WO2004031122A1 - Neue curcumin/tetrahydrocurcumin-derivate für den einsatz in kosmetika, pharmazeutika und bei der ernährung - Google Patents

Neue curcumin/tetrahydrocurcumin-derivate für den einsatz in kosmetika, pharmazeutika und bei der ernährung Download PDF

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WO2004031122A1
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radical
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branched hydrocarbon
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André RIEKS
Markus KÄHLER
Ulrike Kirchner
Kerstin Wiggenhorn
Mona Kinzer
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Dr. André Rieks - Labor Für Enzymtechnologie Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to new curcumin and / tetrahydrocurcumin esters and their.
  • the cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations are particularly suitable as free-radical scavengers, for the care and protection of the skin, in particular the sensitive skin and also the skin aged or aging due to intrinsic and / or extrinsic factors, for the treatment and prophylaxis of cosmetic or dermatological skin Changes such as seborrheic phenomena, bulge-like growths and unwanted pigmentation (hyper and deficient pigmentation) as well as for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory skin diseases, such as psoriasis and for the prophylaxis and / or treatment of cancer.
  • Curcumin is the dye of the turmeric family, for example Curcuma xanthriza and Curcuma domestica.
  • the colorless tetrahydrocurcumin (THC) is formed by hydrogenating the curcumin.
  • THC is formed by metabolizing curcumin in the gastrointestinal tract (Pan, M. et al. Drug Metab. Dispos. 27 (1) (1999) 486-94).
  • curcumine / tetrahydrocurcumine curcumin, tetrahydrocurcumin and their analogs, e.g. Demethoxycurcumin, Bisdemethoxycurcu in, Tetrahydrodemethoxycurcumin and Tetrahydrobisdemethoxycurcumin combined.
  • Curcumin / tetrahydrocurcumin derivatives are understood to be the esters of curcumines / tetrahydrocurcumines according to the invention.
  • curcumin Numerous biological properties of curcumin are known to those skilled in the art. However, the focus of the use of curcumines and the compounds according to the invention are the antioxidative, skin-lightening, anti-inflammatory and anti-carcinogenic effect.
  • Mainly antioxidants are used as protective substances against the spoilage of the preparations containing them of cosmetics, dermatics, pharmaceuticals and food or feed. Nevertheless, it is known that undesirable oxidation processes can also occur in the human and animal organism. Such processes play an important role in skin aging, inflammation and education, for example of tumors.
  • curcumins as efficient free radical scavengers, prevent the formation of lipid peroxides, active oxygen species (ROS-reactive oxygen species) or DNA adducts that promote the formation of tumors.
  • ROS-reactive oxygen species active oxygen species
  • DNA adducts that promote the formation of tumors.
  • enzyme inhibitors of cyclooxygenase, lipoxygenase and tyrosinase they also inhibit the formation of inflammation mediators such as prostaglandin metabolites and the synthesis of excess melanin and counteract the associated, mostly age-related skin changes.
  • THC tetrahydrocurcumin
  • Patent application DE 101 21 093A1 describes the use of tetrahydrocurcumines to protect the skin from loss of elasticity and dehydration, as well as from photo reactions and to avoid the binding of harmful photo products to lipids, DNA and proteins.
  • US Pat. No. 6,306,383 describes the use of tetrahydrocurcumines in cosmetic and dermatological formulations for inhibiting protein kinase C in the skin and for the topical treatment of cosmetic and / or dermatological skin changes associated with this enzyme (for example keloids, hypertrophic scars, psoriasis, Dermatitis, cancer ect.).
  • the patent application US 2003 / 0144346A1 describes the use of tetrahydrocurcumines in pharmaceutical compositions for regulating the 5-alpha-reductase and the treatment of the associated skin changes (such as eg seborrhea, acne, alopecia) and / or diseases (such as prostatic hyperplasia) ,
  • curcumines or curcumin formulations have already been proposed on the basis of the abovementioned effects for use as dietary supplements, antiaging preparations, for the treatment of chronic inflammatory diseases or for inhibiting cancer or treating cancer.
  • Disadvantages of these formulations are, on the one hand, the instability of the active ingredients due to oxidation reactions, and, on the other hand, the comparatively rapid degradation at physiological pH, for example to ferulic acid or vanillin.
  • patent application DE 100 31 955 AI the insufficient activity of orally administered curcumin in humans was also attributed to the low solubility of curcumin, which then leads to low concentrations in the serum.
  • curcumin also poses a problem with regard to the formulation of cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations, of food supplements, additives to food supplements and of food or feed compositions.
  • Various solutions have therefore already been found in the prior art proposed to increase solubility, especially water solubility.
  • DE 100 31 955 AI describes the combination of curcumin with a saccharide in order to obtain physiologically relevant plasma concentrations when administered orally achieve.
  • these compounds are comparatively complex to produce and also less attractive from an economic point of view.
  • DE 40 26 118 C2 also describes the complexation of curcumin on a polysaccharide and / or protein matrix to increase water solubility and light stability. However, nothing is disclosed about an advantageous increased hydrolysis stability of such preparations.
  • US 2001051184 A1 finally describes the use of alcoholic curcumin solutions, ethanol being the preferred solvent. However, it is known to the person skilled in the relevant field that the use of alcohols (especially ethanol) as solvents in cosmetic and dermatological preparations is controversial due to their skin-irritating potential.
  • THC has a higher hydrolysis stability in the physiological pH range than curcumin.
  • THC as a physiological metabolite of curcumin is expected to have better bioavailability.
  • the colorlessness of tetrahydrocurcumines is a great advantage in the field of topical cosmetics and dermatics.
  • tetrahydrocurcumin has proven to be a phototoxic compound in the in vitro test (RBC photohemolysis test) and is therefore not suitable as an active ingredient for the topical application of cosmetics or dermatics.
  • XX CH CH (trans)
  • Rl is H, OH or Oalkyl, where alkyl is a linear or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms,
  • R2 is H, OH, or Oalkyl, where alkyl is a linear or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms,
  • R3 OH, an OAcyl residue (except OGlycinoyl, OHydroxyethylglycinoyl, OBenzoyl, ONicotinoyl, OClofibrionyl, acetic acid, pivalic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, isoveralerianic acid, stearic acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid acid, oleic acid acid acid, oleic acid acid acid, oleic acid acid acid acid, oleic acid acid acid, oleic acid acid acid, oleic acid acid acid, oleic acid acid acid, or is a polycarboxylic acid radical, the acyl radical or polycarboxylic acid radical containing a saturated or unsaturated, linear or branched hydrocarbon chain having 1 to 30 C atoms,
  • R4 OH, an OAcyl residue (except OGlycinoyl, OHydroxyethylglycinoyl, OBenzoyl, ONicotinoyl, OClofibrionyl, acetic acid, pivalic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, isoveraleric acid, stearic acid, oleic acid, oleic acid oleic acid, oleic acid oleic acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, oleic acid acid, ) or a polycarboxylic acid radical, the acyl radical or polycarboxylic acid radical
  • R1 and R2 are the same or different, R3 and R4 are the same or different and R3 and R4 are not simultaneously OH;
  • XX is CH 2 -CH 2
  • Rl is H, OH or Oalkyl, where alkyl is a linear or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms
  • R2 is H, OH, or Oalkyl, where alkyl is a linear or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms
  • R3 is OH, an OAcyl radical (with the exception of an acetic acid, propionic acid, butyric acid and isobutyric acid radical) or a polycarboxylic acid radical, the acyl radical or polycarboxylic acid radical containing a saturated or unsaturated, linear or branched hydrocarbon chain having 1 to 30 C atoms,
  • R4 is OH, an OAcyl residue (except an acetic acid, propionic acid, butyric acid and isobutyric acid residue) or a polycarboxylic acid residue, where the acyl residue or polycarboxylic acid residue contains a saturated or unsaturated, linear or branched hydrocarbon chain with 1 to 30 C atoms, whereby Rl and R2 are the same or different, R3 and R4 are the same or different and R3 and R4 are not simultaneously OH.
  • the acyl radical of the compounds of the formula Ia is preferably the acyl radical of a saturated or unsaturated, linear or branched (mono-) carboxylic acid (with the exception of acetic acid, pivalic acid, propionic acid, butyric acid and isobutyric acid) or fatty acid (with the exception of isovalerian , Stearic, oleic and linoleic acid), fatty acids with a length of 11, 14, 16 or 18 carbon atoms being particularly preferred.
  • the fatty acids can be selected from the group consisting of valeric acid, hexanoic acid, heptanoic acid, lauric acid, palmitic acid, linolenic acid, undecylenic acid, arachidonic acid, eicosapentanoic acid and docosahexanoic acid.
  • the acyl radical of the compounds of the formula Ib is preferably the acyl radical of a saturated or unsaturated, linear or branched (mono-) carboxylic acid (with the exception of acetic acid, propionic acid, butyric acid and isobutyric acid) or fatty acid, fatty acids with a length of 11 , 14, 16 or 18 carbon atoms are particularly preferred.
  • the fatty acids can be selected from the group consisting of valeric acid, hexanoic acid, heptanoic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, undecylenic acid, arachidonic acid, eicosapentanoic acid and docosahexanoic acid.
  • fatty acids which are hydroxylated such as e.g. 9-hydroxy-10-trans-12-cis-octadienoic acid (9-HODE) or 13-hydroxy-10-trans-12-cis-octadienoic acid (13-HODE).
  • the acyl radical can furthermore be the acyl radical of - lipoic acid in the form of the respectively pure enantiomers, the mixture of entantiomers or the racemate.
  • polycarboxylic acid residues of the compounds of the formula Ia / Ib according to the invention are preferably the polycarboxylic acid residues of a saturated or unsaturated dicarboxylic acid, such as e.g. a succinic, adipic, glutaric, maleic or fumaric acid residue.
  • a saturated or unsaturated dicarboxylic acid such as e.g. a succinic, adipic, glutaric, maleic or fumaric acid residue.
  • hydrophilic acyl residues leads to an improved solubility of the compounds according to the invention in aqueous systems, for example body fluids such as blood, and consequently to an increase in the absorbability of the physiologically active substances.
  • the invention relates to the use of the compounds mentioned, including the compounds previously excluded by name, for the production of cosmetic and dermatological compositions.
  • the invention encompasses the use of the compounds mentioned, including the compounds which have been previously excluded, with the exception of curcumin diacetate, dipropionate, dibutyrate and isobutyrate, and also tetrahydrocurucine diacetate, dipropionate, dibutyrate and isobutyrate).
  • the invention further relates to the use of the aforementioned compositions, in particular for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory (including chronically inflammatory) skin conditions and / or for skin protection in the case of sensitive, determined and dry skin.
  • the invention further comprises the use of the compounds mentioned for the prophylaxis and treatment of erythematous and light-sensitive skin and / or inflammatory, allergic or autoimmune-reactive symptoms, for example Dermatoses, especially photodermatoses. Also included is the use for the treatment and prophylaxis of the symptoms of intrinsic and / or extrinsic skin aging and for the treatment and prophylaxis of the harmful effects of ultraviolet radiation on the skin, in particular for improving the protection of the skin against environmental influences (for example ultraviolet radiation) Protection against photoreactions and / or the prevention of the binding of harmful photoproducts to lipids, DNA and proteins and / or the regulation of the cross-linking of intracellular proteins, to strengthen the deoxidative skin protection and to prevent the skin from drying out and wrinkling.
  • the compounds mentioned for the prophylaxis and treatment of erythematous and light-sensitive skin and / or inflammatory, allergic or autoimmune-reactive symptoms for example Dermatoses, especially photodermatoses.
  • the invention encompasses the use of the compounds according to the invention, including the compounds which were previously excluded by name, for regulating androgenic activity (5-alpha reductase), in particular for the prophylaxis and treatment of seborrheic symptoms, especially for the prophylaxis, treatment and care of impure, fatty and oily skin and oily hair and / or dandruff.
  • the invention encompasses the use of the compounds for the treatment of cosmetic and dermatological skin changes, in particular of bulge-like growths of the skin such as, for example, keloids, hyperthrophic scars and burn scars.
  • the compounds according to the invention including the compounds which were previously excluded by name, for the treatment and prophylaxis of cosmetic and dermatological skin changes, in particular the undesirable pigmentation (for example local hyper- and deficient pigmentation) but also for the purely cosmetic lightening of larger pigmented skin areas.
  • the compounds of the present invention including the exempted compounds also become
  • the cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions are suitable for the treatment of inflammatory diseases, including chronic inflammatory diseases.
  • the compounds of the invention also have an antiviral effect, so that use in the context of an antiviral therapy, such as e.g. in retroviral diseases.
  • the cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions are also suitable for the prevention and treatment of neoplastic diseases, i.e. for cancer prevention and treatment (as well as cancer chemotherapy).
  • the present invention thus relates to cosmetic and dermatological compositions or food supplements, additives to food supplements, and also food or feed compositions containing one of the aforementioned compounds or one of the compounds previously excluded by name.
  • the present invention furthermore relates to pharmaceutical compositions containing an abovementioned compound or one of the compounds previously excluded by name, with the exception of curcumin diacetate, dipropionate, dibutyrate and diisobutyrate and also tetrahydrocurcumin diacetate, dipropionate, dibutyrate and diisobutyrate.
  • the agents can be formulated for external or internal use. When used externally, they can be used topically or transdermally. Internal use can be enteral or parenteral. If it is done parenterally, it can take place in particular by infusion, by subcutaneous or intramuscular or intravenous injection, intravaginal, intrauterine, rectal, intraurethral or intravesical as well as by direct injection into the affected tissue or organ.
  • compositions are therefore, for example, mixtures, powders, tablets, dragees, granules, capsules (also coated tablets, multilayer tablets or mixed granules), lotions, solutions, pastes, ointments, creams, gels, special dressings, adhesive bandages, suppositories (suppositories), medicinal sticks, Pellets or implantable dosage forms (such as pump fillings) etc. are considered.
  • special galenical preparations such as liposomes or coated tablets, microemulsions and nanoparticles are also possible, including galenical preparations which comprise particularly rapid or delayed release (depot forms) and combinations thereof (R.
  • the compounds according to the invention can be used in cosmetic, dermatological or pharmaceutical compositions in a proportion of 0.001 to 50% by weight, preferably 0.1-10
  • the compounds according to the invention can be present in a proportion of 1 to 75% by weight, preferably 5 to 50% by weight and particularly preferably 5 to 30% by weight, based on the total weight of the Composition.
  • the compounds according to the invention are preferably prepared from curcumin or tetrahydrocurcumin or their analogs by acylating one or both phenolic OH groups.
  • Processes for producing the above-mentioned curcumin / tetrahydrocurcumin derivatives are easy to carry out and are well known to those skilled in the art. Both chemical and enzymatic processes are suitable for the production.
  • a chemical synthesis process relates to acylation of the curcumin / tetrahydrocurcumin compound with an organic acid having 2 to 30 carbon atoms. The conditions under which such acylations are carried out are well known to those skilled in the art.
  • acylation can be carried out on one or both alcohol groups of curcumin or tetrahydrocurcumin or their analogs.
  • the acylating agent may be selected from acids of the formula RCOOH and derivatives of such acids, in particular the acid halides of formula RCOHal, the anhydrides of the formula RCOOCR or the esters of the formula RCOOR 'wherein R is, for example, a C ⁇ -C 30 alkyl radical and R' is preferably stand for a C 6 -C 6 alkyl radical, are selected.
  • Mono- or polycarboxylic acids and fatty acids can serve as acids.
  • the fatty acids can be selected from the group consisting of butyric acid, valeric acid, hexanoic acid, heptanoic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, Oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, undecylenic acid, arachidonic acid, eicosapentanoic acid and docosahexanoic acid as well as lipoic acid can be selected.
  • fatty acids which are hydroxylated such as 9-hydroxy-10-trans-12-cis-octadienoic acid (9-HODE) or 13-hydroxy-10-trans-12-cis
  • 9-HODE 9-hydroxy-10-trans-12-cis-octadienoic acid
  • 13-HODE octadienoic acid
  • polycarboxylic acids preferably saturated and unsaturated dicarboxylic acids, such as succinic acid, adipic acid, glutaric acid, maleic acid and fumaric acid, are suitable.
  • the reaction can be carried out in the presence of an activating agent for this acid, the activating agent being, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or tert-butyl chloroformate.
  • the activating agent being, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or tert-butyl chloroformate.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • tert-butyl chloroformate enables the production of a mixed anhydride.
  • the acylation reaction can conveniently be carried out in the presence of a solvent to provide partial dissolution of the starting compounds.
  • the invention relates to cosmetic or dermatological formulations containing the curcumin / tetrahydrocurcumin derivatives mentioned.
  • the cosmetic and dermatological preparations are applied to the skin in the manner customary for cosmetics.
  • cosmetic and dermatological preparations can be in various forms. It is particularly advantageous if they are an oil-in-water (O / W) type emulsion or microemulsion. It is also possible to to insert active ingredients used according to the invention in aqueous systems or surfactant preparations for cleaning the skin.
  • O / W oil-in-water
  • Suitable formulations are well known to the person skilled in the field of cosmetics or dermatics. In the following, however, only examples of constituents of formulations according to the invention which contain the aforementioned curcumin / tetrahydrocurcumin derivatives as an active ingredient are to be mentioned.
  • the cosmetic and dermatological preparations can contain cosmetic auxiliaries as are usually used in such preparations, e.g. Preservatives, bactericides, perfumes, substances to prevent foaming, dyes, pigments that have a coloring effect, thickeners, surface-active substances, emulsifiers, softening, moisturizing and / or moisturizing substances, fats, oils, waxes or other usual components of a cosmetic or dermatological formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents or silicone derivatives.
  • combinations of active substances used according to the invention can also be combined with other antioxidants and / or radical scavengers, such as, for example, from the group consisting of amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (eg urocanic acid) and their Derivatives, peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (e.g. anserine), carotenoids, carotenes (e.g. ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and their derivatives, ( Metal) chelators (e.g. ⁇ -hydroxy fatty acids, palmitic acid,
  • Phytic acid, lactoferrin), ⁇ -hydroxy acids e.g. citric acid, lactic acid, malic acid
  • EDTA, EGTA and their derivatives saturated fatty acids and their derivatives (e.g. ⁇ -linolenic acid, linoleic acid, oleic acid), folic acid and their derivatives, pyridoxine and their derivatives, ubiquinone and ubiquinol and their derivatives, tocopherols and derivatives (e.g. vitamin E acetate), vitamin A and derivatives ( Vitamin A palmitate) and coniferyl benzoate of benzoin, rutinic acid and its derivatives or ascorbic acid and its derivatives.
  • ⁇ -hydroxy acids e.g. citric acid, lactic acid, malic acid
  • EDTA e.g. citric acid, lactic acid, malic acid
  • EDTA e.g. citric acid, lactic acid, malic acid
  • EDTA e.g. cit
  • the amount of the aforementioned antioxidants (one or more compounds) in the preparations is preferably 0.001 to 30% by weight, particularly preferably 0.025-20% by weight, in particular 0.05-10% by weight, based on the total weight of the Preparation.
  • Emulsions used according to the invention contain e.g. the fats, oils, waxes and other fat bodies mentioned, and also water and an emulsifier, as is usually used for such a type of formulation.
  • the lipid phase can, for example, be selected from the group consisting of mineral oils, mineral waxes, oils such as triglycerides of capric or caprylic acid, as well as natural oils such as e.g. Castor oil, fats, waxes and other natural and synthetic fat bodies, preferably esters of fatty acids with low C alcohols, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerin, or esters of fatty alcohols with low C number alkanoic acids or with fatty acids.
  • Alkylbenzoates, silicone oils such as dirnethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof are also suitable.
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions is preferably selected from the group of the esters from saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 3 to 30 C atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 C atoms, from the group of esters from aromatic carboxylic acids and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • oil phase from the group of branched and unbranched hydrocarbons (for example paraffin oil, squalane and squalene) and waxes, the silicone oils, the dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and also the fatty acid triglycerides, especially the triglycerol esters saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12 to 18, carbon atoms. Any mixtures of such oil and wax components are of course also conceivable.
  • hydrocarbons for example paraffin oil, squalane and squalene
  • silicone oils for example paraffin oil, squalane and squalene
  • dialkyl ethers the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols
  • fatty acid triglycerides especially the triglycerol esters saturated and / or unsaturated, branche
  • the oil phase can also have a content of cyclic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred to use an additional content of other oil phase components in addition to the silicone oil or the silicone oils.
  • Cyclomethicone octamethylcyclotetrasiloxane
  • hexamethylcyclotrisiloxane hexamethylcyclotrisiloxane
  • polydimethylsiloxane poly (methylphenylsiloxane)
  • silicone oil preferably used as silicone oil.
  • the aqueous phase of the preparations optionally contains alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, 1,2 propanediol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether and analogous compounds and optionally one or more thickeners, such as silicon dioxide, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, for example hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropyl methyl cellulose.
  • alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, 1,2 propanediol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether and analogous compounds and optionally one or more thickeners, such as silicon dioxide, aluminum silicates, polysacchari
  • mixtures of the abovementioned solvents and water as a further constituent can also be used.
  • Emulsions according to the invention advantageously contain e.g. the fats, oils, waxes and other fat bodies mentioned, and also water and, if appropriate, one or more further emulsifiers, as are customarily used.
  • Preparations present as emulsions may contain one or more additional O / W emulsifiers, e.g. polyethoxylated or polypropoxylated products.
  • additional O / W emulsifiers e.g. polyethoxylated or polypropoxylated products.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols or cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols).
  • fatty acid ethoxylates from the group consisting of polyethylene glycol (20) stearate to polyethylene glycol (25) stearate, polyethylene glycol (12) isostearate to polyethylene glycol (25) isostearate or polyethylene glycol (12) oleate to polyethylene glycol (20) oleate ,
  • Sodium laureth-11 carboxylate can be used as the ethoxylated alkyl ether carboxylic acid or its salt.
  • Sodium laureth-14 sulfate can be used as the alkyl ether sulfate.
  • Polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can advantageously be used as the ethoxylated cholesterol derivative.
  • Polyethylene glycol (25) soyasterol has also proven itself.
  • Polyethylene glycol (60) evening primrose glycerides can advantageously be used as ethoxylated triglycerides.
  • Preparations present as emulsions may contain one or more additional W / O emulsifiers, such as e.g. Fatty alcohols with 8 to 30 carbon atoms, monoglycerol, diglycerol, propylene glycol or sorbitan esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular of 12 to 18 carbon atoms, mono- or diglycerol ethers saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 8 to 24, in particular 12 to 18, carbon atoms.
  • W / O emulsifiers such as e.g. Fatty alcohols with 8 to 30 carbon atoms, monoglycerol, diglycerol, propylene glycol or sorbitan esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length
  • Gels according to the invention usually contain low C number alcohols, e.g. Ethanol, isopropanol, 1, 2-propanediol, glycerol and water or an oil mentioned above in the presence of a thickener which is preferably silicon dioxide or an aluminum silicate in the case of oily-alcoholic gels, and is preferably a polyacrylate in the case of aqueous-alcoholic or alcoholic gels.
  • low C number alcohols e.g. Ethanol, isopropanol, 1, 2-propanediol, glycerol and water or an oil mentioned above in the presence of a thickener which is preferably silicon dioxide or an aluminum silicate in the case of oily-alcoholic gels, and is preferably a polyacrylate in the case of aqueous-alcoholic or alcoholic gels.
  • Suitable cosmetic formulations are well known to those skilled in the art, e.g. from DE 101 11 053 AI, to which reference is hereby expressly made.
  • Example 2 The procedure of Example 1 was repeated with 4 g (11.7 mmol) of tetrahydrocurcumin.
  • the crude product (5.2 g) was on a silica gel column using Petroleum ether / diethyl ether (6: 1) purified as an eluent. 3.6 g of the diacylated ester were obtained in a yield of 74.8%.
  • Example 3 The procedure of Example 3 was repeated with 1 g (2.9 mmol) of tetrahydrocurcumin.
  • the crude product was purified on a silica gel column using petroleum ether / diethyl ether (6: 1) as the eluent. 2.0 g of the diacylated tetrahydrocurcumin were obtained in a yield of 85.2%.
  • Example 3 The procedure of Example 3 was carried out with 1 g (2.7 mmol) of curcumin or 1 g (2.9 mmol) of tetrahydorcurcumin and 29 mmol Stearyl chloride repeated. The corresponding crude product was purified by chromatography. 1.8 g of a stearic acid-diacylated curcumin or tetrahydrocurcumin were obtained in a yield of 74% or 68.6%.
  • Example 3 The procedure of Example 3 was repeated with 1 g (2.7 mmol) of curcumin or 1 g (2.9 mmol) of tetrahydrocurcumin and 29 mmol of oleyl chloride.
  • the respective crude product can be purified on a silica gel column, a curcumin or tetrahydrocurucmin diacylated by oleic acid being obtained.
  • Example 5 The procedure of Example 5 was repeated with 1 g (2.7 mmol) of curcumin or 1 g (2.9 mmol) of tetrahydrocurcumin and 2.9 mmol of oleyl chloride. The respective raw product was not cleaned. It contained oleic and diacylated curcumin or tetrahydrocurcumin.
  • Example 3 The procedure of Example 3 was repeated with 1 g (2.7 mmol) of curcumin or 1 g (2.9 mmol) of tetrahydrocurcumin and 29 mmol of linoleoyl chloride.
  • the respective crude product can be purified on a silica gel column, with a Linoleic acid diacylated curcumin or tetrahydrocurcumin is obtained.
  • Example 3 The procedure of Example 3 was repeated with 1 g (2.7 mmol) of curcumin or 1 g (2.9 mmol) of tetrahydrocurcumin and 29 mmol of linolenoyl chloride.
  • the respective crude product can be purified on a silica gel column, a curcumin or tetrahydrocurcumin diacylated by linolenic acid being obtained.
  • the antioxidative activity (IC 50 values) of the compounds according to the invention was determined using the DPPH method
  • the IC 50 value corresponds to the concentration of an antioxidative compound at which half of the radical 1, l-diphenyl-2-picrylhydrazil used in the assay
  • the phototoxic potential of THC-acetic acid ester was determined by examining the photo hemolysis and hemoglobin oxidation using the RBC photo test (according to INVITTOX / ECVAM protocol No. 81). The following criteria were used to assess the phototoxic potential of a test substance:
  • test substances were first dissolved in DMSO and then diluted with PBS so that the final DMSO concentration was 10%.
  • the test substances THC and THC-acetic acid ester were added in various dilutions to 25 ul RBC suspension containing about 8 x 10 9 porcine erythrocytes / ml.
  • the incubation was carried out in a total volume of 1 ml in 24well plates.
  • One of the plates was irradiated for 150 min with a radiation intensity of 1.67 mW / cm2 (UVA or 0.1 mW / cm2 (UVB), while the other plate was stored in the dark.
  • the measurement of the hemolysis in comparison of the non-irradiated to the irradiated sample was carried out in the supernatant after the cell material had been centrifuged off at a wavelength of 525 nm.
  • test substance THC has a phototoxic potential (photohemolytic factor of 4.13> 3; methaemoglobin formation difference> 0.05).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Curcumin/Tetrahydrocurcumin-Ester sowie deren Verwendung zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer oder pharmazeutischer Zubereitungen, von Nahrungsergänzungsmitteln, Zusätzen zu Nahrungsergänzungsmitteln, sowie von Nahrungsmittel-bzw. Futtermittel-Zusammensetzungen. Die kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich insbesondere als Radikalfänger, zur Pflege und zum Schutz der Haut, insbesondere der empfindlichen Haut wie auch der durch intrinsische und/oder extrinsische Faktoren gealterten oder alternden Haut, zur Behandlung und Prophylaxe kosmetischer oder dermatologischer Haut­ veränderungen wie beispielsweise seborrhoische Erscheinungen, wulstartige Wucherungen und unerwünschte Pigmentierung (Hyper­ und Fehlpigmentierung) sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen, wie z.B. Psoriasis, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebs.

Description

Neue Curcu in/Tetrahydrocurcumin-Derivate für den Einsatz in Kosme ika, Pharmazeutika und bei der Ernährung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Curcumin- und /Tetrahydrocurcumin-Ester sowie deren . Verwendung zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer oder pharmazeutischer Zubereitungen, von Nahrungserganzungsmitteln, sowie von Nahrungsmittel- bzw. Futtermittel-Zusammensetzungen. Die kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich insbesondere als Radikalfänger, zur Pflege und zum Schutz der Haut, insbesondere der empfindlichen Haut wie auch der durch intrinsische und/oder extrinsische Faktoren gealterten oder alternden Haut, zur Behandlung und Prophylaxe kosmetischer oder dermatologischer Haut- Veränderungen wie beispielsweise seborrhoische Erscheinungen, wulstartige Wucherungen und unerwünschte Pigmentierung (Hyperund Fehlpigmentierung) sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen, wie z.B. Psoriasis sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebs .
Curcumin ist der Farbstoff der Gelbwurzgewächse, beispielsweise von Curcuma xanthriza und Curcuma domestica. Durch Hydrierung des Curcumins entsteht das farblose Tetrahydrocurcumin (THC) . In der Natur wird THC durch Metabolisierung von Curcumin im Gastrointestinaltrakt gebildet (Pan, M. et al . Drug Metab. Dispos. 27(1) (1999) 486- 94) .
Unter dem allgemeinen Begriff Curcumine/Tetrahydrocurcumine werden im folgenden Curcumin, Tetrahydrocurcumin und deren Analoga, wie z.B. Demethoxycurcumin, Bisdemethoxycurcu in, Tetrahydrodemethoxycurcumin und Tetrahydrobisdemethoxycurcumin zusammen-gefaßt . Als Curcumin/Tetrahydrocurcumin-Derivate werden entsprechend die erfindungsgemäßen Ester von Curcuminen /Tetrahydrocurcuminen verstanden.
Zahlreiche biologische Eigenschaften von Curcumin sind dem Fachmann auf dem einschlägigen Gebiet bekannt . Im Vordergrund der Verwendung von Curcuminen sowie der erfindungsgemäßen Verbindungen stehen jedoch die antioxidative, hautaufhellende, entzündungshemmende und antikanzerogene Wirkung.
Hauptsächlich werden Antioxidantien als Schutzsubstanzen gegen den Verderb der sie enthaltenden Zubereitungen von Kosmetika, Dermatika, Pharmazeutika und Nahrungs- bzw. Futtermitteln verwendet. Dennoch ist bekannt, dass auch im menschlichen und tierischen Organismus unerwünschte Oxidationsprozesse auftreten können. Solche Prozesse spielen eine wesentliche Rolle beispielsweise bei Hautalterung, Entzündungen sowie der Bildung von Tumoren .
Im Aufsatz "Skin Diseases Associated with Oxidative Injury" in "Oxidative Stress in Dermatology" , S. 323 ff. (Marcel Decker Inc., New York, Basel, Hong Kong, Herausgeber: Jürgen Fuchs, Frankfurt, und ester Packer, Berkeley/Californien) , werden oxidative Schäden der Haut und ihre näheren Ursachen aufgeführt . In inneren Organen können unerwünschte Oxidationsprozesse beispielsweise zu einer Deregulation zellinnerer Funktionen und Zellalterung führen. Kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Formulierungen als auch Nahrungs- bzw. Futtermittel-Zubereitungen werden daher oftmals Antioxidantien und/oder Radikalfänger beigefügt, um auch diesen Reaktionen vorzubeugen.
So verhindern Curcumine als effiziente Radikalfänger beispielsweise die Bildung von Lipidperoxiden, aktiven Sauerstoffspezies (ROS-reactive oxygen species) oder von DNA- Adukten, die der Bildung von Tumoren förderlich sind. Als Enzyminhibitoren von Cyclooxygenase, Lipoxygenase und Tyrosinase hemmen sie ferner die Bildung von Entzündungsmediatoren wie beispielsweise Prostaglandin- Metabolitensowie die Synthese von überschüssigem Melanin und wirken den damit einhergehenden, zumeist altersbedingten Hautveränderungen entgegen.
Zahlreiche dieser biologischen Eigenschaften wurden auch für Tetrahydrocurcumin (THC) nachgewiesen. Beispielsweise ist die im Vergleich zum Curcumin höhere antioxidative Wirkung von THC zum Schutz der Haut vor freien Radikalen und schädlichen UVB- Strahlen in einer Reihe von unabhängigen in vi tro - und präklinischen Studien beschrieben worden (Osawa, T. et al . Biosci . Biotechnol . Biochem. 59(9) (1995) 1609-12; Sugiyama, Y. et al. Biochem. Pharmacol . 52(4) (1996) 519-25; Nakamura, Y. et al. Jpn. J. Cancer Res. 89(4) (1998) 361-70).
In der US-Patentanmeldung Nr. 2002/0197216A1 werden zudem verschiedene Mechanismen der anti-inflammatorischen und chemopräventiven bzw. regulativen Wirkung von Tetrahydrocurcuminen dargelegt, insbesondere die regulativen Effekte von Tetrahydrocurcuminen auf die Bildung von intrazellulären Proteinaddukten (Crosslinking) als Ursache von diversen Alterungserscheinungen (wie z. B. Hautfaltenbildung) oder aber der inhibitorische Effekt von THC auf das TPA- induzierte Ohr-Ödem in der Maus. Die internationale Anmeldung PCT/US99/09006 beschreibt den Einsatz von Tetrahydrocurcumin als Antioxidationsmittel in Zubereitungen zur Hautaufhellung. Die Patentanmeldung DE 102 07 274A1 schlägt die Verwendung von Tetrahydrocurcuminen enthaltenden kosmetischen Formulierungen, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von der durch UVB- Strahlung und/oder durch oxidative Prozesse hervorgerufenen Hautalterung, vor.
Die Patentanmeldung DE 101 21 093A1 beschreibt die Verwendung von Tetrahydrocurcuminen zum Schutz der Haut vor Elastizitätsverlust und Austrocknung, sowie vor Photoreaktionen und zur Vermeidung der Bindung von schädlichen Photoprodukten an Lipide, DNS und Proteine.
In der Patentschrift US 6,306,383 wird die Verwendung von Tetrahydrocurcuminen in kosmetischen und dermatologischen Formulieren zur Hemmung der Protein Kinase C in der Haut und für die topische Behandlung von mit diesem Enzym in Zusammenhang stehenden kosmetischen und/oder dermatologischen Hautveränderungen (z.B. Keloide, hypertrophische Narben Psoriasis, Dermatitis, Krebs ect.) beschrieben. Die Patentanmeldung US 2003/0144346A1 beschreibt die Verwendung von Tetrahydrocurcuminen in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Regulierung der 5-alpha-Reduktase und der Behandlung der damit in Zusammenhang stehenden Hautveränderungen (wie z.B. Seborrhea, Akne, Alopecia) und/oder Erkrankungen (wie z.B. prostatische Hyperplasie) .
Im Stand der Technik sind Curcumine bzw. Curcuminformulierungen auf Grund der oben genannten Wirkungen bereits zur Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel, Anti- Aging Präparate, zur Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen oder zur Krebshemmung bzw. Krebsbehandlung vorgeschlagen worden. Nachteile dieser Formulierungen bestehen aber einerseits in der Instabilität der Wirkstoffe aufgrund von Oxidationsreaktionen, andererseits im vergleichsweise raschen Abbau bei physiologischem pH-Wert, beispielsweise zu Ferulasäure oder Vanillin. Andererseits wurde in der Patenanmeldung DE 100 31 955 AI die unzureichende Aktivität von oral zugeführtem Curcumin beim Menschen auch auf die geringe Löslichkeit von Curcumin zurückgeführt, die dann zu geringen Konzentrationen im Serum führt.
Auch im Hinblick auf die Formulierung kosmetischer, dermatologischer oder pharmazeutischer Zubereitungen, von Nahrungserganzungsmitteln, Zusätzen zu Nahrungserganzungsmitteln sowie von Nahrungsmittel- bzw. Futtermittel- Zusammensetzungen stellt die schlechte Fett- und Wasserlöslichkeit von Curcumin ein Problem dar. Im Stand der Technik wurden daher bereits verschiedene Lösungen zur Erhöhung der Löslichkeit, insbesondere der Wasserlöslichkeit vorgeschlagen. Beispielsweise beschreibt die DE 100 31 955 AI die Verknüpfung von Curcumin mit einem Sacharid, um bei oraler Verabreichung physiologisch relevante Plasmakonzentrationen zu erzielen. Diese Verbindungen sind jedoch in der Herstellung vergleichsweise aufwendig und auch unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten wenig attraktiv.
Ferner beschreibt die DE 40 26 118 C2 die Komplexierung von Curcumin an eine Polysacharid- und/oder Proteinmatrix zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit und der Lichtstabilität. Über eine vorteilhafte erhöhte Hydrolysestabilität derartiger Zubereitungen wird jedoch nichts offenbart. In der US 2001051184 AI wird schließlich die Verwendung von alkohlischen Curcuminlösungen beschrieben, wobei vorzugsweise Ethanol als Lösemittel vorgeschlagen wird. Dem Fachmann auf dem einschlägigen Gebiet ist jedoch bekannt, dass der Einsatz von Alkoholen (insbesondere Ethanol) als Lösungsmittel in kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen auf Grund ihres haut-irritativen Potentials umstritten ist.
Zwar treten einige dieser aus dem Stand der Technik für Curcumin bekannten Nachteile beim Tetrahydrocurcumin nicht auf. Beispielsweise besitzt THC im Vergleich zu Curcumin im physiologischen pH-Bereich eine höhere Hydrolysestabilität. Zudem wird THC als physiologischer Metabolit des Curcumins voraussichtlich eine bessere Bioverfügbarkeit aufweisen. Im Bereich topisch anzuwendender Kosmetika und Dermatika ist die Farblosigkeit der Tetrahydrocurcumine von großem Vorteil. Allerdings hat sich Tetrahydrocurcumin im in-vitro Test (RBC- Photohämolysetest) als phototoxische Verbindung herausgestellt und ist somit als Wirkstoff für die topische Applikation von Kosmetika oder Dermatika nicht geeignet .
Über diesen Tatbestand wird jedoch beispielsweise in den Patentanmeldungen DE 102 07 274 AI und DE 101 21 067 AI zur Anwendung von Tetrahydrocurcumin enthaltenden kosmetischen Formulierungen nichts offenbart. Somit tragen keine der im Stand der Technik bisher beschriebenen Erfindungen allen oben angegebenen Problemen von Curcuminen bzw. Tetrahydrocurcuminen wie Instabilität, schlechter Wasser- als auch Fettlöslichkeit und somit mangelnder Bioverfügbarkeit/Resorbierbarkeit sowie Phototoxizität in ausreichendem Maße Rechnung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile nicht aufweisen und sich aufgrund ihrer Wirkstoffeigenschaften in vorteilhafter Weise zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer und pharmazeutischer Zubereitungen, von Nahrungserganzungsmitteln sowie Nahrungs- bzw. Futtermittel-Zusammensetzungen eignen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder Ib
Figure imgf000008_0001
Ia/Ib
gelöst ,
wobei in Ia
X-X CH=CH ( trans ) ist , Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest (ausgenommen ein OGlycinoyl-, OHydroxyethylglycinoyl- , OBenzoyl-, ONicotinoyl- , OClofibrionyl-, Essigsäure-, Pivalinsäure- , Propionsäure, Buttersäure-, Isobuttersäure-, Isoveraleriansäure- , Stearinsäure-, Ölsäure- und Linolsäurerest) oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest (ausgenommen ein OGlycinoyl-, OHydroxyethylglycinoyl-, OBenzoyl-, ONicotinoyl-, OClofibrionyl-, Essigsäure-, Pivalinsäure-, Propionsäure-, Buttersäure-, Isobuttersäure-, Isoveraleriansäure-, Stearinsäure-, Ölsäure- und Linolsäurerest) oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind; und
wobei in Ib
X-X CH2-CH2 ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest (ausgenommen ein Essigsäure-, Propionsäure-, Buttersäure- und Isobuttersäurerest) oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest (ausgenommen ein Essigsäure-, Propionsäure-, Buttersäure- und Isobuttersäurerest) oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält, wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind.
Bei dem Acylrest der Verbindungen der Formel Ia handelt es sich vorzugsweise um den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten (Mono-) Carbonsäure (mit Ausnahme von Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure und Isobuttersäure) oder Fettsäure (mit Ausnahme von Isovalerian- , Stearin-, Öl-, und Linolsäure) , wobei Fettsäuren mit eine Länge von 11, 14, 16 oder 18 C-Atomen besonders bevorzugt sind.
Die Fettsäuren können aus der Gruppe bestehend aus Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentan-säure und Docosahexansäure ausgewählt sein. Bei dem Acylrest der Verbindungen der Formel Ib handelt es sich vorzugsweise um den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten (Mono-) Carbonsäure (mit Ausnahme von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Isobuttersäure) oder Fettsäure, wobei Fettsäuren mit einer Länge von 11, 14, 16 oder 18 C-Atomen besonders bevorzugt sind.
Die Fettsäuren können aus der Gruppe bestehend aus, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentan- säure und Docosahexansäure ausgewählt sein.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können vorteilhafterweise Fettsäuren eingesetzt werden, die hydroxyliert sind, wie z.B. 9-Hydroxy-10-trans-12- cis-octadiensäure (9-HODE) oder 13-Hydroxy-10-trans-12-cis- octadiensäure (13-HODE) .
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann es sich bei dem Acylrest weiterhin um den Acylrest von - Liponsäure in Form der jeweils reinen Enantiomere, des Entantiomerengemisches oder des Racematen handeln.
Bei den Polycarbonsäureresten der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia/Ib handelt es sich vorzugsweise um den Polycarbonsäurerest einer gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäure, wie z.B. ein Succinsäure- , Adipinsäure- , Glutarsäure- , Maleinsäure- oder Fumarsäurerest .
Die hierin genannten Verbindungen haben sich
•überraschenderweise als nicht phototoxisch erwiesen und eignen sich somit für die topische Anwendung in Kosmetika und Dermatika. Gleichfalls zeichnen sie sich überraschenderweise durch eine verglichen mit Curcuminen/Tetrahydrocurcuminen höhere Hydrolysestabilität aus, während sie unter stoffwechselphysiologischen Bedingungen die bekannten Eigenschaften der Curcumine/Tetrahydrocurcumine aufweisen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen je nach Acylrest eine verbesserte lipophile oder aber hydrophile Aktivität. Die erhöhte Lipophilie verleiht diesen Verbindungen einen fettlöslichen Charakter und vor allem eine Affinität für Zellmembranen und insbesondere die Gewebe der Dennis und Epidermis. Die Einführung von hydrophilen Acylresten hingegen führt zu einer verbesserten Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in wässrigen Systemen, z.B. Körperflüssigkeiten wie Blut, und damit einhergehend zur Erhöhung der Resorbierbarkeit der physiologisch wirksamen Substanzen.
Die Erfindung betrifft die Verwendung der genannten, einschließlich der zuvor namentlich ausgenommenen Verbindungen zur Herstellung kosmetischer und dermatologischer Zusammensetzungen. Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen umfasst die Erfindung die Verwendung der genannten, einschließlich der zuvor namentlich ausgenommenen Verbindungen, mit Ausnahme von Curcumindiacetat, -dipropionat, -dibutyrat, und -isobutyrat, sowie von Tetrahydrocurucmindiacetat, -dipropionat, -dibutyrat, und -isobutyrat) . Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der zuvor genannten Zusammensetzungen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung entzündlicher (einschließlich chronisch entzündlicher) Hautzustände und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter und trockener Haut. Des weiteren umfasst die Erfindung die Verwendung der genannten Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung erythematöser sowie lichtempfindlicher Haut und/oder entzündlicher, allergischer oder autoimmunreaktiver Erscheinungen, beispielsweise Dermatosen, insbesondere Photoder atosen. Ferner eingeschlossen ist die Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsi- schen Hautalterung sowie zur Behandlung und Prophylaxe der schädlichen Auswirkungen ultravioletter Strahlung auf die Haut, insbesondere zur Verbesserung des Schutzes der Haut vor Umwelteinflüssen (z.B. Ultravioletter Strahlung), zum Schutz vor Photoreaktionen und/oder der Verhinderung der Bindung von schädlichen Photoprodukten an Lipide, DNS und Proteine und/oder der Regulation des Cross-linkings intrazellulärer Proteine, zur Stärkung des desoxidativen Hauteigenschutzes sowie zur Verhinderung der Austrocknung und Faltenbildung der Haut.
Des weiteren umfasst die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen, einschließlich der zuvor namentlich ausgenommenen Verbindungen zur Regulation der androgenen Aktivität (5-alpha-Reduktase) , insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von seborrhoischen Erscheinungen, speziell zur Prophylaxe, Behandlung und Pflege von unreiner, fettiger und öliger Haut sowie von fettigem Haar und/oder Kopfschuppen. Weiterhin umfasst die Erfindung die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von kosmetischen und dermatologischen Hautveränderungen, insbesondere von wulstartigen Wucherungen der Haut wie beispielsweise Keloide, hyperthrophische Narben und Brandnarben.
Ferner eingeschlossen ist die Verwendung der erfindungsgemäßen, einschließlich der zuvor namentlich ausgenommenen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe kosmetischer und dermatologischer Hautveränderungen, insbesondere der unerwünschten Pigmentierung (beispielsweise lokale Hyper- und Fehlpigmentierung) aber auch zur reinen kosmetischen Aufhellung größerer pigmentierter Hautflächen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einschließlich der nametnlich ausgenommenem Verbindungen werden auch zur
Herstellung von Nahrungserganzungsmitteln oder Zusätzen zu Nahrungsergän-zungsmitteln verwendet .
Aufgrund ihres antioxidativen Effekts gegenüber reaktiven Sauerstoff-Spezies aus Entzündungszeilen eignen sich die kosmetischen, dermatologischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, einschließlich chronisch entzündlicher Erkrankungen. Die Verbindungen der Erfindung weisen neben einer entzündungshemmenden auch eine virushemmende Wirkung auf, so daß eine Verwendung im Rahmen einer antiviralen Therapie, wie z.B. bei retroviralen Erkrankungen, angezeigt ist.
Die kosmetischen, dermatologischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich ferner zur Prävention und Behandlung neoplastischer Erkrankungen, d.h. zur Krebs- Prävention und -Behandlung (sowie zur Krebs-Chemotherapie) .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit kosmetische und dermatologische Zusammensetzungen oder Nahrungsergänzungsmittel, Zusätze zu Nahrungserganzungsmitteln, sowie Nahrungsmittel- bzw. Futtermittel- Zusammensetzungen mit einem Gehalt an einer vorgenannten oder einer der zuvor namentlich ausgenommenen Verbindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an einer vorgenannten oder einer der zuvor namentlich ausgenommenen Verbindung, mit Ausnahme von Curcumindiacetat, -dipropionat, -dibutyrat, und -diisobutyrat sowie von Tetrahydrocurcumindiacetat, -dipropionat, -dibutyrat, und -diisobutyrat . Die Mittel können für die äußerliche oder innerliche Anwendung formuliert sein. Bei der äußerlichen Anwendung können sie topisch bzw. transdermal genutzt werden. Die innerliche Anwendung kann enteral oder parenteral erfolgen. Erfolgt sie parenteral, kann sie insbesondere durch Infusion, durch subkutane oder intramuskuläre oder intravenöse Injektion, intravaginal, intrauterin, rectal, intraurethral oder intravesi- kal sowie durch direkte Injektion in das betroffene Gewebe oder Organ erfolgen. Die jeweiligen Applikationsformen werden je nach Anwendung entsprechend formuliert. Als Arzneiformen kommen daher z.B. Mixturen, Pulver, Tabletten, Dragees, Granulate, Kapseln (auch Mantel-, Mehrschichttabletten oder Mischgranulate), Lotionen, Lösungen, Pasten, Salben, Cremes, Gele, spezielle Verbandauflagen, Adhäsionsverbände, Suppositorien (Zäpfchen) , Arzneistäbchen, Pellets oder implantierbare Arzneiformen (wie Pumpenfüllungen) usw. in Betracht. Insbesondere kommen auch besondere galenische Zubereitungen wie Liposomen oder überzogene Tabletten, Mikroemulsionen und Nanopartikel in Frage, einschließlich galenischer Zubereitungen, die eine besonders schnelle oder verzögerte Freisetzung (Depotformen) sowie Kombinationen davon umfassen (R. Voigt, "Pharmazeutische Technologie", 8. Auflage, Ullstein Mosby Verlag, Berlin 1995; T. Wimmer et al . "Arzneiformen" in E. Nürnberg, P. Surmann (Herausgeber) , Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Band 2, 5. Auflage, Springer Verlag, Berlin 1991, 622-1047).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in kosmetischen, dermatologischen bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen in einem Anteil von 0,001 bis 50 Gew.-% , vorzugsweise 0,1 - 10
Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten sein. In Nahrungserganzungsmitteln sowie Nahrungs- bzw. Futtermittel-Zusammensetzungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Anteil von 1 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten sein.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geht man vorzugsweise von Curcumin oder Tetrahydrocurcumin bzw. deren Analoga aus, indem eine Acylierung einer oder beider phenolischer OH-Gruppen erfolgt. Verfahren zur Herstellung der oben genannten Curcumin/Tetrahydrocurcumin-Derivate lassen sich leicht durchführen und sind dem Fachmann wohlbekannt. Es eignen sich zur Herstellung sowohl chemische als auch enzymatische Verfahren. Ein chemisches Syntheseverfahren betrifft die Acylierung der Curcumin/Tetrahydrocurcumin- Verbindung mit einer organischen Säure mit 2 bis 30 Kohlenstoffatomen. Die Bedingungen, unter denen derartige Acylierungen durchgeführt werden, sind dem Fachmann gut bekannt. Sie können chemisch (in Gegenwart von Lösungsmitteln) oder enzymatisch (unter Verwendung von Lipase(n) in einem wasserfreien Medium) durchgeführt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Acylierung an einer oder beiden Alkoholgruppen des Curcumins oder Tetrahydrocurcumins bzw. deren Analoga durchgeführt werden. Das Acylierungsmittel kann aus Säuren der Formel RCOOH und den Derivaten derartiger Säuren, insbesondere den Säurehalogeniden der Formel RCOHal, den Anhydriden der Formel RCOOCR oder den Estern der Formel RCOOR' , worin R beispielsweise für einen Cι-C30-Alkylrest und R' vorzugsweise für einen Cι-C6-Alkylrest stehen, ausgewählt werden. Als Säuren können Mono- oder Polycarbonsäuren sowie Fettsäuren dienen. Die Fettsäuren können aus der Gruppe bestehend aus Buttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentan-säure und Docosahexansäure als auch Liponsäure ausgewählt sein. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können vorteilhafterweise Fettsäuren eingesetzt werden, die hydroxyliert sind, wie z.B. 9-Hydroxy-10-trans-12-cis- octadiensäure (9-HODE) oder 13-Hydroxy-10-trans-12-cis- octadiensäure (13-HODE) . Bei Verwendung von Polycarbonsäuren eignen sich vorzugsweise gesättigte und ungesättigte Dicarbonsäuren, wie z.B. Succinsäure, Adipinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
Wenn man eine Säure als Acylierungsmittel verwendet, kann die Reaktion in Gegenwart eines Aktivierungsmittels für diese Säure durchgeführt werden, wobei das Aktivierungsmittel zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder tert.- Butylchlorformiat ist. Dieses Aktivierungsmittel ermöglicht die Herstellung eines gemischten Anhydrids. Die Acylierungsreaktion kann in bequemer Weise in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen, um für eine teilweise Auflösung der Ausgangsverbindungen zu sorgen.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung kosmetische bzw. dermatologische Formulierungen mit einem Gehalt an den genannten Curcumin/Tetrahydrocurcumin-Derivaten. Zur Anwendung werden die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen erfindungsgemäß in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut aufgebracht .
Erfindungsgemäß können kosmetische und dermatologische Zubereitungen in verschiedenen Formen vorliegen. Es ist insbesondere vorteilhaft, wenn sie eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Öl-in-Wasser (O/W) , darstellen. Es ist auch möglich, die erfin- dungsgemäß verwendeten Wirkstoffe in wäßrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut einzufügen.
Dem Fachmann auf dem Gebiet der Kosmetik oder Dermatika sind geeignete Formulierungen bestens bekannt. Nur beispielhaft sollen jedoch im folgenden Bestandteile erfindungsgemäßer Formulierungen genannt werden, die die vorgenannten Curcumin/Tetrahydrocurcumin-Derivate als Wirkstoff enthalten.
Erfindungsgemäß können die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Fette, Öle, Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösemittel oder Silikonderivate .
Insbesondere können erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff- kombinationen auch mit anderen Antioxidantien und/oder Radikalfängern kombiniert werden, wie zum Beispiel aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivaten, Imidazolen (z.B. Uro- caninsäure) und deren Derivaten, Peptiden wie D,L-Carnosin, D- Carnosin, L-Carnosin und deren Derivaten (z.B. Anserin) , Carotinoiden, Carotinen (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivaten, Chlorogensäure und deren Derivaten, (Metall) -Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure,
Phytinsäure, Lactoferrin) , α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure) , EDTA, EGTA und deren Derivaten, unge- sättigte Fettsäuren und deren Derivaten (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure) , Folsäure und deren Derivate, Pyridoxin und deren Derivaten, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivaten, Tocopherolen und Derivaten (z.B. Vitamin-E-acetat) , Vitamin A und Derivaten (Vitamin-A-palmitat) sowie Koni- ferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivaten oder Ascorbinsäure und deren Derivaten.
Die Menge der vorgenannten Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,025 - 20 Gew.-%, insbesondere 0,05 - 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Erfindungsgemäß verwendete Emulsionen enthalten z.B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet wird.
Die Lipidphase kann beispielsweise aus der Gruppe bestehend aus Mineralölen, Mineralwachsen, Ölen, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürlichen Ölen wie z.B. Rizinusöl, Fetten, Wachsen und anderen natürlichen und synthetischen Fettkörpern, vorzugsweise Estern von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylen- glykol oder Glycerin, oder Estern von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren ausgewählt werden. Ferner eignen sich Alkylbenzoate, Silikonöle wie Dirnethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus .
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen wird vorzugsweise aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen ausgewählt.
Ferner kann die Ölphase aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwassersto fe (z.B. Paraffinöl, Squalan und Squalen) und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen ausgewählt sein. Auch beliebige Mischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind selbstverständlich denkbar.
Die Ölphase kann ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearen Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt ist, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden.
Vorzugsweise werden Cyclomethicon (Octamethylcyclo- tetrasiloxan) , Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly (methylphenylsiloxan) als Silikonöl eingesetzt.
Die wässrige Phase der Zubereitungen enthält gegebenenfalls Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, 1,2 Propandiol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmono- ethyl- oder -monobutylether und analoge Verbindungen sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Verdickungsmittel, wie z.B. Si- liciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypro- pylmethylcellulose .
Insbesondere können auch Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet werden, sowie Wasser als weiterer Bestandteil.
Emulsionen gemäß der Erfindung enthalten vorteilhaft z.B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Emulgatoren, wie sie üblicherweise verwendet werden.
Als Emulsionen vorliegende Zubereitungen enthalten gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche O/W-Emulgatoren, wie z.B. polyethoxylierte oder polypropoxylierte Produkte. Beispiele sind Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten Stearylalkohole, Cetylalkohole oder Cetylstearylalkohole (Cetearyl-alkohole) .
Es ist ferner von Vorteil, Fettsaureethoxylate aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglycol (20) stearat bis Polyethylengly- col (25) stearat, Polyethylenglycol (12) isostearat bis Polyethylenglycol (25) isostearat oder Polyethylenglycol (12) oleat bis Polyethylenglycol (20) oleat auszuwählen.
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann Na- triumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkyl- ethersulfat kann Natriumlaureth-14-sulfat verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol (30) cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol (25) sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol (60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden.
Ferner ist es von Vorteil, Polyethylenglycolglycerin- fettsäureester und/oder Polyethylenglycol-Sorbitanester zu verwenden.
Als Emulsionen vorliegende Zubereitungen enthalten gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche W/O-Emulgatoren, wie z.B. Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerin- , Diglycerin- , Propylenglycol- oder Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere von 12 bis 18 C-Atomen, Mono- oder Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere von 12 bis 18 C-Atomen.
Gele gemäß der Erfindung enthalten üblicherweise Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1, 2-Propandiol, Glycerin und Wasser bzw. ein vorstehend genanntes Öl in Gegenwart eines Verdickungsmittels, das bei ölig-alkoholischen Gelen vorzugsweise Siliciumdioxid oder ein Aluminiumsilikat, bei wässrig-alkoholischen oder alkoholischen Gelen vorzugsweise ein Polyacrylat ist.
Dem Fachmann sind geeignete kosmetische Formulierungen aus dem Stand der Technik wohlbekannt, wie z.B. aus DE 101 11 053 AI, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen beschrieben: Beispiele
Nachfolgend wird die Herstellung verschiedener, hierin genannter Verbindungen beispielhaft beschrieben.
Beispiel 1: Curcumin-Essigsäureester (diacetyliert)
4,8 g Curcumin (13 mmol) wurden in 100 ml Dioxan, das 8 ml Pyridin enthält, gelöst. 2,2 ml Acetylchlorid (31 mmol) wurden unter Eiskühlung zugetropft und der Reaktionsansatz anschließend für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie (Merck-Kieselgel 60 F254, 4 % Ethanol in Chloroform) verfolgt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Zugabe von 50 ml Hexan unter Rühren ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in 80 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit 30 ml IN Salzsäure zweimal und nachfolgend einmal mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Silicagel (300 g) unter Verwendung von Petrolether/Diethylether (6:1) als Eluent gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 4,5 g des Esters (weiße Kristalle) in einer Ausbeute von 77 %.
Beispiel 2: Tetrahydrocurcumin-Essigsäureester (diacetyliert)
Das Vorgehen von Beispiel 1 wurde mit 4 g (11,7 mmol) Tetrahydrocurcumin wiederholt. Das Rohprodukt (5,2 g) wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Petrolether/Diethylether (6:1) als Eluent gereinigt. Man erhielt 3,6 g des diacylierten Esters in einer Ausbeute von 74,8 %.
Beispiel 3: Curcumin-Palmitinsäureester (diacyliert)
1 g Curcumin (2,7 mmol) wurde in 20 ml Dioxan, das 2,4 ml Pyridin enthält, gelöst. Unter Eiskühlung wurden 8,5 ml Palmitoylchlorid (28 mmol) zugetropft und der Reaktionsansatz anschließend für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Merck-Kieselgel 60 F254, 4 % Ethanol in Chloroform) verfolgt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Zugabe von 15 ml Hexan unter Rühren ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in 8 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde zweimal mit IN Salzsäure und nachfolgend mit Natriumcarbonatlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Silicagel (300 g) unter Verwendung von Petrolether/Diethylether (6:1) als Eluent gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,9 g des Esters (gelbliches Öl) in einer Ausbeute von 81 %.
Die HPLC-Analyse des Reaktionsproduktes erfolgte an einer RP-18-Phase (Merck-Lichrospher, 4,6 x 125 mm) unter isokratischen Laufbedingungen in einem Gemisch aus 40 % THF, 60 % Wasser und 1% Zitronensäure. Der Fluß betrug 1 ml pro Minute und die Detektion erfolgte bei einer Wellenlänge von 420 nm. Beispiel 4: Tetrahydrocurcumin-Palmitinsäureester
(diacyliert)
Das Vorgehen von Beispiel 3 wurde mit 1 g (2,9 mmol) Tetrahydrocurcumin wiederholt . Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Petrolether/Diethylether (6:1) als Eluent gereinigt. Man erhielt 2,0 g des diacylierten Tetrahydrocurcumins in einer Ausbeute von 85,2 %.
Beispiel 5: Curcumin-Palmitinsäureester
(mono- und diacyliert)
1 g Curcumin (2,7 mmol) wurden in 20 ml Pyridin gelöst. Anschließend wurden 0,9 ml Palmitoylchlorid (2,9 mmol) der Lösung zugetropft . Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit IN Salzsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach eingeengt. Nach Reinigung des Rohproduktes auf einer Silicagelsäule (300 g) erhielt man 0,6 g eines diacylierten Curcumins (26 %) und 0,24 g eines monoacylierten Curcumins (14,6 %) . Diese Produkte können in Form des Rohprodukts, in Form des im Gemisch gereinigten Produkts oder in Form der unabhängig gereinigten Produkte verwendet werden.
Beispiel 6: (Tetrahydro) curcumin-Stearinsäureester
(diacyliert)
Das Vorgehen von Beispiel 3 wurde mit lg (2,7 mmol) Curcumin oder 1 g (2,9 mmol) Tetrahydorcurcumin und 29 mmol Stearylchlorid wiederholt. Das entsprechende Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt. Man erhielt 1,8 g eines durch Stearinsäure diacylierten Curcumins oder Tetrahydrocurcumins in einer Ausbeute von 74 % oder 68,6 %.
Beispiel 7: (Tetrahydro) curcumin-Ölsäureester (diacyliert)
Das Verfahren von Beispiel 3 wurde mit 1 g (2,7 mmol) Curcumin oder 1 g (2,9 mmol) Tetrahydrocurcumin und 29 mmol Oleylchlorid wiederholt. Das jeweilige Rohprodukt kann auf einer Silicagelsäule gereinigt werden, wobei ein durch Ölsäure diacyliertes Curcumin oder Tetrahydrocurucmin erhalten wird.
Beispiel 8: (Tetrahydro) curcumin-Ölsäureester (mono- und diacyliert)
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde mit 1 g (2,7 mmol) Curcumin oder l g (2,9 mmol) Tetrahydrocurcumin und 2,9 mmol Oleylchlorid wiederholt. Das jeweilige Rohprodukt wurde nicht gereinigt. Es enthielt durch Ölsäure mono- und diacyliertes Curcumin oder Tetrahydrocurcumin.
Beispiel 9: (Tetrahydro) curcumin-Linolsäureester (diacyliert)
Das Vorgehen von Beispiel 3 wurde mit 1 g (2,7 mmol) Curcumin oder lg (2,9 mmol) Tetrahydrocurcumin und 29 mmol Linoleoylchlorid wiederholt. Das jeweilige Rohprodukt kann auf einer Silicagelsäule gereinigt werden, wobei ein durch Linolsäure diacyliertes Curcumin oder Tetrahydrocurcumin erhalten wird.
Beispiel 10: (Tetrahydro) curcumin-Linolensäureester
(diacyliert)
Das Vorgehen von Beispiel 3 wurde mit l g (2,7 mmol) Curcumin oder 1 g (2,9 mmol) Tetrahydrocurcumin und 29 mmol Linolenoylchlorid wiederholt. Das jeweilige Rohprodukt kann auf einer Silicagelsäule gereinigt werden, wobei ein durch Linolensäure diacyliertes Curcumin oder Tetrahydrocurcumin erhalten wird.
Beispiel 11: Curcumin-Liponsäureester (mono- und diacyliert)
5 g Curcumin (13,6 mmol) und 6 g (29 mmol) α-Liponsäure wurden in 150 ml Toluol gelöst. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden dann 0,65 mg (3,4 mmol) para- Toluolsulfonsäureamid (p-TSA) zur Reaktionslösung gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurden weitere 40 ml Toluol zur Reaktionslösung gegeben. Die organische Phase wurde zunächst mit Wasser (1 x20 ml), mit Natriumhydrogencarbonat (3 x 20 ml) und anschließend nochmals mit Wasser (3 x 20 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösemittels am Rotationsverdamfer erhielt man das Rohprodukt, welches durch Liponsäure mono-und diacyliertes Curcumin enthält. Beispiel 12: Curcumin-Hemisuccinate
180 mg Curcumin (0,5 mmol) wurden in 10 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. 100 mg Bernsteinsäureanhydrid (1 mmol) wurden langsam zur Reaktionslösung gegeben. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum abgezogen, das Reaktionsprodukt in Wasser aufgenommen und der pH-Wert auf 3 eingestellt. Die wässrige Phase wurde anschließend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Evaporation des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man das Rohprodukt in einer Mischung aus mono- und diacylierten Curcumin-Hemisuccinaten.
Beispiel 13: Hemmung der freien Radikale in vitro
Die Bestimmung der antioxidativen Wirkung (IC50-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte mit der DPPH-Methode
(Murakami et al . , Journal of Food Science, 2002, 67 (2), 539-41) . Der IC50 Wert entspricht der Konzentration einer antioxidativ wirkenden Verbindung bei der die Hälfte des im Assay eingesetzten Radikals 1, l-Diphenyl-2-picrylhydrazil
(DPPH) umgesetzt ist.
Im Assay wurden 1 ml einer 1 mM Lösung von DPPH in Methanol 20 Minuten bei Raumtemperatur jeweils mit 0,2 ml der Probe eines erfindungsgemäßen Produktes in DMSO in einem Konzentrationsbereich von 100-400 μM und 0,8 ml Tris/HCl- Puffer (100 mM, pH 7,4) inkubiert (cAssay: 500 μM DPPH; 50-200 μM Probe) . Die Abnahme der Extinktion des freien Radikals (DPPH) wurde anschließend bei einer Wellenlänge von 520 nm gemessen. Die Referenzwerte wurden durch Inkubation von DPPH mit dem jeweils nichtmodifizierten Curcuminen, Ascorbinsäure bzw. Trolox ermittelt. Die Ergebnisse (abzüglich DMSO-Vergleichsprobe) sind in folgender Tabelle angegeben:
Figure imgf000029_0001
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte zur Hemmung freier Radikale im Vergleich zu bekannten Radikalfängern, einschließlich Curcumin, beibehalten bzw. verbessert wird.
Beispiel 14 Hydrolysestabilität der erfindungsgemäßen Produkte
Die nicht-enzymatische Hydrolyse der erfindungsgemäßen Produkte (bei zwei verschiedenen pH-Werten) wurde mittels Hochleistungsflüssigchromatographie verfolgt (RP-18, Merck- Lichrospher; 40/60/1 THF/Wasser/Zitronensäure; Fluß: 1 ml/min; UV = 420 nm) .
Es wurden jeweils 0,01 mM Lösungen der erfindungsgemäßen Produkte in 200 mM Natriumphosphatpuffer (jeweils pH 7, pH 3,5) hergestellt und bei Raumtemperatur für 7 Tage inkubiert . In der HPLC wurden nach diesem Zeitraum keine freien Curcumine detektiert . Beispiel 15: Phototoxisches Potential der erfindungsgemäßen Produkte
Das phototoxische Potential von THC-Essigsäureester (diacetyliert) wurde anhand der Untersuchung der Photohämolyse und Hämoglobin-Oxidation mit Hilfe des RBC-Photo-Tests (gemäß INVITTOX/ECVAM-Protokoll Nr. 81) ermittelt . Folgende Kriterien wurden zur Beurteilung des phototoxischen Potentials einer Testsubstanz herangezogen:
ein hämolytischer Faktor > 3 und/oder eine Methämoglobinbildung mit einer OD-Differenz ≥ 0,05
Die TestSubstanzen wurden zur Herstellung einer Konzentrationsreihe zunächst in DMSO gelöst und dann mit PBS so verdünnt, dass die DMSO-Endkonzentration 10 % beträgt. Die Testsubstanzen THC und THC-Essigsäureester wurden in verschiedenen Verdünnungen 25 μl RBC Suspension zugesetzt, die etwa 8 x 109 Schweineerythrozyten/ml enthalten. Die Inkubation erfolgte in einem Gesamtvolumen von 1 ml in 24well Platten. Eine der Platten wurde für 150 min mit einer Strahlungsintensität von 1,67 mW/cm2 (UVA bzw. 0,1 mW/cm2 (UVB bestrahlt, während die andere Platte indessen im Dunklen gelagert wurde.
Die Messung der Hämolyse im Vergleich von nichtbestrahlter zu bestrahlter Probe erfolgte im Überstand nach vorherigem Abzentrifugieren des Zellmaterials bei einer Wellenlänge von 525 nm.
Die Untersuchungen zur Methämoglobinbildung wurden entsprechend den oben genannten Untersuchungen durchgeführt . Jedoch wurden zusätzlich nach der 30-minütigen Inkubation beider Platten im Dunkeln je 100 μl einer frisch angesetzten l%igen Triton X-100 Lösung in jede Vertiefung pipettiert. Die Platten wurden daraufhin für 5 Minuten auf dem Plattenrüttler geschüttelt, um die noch intakten Zellen vollständig zu lysieren. Daraufhin wurden die Platten bei 600-800 g zentrifugiert . Der Überstand wurd dann in 1 ml Küvetten pipettiert und im Küvettenphotometer bei 630 nm gemessen.
Der Test hat gezeigt, dass die Testsubstanz THC ein phototoxisches Potential besitzt (photohämolytischer Faktor von 4,13 > 3; Methämoglobinbildung Differenz > 0,05).
Für den THC-Essigsäureester konnte hingegen kein phototoxisches Potential nachgewiesen werden (keine Hämolyse weder mit noch ohne Bestrahlung; Methämoglobinbildung Differenz < 0, 05) .
Figure imgf000031_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der allgemeinen Formel Ia/Ib
Figure imgf000032_0001
Ia/Ib
wobei in Ia
X-X CH=CH (trans) ist ,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest (ausgenommen ein OGlycinoyl-, OHydroxyethylglycinoyl-, OBenzoyl-, ONicotinoyl-, OClofibrionyl-, Essigsäure-, Pivalinsäure-, Propionsäure, Buttersäure-, Isobuttersäure-, Isoveraleriansäure-, Stearinsäure-, Ölsäure- und Linolsäurerest) oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest (ausgenommen ein OGlycinoyl-, OHydroxyethylglycinoyl-, OBenzoyl-, ONicotinoyl-, OClofibrionyl-, Essigsäure-, Pivalinsäure-, Propionsäure, Buttersäure-, Isobuttersäure-, Isoveraleriansäure-, Stearinsäure-, Ölsäure- und Linolsäurerest) oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind; und
wobei in Ib
X-X CH2-CH2 ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest (ausgenommen ein Essigsäure-, Propionsäure-, Buttersäure- und Isobuttersäurerest) oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwassersto fkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest (ausgenommen ein Essigsäure-, Propionsäure-, Buttersäure- und Isobuttersäurerest) oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält, wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in Formel Ia der Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Monocarbonsäure
(ausgenommen Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure und Isobuttersäure) , Fettsäure (ausgenommen Isovalerian- , Stearin-, Öl- und Linolsäure) oder Liponsäure ist .
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure eine Länge von 11, 14, 16 oder 18 C-Atomen aufweist.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure aus der Gruppe bestehend aus Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentan-säure und Docosahexansäure ausgewählt ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in Formel Ib der Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Monocarbonsäure
(ausgenommen Essigsäure, Propansäure, Buttersäure und Isobuttersäure) , Fettsäure oder Liponsäure ist
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure eine Länge von 11, 14, 16 oder 18 C-Atomen aufweist.
7. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure aus der Gruppe bestehend aus Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentan- säure und Docosahexansäure ausgewählt ist.
8. Verbindung nach den Ansprüchen 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure hydroxyliert ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polycarbonsäurerest ein gesättigter oder ungesättigter Dicarbonsäurerest ist .
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, der Dicarbonsäurerest ein Succinsäure- , Adipinsäure-, Glutarsäure-, Maleinsäure- oder Fumarsäurerest ist.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia/b
Ia/Ib,
wobei in Ia
X-X CH=CH (trans) ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind; und
wobei in Ib
X-X CH2-CH2 ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff ette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält, wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind,
zur Herstellung kosmetischer oder dermatologischer Zusammensetzungen sowie von Nahrungserganzungsmitteln, Zusätzen zu Nahrungserganzungsmitteln, Nahrungsmittel- oder Futtermittel-Zusammensetzungen.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia/b
Figure imgf000037_0001
wobei in Ia
X-X CH=CH (trans) ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält, wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind; und
wobei in Ib
X-X CH2-CH2 ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest (oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind,
ausgenommen Curucumindiacetat, -dipropionat, -dibutyrat, - diisobutyrat sowie Tetrahydrocurcumindiacetat, dipropionat, -dibutyrat, -diisobutyrat,
zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.
13. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in Formel Ia der Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Monocarbonsäure, Fettsäure oder Liponsäure ist.
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure eine Länge von 11, 14, 16 oder 18 C-Atomen aufweist .
15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14 , dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure aus der Gruppe bestehend aus Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentansäure und Docosahexansäure ausgewählt ist.
16. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in Formel Ib der Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Monocarbonsäure, Fettsäure oder Liponsäure ist
17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure eine Länge von 11, 14, 16 oder 18 C-Atomen aufweist .
18. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure aus der Gruppe bestehend aus Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentansäure und Docosahexansäure ausgewählt ist.
19. Verwendung nach den Ansprüchen 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure hydroxyliert ist.
20. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Polycarbonsäurerest ein gesättigter oder ungesättigter Dicarbonsäurerest ist.
21. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Dicarbonsäurerest ein Succinsäure- , Adipinsäure- , Glutarsäure- , Maleinsäure- oder Fumarsäurerest ist.
22. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 21 zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer und pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter und trockener Haut.
23. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 21 zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer und pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung oder Prophylaxe erythematöser sowie lichtempfindlicher Haut und/oder entzündlicher, allergischer oder autoimmunreaktiver Erscheinungen, beispielsweise Dermatosen, insbesondere Photodermatosen.
24. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 21 zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer und pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung und Prophylaxe der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsischen Hautalterung sowie zur Behandlung und Prophylaxe der Auswirkungen ultravioletter Strahlung auf die Haut, insbesondere zur Verbesserung des Schutzes der Haut vor Umwelteinflüssen
(z.B. ultravioletter Strahlung), zum Schutz vor Photoreaktionen und/oder der Verhinderung der Bindung von schädlichen Photoprodukten an Lipide, DNS und Proteine und/oder der Regulation des Cross-linkings intrazellulärer Proteine, zur Stärkung des desoxidativen Hauteigenschutzes sowie zur Verhinderung der Austrocknung und Faltenbildung der Haut .
25. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 21 zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer und pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Regulation der androgenen Aktivität (5-alpha-Reduktase) , insbesondere zur Prophylaxe und
Behandlung von seborrhoischen Erscheinungen, speziell zur Prophylaxe, Behandlung und Pflege von unreiner, fettiger und öliger Haut sowie fettigem Haar und/oder Kopfschuppen.
26. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 21 zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer und pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Behandlung kosmetischer und dermatologischer Hautveränderungen, insbesondere von wulstartigen Wucherungen der Haut, wie beispielsweise Keloide, hyperthrophische Narben und Brandnarben.
27. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 21 zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer oder pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung und Prophylaxe kosmetischer und dermatologischer Hautveränderungen, insbesondere der unerwünschten Pigmentierung (beispielsweise lokale Hyper- und Fehlpigmentierung) aber auch zur reinen kosmetischen Aufhellung größerer pigmentierter Hautflächen.
28. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 21 zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer und pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebs .
9. Kosmetische und dermatologische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia/b
Figure imgf000042_0001
wobei in Ia
X-X CH=CH (trans) ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind; und
wobei in Ib X-X CH2-CH2 ist, Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind.
30. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia/b
Figure imgf000043_0001
Ia/Ib,
wobei in Ia
X-X CH=CH (trans) ist , Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind; und
wobei in Ib
X-X CH2-CH2 ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte
Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält, R4 OH, ein OAcyl-Rest (oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind,
ausgenommen Curucumindiacetat, -dipropionat, -dibutyrat, -diisobutyrat sowie Tetrahydrocurcumindiacetat, -dipropionat, -dibutyrat, -diisobutyrat.
31. Nahrungsergänzungsmittel, Nahrungsmittel- oder Futtermittel-Zusammensetzung mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia/b
Figure imgf000045_0001
wobei in Ia
X-X CH=CH (trans) ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte
Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält, R4 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind; und
wobei in Ib
X-X CH2-CH2 ist,
Rl H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2 H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
R4 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest ist, wobei der Acylrest oder Polycarbonsäurerest eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen enthält,
wobei Rl und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind.
32. Mittel oder Zusammensetzung nach den Ansprüchen 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in Formel Ia der Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Monocarbonsäure (ausgenommen Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure und Isobuttersäure), Fettsäure (ausgenommen Isovalerian- , Stearin-, Öl- und Linolsäure) oder Liponsäure ist.
33. Mittel oder Zusammensetzung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure eine Länge von 11, 14, 16 oder 18 C-Atomen aufweist.
34. Mittel oder Zusammensetzung nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure aus der Gruppe bestehend aus Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentan-säure und Docosahexansäure ausgewählt ist.
35. Mittel oder Zusammensetzung nach den Ansprüchen 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest in Formel Ib der Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten, linearen oder verzweigten Monocarbonsäure (ausgenommen Essigsäure, Propansäure, Buttersäure und Isobuttersäure) , Fettsäure oder Liponsäure ist.
36. Mittel oder Zusammensetzung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure eine Länge von 11, 14, 16 oder 18 C-Atomen aufweist.
37. Mittel oder Zusammensetzung nach Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure aus der Gruppe bestehend aus Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentan-säure und Docosahexansäure ausgewählt ist.
38. Mittel oder Zusammensetzung nach den Ansprüchen 32 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure hydroxyliert ist.
39. Mittel oder Zusammensetzung nach den Ansprüchen 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß der Polycarbonsäurerest ein gesättigter oder ungesättigter Dicarbonsäurerest ist.
40. Mittel oder Zusammensetzung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß der Dicarbonsäurerest ein Succinsäure- , Adipinsäure- , Glutarsäure- , Maleinsäure- oder Fumarsäurerest ist.
41. Mittel und Zusammensetzung nach den Ansprüchen 29 bis 40 oder Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in der kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Anteil von 0,001 bis 50 Gew.-% , vorzugsweise 0,1 - 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten ist.
42. Mittel oder Zusammensetzung nach den Ansprüchen 31 bis 40 oder Verwendung nach den Ansprüchen 11 und 13 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung im Nahrungsergänzungsmittel, in der Nahrungsmittel- oder Futtermittel-Zusammensetzung in einem Anteil von 1 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten ist.
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