求項１記載の組成物。
  9. プレバイオティックとして使用するための、請求項１記載の組成物。
  10. ポリフェノールがレスベラトロールであることを特徴とする、請求項１〜７記載の組成物。
  11. ポリエチレングリコールが、式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ［式中、ｎは３よりも大きい］に対応するポリマーであることを特徴とする、請求項１〜８記載の組成物。
  12. グリコールエーテルが、ジエチレングリコールエーテル、好ましくはジエチレングリコールアルキルエーテル、特に（Ｃ１−Ｃ４）ジエチレングリコールアルキルエーテル、さらに詳細にはモノ（Ｃ１−Ｃ４）ジエチレングリコールアルキルエーテル、好都合にはジエチレングリコールモノエチルエーテルより選択されることを特徴とする、請求項１〜９記載の組成物。
JP2012549351A 2010-01-21 2011-01-20 薬物として使用するための特別な組成物 Pending JP2013518034A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305071 2010-01-21
EP10305071.2 2010-01-21
PCT/EP2011/050715 WO2011089168A2 (fr) 2010-01-21 2011-01-20 Composition particuliere pour son application comme medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013518034A true JP2013518034A (ja) 2013-05-20

Family

ID=42076273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012549351A Pending JP2013518034A (ja) 2010-01-21 2011-01-20 薬物として使用するための特別な組成物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20130029996A1 (ja)
EP (1) EP2525791A2 (ja)
JP (1) JP2013518034A (ja)
CA (1) CA2792993A1 (ja)
WO (1) WO2011089168A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020144753A1 (ja) * 2019-01-09 2020-07-16 公立大学法人大阪 神経変性疾患の予防又は治療薬

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001030336A2 (en) * 1999-10-29 2001-05-03 Pharmascience Pharmaceutical formulations comprising resveratrol and use thereof
JP2011528336A (ja) * 2008-07-18 2011-11-17 イブリー 疎水性分子のバイオアベイラビリティを改善するために意図される調合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61171427A (ja) 1985-01-24 1986-08-02 Osaka Chem Lab 血栓等予防物質
JPS62192040A (ja) 1986-02-19 1987-08-22 Canon Inc 光学的記録媒体
JPH0624967B2 (ja) 1989-08-15 1994-04-06 工業技術院長 弾性黒鉛体の製造方法
IT1276225B1 (it) 1995-10-17 1997-10-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per
AU2008247435A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with a compound acting as a platelet ADP receptor inhibitor
CA2699908C (en) * 2007-09-20 2012-09-11 Resveratrol Partners, Llc Resveratrol-containing compositions for modulating gene product concentration or activity
WO2011039175A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Bodo Melnik Treatment of acne vulgaris, rosacea and androgenetic alopecia and cancer protection in smokers, obesity and diabetes mellitus

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001030336A2 (en) * 1999-10-29 2001-05-03 Pharmascience Pharmaceutical formulations comprising resveratrol and use thereof
JP2011528336A (ja) * 2008-07-18 2011-11-17 イブリー 疎水性分子のバイオアベイラビリティを改善するために意図される調合物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020144753A1 (ja) * 2019-01-09 2020-07-16 公立大学法人大阪 神経変性疾患の予防又は治療薬
WO2020145331A1 (ja) * 2019-01-09 2020-07-16 公立大学法人大阪 神経変性疾患の予防又は治療薬
CN113260357A (zh) * 2019-01-09 2021-08-13 株式会社梅迪拉博Rfp 神经变性疾病的预防或治疗药
JPWO2020145331A1 (ja) * 2019-01-09 2021-11-25 株式会社メディラボRfp 神経変性疾患の予防又は治療薬
JP7279958B2 (ja) 2019-01-09 2023-05-23 株式会社メディラボRfp 神経変性疾患の予防又は治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011089168A2 (fr) 2011-07-28
CA2792993A1 (fr) 2011-07-28
WO2011089168A3 (fr) 2011-12-29
US20130029996A1 (en) 2013-01-31
EP2525791A2 (fr) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6777366B2 (ja) スルホラファンとシリマリン及び／又はシリビニンを含有してなるオオアザミ抽出物または粉末を含む組成物
RU2671208C2 (ru) Композиции, содержащие 15-он эпк, и способы их применения
JP2023100869A (ja) 対象におけるマイトファジーを改善するための方法
Harakeh et al. Antidiabetic effects of novel ellagic acid nanoformulation: Insulin-secreting and anti-apoptosis effects
JP2023100870A (ja) 対象におけるマイトファジーを改善するための方法
CA2982645C (en) Composition for suppressing muscular fatty change
US20220295855A1 (en) Methods and Compositions for Slowing an Aging Process in a Human or an Animal
EP3988101A1 (en) Compositions comprising 15-hepe and methods of treating or preventing fibrosis using same
JP2013518034A (ja) 薬物として使用するための特別な組成物
CA2870813C (en) Dietary fiber compositions for the treatment of metabolic disease
KR20180075423A (ko) 알룰로스를 포함하는, 식물성 유지의 생체 외 배출 촉진용 조성물
ES2905407T3 (es) Composiciones que contienen curcumina con biodisponibilidad mejorada
K Ramadan et al. Role of pumpkin seed oil on some cardiovascular and renal aspects in adult male albino rats
Chauveau et al. Common therapeutic approaches of sarcopenia in the elderly and uremic myopathy
CN110420270A (zh) 一种含有山茶油和鱼油的功能性组合物及其应用
KR20190134671A (ko) 체중을 감소시키고 체지방을 감소시키기 위한 조성물 및 그의 제약 생성물 및 적용
EP4260849A1 (en) Compound for the reduction of white adipose tissue and the treatment of overweight and obesity
US20080279968A1 (en) Composition and method for inducing lipolysis and increasing the metabolism of free fatty acids
JP2015205846A (ja) レプチン分泌促進剤
Li et al. Allicin modulates the intestinal microbiota to attenuate blood glucose and systemic inflammation in type 2 diabetic rats
EP3253381B1 (en) Trimethylamine-n-oxide producing agent for treating atheroma formation
CN111329044A (zh) 一种用于肝病患者恢复的组合物
JP4023680B2 (ja) 糖尿病性疾患の予防・治療剤及び糖尿病性疾患の予防・改善用機能性食品
Barseghian El-Farra et al. Lipid-Lowering Nutraceuticals for an Integrative Approach to Dyslipidemia.
CN116173045A (zh) 甘油磷脂类化合物在预防和治疗高血脂、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝和肥胖中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20131225

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20141209

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150305

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150428