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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Curcumin-Ester sowie deren Verwendung
zur Herstellung von kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen
Zubereitungen, von Nahrungsergänzungsmitteln, sowie
von Nahrungsmittel- bzw. Futtermittel-Zusammensetzungen. Die kosmetischen,
dermatologischen oder pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich
insbesondere als Radikalfänger,
zur Pflege und zum Schutz der Haut, insbesondere der empfindlichen
Haut wie auch der durch intrinsische und/oder extrinsische Faktoren
gealterten oder alternden Haut, zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen,
wie z.B. Psoriasis sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Krebs.
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Curcumin
ist der Farbstoff der Gelbwurzgewächse, beispielsweise von Curcuma
xanthriza und Curcuma domestica. Unter dem allgemeinen Begriff Curcumine
werden im folgenden Curcumin und seine Analoga, wie z.B. Demethoxycurcumin,
Bisdemethoxycurcumin, Tetrahydrocurcumin, Tetrahydrodemethoxycurcumin und
Tetrahydrobisdemethoxycurcumin zusammengefaßt. Als Curcumin-Derivate werden
entsprechend die erfindungsgemäßen Ester
von Curcuminen verstanden.
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Zahlreiche
biologische Eigenschaften von Curcumin sind dem Fachmann auf dem
einschlägigen
Gebiet bekannt. Im Vordergrund der Verwendung von Curcuminen sowie
der erfindungsgemäßen Verbindungen stehen
jedoch die antioxidative, hautaufhellende, entzündungshemmende und antikanzerogene
Wirkung. Als effiziente Radikalfänger
verhindern Curcumine beispielsweise die Bildung von Lipidperoxiden,
aktiven Sauerstoffspezies (ROS-reactive oxygen species) oder von
DNA-Adukten, die der Bildung von Tumoren förderlich sind. Als Enzyminhibitoren
von Cyclooxygenase, Lipoxygenase und Tyrosinase hemmen sie ferner
die Bildung von Entzündungsmediatoren
wie beispielsweise Prostaglandin-Metaboliten, als auch die Synthese
von überschüssigem Melanin
und den damit einhergehenden, zumeist altersbedingten Hautveränderungen.
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Hauptsächlich werden
Antioxidantien als Schutzsubstanzen gegen den Verderb der sie enthaltenden Zubereitungen
von Kosmetika, Dermatika, Pharmazeutika und Nahrungs- bzw. Futtermitteln
verwendet. Dennoch ist bekannt, daß auch im menschlichen und
tierischen Organismus unerwünschte
Oxidationsprozesse auftreten können.
Solche Prozesse spielen eine wesentliche Rolle beispielsweise bei
Hautalterung, Entzündungen
sowie der Bildung von Tumoren.
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Im
Aufsatz "Skin Diseases
Associated with Oxidative Injury" in "Oxidative Stress
in Dermatology",
S. 323 ff. (Marcel Decker Inc., New York, Basel, Hong Kong, Herausgeber:
Jürgen
Fuchs, Frankfurt, und Lester Packer, Berkeley/Californien), werden
oxidative Schäden
der Haut und ihre näheren
Ursachen aufgeführt.
In inneren Organen können
unerwünschte
Oxidationsprozesse beispielsweise zu einer Deregulation zellinnerer Funktionen
und Zellalterung führen.
Kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Formulierungen
als auch Nahrungs- bzw. Futtermittel-Zubereitungen werden daher
oftmals Antioxidantien und/oder Radikalfänger beigefügt, um auch diesen Reaktionen
vorzubeugen.
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Zwar
sind einige Antioxidantien und Radikalfänger bekannt. So ist bereits
in den US-Patentschriften Nr. 4,144,325 und 4,248,861 sowie aus
zahlreichen anderen Dokumenten vorgeschlagen worden, Vitamin E, eine
Substanz mit bekannter antioxidativer Wirkung in Lichtschutzformulierungen
einzusetzen, dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung weit
hinter der erhofften zurück.
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Im
Stand der Technik sind Curcumin bzw. Curcuminformulierungen auf
Grund der oben genannten Wirkungen bereits zur Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel,
Anti-Aging Präparate,
zur Behandlung chronisch-entzündlicher
Erkrankungen oder zur Krebshemmung bzw. Krebsbehandlung vorgeschlagen
worden. Nachteile dieser Formulierungen bestehen aber einerseits
in der Instabilität
der Wirkstoffe aufgrund von Oxidationsreaktionen, andererseits bei
physiologischem pH-Wert im vergleichsweise raschen Abbau, beispielsweise
zu Ferulasäure
oder Vanillin. Andererseits wurde die unzureichende Aktivität von oral
zugeführtem Curcumin
beim Menschen auch auf die geringe Löslichkeit von Curcumin zurückgeführt, die
dann zu geringen Konzentrationen im Serum führt.
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Auch
im Hinblick auf die Formulierung kosmetischer, dermatologischer
oder pharmazeutischer Zubereitungen, von Nahrungsergänzungsmitteln,
Zusätzen
zu Nahrungsergänzungsmitteln
sowie von Nahrungsmittel- bzw. Futtermittel-Zusammensetzugen stellt die schlechte
Fett- und Wasserlöslichkeit
von Curcumin ein Problem dar. Im Stand der Technik wurden daher
bereits verschiedene Lösungen
zur Erhöhung
der Löslichkeit, insbesondere
der Wasserlöslichkeit
vorgeschlagen. Beispielsweise beschreibt die
DE 100 31 955 A1 die Verknüpfung von
Curcumin mit einem Sacharid, um bei oraler Verabreichung physiologisch
relevante Plasmakonzentrationen zu erzielen. Diese Verbindungen
sind jedoch in der Herstellung vergleichsweise aufwendig und auch
unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten wenig attraktiv.
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Ferner
beschreibt die
DE 40
26 118 C2 die Komplexierung von Curcumin an eine Polysacharid- und/oder
Proteinmatrix. In der
US
2001051184 A1 wird schließlich die Verwendung von alkohlischen
Curcuminlösungen
beschrieben, wobei vorzugsweise Ethanol als Lösemittel vorgeschlagen wird.
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Keine
der im Stand der Technik bisher beschriebenen Erfindungen tragen
jedoch allen oben angegebenen Problemen wie Instabilität, schlechter
Wasser- als auch Fettlöslichkeit
und somit mangelnder Bioverfügbarkeit/Resorbierbarkeit
in ausreichendem Maße
Rechnung.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen zur Verfügung zu
stellen, welche die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile
nicht aufweisen und sich aufgrund ihrer Wirkstoffeigenschaften in
vorteilhafter Weise zur Herstellung kosmetischer, dermatologischer
und pharmazeutischer Zubereitungen, von Nahrungsergänzungsmitteln
sowie Nahrungs- bzw. Futtermittel-Zusammensetzungen eignen.
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Die
Aufgabe wird erfindungsgemäß durch
Verbindungen der allgemeinen Formel
gelöst, wobei
X-X CH
2-CH
2 oder CH=CH
(trans) ist,
R1 H, OH oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer
oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R2
H, OH, oder OAlkyl ist, wobei Alkyl ein linearer oder verzweigter
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,
R3 OH, ein
OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest
ist,
R4 OH, ein OAcyl-Rest oder ein Polycarbonsäurerest
ist,
wobei der Polycarbonsäurerest
eine gesättigte
oder ungesättigte,
lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 30 C-Atomen
enthält,
wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sind, R3 und R4 gleich oder verschieden
sind und R3 und R4 nicht gleichzeitig OH sind.
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Bei
dem Acylrest handelt es sich um den Acylrest einer Liponsäure, einer
Fettsäure
mit eine Länge von
11, 14 oder 16 C-Atomen
oder einer Fettsäure aus der Gruppe bestehend
aus Valeriansäure,
Hexansäure,
Heptansäure,
Laurinsäure, Palmitinsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentansäure und
Docosahexansäure.
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Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung können
vorteilhafterweise Fettsäuren
eingesetzt werden, die hydroxyliert sind, wie z.B. 9-Hydroxy-10-trans-12-cis-octadiensäure (9-HODE) oder
13-Hydroxy-10-trans-12-cis-octadiensäure (13-HODE).
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Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung kann es sich bei dem Acylrest weiterhin um den Acylrest
von α-Liponsäure in Form
der jeweils reinen Enantiomere, des Entantiomerengemisches oder
des Racematen handeln.
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Bei
den zuvor genannten Verbindungen können zur Veresterung auch Polycarbonsäuren eingesetzt werden,
wobei als R3 und/oder R4 ein gesättigter
oder ungesättigter
Dicarbonsäurerest,
wie z.B. ein Succinsäure-,
Adipinsäure-,
Glutarsäure-,
Maleinsäure-
oder Fumarsäurerest
bevorzugt ist.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
zeichnen sich durch eine hohe Stabilität aus, während sie überraschenderweise gleichzeitig
die Eigenschaften bekannter Curcumine aufweisen. Darüber hinaus
besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
je nach Acylrest eine verbesserte lipophile oder aber hydrophile
Aktivität.
Die erhöhte
Lipophilie verleiht diesen Verbindunden einen fettlöslichen
Charakter und vor allem eine Affinität für Zellmembranen und insbesondere
die Gewebe der Dermis und Epidermis. Die Einführung von hydrophilen Acylresten
hingegen führt
zu einer verbesserten Löslichkeit
der erfindungsgemäßen Verbindungen
in wässrigen
Systemen, z.B. Körperflüssigkeiten
wie Blut, und damit einhergehend zur Erhöhung der Resorbierbarkeit der
physiologisch wirksamen Substanzen.
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung der genannten Verbindungen zur
Herstellung kosmetischer, dermatologischer oder pharmazeutischer
Zusammensetzungen, insbesondere von Zusammensetzungen zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von entzündlichen
(einschließlich
chronisch entzündlichen)
Hautzuständen und/oder
zum Hautschutz bei empfindlich determinierter und trockener Haut.
Ferner eingeschlossen ist die Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe
der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsischen Hautalterung
sowie zur Behandlung und Prophylaxe der schädlichen Auswirkungen ultravioletter
Strahlung auf die Haut.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auch zur Herstellung
von pharmazeutischen Präparaten
(Arzneimitteln), Nahrungsergänzungsmitteln
oder Zusätzen
zu Nahrungsergänzungsmitteln
verwendet.
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Aufgrund
ihres antioxidativen Effekts gegenüber reaktiven Sauerstoff-Spezies
aus Entzündungszellen eignen
sich die erfindungsgemäßen Curcumin-Derivate
zur Behandlung entzündlicher
Erkrankungen, einschließlich
chronisch entzündlicher
Erkrankungen. Die Verbindungen der Erfindung weisen neben einer
entzündungshemmenden
auch eine virushemmende Wirkung auf, so daß eine Verwendung im Rahmen
einer antiviralen Therapie, wie z.B. bei retroviralen Erkrankungen,
angezeigt ist.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
eignen sich ferner zur Prävention
und Behandlung neoplastischer Erkrankungen, d.h. zur Krebs-Prävention
und -Behandlung (sowie zur Krebs-Chemotherapie).
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind somit kosmetische, dermatologische
oder pharmazeutische Zubereitungen, Nahrungsergänzungsmittel, Zusätze zu Nahrungsergänzungsmitteln,
sowie Nahrungsmittel- bzw. Futtermittel-Zusammensetzungen mit einem Gehalt an
einer vorgenannten Verbindung.
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Die
Mittel können
für die äußerliche
oder innerliche Anwendung formuliert sein. Bei der äußerlichen Anwendung
können
sie topisch bzw. transdermal genutzt werden. Die innerliche Anwendung
kann enteral oder parenteral erfolgen. Erfolgt sie parenteral, kann
sie insbesondere durch Infusion, durch subkutane oder intramuskuläre oder
intravenöse
Injektion, intravaginal, intrauterin, rectal, intraurethral oder
intravesikal sowie durch direkte Injektion in das betroffene Gewebe
oder Organ erfolgen. Die jeweiligen Applikationsformen werden je
nach Anwendung entsprechend formuliert. Als Arzneiformen kommen
daher z.B. Mixturen, Pulver, Tabletten, Dragees, Granulate, Kapseln
(auch Mantel-, Mehrschichttabletten oder Mischgranulate), Lotionen,
Lösungen,
Pasten, Salben, Cremes, Gele, spezielle Verbandauflagen, Adhäsionsverbände, Suppositorien
(Zäpfchen),
Arzneistäbchen,
Pellets oder implantierbare Arzneiformen (wie Pumpenfüllungen)
usw. in Betracht. Insbesondere kommen auch besondere galenische
Zubereitungen wie Liposomen oder überzogene Tabletten, Mikroemulsionen
und Nanopartikel in Frage, einschließlich galenischer Zubereitungen,
die eine besonders schnelle oder verzögerte Freisetzung (Depotformen)
sowie Kombinationen davon umfassen (R. Voigt, "Pharmazeutische Technologie", 8. Auflage, Ullstein
Mosby Verlag, Berlin 1995; T. Wimmer et al. "Arzneiformen" in E. Nürnberg, P. Surmann (Herausgeber),
Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Band 2, 5. Auflage, Springer
Verlag, Berlin 1991, 622–1047).
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in kosmetischen, dermatologischen bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen
in einem Anteil von 0,001 bis 50 Gew.-% , vorzugsweise 0,1 – 10 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten sein.
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In
Nahrungsergänzungsmitteln
sowie Nahrungs- bzw. Futtermittel-Zusammensetzungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in einem Anteil von 1 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%
und besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung, enthalten sein.
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Zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
geht man vorzugsweise von Curcumin oder Tetrahydrocurcumin bzw.
deren Analoga aus, indem eine Acylierung einer oder beider phenolischer
OH-Gruppen erfolgt. Verfahren zur Herstellung der oben genannten
Curcumin-Derivate lassen sich leicht durchführen und sind dem Fachmann
wohlbekannt. Es eignen sich zur Herstellung sowohl chemische als
auch enzymatische Verfahren. Ein chemisches Syntheseverfahren betrifft
die Acylierung der Curcumin-Verbindung mit einer organischen Säure mit
2 bis 30 Kohlenstoffatomen. Die Bedingungen, unter denen derartige
Acylierungen durchgeführt
werden, sind dem Fachmann gut bekannt. Sie können chemisch (in Gegenwart
von Lösungsmitteln) oder
enzymatisch (unter Verwendung von Lipase(n) in einem wasserfreien
Medium) durchgeführt
werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Acylierung
an einer oder beiden Alkoholgruppen des Curcumins oder Tetrahydrocurcumins
bzw. deren Analoga durchgeführt
werden. Das Acylierungsmittel kann aus Säuren der Formel RCOOH und den
Derivaten derartiger Säuren,
insbesondere den Säurehalogeniden
der Formel RCOHal, den Anhydriden der Formel RCOOCR oder den Estern
der Formel RCOOR',
worin R beispielsweise für
einen C1-C30-Polycarbonsäurerest – oder Fettsäure – und R' vorzugsweise für einen
C1-C6-Alkylrest
stehen, ausgewählt
werden.
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Die
Fettsäuren
können
aus der Gruppe bestehend aus Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Linolensäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Eicosapentansäure und
Docosahexansäure
als auch Liponsäure
ausgewählt
sein. Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung können
vorteilhafterweise Fettsäuren
eingesetzt werden, die hydroxyliert sind, wie z.B. 9-Hydroxy-10-trans-12-cis-octadiensäure (9-HODE)
oder 13-Hydroxy-10-trans-12-cis-octadiensäure (13-HODE).
Bei Verwendung von Polycarbonsäuren
eignen sich vorzugsweise gesättigte
und ungesättigte
Dicarbonsäuren, wie
z.B. Succinsäure,
Adipinsäure,
Glutarsäure,
Maleinsäure
und Fumarsäure.
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Wenn
man eine Säure
als Acylierungsmittel verwendet, kann die Reaktion in Gegenwart
eines Aktivierungsmittels für
diese Säure
durchgeführt
werden, wobei das Aktivierungsmittel zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) oder tert.-Butylchlorformiat
ist. Dieses Aktivierungsmittel ermöglicht die Herstellung eines
gemischten Anhydrids. Die Acylierungsreaktion kann in bequemer Weise
in Gegenwart eines Lösungsmittels
erfolgen, um für
eine teilweise Auflösung
der Ausgangsverbindungen zu sorgen.
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Gemäß einer
besonderen Ausführungsform
betrifft die Erfindung kosmetische bzw. dermatologische Formulierungen
mit einem Gehalt an den genannten Curcumin-Derivaten. Zur Anwendung
werden die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen erfindungsgemäß in der
für Kosmetika üblichen
Weise auf die Haut aufgebracht.
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Erfindungsgemäß können kosmetische
und dermatologische Zubereitungen in verschiedenen Formen vorliegen.
Es ist insbesondere vorteilhaft, wenn sie eine Emulsion oder Mikroemulsion
vom Typ Öl-in-Wasser (O/W),
darstellen. Es ist auch möglich,
die erfindungsgemäß verwendeten
Wirkstoffe in wäßrige Systeme
bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut einzufügen.
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Dem
Fachmann auf dem Gebiet der Kosmetik oder Dermatika sind geeignete
Formulierungen bestens bekannt. Nur beispielhaft sollen jedoch im
folgenden Bestandteile erfindungsgemäßer Formulierungen genannt
werden, die die vorgenannten Curcumin-Derivate als Wirkstoff enthalten.
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Erfindungsgemäß können die
kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen kosmetische Hilfsstoffe
enthalten, wie sie üblicherweise
in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide,
Parfüme,
Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente,
die eine färbende Wirkung
haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive
Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende
Substanzen, Fette, Öle,
Wachse oder andere übliche
Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung
wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte,
organische Lösemittel
oder Silikonderivate.
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Insbesondere
können
erfindungsgemäß verwendete
Wirkstoffkombinationen auch mit anderen Antioxidantien und/oder
Radikalfängern
kombiniert werden, wie zum Beispiel aus der Gruppe bestehend aus
Aminosäuren
(z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivaten,
Imidazolen (z.B. Urocaninsäure) und
deren Derivaten, Peptiden wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivaten
(z.B. Anserin), Carotinoiden, Carotinen (z.B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren
Derivaten, Chlorogensäure
und deren Derivaten, (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B.
Citronensäure,
Milchsäure,
Apfelsäure),
EDTA, EGTA und deren Derivaten, ungesättigte Fettsäuren und
deren Derivaten (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und
deren Derivate, Pyridoxin und deren Derivaten, Ubichinon und Ubichinol
und deren Derivaten, Tocopherolen und Derivaten (z.B. Vitamin-E-acetat),
Vitamin A und Derivaten (Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat
des Benzoeharzes, Rutinsäure
und deren Derivaten oder Ascorbinsäure und deren Derivaten.
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Die
Menge der vorgenannten Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen)
in den Zubereitungen beträgt
vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,025 – 20 Gew.-%,
insbesondere 0,05 – 10 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
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Erfindungsgemäß verwendete
Emulsionen enthalten z.B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie
Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen
solchen Typ der Formulierung verwendet wird.
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Die
Lipidphase kann beispielsweise aus der Gruppe bestehend aus Mineralölen, Mineralwachsen, Ölen, wie
Triglyceride der Caprin- oder
der Caprylsäure,
ferner natürlichen Ölen wie
z.B. Rizinusöl,
Fetten, Wachsen und anderen natürlichen
und synthetischen Fettkörpern,
vorzugsweise Estern von Fettsäuren
mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol
oder Glycerin, oder Estern von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger
C-Zahl oder mit Fettsäuren
ausgewählt
werden. Ferner eignen sich Alkylbenzoate, Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane,
Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
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Die Ölphase der
Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen
wird vorzugsweise aus der Gruppe der Ester aus gesättigten
und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
3 bis 30 C-Atomen und gesättigten
und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von
3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und
gesättigten
und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von
3 bis 30 C-Atomen ausgewählt.
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Ferner
kann die Ölphase
aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe (z.B.
Paraffinöl,
Squalan und Squalen) und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe
der gesättigten
oder ungesättigten,
verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride,
namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen ausgewählt sein. Auch beliebige Mischungen
solcher Öl-
und Wachskomponenten sind selbstverständlich denkbar.
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Die Ölphase kann
ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearen Silikonölen aufweisen
oder vollständig
aus solchen Ölen
bestehen, wobei allerdings bevorzugt ist, außer dem Silikonöl oder den
Silikonölen
einen zusätzlichen
Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten
zu verwenden.
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Vorzugsweise
werden Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan), Hexamethylcyclotrisiloxan,
Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan) als Silikonöl eingesetzt.
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Die
wässrige
Phase der Zubereitungen enthält
gegebenenfalls Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie
deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, 1,2 Propandiol,
Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl-
oder -monobutylether und analoge Verbindungen sowie gegebenenfalls
ein oder mehrere Verdickungsmittel, wie z.B. Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate,
Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi,
Hydroxypropylmethylcellulose.
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Insbesondere
können
auch Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet werden, sowie
Wasser als weiterer Bestandteil.
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Emulsionen
gemäß der Erfindung
enthalten vorteilhaft z.B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie
Wasser und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Emulgatoren,
wie sie üblicherweise
verwendet werden.
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Als
Emulsionen vorliegende Zubereitungen enthalten gegebenenfalls einen
oder mehrere zusätzliche O/W-Emulgatoren,
wie z.B. polyethoxylierte oder polypropoxylierte Produkte. Beispiele
sind Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten Stearylalkohole,
Cetylalkohole oder Cetylstearylalkohole (Cetearyl-alkohole).
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Es
ist ferner von Vorteil, Fettsäureethoxylate
aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglycol(20)stearat bis Polyethylenglycol(25)stearat,
Polyethylenglycol(12)isostearat bis Polyethylenglycol(25)isostearat
oder Polyethylenglycol(12)oleat bis Polyethylenglycol(20)oleat auszuwählen.
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Als
ethoxylierte Alkylethercarbonsäure
bzw. deren Salz kann Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden.
Als Alkylethersulfat kann Natriumlaureth-14-sulfat verwendet werden.
Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)cholesterylether
verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)sojasterol hat sich
bewährt.
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Als
ethoxylierte Triglyceride können
vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet
werden.
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Ferner
ist es von Vorteil, Polyethylenglycolglycerinfettsäureester
und/oder Polyethylenglycol-Sorbitanester zu verwenden.
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Als
Emulsionen vorliegende Zubereitungen enthalten gegebenenfalls einen
oder mehrere zusätzliche W/O-Emulgatoren,
wie z.B. Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerin-,
Diglycerin-, Propylenglycol- oder Sorbitanester gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere von 12 bis 18 C-Atomen, Mono- oder Diglycerinether gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere von 12 bis 18 C-Atomen.
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Gele
gemäß der Erfindung
enthalten üblicherweise
Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol,
Glycerin und Wasser bzw. ein vorstehend genanntes Öl in Gegenwart
eines Verdickungsmittels, das bei ölig-alkoholischen Gelen vorzugsweise
Siliciumdioxid oder ein Aluminiumsilikat bei wässrig-alkoholischen oder alkoholischen
Gelen vorzugsweise ein Polyacrylat ist.
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Dem
Fachmann sind geeignete kosmetische Formulierungen aus dem Stand
der Technik wohlbekannt, wie z.B. aus
DE 101 11 053 A1 , auf die
hiermit ausdrücklich
Bezug genommen wird.
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Die
Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen beschrieben:
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Beispiele
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Nachfolgend
wird die Herstellung verschiedener, erfindungsgemäßer Verbindungen
beispielhaft beschrieben.
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Beispiel 1: Curcumin-Essigsäureester
(diacetyliert)
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4,8
g Curcumin (13 mmol) wurden in 100 ml Dioxan, das 8 ml Pyridin enthält, gelöst. 2,2
ml Acetylchlorid (31 mmol) wurden unter Eiskühlung zugetropft und der Reaktionsansatz
anschließend
für 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie (Merck-Kieselgel
60 F254, 4 % Ethanol in Chloroform) verfolgt.
Das Reaktionsprodukt wurde durch Zugabe von 50 ml Hexan unter Rühren ausgefällt. Der
Niederschlag wurde abfiltriert und in 80 ml Ethylacetat gelöst. Die
organische Phase wurde mit 30 ml 1N Salzsäure zweimal und nachfolgend
einmal mit Natriumcarbonatlösung
gewaschen und anschließend über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Silicagel (300
g) unter Verwendung von Petrolether/Diethylether (6:1) als Eluent
gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und
unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 4,5 g des Esters (weiße Kristalle)
in einer Ausbeute von 77 %.
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Beispiel 2: Tetrahydrocurcumin-Essigsäureester
(diacetyliert)
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Das
Vorgehen von Beispiel 1 wurde mit 4 g (11,7 mmol) Tetrahydrocurcumin
wiederholt. Das Rohprodukt (5,2 g) wurde auf einer Silicagelsäule unter
Verwendung von Petrolether/Diethylether (6:1) als Eluent gereinigt.
Man erhielt 3,6 g des diacylierten Esters in einer Ausbeute von
74,8 %.
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Beispiel 3: Curcumin-Palmitinsäureester
(diacyliert)
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1
g Curcumin (2,7 mmol) wurde in 20 ml Dioxan, das 2,4 ml Pyridin
enthält,
gelöst.
Unter Eiskühlung wurden
8,5 ml Palmitoylchlorid (28 mmol) zugetropft und der Reaktionsansatz
anschließend
für 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Merck-Kieselgel 60
F254, 4 % Ethanol in Chloroform) verfolgt.
Das Reaktionsprodukt wurde durch Zugabe von 15 ml Hexan unter Rühren ausgefällt. Der
Niederschlag wurde abfiltriert und in 8 ml Ethylacetat gelöst. Die
organische Phase wurde zweimal mit 1N Salzsäure und nachfolgend mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Silicagel
(300 g) unter Verwendung von Petrolether/Diethylether (6:1) als
Eluent gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt
und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,9 g des Esters (gelbliches Öl) in einer
Ausbeute von 81 %.
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Die
HPLC-Analyse des Reaktionsproduktes erfolgte an einer RP-18-Phase
(Merck-Lichrospher, 4,6 × 125
mm) unter isokratischen Laufbedingungen in einem Gemisch aus 40
% THF, 60 % Wasser und 1% Zitronensäure. Der Fluß betrug
1 ml pro Minute und die Detektion erfolgte bei einer Wellenlänge von
420 nm.
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Beispiel 4: Tetrahydrocurcumin-Palmitinsäureester
(diacyliert)
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Das
Vorgehen von Beispiel 3 wurde mit 1 g (2,7 mmol) Tetrahydrocurcumin
wiederholt. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter
Verwendung von Petrolether/Diethylether (6:1) als Eluent gereinigt. Man
erhielt 2,0 g des diacylierten Tetrahydrocurcumins in einer Ausbeute
von 85,2 %.
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Beispiel 5: Curcumin-Palmitinsäureester
(mono- und diacyliert)
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1
g Curcumin (2,7 mmol) wurden in 20 ml Pyridin gelöst. Anschließend wurden
0,9 ml Palmitoylchlorid (2,9 mmol) der Lösung zugetropft. Der Reaktionsansatz
wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und anschließend bis
zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Ethylacetat
gelöst
und mit 1N Salzsäure
und Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und danach eingeengt. Nach Reinigung des
Rohproduktes auf einer Silicagelsäule (300 g) erhielt man 0,6
g eines diacylierten Curcumins (26 %) und 0,24 g eines monoacylierten
Curcumins (14,6 %). Diese Produkte können in Form des Rohprodukts,
in Form des im Gemisch gereinigten Produkts oder in Form der unabhängig gereinigten
Produkte verwendet werden.
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Beispiel 6: Curcumin-Stearinsäureester
(diacyliert)
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Das
Vorgehen von Beispiel 3 wurde mit 1 g (2, 7 mmol) Curcumin und 29
mmol Stearylchlorid wiederholt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch
gereinigt. Man erhielt 1,8 g eines durch Stearinsäure diacylierten
Curcumins in einer Ausbeute von 74 %.
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Beispiel 7: Curcumin-Ölsäureester
(diacyliert)
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Das
Verfahren von Beispiel 3 wurde mit 1 g Curcumin und 29 mmol Oleylchlorid
wiederholt. Das Rohprodukt kann auf einer Silicagelsäule gereinigt
werden, wobei ein durch Ölsäure diacyliertes
Curcumin erhalten wird.
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Beispiel 8: Curcumin-Ölsäureester
(mono- u. diacyliert)
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Das
Verfahren von Beispiel 5 wurde mit 1 g Curcumin und 2,9 mmol Oleylchlorid
wiederholt. Das Rohprodukt wurde nicht gereinigt. Es enthielt durch Ölsäure mono-
und diacyliertes Curcumin.
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Beispiel 9: Curcumin-Linolsäureester
(diacyliert)
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Das
Vorgehen von Beispiel 3 wurde mit 1 g (2,7 mmol) Curcumin und 29
mmol Linoleoylchlorid wiederholt. Das Rohprodukt kann auf einer
Silicagelsäule
gereinigt werden, wobei ein durch Linolsäure diacyliertes Curcumin erhalten
wird.
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Beispiel 10: Curcumin-Linolensäureester
(diacyliert)
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Das
Vorgehen von Beispiel 3 wurde mit 1 g (2,7 mmol) Curcumin und 29
mmol Linolenoylchlorid wiederholt. Das Rohprodukt kann auf einer
Silicagelsäule
gereinigt werden, wobei ein durch Linolensäure diacyliertes Curcumin erhalten
wird.
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Beispiel 11: Curcumin-Liponsäureester
(mono- und diacyliert)
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5
g Curcumin (13,6 mmol) und 6 g (29 mmol) α-Liponsäure wurden in 150 ml Toluol
gelöst.
Nach 5-minütigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurden dann 0,65 mg (3,4 mmol) para-Toluolsulfonsäureamid
(p-TSA) zur Reaktionslösung
gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 7 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen wurden
weitere 40 ml Toluol zur Reaktionslösung gegeben. Die organische
Phase wurde zunächst
mit Wasser (1 × 20
ml), mit Natriumhydrogencarbonat (3 × 20 ml) und anschließend nochmals
mit Wasser (3 × 20
ml) gewaschen. Nach Trocknen über
Natriumsulfat und Abziehen des Lösemittels
am Rotationsverdamfer erhielt man das Rohprodukt, welches durch
Liponsäure
mono- und diacyliertes Curcumin enthält.
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Beispiel 12: Curcumin-Hemisuccinate
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180
mg Curcumin (0,5 mmol) wurden in 10 ml Pyridin gelöst und bei
Raumtemperatur gerührt.
100 mg Bernsteinsäureanhydrid
(1 mmol) wurden langsam zur Reaktionslösung gegeben. Der Reaktionsansatz
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde anschließend
im Vakuum abgezogen, das Reaktionsprodukt in Wasser aufgenommen
und der pH-Wert auf 3 eingestellt. Die wässrige Phase wurde anschließend dreimal
mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt,
mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Evaporation des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man das Rohprodukt
in einer Mischung aus mono- und diacylierten Curcumin-Hemisuccinaten.
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Beispiel 13: Hemmung der
freien Radikale in vitro
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Die
Bestimmung der antioxidativen Wirkung (IC50-Werte)
der erfindungsgemäßen Verbindungen
erfolgte mit der DPPH-Methode (Murakami et al., Journal of Food
Science, 2002, 67 (2), 539–41).
Der IC50 Wert entspricht der Konzentration
einer antioxidativ wirkenden Verbindung bei der die Hälfte des
im Assay eingesetzten Radikals 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazil (DPPH)
umgesetzt ist.
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Im
Assay wurden 1 ml einer 1 mM Lösung
von DPPH in Methanol 20 Minuten bei Raumtemperatur jeweils mit 0,2
ml der Probe eines erfindungsgemäßen Produktes
in DMSO in einem Konzentrationsbereich von 100–400 μM und 0,8 ml Tris/HCl-Puffer (100 mM, pH
7,4) inkubiert (cAssay: 500 μM
DPPH; 50–200 μM Probe).
Die Abnahme der Extinktion des freien Radikals (DPPH) wurde anschließend bei
einer Wellenlänge von
520 nm gemessen. Die Referenzwerte wurden durch Inkubation von DPPH
mit dem jeweils nichtmodifizierten Curcuminen, Ascorbinsäure bzw.
Trolox ermittelt. Die Ergebnisse (abzüglich DMSO-Vergleichsprobe) sind
in folgender Tabelle angegeben:
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Überraschenderweise
wurde festgestellt, daß die
Aktivität
der erfindungsgemäßen Produkte
zur Hemmung freier Radikale im Vergleich zu bekannten Radikalfängern, einschließlich Curcumin,
beibehalten bzw. verbessert wird.
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Beispiel 14: Hydrolysestabilität der erfindungsgemäßen Produkte
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Die
nicht-enzymatische Hydrolyse der erfindungsgemäßen Produkte (bei zwei verschiedenen pH-Werten)
wurde mittels Hochleistungsflüssigchromatographie
verfolgt (RP-18, Merck-Lichrospher;
40/60/1 THF/Wasser/Zitronensäure;
Fluß:
1 ml/min; UV = 420 nm).
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Es
wurden jeweils 0,01 mM Lösungen
der erfindungsgemäßen Produkte
in 200 mM Natriumphosphatpuffer (jeweils pH 7, pH 3,5) hergestellt
und bei Raumtemperatur für
7 Tage inkubiert. In der HPLC wurden nach diesem Zeitraum keine
freien Curcumine detektiert.
wobei 
