JP2010524959A - アルツハイマー病を処置するためのヘリウムガスボーラス中のクルクミンの鼻腔投与 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年9月22日出願の、「アルツハイマー病を処置するための脳に対するクルクミンの鼻腔内投与(Intranasally Administering Curcumin to the Brain to Treat Alzheimer's Disease)」(代理人整理番号COD−5140)と題された米国特許出願第11/534,384号の一部継続出願であり、その明細書全体が参照により本明細書に組み入れられる。
アルツハイマー病(AD)において、細胞内膜からのβアミロイドタンパク質前駆体の異常な切断は、多くの場合、正常なクリアランス工程により完全には除去されないタンパク質Aβ1−42を生成する。可溶性βアミロイドオリゴマーは、高い神経毒性を有することが報告されている。更に、時間と共にこの可溶性タンパク質の集合は、βアミロイドタンパク質Aβプラークとして脳組織内に沈着して、神経細胞の局所破壊をもたらす。またAβプラークの沈着は、プラークを異物として認識する小膠細胞及びマクロファージによる炎症性応答を誘発すると考えられている。これらの細胞は、炎症促進性サイトカイン及び活性酸素種(ROS)を放出することにより、プラーク沈着に応答すると考えられる。炎症性応答は、脳組織を有害なプラークから浄化する目的で誘発され得るが、現在では、この炎症も局所神経組織を障害し、それによりADを悪化させると考えられている。βアミロイドの可溶性オリゴマー又は「ADDL」は、AD発病に関係する神経毒性種である。ヤン(Yang)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.)、280巻、7号、2005年2月18日、5892〜5901頁。
〔課題を解決するための手段〕
クルクミンの有益な効果にも関わらず、本発明者らはクルクミンの経口送達に関連して、多数のバイオアベイラビリティ上の問題が存在することに注目してきた。
a)クルクミンを含有する薬学的組成物を哺乳動物の鼻腔の上部1/3に適用し、ここでクルクミンは鼻粘膜を介して吸収され、哺乳動物の脳に輸送される、ことを含む。
a)第一の開口部を有する中空容器、
b)貫通孔と、第二の開口部を有する先端と、第三の開口部を有する基端とを有する可撓性チューブ、及び、
c)容器内に収容される有効量のクルクミンを含有する製剤、を備え、
このチューブの基端の第三の開口部は、中空容器の第一の開口部と流体連通している。
a)第一の開口部を有する中空容器、
b)貫通孔と、第二の開口部を有する側面と、第三の開口部を有する基端と、端面を有する先端とを有する可撓性チューブ、及び、
c)容器内に収容される有効量のクルクミンを含有する製剤、を備え、
このチューブの基端の第三の開口部は、中空容器の第一の開口部と流体連通している。
吸い込んだ空気の約10%未満が、嗅細隙(olfactory slit)を介して移動することが報告されている。したがって、鼻腔に送達されたクルクミンの相当量が、鼻粘膜領域に存在しない。したがって、本発明の目的は、鼻粘膜に送達されるクルクミンの量を増大させることである。
a)鼻孔の開口部内に一致するように適合された環体、及び
b)この環体から延び、鼻孔の前方10%の領域内で環体に接続する案内チューブ、を備えている。
いくつかの実施形態において、クルクミンは、空気中に上昇できるヘリウムを積載した微細気泡を介して鼻粘膜へ送達される。これは鼻粘膜が鼻腔の最も高い部分に位置する事実を利用する。理論的に、従来鼻腔内に送達されている適切な寸法のヘリウム充填微細気泡は、鼻腔内の最も高い地点−鼻粘膜に向かって上方に移動する筈である。一旦それらが配置されると、微細気泡は簡素な手持ちの非侵襲的超音波装置で破裂されて、それらの内容物を解放することができる。本発明は、鼻粘膜内に行き着くクルクミンの量を非常に増大させるであろう。
a)神経治療薬(好ましくは、クルクミン)を含む、空気よりも軽い(そして好ましくはヘリウムガスを含む)複数の微細気泡を哺乳動物の鼻腔へ適用し、それにより微細気泡は哺乳動物の鼻腔の上部1/3に上昇し、その後神経治療薬が鼻粘膜を介して吸収され、哺乳動物の脳へ輸送される、ことを含む。
a)神経治療薬(好ましくは、クルクミン)のエアゾル液滴をヘリウムガスのボーラス内に提供し、
b)製剤を哺乳動物の鼻腔に適用し、それにより製剤は、哺乳動物の鼻腔の上部1/3に上昇し、その後神経治療薬は鼻粘膜を介して吸収され、哺乳動物の脳へ輸送される、ことを含む。
a)有効量のクルクミン、
b)ヘリウム(好ましくは、少なくとも約70重量%のヘリウム)を含む噴射剤、
c)(所望により)溶媒(例えば水、又はエタノールなどのアルコール)、及び、
d)(所望により)分散剤(例えばオレイン酸など)
を含有する製剤を有する鼻腔内スプレーデバイスが提供される。
治療化合物の高い親油性は、それを血管脳関門を容易に横断して脳組織を浸透できるものとするが、高い親油性はまた、通常、化合物が水に高い溶解性を有さないことも意味する。例えば、米国特許第2003/0153512号は、親油性クルクミンが約0.004mg/mLのみの水溶性を有することを報告している。鼻腔内製剤は一般に50μL〜200μL(典型的には100μL)の小用量で提供されるため、親油性化合物の十分な量を単回投与で提供して治療反応を生成することにおける課題が存在する可能性がある。
a)水溶性クルクミンプロドラッグを含有する薬学的組成物を、哺乳動物の鼻腔の上部1/3に適用し、ここでクルクミンプロドラッグが鼻粘膜を介して吸収され、哺乳動物の脳に輸送される、ことを含む。
本発明のクルクミンプロドラッグは、3つの特質を有する必要がある:水に対する高い溶解性、水中での高い安定性、及び脳内での急速なクルクミンへの変換。
文献は、グリシネート含有部分が、フェノール化合物に大幅により高い水溶性を付与し、典型的には親化合物の溶解度を25〜50mg/mLの範囲に増大させることを報告している。グリシネートによるそれらのエステル化による低溶解度フェノールに付与される溶解度の増大の例を、以下に示す:
(b)タカタ(Takata)、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J. Lipid. Res.)、2002年、43巻、2196頁
(c)アル−ガナニーム(Al-Ghananeem)、AAPSファームサイテック(AAPS PharmSciTech)、2002年、3巻、1号、論文5
(d)フセイン(Hussain)、ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンシズ(J. Pharm Sci.)、91巻:785〜789頁、2002年
(e)タカタ(Takata)、ファーマスーティカル・リサーチ(Pharm. Res.)、21巻、1号、1995年18〜23頁(溶解度は50mMと報告)
(f)カオー(Kao)、ファーマスーティカル・リサーチ(Pharm. Res.)、17巻、8号、2000年、978〜984頁
(b)バンガード(Bundgaard)、ファーマスーティカル・リサーチ(Pharm. Res.)、8巻、9号、1087〜1093頁(1991年)
a)(カルボキシメチル)カルバモイル部分(マルホランド(Mullholand)、アナルズ・オブ・オンコロジー(Ann. Oncology)、12巻、245〜248頁(2001年))、
b)N−アシルオキシメチル部分(ニールセン(Neilsen)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンシズ(Eur. J. Pharm. Sci.)、2005年4月、24巻、5号、433〜440頁)、又は
c)(オキシアルキル)アセトアミド部分(米国特許第5073641号)、
d)グリシンベンゾエート(国際公開第90/08128号)
により特徴づけられる。
本発明の製剤は望ましくは水性鼻腔スプレーの形態で使用されるため、本発明のエステルプロドラッグは、相当な時間中、水中で安定な状態に留まる必要がある。グリシネートエステルは、中性の水性溶液と比較して酸性の水性溶液中でより安定であるように思われる。アル−ガナニーム(Al-Ghananeem)、AAPSファームサイテック(AAPS PharmSciTech)、2002年、3巻、1号、論文5は、フェノールエステルの安定性はpHにより影響を受け、僅かに酸性のpH(pH3〜5)にて、1つのフェノールエステル(17−DMABE2HCl)は、溶液剤形に配合されるに十分な貯蔵寿命を有し、プロドラッグの薬学的鼻腔スプレー溶液は、pH4にて、25℃で約19カ月の貯蔵寿命を有するであろうことを報告している。同様に、カオー(Kao)、ファーマスーティカル・リサーチ(Pharm. Res.)、17巻、8号、2000年、978〜984頁は、pH4.4におけるL−ドーパブチルエステルに関する最大の安定性、すなわちpH4.4、(0.05Mリン酸緩衝液)及び10℃で10%分解に関する見積もり時間を2.7年と計算し、僅かな酸性pH(pH3〜5)にて、エステルは溶液剤形に配合されるのに十分な、貯蔵寿命上の安定性を有するであろうと報告している。最後に、ベンゾエート含有グリシン様エステルプロドラッグに関するPCT国際公開第90/08128号は、1つのヒドロコルチゾン系プロドラッグが、pH4.0の水性溶液中で、それぞれ25℃及び20℃にて6.0及び10.2年の貯蔵寿命を所有したことを報告している。
a)有効量のクルクミン、及び
b)pHを3〜5.5に設定する緩衝剤
を含有する製剤を含む鼻腔内スプレーデバイスが提供される。
プロドラッグが脳に到達したら、エステル化されたプロドラッグが非常に急速にその親化合物に変換されることが望ましい。単純に言えば、プロドラッグは、脳から排出される前に、脳エステラーゼにより親化合物に変換される必要がある。プロドラッグが親化合物に十分に急速に変換されるか否かを理解するためには、脳又はCSF内におけるプロドラッグの滞留時間を知ることが重要である。
(b)カオー(Kao)、ファーマスーティカル・リサーチ(Pharm. Res.)、17巻、8号、2000年、978〜984頁
(c)バンガード(Bundgaard)、ファーマスーティカル・リサーチ(Pharm. Res.)、8巻、9号(1991年)、1087〜1093頁
(d)アル−ガナニーム(Al-Ghananeem)、AAPSファームサイテック(AAPS PharmSciTech)、2002年、3巻、1号、論文5
(e)トラパニ(Trapani)、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマスーティックス(Intl. J. Pharm.)、175巻(1998年)、195〜204頁
(f)タカタ(Takata)、ファーマスーティカル・リサーチ(Pharm. Res.)、21巻、1号、1995年18〜23頁
アル−ガナニーム(Al-Ghananeem)、AAPSファームサイテック(AAPS PharmSciTech)、2002年、3巻、1号、論文5は、以下のアミノ−アルカン−カルボン酸部分を含むエステルの製造方法を教示している:3−N,NジメチルアミノブチルエステルHCl(3−DMABE2HCl);3−N,N−ジエチルアミノプロピオニルエステル塩酸塩(DEAPE2HCl);3−N,N,N−トリメチルアミノブチルエステルヨージド(3−TMABE2ヨージド)及び17−N,NジメチルアミノブチルエステルHCl(17−DMABE2HCl);
クルクミンの水溶性プロドラッグの鼻腔内導入が、高濃度のクルクミンを脳に送達できる証拠は、エストラジオールをベースとする研究にて見出されている。アル−ガナニーム(Al-Ghananeem)、AAPSファームサイテック(AAPS PharmSciTech)、2002年、3巻、1号、論文5。17β−エストラジオールは、ほぼlogP=3.1〜4.0のオクタノール/水分配係数を有する272ダルトンのフェノールである。したがって、エストラジオールは、それぞれが親油性であり、フェノール小分子であるという点でクルクミンと類似している。また、クルクミンと同様、17β−エストラジオールも、乏しいバイオアベイラビリティによる不都合を有している。更に、アル−ガナニーム(Al-Ghananeem)は、エストラジオールが水に対して高い溶解度を有さないため、有効用量(0.1mL中0.1mg)の鼻腔投与にとって非実用的なものとなっていると報告している。アル−ガナニーム(Al-Ghananeem)は、エストラジオールをジメチルグリシネート部分で修飾して、エストラジオールの水溶性を0.008mg/mLから約0.8mg/mLに(100倍増加)増大させ、またエストラジオールを3−DEAPE2HCl部分で修飾して、エストラジオールの水溶性を0.008mg/mLから約20mg/mLに(1000倍超増加)増大させることを報告している。したがって、水に対する溶解度が約0.004mg/mLに過ぎないクルクミンの様な親油性のフェノール小分子の溶解度は、非常に増大させることができる。
いくつかの実施形態において、クルクミンは、2つの別個の製剤相の中に存在する。第一の相は、好ましくは、クルクミンを鼻粘膜に急速に送達する急速放出相である。クルクミンの急速送達は、例えばUGT及びP450などの、クルクミンを代謝する酵素系を一時的に無効にする効果を有するであろう。第二の相は、クルクミンを鼻粘膜にゆっくり送達する遅延放出相である。一旦これらの酵素系が一時的に無効にされると、酵素による代謝妨害が実質的に存在しない環境内で、遅延放出相がクルクミンをゆっくり放出する。
a)有効量のクルクミンを含有して、酵素系を一時的に無効にする第一の急速放出相、及び、
b)有効量のクルクミンを含有して、神経変性疾患を処置する第二の遅延放出相、
を含む製剤が提供される。
a)クルクミンを含有するポリマー微粒子デポー、及び、
b)粘膜付着剤
を含有する製剤が提供される。
クルクミンは酵素による代謝を受け易いが、クルクミンは、まさにそれらの酵素の阻害剤としても公知である。例えば、ホン(Hong)、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem. Biophys. Res. Comm.)、2003年10月10日、310号(1巻)222〜7頁は、hPgP、hMRP1及びhMRP2遺伝子でトランスフェクトした細胞内でのEGCGのクルクミンによる共処置が、これらの細胞内でEGCGの蓄積を増大させたことを報告している。
いくつかの実施形態において、グルクロン酸抱合阻害剤として低pH緩衝液が使用される。バス(Basu)、PNAS、2005年5月3日、102巻、18号、6285〜6290頁は、UGT1A7による親油性物質(lipophile)の最大グルクロン酸抱合は、pH範囲6〜9において最大となり、pH5にてUGT1A7によるグルクロン酸抱合活性はほぼゼロとなることを報告している。同様に、バス(Basu)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.)、279巻、2004年1月9日、1429〜1441頁は、pHがUGT活性のレベルを劇的に変更することができ、pH5はUGT1A7及びUGT1A10のそれぞれに関してほぼ全てのグルクロン酸抱合活性を阻害することを報告している。したがって、低pHの製剤は、グルクロン酸抱合活性を完全に阻害するのに有効であると思われる。本発明のいくつかの実施形態において、クルクミン製剤は、pHを約3.0〜5.5、好ましくはpHを約3.5〜5、好ましくはpHを約4〜5に設定する緩衝液を含有する。本発明のいくつかの実施形態において、クルクミン製剤は、pHを約3〜4に設定する緩衝液を含有する。これらの引用範囲を下回ると、製剤の酸性の性質が鼻腔を刺激する危険性がある。この範囲を上回ると、グルクロン酸抱合の阻害が極小となり得る。米国特許第6,187,332号(「ゲルン(Gern)」)は、ヒト鼻内で長期間そのpHを維持することができる、pH4〜5の緩衝した流動鼻腔スプレー製剤を開示している。ゲルン(Gern)は、クエン酸及びリン酸緩衝剤を含有する製剤を開示している。
a)有効量のクルクミン、及び、
b)4〜5のpHを有し、ヒトの鼻内で製剤のpHを4〜5に長時間維持できる緩衝剤(好ましくは、クエン酸及びリン酸)、
を含有する薬剤を含む鼻腔内スプレーデバイスが提供される。
いくつかの実施形態において、吸収促進剤は、胆汁塩である。チャバンパティル(Chavanpatil)、ファーマジエ(Pharmazie)、2005年5月、60巻(5号)347〜349頁。好ましい実施形態において、胆汁塩は、デオキシコール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、及びタウログリココール酸ナトリウム、並びにEDTAよりなる群から選択される。
UGT酵素は温度に対して非常に高い感受性を有するように、本発明者らにより認識される。したがって、粘膜内層の温度を低下させることは、UGTによるクルクミンの酵素的グルクロン酸抱合を低下させるのを期待するのは合理的である。実際に、カストゥマ(Castuma)、バイオケミカル・ジャーナル(Biochemical Jounal)(1989年)258巻、723〜731頁により、モルモットの正常な肝臓ミクロソーム内のUDP−グルクロン酸転移酵素の酵素活性は、ミクロソームの温度を約37℃から約10℃に低下させた際に約3倍低下したことが報告されている。
a)有効量のクルクミン、及び、
b)吸熱性の溶質(好ましくは硫酸マグネシウム)、
を含有する製剤を含む鼻腔内スプレーデバイスが提供される。
a)有効量のクルクミン、並びに、
b)DMSO及びエタノールよりなる群から選択される溶媒、
を含有する製剤を含む鼻腔内スプレーデバイスが提供される。
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール6000(PEG6000)又はポリビニルピロリドンK−30(PVP K30)により形成されたものなどの固体ディスパージョンを用いて、クルクミンの水に対する溶解度を増大させる。リュアン(Ruan)、ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・アンド・バイオケミカル・アナリシス(J. Pharm. Biomed. Anal.)、2005年1月1日;38巻(3号):457〜464頁。パラドカー(Paradkar)、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマティックス(Int. J. Pharm.)、2004年3月1日;271巻(1〜2号):281〜286頁。
ADを処置する能力を向上させるか又はあまり影響を与えないかのいずれかのクルクミン及びその機能的断片の修飾も、用語「クルクミン」に含まれる。そのような修飾には、例えば、1つ又はそれ以上の官能基の付加、削除、又は置換が挙げられる。これらの修飾は、クルクミン又はその機能的断片の構造、立体配座又は機能的活性を向上させるか又は有意に変更しないかのいずれかであろう。加えて、クルクミン又はその機能的断片は、その精製を補助し、その活性にあまり影響を与えないエピトープタグ又は他の配列の付加により修飾することができる。本明細書に使用されるように、クルクミンに関連した用語「機能的断片」は、酸化を阻害する、又はβアミロイドオリゴマーの形成を阻止するために維持するクルクミンの任意の部分を意味することが意図される。所望であれば、機能的断片は、酸化又はオリゴマー形成を阻害する能力と有利に協働する活性を有するクルクミンの領域を含むことができる。
βアミロイドに対するクルクミン類似体の有効性についての限られた試験が存在する。パーク(Park)、ジャーナル・オブ・ナショナル・プロダクツ(J. Nat. Prod)、65巻、9号、2002年9月は、βアミロイド傷害に対するPC12細胞のインビトロ保護を提供する以下のクルクミン類似体の能力に関する試験を報告している。
4’’−(3’’’−メトキシ−4’’’−ヒドロキシフェニル)−2’’−オキソ−3’’−エンブタニル3−(3’−メトキシ−4’ヒドロキシフェニル)プロピオネート(31);
1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン(デメトキシクルクミン)(32);
1,7−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン(ビスデメトキシクルクミン)、(33);及び、
1,7−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−1−ヘプテン−3,5−ジオン(34)。
他の実施形態において、本発明は、有効量のクルクミンを含有する製剤を、篩板を横断して脳内へと鼻腔内投与して、脳卒中を処置することに関する。
いくつかの実施形態において、クルクミンは、第二の親油性治療薬剤、好ましくはレスベラトロールなどの別のポリフェノールと組み合わせられる。いくつかの実施形態において、クルクミンは、銀杏抽出物、レスベラトロール及び緑茶カテキンよりなる群から選択される別の化合物と共に製剤中に提供された後、鼻腔投与される。
a)レスベラトロールを含有する薬学的組成物を哺乳動物の鼻腔の上部1/3に適用し、レスベラトロールは鼻粘膜を介して吸収され、哺乳動物の脳に輸送される、ことを含む。
a)カテキンを含有する薬学的組成物を哺乳動物の鼻腔の上部1/3に適用し、カテキンは鼻粘膜を介して吸収され、哺乳動物の脳に輸送される、ことを含む。
a)フラボノイドプロドラッグ(例えばレスベラトロールプロドラッグなど)を含有する薬学的組成物を哺乳動物の鼻腔の上部1/3に適用し、フラボノイドプロドラッグは鼻粘膜を介して吸収され、哺乳動物の脳に輸送される、ことを含む。
特に好ましい実施形態において、フラボノイドプロドラッグはレスベラトロールである。
図2〜図16は、クルクミンと、様々な他の天然ポリフェノールとのハイブリッドである様々なクルクミン誘導体を開示する。これらの各誘導体は、クルクミンの中間のジケトン構造がフェノール基で置き換えられているトリフェノール化合物である。得られた化合物は、クルクミンの2つのフェノール間の間隔を保持し、また追加のポリフェノールのビフェノール間隔も所有している。
図3は、クルクミン−レスベラトロールIハイブリッドの作製方法を開示する。
図4は、クルクミン−レスベラトロールIIハイブリッドの作製方法を開示する。
図5は、中央フェノール基及び側部フェノール基のそれぞれにおいて3つのヒドロキシル基を有するクルクミン−レスベラトロールハイブリッドの作製方法を開示する。
図6は、クルクミン、レスベラトロール及びそのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのフェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びジヒドロキシル中央フェノール基を提供する。
図7は、図6のクルクミン−レスベラトロールハイブリッドの作製方法を開示する。
図8は、図6のハイブリッドと同様であるが、ベースのクルクミン分子のメトキシ基が維持されている。
図9は、クルクミン、オキシレスベラトロール及びそのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのヒドロキシル/フェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びトリヒドロキシル中央フェノール基を提供する。
図10は、クルクミン、ピセタノール及びそのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのヒドロキシル/フェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びトリヒドロキシル中央フェノール基を提供する。
図11は、クルクミン−レスベラトロールハイブリッドの作製方法を開示し、天然化合物の全てのヒドロキシル/フェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びジヒドロキシル中央フェノール基を提供する。
図12は、クルクミン、BDMC、レスベラトロール、及びそのクルクミンハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのフェノールがハイブリッドで表され、ヒドロキシルデメトキシ側部フェノール基及びヒドロキシ又はジヒドロキシル中央フェノール基を提供する。
図13は、ヒドロキシルデメトキシ側部フェノール基及びヒドロキシ中央フェノール基を有する、図12の化合物の作製方法を提供する。
図14は、ヒドロキシルデメトキシ側部フェノール基及びジヒドロキシ中央フェノール基を有する、図12の化合物の作製方法を提供する。
図15は、クルクミン、フィステイン(fistein)及びそのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのフェノールがハイブリッドで表され、ジヒドロキシルフェノール基及びヒドロキシ中央フェノール基を、2つの天然化合物と共通する位置に提供する。
図16は、図15の化合物の作製方法を提供する。
(1)薬学的製剤において、
a)有効量のクルクミンエステルプロドラッグ、及び、
b)pHを3〜5.5に設定する緩衝剤、
を含有する、薬学的製剤。
(2) 実施態様1に記載の製剤において、
前記プロドラッグがアミノアルキルカルボン酸部分を含む、製剤。
(3) 実施態様2に記載の製剤において、
前記アミノアルキルカルボン酸部分がアミノアルカンカルボン酸部分を含む、製剤。
(4) 実施態様3に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分がグリシネート部分を含む、製剤。
(5) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が末端メチル基を含む、製剤。
(6) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が2つの末端メチル基を含む、製剤。
(7) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が3つの末端メチル基を含む、製剤。
(8) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が末端エチル基を含む、製剤。
(9) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が2つの末端エチル基を含む、製剤。
(10) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が3つの末端エチル基を含む、製剤。
(11) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が、末端エチル基及び末端メチル基を含む、製剤。
(12) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が、末端エチル基及び2つの末端メチル基を含む、製剤。
(13) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が、2つの末端エチル基、及び末端メチル基を含む、製剤。
(14) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が末端プロピル基を含む、製剤。
(15) 実施態様4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が、酸素含有部分による前記アミンの末端置換により特徴づけられる、製剤。
(16) 実施態様4に記載の製剤において、
前記プロドラッグが塩の形態である、製剤。
(17) 実施態様16に記載の製剤において、
前記塩が、塩化物及び臭化物からなる群から選択される陰イオンを含む、製剤。
(18) 実施態様1に記載の製剤において、
前記緩衝液がpHを約3.5〜5に設定する、製剤。
(19) 実施態様1に記載の製剤において、
前記緩衝液がpHを約4〜5に設定する、製剤。
(20) 実施態様1に記載の製剤において、
前記緩衝液がpHを約3〜4に設定する、製剤。
(21) 実施態様1に記載の製剤において、
前記プロドラッグがカルバモイル部分を含む、製剤。
(22) クルクミンを哺乳動物の脳に投与するための方法において、
a)水溶性クルクミンプロドラッグを含有する薬学的組成物を前記哺乳動物の鼻腔の上部1/3に適用することであって、前記クルクミンプロドラッグは鼻粘膜を介して吸収され、該哺乳動物の前記脳に輸送される、適用すること、
を含む、方法。
(23) 実施態様22に記載の方法において、
前記プロドラッグがエステルプロドラッグである、方法。
(24) 実施態様22に記載の方法において、
前記プロドラッグがグリシネート部分を含む、方法。
(25) 実施態様22に記載の方法において、
前記プロドラッグがカルバモイル部分を含む、方法。
(26) 鼻腔内スプレーデバイスにおいて、
a)有効量のクルクミン、及び、
b)pHを3〜5.5に設定する緩衝剤、
を含有する製剤、
を含む、鼻腔内スプレーデバイス。
(27) 実施態様26に記載のデバイスにおいて、
前記製剤がpHを3.5〜5に設定する緩衝液を含有する、デバイス。
(28) 実施態様26に記載のデバイスにおいて、
前記製剤が、好ましくはpHを約4〜5に設定する緩衝液を含有する、デバイス。
(29) 実施態様26に記載のデバイスにおいて、
前記製剤がpHを3〜4に設定する緩衝液を含有する、デバイス。
(30) 薬学的製剤において、
a.有効量のクルクミンエステルプロドラッグ、
を含有し、
前記プロドラッグが塩の形態である、薬学的製剤。
(31) 実施態様30に記載の製剤において、
前記プロドラッグがアミノアルキルカルボン酸部分を含む、製剤。
(32) 実施態様31に記載の製剤において、
前記アミノアルキルカルボン酸部分がアミノアルカンカルボン酸部分を含む、製剤。
(33) 実施態様32に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸がグリシネート部分を含む、製剤。
(34) 実施態様30に記載の製剤において、
前記塩が、塩化物及び臭化物よりなる群から選択される陰イオンを含む、製剤。
(35) 神経治療薬を哺乳動物の脳に輸送するための方法において、
a)神経治療薬を含有するエアゾル液滴を含む製剤をヘリウムガスのボーラス内に提供すること、及び、
b)前記製剤を前記哺乳動物の鼻腔に適用することであって、それにより該製剤は、該哺乳動物の鼻腔の上部1/3に上昇し、その後前記神経治療薬は鼻粘膜を介して吸収され、該哺乳動物の前記脳へ輸送される、適用すること、
を含む、方法。
Claims (10)
- 薬学的製剤において、
a)有効量のクルクミンエステルプロドラッグ、及び、
b)pHを3〜5.5に設定する緩衝剤、
を含有する、薬学的製剤。 - 請求項1に記載の製剤において、
前記プロドラッグがアミノアルキルカルボン酸部分を含む、製剤。 - 請求項2に記載の製剤において、
前記アミノアルキルカルボン酸部分がアミノアルカンカルボン酸部分を含む、製剤。 - 請求項3に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分がグリシネート部分を含む、製剤。 - 請求項4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が末端メチル基を含む、製剤。 - 請求項4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が2つの末端メチル基を含む、製剤。 - 請求項4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が3つの末端メチル基を含む、製剤。 - 請求項4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が末端エチル基を含む、製剤。 - 請求項4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が2つの末端エチル基を含む、製剤。 - 請求項4に記載の製剤において、
前記アミノアルカンカルボン酸部分が、酸素含有部分による前記アミンの末端置換により特徴づけられる、製剤。
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