JP7279958B2 - 神経変性疾患の予防又は治療薬 - Google Patents
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Description
項1. リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを組み合わせてなる、神経変性疾患の予防又は治療薬。
項2. 前記リファンピシン類1重量部当たり、前記レスベラトロール類が1/500~500重量部含まれる、項1に記載の予防又は治療薬。
項3. 前記リファンピシン類の投与量が3.75mg/kg・日以下である、項1又は2に記載の予防又は治療薬。
項4. 前記リファンピシン類の投与量が0.001~1.5mg/kg・日である、項1~3のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項5. 前記レスベラトロール類の投与量が3.75mg/kg・日以下である、項1~4のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項6. 前記レスベラトロール類の投与量が0.001~2.5mg/kg・日である、項1~5のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項7. 経鼻投与に用いられる、項1~6のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項8. 認知症の予防又は治療に用いられる、項1~7のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項9. 前記リファンピシン類と前記レスベラトロール類との配合剤である、項1~8のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項10. 前記リファンピシン類を含む薬剤と前記レスベラトロール類を含む薬剤とを含むキットである、項1~8のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項11. レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、前記レスベラトロール類の投与量が0.28mg/kg・日以下である、経鼻投与用神経変性疾患の予防又は治療薬。
項12. 認知症の予防又は治療に用いられる、項11に記載の予防又は治療薬。
項13. 投与期間が1ヶ月以上である、項11又は12に記載の予防又は治療薬。
項14. レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、前記レスベラトロール類の摂取量が3.75mg/kg・日以下である、脳機能改善用食品。
項15. 神経変性疾患の予防又は治療のための医薬品の製造のための、リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類との使用。
項16. 神経変性疾患患者に、有効量のリファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを投与する工程を含む、神経変性疾患の治療方法。
項17. 神経変性疾患発症リスクの高い未発症者に、有効量のリファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを投与する工程を含む、神経変性疾患の予防方法。
項18. 0.28mg/kg・日以下の用量で投与される神経変性疾患の予防又は治療のための経鼻投与医薬品の製造のための、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類の使用。
項19. 神経変性疾患患者に、0.28mg/kg・日以下のレスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を経鼻投与する工程を含む、神経変性疾患の治療方法。
項20. 投与期間が1ヶ月以上である、項19に記載の方法。
項21. 神経変性疾患発症リスクの高い未発症者に、0.28mg/kg・日以下のレスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を経鼻投与する工程を含む、神経変性疾患の予防方法。
項22. 投与期間が1ヶ月以上である、項21に記載の方法。
項23. 3.75mg/kg・日以下のレスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を経口摂取させる工程を含む、脳機能改善方法。
本発明の第1の予防又は治療薬(以下、本発明の第1の医薬品とも記載する)は、リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを含み、神経変性疾患の予防又は治療に用いられることを特徴とする。
本発明の第1の医薬品は、リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類を含む。リファンピシンは、抗生物質として公知の成分である。
本発明の第1の医薬品は、レスベラトロール及びその誘導体よりなる群から選択されるレスベラトロール類を含む。レスベラトロールは、3,5,4’-トリヒドロキシスチルベンである。レスベラトロール類は、ガン予防、認知症予防(Aβ生成抑制)、動脈硬化・心臓病予防、抗メタボリック、寿命延長効果、眼病予防が報告されている成分である。また、レスベラトロール類は、肝臓を保護する作用もある。一方、レスベラトロールには、すでに生じた神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーを除去する作用は知られていない。また、レスベラトロールによる神経変性疾患の原因タンパク質の凝集を抑制する効果は弱く、例えば、より高い凝集能と強力な神経毒性を有するAβ42による毒性に対する抑制効果はリファンピシンに比べるとかなり弱いことが本発明者によって確認されている。
本発明の第1の医薬品は、上述のリファンピシン類及びレスベラトロール類を配合し、それ自体公知の手段によって製剤化されたものであり、第1の医薬品の投与方法に応じて、薬理学的に許容される基剤及び/又は添加物が適宜混合されていてよい。
本発明の第1の医薬品は、リファンピシンにレスベラトロールが組み合わされていることで、副作用を顕著に低減させることができ、長期投与が可能となる。また、本発明の第1の医薬品は、リファンピシンにレスベラトロールが組み合わされていることで、神経変性疾患原因タンパク質オリゴマーに対する除去効果を顕著に向上させることができるため、抗生物質としての有効量よりも少ない用量で投与することができる。従って、本発明の第1の医薬品は、抗生物質として投与される場合よりも少ない用量を、当該場合よりも長期間連続して投与することができる。本発明の医薬組成は、経口投与用、皮下投与用及び経鼻投与用のいずれの投与方法用として調製されてもよい。これらの中でも、本発明の第1の医薬品は、非侵襲的であり、より一層好ましい副作用低減効果を得る観点、ひいては、より少ない用量での投与及び/又はより長期の投与の観点から、経鼻投与用に調製されることがより好ましい。
本発明の第1の医薬品は、神経変性疾患の予防及び神経変性疾患の治療に用いることができる。
リファンピシン類は、投与により脳へ到達し、神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーの形成又は凝集抑制、若しくは形成又は凝集した神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーの除去をもたらす。これによって、神経変性疾患の発症を遅延化、又は発症した神経変性疾患の症状改善(例えば、シナプスが復活することによる記憶障害の回復)をもたらす。
本発明の第2の予防又は治療薬(以下、本発明の第2の医薬品とも記載する)は、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、所定の用量で神経変性疾患の予防又は治療に用いられる経鼻投与用医薬品であることを特徴とする。なお、本発明の第2の医薬品は、レスベラトロール類を単剤で含む。本発明の第2の医薬品においてレスベラトロール類を単剤で含むとは、本発明の第1の医薬品と区別するため、レスベラトロール類がリファンピシン類と併用されないことを意味し、その限りにおいて、その他の薬効成分を含むことは許容する。
本発明の第2の医薬品は、レスベラトロール及びその誘導体よりなる群から選択されるレスベラトロール類を含む。本発明の第2の医薬品におけるレスベラトロール類は、単剤でありながらも、低用量で経鼻投与され続けることで、神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーを緩徐に除去し、認知機能の向上効果等を奏する。
本発明の第2の医薬品の剤型としては、上記「1.リファンピシン類及びレスベラトロール類を組み合わせてなる神経変性疾患の予防又は治療薬」に記載の第1の医薬品の剤型と同様である。
本発明の第2の医薬品は、所定の低用量で神経変性疾患に対する効能を得るために経鼻投与用に調製される。本発明の第2の医薬品のヒトへの投与量については、レスベラトロール類の投与量として、0.28mg/kg・日以下である。本発明の第2の医薬品は、低用量でも緩徐に薬効発現することから、レスベラトロール類の投与量としては、0.24mg/kg・日以下、0.2mg/kg・日以下、0.15mg/kg・日以下、0.1mg/kg・日以下、0.08mg/kg・日以下、又は0.06mg/kg・日以下であってもよい。
本発明の第2の医薬品は、神経変性疾患の予防及び神経変性疾患の治療に用いることができる。
本発明の脳機能改善用食品は、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、所定の用量で脳機能改善用に用いられることを特徴とする。なお、本発明の脳機能改善用食品は、レスベラトロール類を単剤で含む。本発明の脳機能改善用食品においてレスベラトロール類を単剤で含むとは、本発明の第2の医薬品においてレスベラトロール類を単剤で含むのと同様の意味である。
本発明の脳機能改善用食品は、レスベラトロール及びその誘導体よりなる群から選択されるレスベラトロール類を含む。本発明の脳機能改善用食品におけるレスベラトロール類は、単剤でありながらも、低用量で摂取され続けることで、認知機能の向上効果等を奏する。
本発明の脳機能改善用食品の剤型としては、液状であってもよいし、固形状であってもよい。液状の例としては、液剤、飲料剤、乳剤、懸濁剤、酒精剤、シロップ剤、エリキシル剤、軟エキス剤等を含む)等が挙げられ、固形状の例としては、錠剤、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤(ハードカプセル及びソフトカプセルを含む)、トローチ剤、チュアブル剤、乾燥エキス剤等が挙げられる。
本発明の脳機能改善用食品のヒトの摂取量については、レスベラトロール類の摂取量として、3.75mg/kg・日以下である。本発明の脳機能改善用食品は、低用量でも緩徐に薬効発現することから、レスベラトロール類の摂取量としては、2.5mg/kg・日以下、2mg/kg・日以下、又は1.5mg/kg・日以下であってもよい。
本発明の脳機能改善用食品は、脳機能の衰えによる症状、具体的には認知機能(例えばもの忘れ)の改善を目的として用いることができ、その場合の具体的な投与対象としては、脳機能の衰え、具体的には認知機能の衰えがある人、加齢に伴う認知機能の低下の抑制又は改善を所望する人が挙げられる。また、本発明の脳機能改善用食品は、脳機能の使用による疲労を予防又は改善することを目的として用いることもできる。
[試験例1(参考用)]
リファンピシンを含有する又は含有しない投与組成物を、表1に示す用量及び用法で、表1に示すアルツハイマー病モデルマウスへ1ヶ月毎日投与した。
11カ月齢の雄のAPPOSKマウス(Tomiyama et al. J Neurosci. 2010; 30: 4845-56)を用意した。APPOSKマウスの体重は約30gである。APPOSKマウス60匹を、12匹ずつA-Eの5群に分けた。別途、同月齢の野生型マウス(non-Tg littermate)12匹用意した。なお、APPOSKマウスは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニックマウス(アルツハイマー病モデル)であり、アミロイドβ(Aβ)タンパク質の蓄積を示す。
0.5w/v%のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC;Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678)水溶液(以下、「CMC」と記載する。)にリファンピシン薬(RFP;Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501)を表1の参考実施例1~4に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例1~2については、リファンピシン薬を含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
経口投与はげっ歯類用経口ゾンデを用い、経鼻投与はピペットマン(ホワイトチップ)を用い、皮下投与は注射器を用い、すべて無麻酔下で行った。
投与終了後(12カ月齢)のマウスを行動試験に供し、マウスの認知機能に対するリファンピシンの効果を比較した。行動試験は、Umeda et al. Brain 2016; 139: 1568-86の方法に従ってモリス水迷路によるマウスの空間参照記憶を測定することにより行った。なお、行動試験に供したマウスは、投与期間中に死亡したマウスを除く、12匹(参考実施例1、参考実施例2、参考実施例3)、11匹(参考例1、参考例2、参考実施例4)である。
行動試験終了後のマウスから採血し、血清を分離して血清試料を調製した。血清試料の肝酵素AST(GOT)及びALT(GPT)の測定を行い、リファンピシンによる肝機能障害の程度を比較した。
行動試験終了後のマウスから脳を取り出し、免疫組織化学染色によって、Aβオリゴマー、シナプトフィジン、リン酸化タウに対するリファンピシンの効果を比較した。
リファンピシンを含有する又は含有しない投与組成物を、表3に示す用量及び用法で、表3に示すシヌクレイノパチーモデルマウスへ1ヶ月毎日投与した。
シヌクレイノパチーのモデルとして、A53T変異を持つαシヌクレイントランスジェニック(αSyn-Tg)マウスをJackson Laboratoriesから購入した。このマウスは9か月齢頃より運動機能障害を示す、パーキンソン病のモデル(以下において、αSyn-Tgの9か月(9mo)マウスとも記載する)として報告されている(Lee et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 8968-73)。しかし、後述するように、本発明者らが詳細に検討した結果、このマウスは6か月齢頃より運動機能は正常である一方で認知機能の障害を示すことが明らかとなり、6か月齢頃から9か月齢頃まではレビー小体型認知症のモデル(以下において、αSyn-Tgの6か月(6mo)マウスとも記載する)としても使えることがわかった。従って、本試験例では、投与対象として、αSyn-Tgの6か月(6mo)マウス及びαSyn-Tgの9か月(9mo)を用いた。
0.5w/v%のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC;Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678)水溶液(以下、「CMC」と記載する。)にリファンピシン薬(RFP;Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501)を表3の参考実施例5~6に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例4~5については、リファンピシン薬を含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
試験例1と同様にして経鼻投与を行った。
投与前(6か月)及び投与後(7か月)のαSyn-Tgマウスをモリス水迷路による行動試験に供し、マウスの認知機能に対するリファンピシンの効果を比較した。行動試験の結果を図9に示す。投与前において、αSyn-Tgマウス(参考例5、参考実施例5)に記憶障害が認められたが、リファンピシンを経鼻投与されたマウスαSyn-Tgマウス(参考実施例5)では、投与後1日目から記憶障害の改善が認められ、投与後4日目には正常のNon-Tgマウス(参考例4)と同等まで認知機能が回復した。つまり、認知機能が正常に改善するほどにリファンピシンのαシヌクレインを除去する効果が高いことが示された。また、試験例1と同様に、参考実施例5はリファンピシンの経鼻投与であることから、肝機能障害に対する副作用も顕著に低減されている。さらに、参考実施例5は、リファンピシンの投与量が0.1mg/日/匹と低用量であることからも、肝機能障害に対する副作用は一層顕著に低減されている。
αSyn-Tgの9か月(9mo)マウスから脳を取り出し、ウェスタンブロットによって、αシヌクレインオリゴマーに対するリファンピシンの効果を比較した。
リファンピシン(RFP)を単独で含有する投与組成物、レスベラトロール(Res)を単独で含有する投与組成物、リファンピシンとレスベラトロールとを含有する投与組成物、及びリファンピシンもレスベラトロールも含有しない投与組成物を、表4に示す用量及び用法で、表4に示すアルツハイマー病モデルマウスへ1ヶ月毎日投与した。
試験例1と同じAPPOSKマウスを投与対象とした。
0.5w/v%のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC;Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678)水溶液(以下、「CMC」と記載する。)に、リファンピシン薬(RFP;Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501)、及び/又は、レスベラトロール(Res;富士フィルム和光純薬, ≧98% (HPLC),別名:3,5,4'-トリヒドロキシ-trans-スチルベン)を、表4の参考例10、比較例1、及び実施例1に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例8~9については、リファンピシン薬及びレスベラトロールのいずれも含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
試験例1と同様にして経鼻投与を行った。
試験例1と同様にして、参考例8~11、比較例1、及び実施例1のマウスに対してモリス水迷路による試験を行った。その結果を図12に示す。リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス(参考例9)に対し、0.02mgのリファンピシンを投与したAPP OSKマウス(比較例1)では認知機能の改善の傾向が認められた。また、リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス(参考例9)に対し、0.02mgのレスベラトロールを投与したAPP OSKマウス(参考例10)でも認知機能の改善の傾向が認められた。これに対し、リファンピシンにレスベラトロールを組み合わせて投与したAPP OSKマウス(実施例1)では有意に認知機能が改善され、その改善の程度は、正常のNon-Tgマウス(参考例8)と同程度に達していた。つまり、リファンピシン及びレスベラトロールをそれぞれ単独で投与した場合(比較例1、参考例10)はいずれも認知機能に有意差が出なかったことに鑑みると、リファンピシン及びレスベラトロールを組み合わせること(実施例1)で得られる認知機能改善効果は、リファンピシン及びレスベラトロールそれぞれの単独投与(比較例1、参考例10)による効果の足し合わせで予想される程度を超える顕著な効果であった。
試験例1と同様にして、免疫組織化学染色によって、Aβオリゴマーに対するリファンピシンの効果を比較した。結果を図13(a)に示す。また、図13(a)における染色強度をグラフ化した結果を図13(b)に示す。これらの結果に示されるとおり、正常のNon-Tgマウス(参考例8)ではAβオリゴマーの集積は認められないが、リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス(参考例9)ではAβオリゴマーの集積が認められた。0.02mgのリファンピシンを投与したAPP OSKマウス(比較例1)及び0.02mgのレスベラトロールを投与したAPP OSKマウス(参考例10)のいずれの場合も、集積したAβオリゴマーの除去効果は認められたものの、その程度としては後述の実施例1ほどではなかった。これに対し、リファンピシンにレスベラトロールを組み合わせて投与したAPP OSKマウス(実施例1)では、集積したAβオリゴマーが充分に除去されたことが示された。
試験例1と同様にして、参考例8~10、比較例1、及び実施例1のマウスについて、リファンピシンによる肝機能障害の程度を、ASTの測定結果に基づいて比較した。結果を図14に示す。
リファンピシン及びレスベラトロールを含有する又は含有しない投与組成物を、表5に示す用量及び用法で、表5に示すシヌクレイノパチーモデルマウスへ1ヶ月毎日投与した。
試験例2に記載したシヌクレイノパチーモデルマウス([A53T]αSyn-Tg)の7月齢(7mo)マウスを投与対象とした。このマウスは、運動機能の異常が無く認知機能が低下しているレビー小体型認知症(DLB)モデルである。
0.5w/v%のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC;Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678)水溶液にリファンピシン薬(RFP;Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501)及びレスベラトロール(Res;富士フィルム和光純薬, ≧98% (HPLC),別名:3,5,4'-トリヒドロキシ-trans-スチルベン)を、表5の実施例2、3に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例11及び12については、リファンピシン薬及びレスベラトロールのいずれも含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
試験例1と同様にして経鼻投与を行った。
試験例1と同様にして、参考例11及び12並びに実施例1及び2のマウスに対してモリス水迷路による試験を行った。その結果を図15に示す。リファンピシン及びレスベラトロールの合剤を投与しなかったシヌクレイノパチーモデルマウス(参考例12)では、認知機能の改善の傾向はわずかであったことに対し、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤を投与したシヌクレイノパチーモデルマウス(実施例2及び3)は、認知機能の改善傾向が顕著にみられ、野生型マウス(参考例11)に近い程度まで認知機能の改善が認められた。更に、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤による認知機能の改善効果は、実施例2と実施例3との対比に認められるように、用量依存性が確認できた。
リファンピシン及びレスベラトロールを含有する又は含有しない投与組成物を、表6に示す用量及び用法で、表6に示すタウオパチーモデルマウスへ1ヶ月毎日投与した。
タウオパチーモデルマウス(Umeda T et al., Am. J. Pathol. 183, 211-225, 2013)を用意し、モデルマウスの14~15月齢(14-15mo)のマウスを投与対象として用いた。
0.5w/v%のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC;Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678)水溶液に、リファンピシン薬(RFP;Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501)、及び/又は、レスベラトロール(Res;富士フィルム和光純薬, ≧98% (HPLC),別名:3,5,4'-トリヒドロキシ-trans-スチルベン)を、表6の比較例2、参考例15、実施例4、及び実施例5に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例13~14については、リファンピシン薬及びレスベラトロールのいずれも含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
試験例1と同様にして、参考例13~15、並びに比較例2、及び実施例4~5のマウスに対してモリス水迷路による試験を行った。その結果を図16に示す。リファンピシンもレスベラトロールも投与しなかったタウオパチーモデルマウス(参考例14)では、認知機能の改善の傾向はわずかであり、リファンピシン単剤又はレスベラトロール単剤を投与したタウオパチーモデルマウス(比較例2及び参考例15)における認知機能の改善効果は緩徐であったことに対し、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤を投与したタウオパチーモデルマウス(実施例4及び5)は、認知機能の改善傾向が顕著にみられ、野生型マウス(参考例13)と変わらない程度まで認知機能の改善が認められた。また、リファンピシンとレスバラトロールの合計量が0.02mgである実施例5において、リファンピシン及びレスベラトロールそれぞれの0.02mg単独投与である比較例2又は参考例15と対比して顕著な認知機能の改善効果が得られていることから、リファンピシン及びレスベラトロールを組み合わせること(実施例5)で得られる認知機能改善効果は、リファンピシン及びレスベラトロールそれぞれの単独投与(比較例2、参考例15)による効果の足し合わせで予想される程度を超える顕著な効果であるといえる。
図12の参考例10及び図16の参考例15に示したとおり、0.02mgのレスベラトロールを単独でマウスに1ヶ月投与した場合、神経変性疾患に対して緩徐な認知機能改善効果が得られており、このような効果が緩徐ながら確実に奏されていることは、図13(a)及び図13(b)の参考例10に示した通り、0.02mgのレスベラトロールを単独でマウスに1ヶ月投与した場合も、集積したAβオリゴマーの除去効果が認められていることに実証されている。本試験例では、さらにレスベラトロールを0.1mgの用量でアルツハイマーモデルに投与した場合についても効果を検証した。具体的には、レスベラトロールを単独で含有する又は含有しない投与組成物を、表7に示す用量及び用法で、表7に示すアルツハイマー病モデルマウスへ1ヶ月毎日投与した結果を示す。
試験例1に記載のAPPOSKマウスの13月齢(13mo)を用いた。
0.5w/v%のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC;Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678)水溶液にレスベラトロール(Res;富士フィルム和光純薬, ≧98% (HPLC),別名:3,5,4'-トリヒドロキシ-trans-スチルベン)を、表7の実施例6、7に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例16及び17については、レスベラトロールを含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
試験例1と同様にして経鼻投与を行った。
試験例1と同様にして、参考例16、17及び実施例6、7のマウスに対してモリス水迷路による試験を行った。その結果を図17に示す。レスベラトロールを投与しなかったアルツハイマー病モデルマウス(参考例17)の認知機能の改善効果と対比して、レスベラトロールを投与したアルツハイマー病モデルマウス(実施例6、7)では、認知機能の改善効果が認められた。中でも、実施例7に示される通り、レスベラトロールを0.1mg/日の用量で投与した場合(実施例7)は、野生型マウス(参考例16)に近い程度まで認知機能の改善が認められたが、レスベラトロールを0.02mg/日の用量で投与した場合(実施例6)でも、緩徐でありながらも認知機能改善効果が認められた。
上記の実施例に示される通り、第1に、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤を、アルツハイマー病モデル、シヌクレイノパチーモデルマウス、及びタウオパチーモデルマウスに投与した結果から、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤が、副作用を低減し、低用量で神経変性疾患に対して有効となることが確認され、これにより、長期投与が可能であることが示唆され;第2に、レスベラトロールの単剤をアルツハイマー病モデルに投与した結果から、レスベラトロールの合剤が、低用量で神経変性疾患に対して有効となることが確認され、これにより、長期投与、長期摂取が可能であることが示唆された。事実、上記の実施例に示される通り、マウスに対して1か月という長期間にわたって連続投与が可能であった。
Claims (12)
- リファンピシン及びその塩よりなる群から選択されるリファンピシン類とレスベラトロールとを組み合わせてなり、経鼻投与に用いられる、神経変性疾患の予防又は治療薬。
- 前記リファンピシン類1重量部当たり、前記レスベラトロールが1/500~500重量部含まれる、請求項1に記載の予防又は治療薬。
- 前記リファンピシン類の投与量が3.75mg/kg・日以下である、請求項1又は2に記載の予防又は治療薬。
- 前記リファンピシン類の投与量が0.001~1.5mg/kg・日である、請求項1~3のいずれかに記載の予防又は治療薬。
- 前記レスベラトロールの投与量が3.75mg/kg・日以下である、請求項1~4のいずれかに記載の予防又は治療薬。
- 前記レスベラトロールの投与量が0.001~2.5mg/kg・日である、請求項1~5のいずれかに記載の予防又は治療薬。
- 認知症の予防又は治療に用いられる、請求項1~6のいずれかに記載の予防又は治療薬。
- 前記リファンピシン類と前記レスベラトロールとの配合剤である、請求項1~7のいずれかに記載の予防又は治療薬。
- 前記リファンピシン類を含む薬剤と前記レスベラトロールを含む薬剤とを含むキットである、請求項1~7のいずれかに記載の予防又は治療薬。
- レスベラトロールを含み、前記レスベラトロールの投与量が0.28mg/kg・日以下である、経鼻投与用神経変性疾患の予防又は治療薬。
- 認知症の予防又は治療に用いられる、請求項10に記載の予防又は治療薬。
- 投与期間が1ヶ月以上である、請求項10又は11に記載の予防又は治療薬。
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