CN111671915A - 一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111671915A
CN111671915A CN202010362095.7A CN202010362095A CN111671915A CN 111671915 A CN111671915 A CN 111671915A CN 202010362095 A CN202010362095 A CN 202010362095A CN 111671915 A CN111671915 A CN 111671915A
Authority
CN
China
Prior art keywords
curcumin
succinic anhydride
polyethylene glycol
molecular weight
macromolecular
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010362095.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111671915B (zh
Inventor
杜昶
万宇欣
徐东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South China University of Technology SCUT
Original Assignee
South China University of Technology SCUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South China University of Technology SCUT filed Critical South China University of Technology SCUT
Priority to CN202010362095.7A priority Critical patent/CN111671915B/zh
Publication of CN111671915A publication Critical patent/CN111671915A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111671915B publication Critical patent/CN111671915B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/3311—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group
    • C08G65/3314—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group cyclic
    • C08G65/3315—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group cyclic aromatic
    • C08G65/3317—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group cyclic aromatic phenolic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3328—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof heterocyclic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于生物医学工程药物领域，公开了一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用。该大分子药物由质量分数为90.60％‑57.58％的载体辅料和质量分数为9.40％‑42.42％的姜黄素药物组成。其重复单元是分子量868.38‑3918.38的丁二酸酐‑聚乙二醇(分子量为300‑3350)‑丁二酸酐‑姜黄素链段。聚乙二醇‑丁二酸酐链段与姜黄素的重量比例约为1.36‑9.64:1。该新型大分子衍生物在癌细胞微酸环境的作用下可以降解还原出抗癌药姜黄素单体药物，从而起到控释效果。可以很好的应用于制备治疗多种骨肉瘤药物中。

Description

一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医学工程药物领域，特别涉及一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
目前临床上使用的抗癌药物多具有较高毒性，抗癌治疗带来的副作用明显，给病人带来了许多额外的痛苦，因此近年来，抗癌药物的低毒化成为了抗癌研究的热点。
姜黄素为中药姜黄中的多酚类提取物，具有优秀的抗癌活性和生物相容性，对多种恶性肿瘤(肝癌，肺癌，结肠癌、乳腺癌、骨肉瘤等)有杀伤作用，美国FDA列作第三代癌化学预防药，与此同时，姜黄素价格便宜，来源广泛，在酸性环境下较为稳定，高剂量下对正常细胞仍在安全范围内，故其具有作为抗肿瘤药物有着良好的发展前景。但天然姜黄素水溶性极差、生理条件下不稳定性，导致生物利用度低，限制了其临床应用，研究者们为此在姜黄素改性上做了大量探索，主要方法为物理包载缓释(固体分散剂、脂质体、微球、微囊等)及化学键合控释(纳米粒子、大分子等)。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物；该大分子衍生物由多个丁二酸酐-聚乙二醇-丁二酸酐-姜黄素重复链段组成，聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性及生物可降解性，而小分子丁二酸酐具有pH响应性，姜黄素为低毒抗癌药；大分子化可有效提高姜黄素的单位体积水相浓度及生理条件下的稳定性，从而构建了具备pH响应性的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物。
本发明的再一目的在于提供一种上述多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物的制备方法；该方法用低毒辅料丁二酸酐接枝的聚乙二醇与抗癌药物姜黄素的羟基进行酯化反应，在不影响姜黄素抗肿瘤相关化学基团的同时将亲水性基团接到疏水的姜黄素上，保持其药理活性的同时有较高的载药率，提高其水溶性及生理条件稳定性，同时小分子药物的大分子化实现控释的同时为其应用途径提供了新可能。
本发明的又一目的在于提供一种上述多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物的应用；该大分子衍生物可有效提高抗癌药姜黄素水溶性、生理条件下的稳定性，实现药物控释，从而提高姜黄素药物的生物利用率。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物，所述大分子衍生物由质量分数为90.60％-57.58％的载体辅料和质量分数为9.40％-42.42％的姜黄素药物组成。
所述大分子衍生物重复单元为丁二酸酐-聚乙二醇-丁二酸酐-姜黄素链段，分子式为：-C21H18O6-C4O3H4(C2H4O)nC4O2H4-，其中n为≥5的整数，重复单元的分子量为868.38-3918.38，其中聚乙二醇链段分子量为300-3350，聚乙二醇-丁二酸酐链段与姜黄素的重量比例为1.36-9.64:1。
上述的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将聚乙二醇(PEG)、丁二酸酐(SA)与对甲基苯磺酸(TsOH)一起在80℃氮气环境下反应；反应所得产物溶解于溶剂中，过滤，用沉淀剂沉淀后，在一定温度条件下离心，用溶剂再次溶解，重复操作3次，得到聚乙二醇-丁二酸酐短链(PEG-2SA，pSA)；
(2)依次将步骤(1)所得聚乙二醇-丁二酸酐短链、姜黄素(Cur)及二环己基碳二亚胺(DCC)加入到溶剂中，充分溶解，充入氮气，再加入用溶剂溶解好的4-二甲氨基吡啶(DMAP)及三乙胺(TEA)，搅拌下反应24h，过滤后用沉淀剂沉淀，在一定温度条件下离心，用溶剂溶解后再次用沉淀剂沉淀，重复操作3次，得到多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物(pCur)。
步骤(1)与步骤(2)中溶剂均为二氯甲烷，沉淀剂均为无水乙醚。
当聚乙二醇的数均分子量为3350或2050时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是室温；当聚乙二醇的数均分子量为1000时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-5℃；当聚乙二醇的数均分子量为600时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-10℃；当聚乙二醇的数均分子量为300时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-20℃。
上述的制备方法，具体按照以下步骤：
(1)将8g不同分子量的聚乙二醇加入烧瓶中，再按照聚乙二醇:丁二酸酐＝1:3、对甲基苯磺酸:丁二酸酐＝1:6的摩尔比，依次加入丁二酸酐及对甲基苯磺酸，80℃氮气环境下反应3h；反应所得产物溶解于20ml二氯甲烷中，过滤，按照二氯甲烷:无水乙醚＝1:8的体积比，用无水乙醚将产物沉淀，然后在一定温度条件下离心，用二氯甲烷再次溶解，重复操作3次，得到聚乙二醇-丁二酸酐短链；
(2)将750mg姜黄素溶解至150ml超干二氯甲烷中，再按照姜黄素:聚乙二醇-丁二酸酐短链＝1:1；姜黄素:二环己基碳二亚胺＝1:3的摩尔比，将聚乙二醇-丁二酸酐短链及二环己基碳二亚胺加入反应体系中，充分溶解，充入氮气，再加入用超干二氯甲烷溶解好的4-二甲氨基吡啶0.1g及三乙胺0.1ml，搅拌下室温反应24h，过滤后用8倍体积比的无水乙醚沉淀，在一定温度条件下离心，用二氯甲烷溶解后再次用无水乙醚沉淀，重复操作3次，得到多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物；
(3)将步骤(2)所得的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物，预冻过夜，然后冻干得到药物的冻干制剂。
步骤(3)所述冻干之前设置有无菌处理步骤。
当聚乙二醇的数均分子量为3350或2050时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是室温；当聚乙二醇的数均分子量为1000时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-5℃；当聚乙二醇的数均分子量为600时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-10℃；当聚乙二醇的数均分子量为300时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-20℃。
上述制备方法的合成工艺路线如下反应式：
(1)聚乙二醇接枝丁二酸酐，得到pSA；
Figure BDA0002475462400000041
(2)pSA接枝姜黄素，得到多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物。
Figure BDA0002475462400000042
上述的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物在制备治疗多种骨肉瘤药物中的应用。
在本发明中所述的姜黄素，包括从天然植物中提取的高纯姜黄素、通过公知方法人工合成得到的高纯姜黄素成分及经实验室纯化的姜黄素成分；姜黄素及姜黄素成分包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、二氢姜黄素、四氢姜黄素，八氢姜黄素的中的任意高纯单体。
本发明所述多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物中有亲水段聚乙二醇，也可以选择其他亲水性较好的高分子。聚乙二醇水溶性优良，用作大分子药物亲水链段，可以增加药物的亲水性，提高药物生物利用率，同时可根据不同水溶性需要，选择不同分子量的聚乙二醇对姜黄素进行大分子化改性。
本发明丁二酸酐特异的生物学功能使得多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物机油pH响应性，在肿瘤微酸环境中可自降解出姜黄素本体药物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物的载药量能达到9％-42％，载药率高，减少了有毒辅料的使用；
(2)本发明的大分子药物体系将单位体积水相溶液中的姜黄素浓度提高了上百倍，解决了姜黄素难溶于水的临床应用问题，提高了药物的生物利用率；
(3)本发明的大分子药物体系通过键合抗癌药的方式载药，利用紫外分光光度计检测，结果表明，可显著提高抗癌药姜黄素生理条件下的稳定性；
(4)姜黄素生理条件不稳定导致其生物利用率低是限制其发挥抗肿瘤效果的主要原因，故药物控释是提高其抗肿瘤效果的有效措施；同时姜黄素不溶于水，而一般增溶剂通常带有一定毒性；但姜黄素的另一个显著临床价值是其广谱抗癌效果及对正常细胞较低的生物毒性；大分子化后的药物相对小分子药物能有更多使用途径，因此，设计一种具有高载药率，能解决姜黄素药物水溶性及生理条件稳定性等临床应用问题，同时辅料低毒的大分子化的姜黄素药物具有重要意义及优良的应用前景。
附图说明
图1为实施例合成的几种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物(pCur2050、pCur1000、pCur600)的分子量分布图。
图2为实施例合成的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物(pCur2050)的紫外吸收光谱图，pCur吸收峰位置相对Cur发生偏移，说明合成成功。
图3为pCur2050及Cur在pH＝7.4的PBS、黑暗、室温条件下的降解曲线。
图4为pCur2050、Cur对人骨肉瘤细胞(143B)及大鼠骨肉瘤细胞(UMR106)的抗癌活性。
具体实施方法
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
本发明的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物的制备方法包括如下实施例：
实施例1：
聚乙二醇为Sigma购买，数均分子量为2050。
(1)将8g数均分子量为2050的聚乙二醇加入烧瓶中，再依次加入1.17g丁二酸酐及0.332g对甲基苯磺酸，80℃氮气环境下反应3h；
(2)反应后得到产物溶解于20ml二氯甲烷中，过滤，用160ml无水乙醚将产物沉淀，后在室温下离心，用20ml二氯甲烷再次溶解，重复操作3次，得到pSA2050链段，预冻过夜后冻干；
(3)将750mg姜黄素，4.58g的pSA2050与1.26g的DCC溶解至150ml超干二氯甲烷中，充分溶解，充入氮气，再加入用超干二氯甲烷溶解好的DMAP 0.1g及TEA0.1ml，剧烈搅拌下室温反应24h；
(4)反应完的溶液过滤，抽真空浓缩溶液至原来体积的一半，用8倍体积比的无水乙醚沉淀，在室温下用二氯甲烷溶解后再次用无水乙醚沉淀，重复操作3次，得到pH响应型姜黄素聚乙二醇化大分子药物pCur2050。
(5)所得的pCur2050药物，预冻过夜，冻干，伽马射线辐照灭菌处理。
实施例2：
聚乙二醇为Sigma购买，数均分子量为1000。
(1)将8g数均分子量为1000的聚乙二醇加入烧瓶中，再依次加入2.4g丁二酸酐及0.681g对甲基苯磺酸，80℃氮气环境下反应3h；
(2)反应后得到产物溶解于20ml二氯甲烷中，过滤，用160ml无水乙醚将产物沉淀，在0℃下离心取上清液后再在-5℃下离心，沉淀用二氯甲烷再次溶解，重复操作3次，得到pSA1000链段，预冻过夜后冻干；
(3)将750mg姜黄素，2.44g的pSA1000与1.26g的DCC溶解至150ml超干二氯甲烷中，充分溶解，充入氮气，再加入用超干二氯甲烷溶解好的DMAP 0.1g及TEA0.1ml，剧烈搅拌下室温反应24h；
(4)反应完的溶液过滤，抽真空浓缩溶液至原来体积的一半，用8倍体积比的无水乙醚沉淀，在-5℃下离心取沉淀，用二氯甲烷溶解后再次用无水乙醚沉淀，重复操作3次，得到pH响应型姜黄素聚乙二醇化大分子药物pCur1000。
(5)所得的pCur1000药物，预冻过夜，冻干，伽马射线辐照灭菌处理。
实施例3：
聚乙二醇为Sigma购买，数均分子量为600。
(1)将8g数均分子量为600的聚乙二醇加入烧瓶中，再依次加入4g丁二酸酐及1.13g对甲基苯磺酸，80℃氮气环境下反应3h；
(2)反应后得到产物溶解于20ml二氯甲烷中，过滤，用160ml无水乙醚将产物沉淀，在-5℃下离心取上清液后再在-10℃下离心，沉淀用二氯甲烷再次溶解，重复操作3次，得到pSA600链段，预冻过夜后冻干；
(3)将750mg姜黄素，1.63g的pSA600与1.26g的DCC溶解至150ml超干二氯甲烷中，充分溶解，充入氮气，再加入用超干二氯甲烷溶解好的DMAP 0.1g及TEA0.1ml，剧烈搅拌下室温反应24h；
(4)反应完的溶液过滤，抽真空浓缩溶液至原来体积的一半，用8倍体积比的无水乙醚沉淀，在-10℃下离心取沉淀，用二氯甲烷溶解后再次用无水乙醚沉淀，重复操作3次，得到pH响应型姜黄素聚乙二醇化大分子药物pCur600。
(5)所得的pCur600药物，预冻过夜，冻干，伽马射线辐照灭菌处理。
实施例4：
利用凝胶渗透色谱分别测定实施例1-3中制得的pH响应型姜黄素聚乙二醇化大分子药物pCur，分布图如图1所示，pCur600、pCur1000、pCur2050的数均分子量分别为5300、7300、12000。
实施例5：
将实施例1中制得的pCur2050与姜黄素单药分别利用紫外-可见光分光光度计检测器吸光度，结果如图2所示，pCur2050相较姜黄素的最大吸光度发生偏移。
实施例6：
在PBS(pH＝7.4)中的稳定性：
将实施例1中制得的pCur2050与姜黄素单药配成浓度为40μM的PBS溶液(助溶剂为1.5‰的二甲亚砜与98.5‰的甲醇)，在室温、黑暗条件下，每30min利用紫外分光光度计进行测试，测试时长为0-4h。结果如图3所示，pCur2050相较姜黄素在PBS中稳定性有大幅提升。
实施例7：
对人骨肉瘤细胞(143B)及大鼠骨肉瘤细胞(UMR106)的抗癌活性：
将实施例1中制得的pCur2050与姜黄素单药，用培养基溶解(助溶剂为1.5‰的二甲亚砜)，配成梯度摩尔浓度的药液。两种骨肉瘤细胞都以0.2万/孔的浓度加入96孔板在37℃培养箱贴壁24h，弃废液后每孔加入200uL之前配好的药液，在37℃培养箱继续培养72h，利用MTT试剂盒进行检测，结果如图4所示，pCur2050对143B、UMR106细胞的IC50分别为15.76μM、25.10μM，姜黄素对143B、UMR106细胞的IC50分别为6.47μM、7.95μM。pCur2050相较Cur的IC50较大的原因可能是pCur2050为大分子药物，相较小分子需更长的时间才能进入细胞。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物，其特征在于：所述大分子衍生物由质量分数为90.60％-57.58％的载体辅料和质量分数为9.40％-42.42％的姜黄素药物组成。
2.根据权利要求1所述的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物，其特征在于：所述大分子衍生物重复单元为丁二酸酐-聚乙二醇-丁二酸酐-姜黄素链段，分子式为：-C21H18O6-C4O3H4(C2H4O)nC4O2H4-，其中n为≥5的整数，重复单元的分子量为868.38-3918.38，其中聚乙二醇链段分子量为300-3350，聚乙二醇-丁二酸酐链段与姜黄素的重量比例为1.36-9.64:1。
3.根据权利要求1所述的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)将聚乙二醇、丁二酸酐与对甲基苯磺酸一起在80℃氮气环境下反应；反应所得产物溶解于溶剂中，过滤，用沉淀剂沉淀后，在一定温度条件下离心，用溶剂再次溶解，重复操作3次，得到聚乙二醇-丁二酸酐短链；
(2)依次将步骤(1)所得聚乙二醇-丁二酸酐短链、姜黄素及二环己基碳二亚胺加入到溶剂中，充分溶解，充入氮气，再加入用溶剂溶解好的4-二甲氨基吡啶及三乙胺，搅拌下反应24h，过滤后用沉淀剂沉淀，在一定温度条件下离心，用溶剂溶解后再次用沉淀剂沉淀，重复操作3次，得到多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)与步骤(2)中溶剂均为二氯甲烷，沉淀剂均为无水乙醚。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：当聚乙二醇的数均分子量为3350或2050时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是室温；当聚乙二醇的数均分子量为1000时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-5℃；当聚乙二醇的数均分子量为600时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-10℃；当聚乙二醇的数均分子量为300时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-20℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于具体按照以下步骤：
(1)将8g不同分子量的聚乙二醇加入烧瓶中，再按照聚乙二醇:丁二酸酐＝1:3、对甲基苯磺酸:丁二酸酐＝1:6的摩尔比，依次加入丁二酸酐及对甲基苯磺酸，80℃氮气环境下反应3h；反应所得产物溶解于20ml二氯甲烷中，过滤，按照二氯甲烷:无水乙醚＝1:8的体积比，用无水乙醚将产物沉淀，然后在一定温度条件下离心，用二氯甲烷再次溶解，重复操作3次，得到聚乙二醇-丁二酸酐短链；
(2)将750mg姜黄素溶解至150ml超干二氯甲烷中，再按照姜黄素:聚乙二醇-丁二酸酐短链＝1:1；姜黄素:二环己基碳二亚胺＝1:3的摩尔比，将聚乙二醇-丁二酸酐短链及二环己基碳二亚胺加入反应体系中，充分溶解，充入氮气，再加入用超干二氯甲烷溶解好的4-二甲氨基吡啶0.1g及三乙胺0.1ml，搅拌下室温反应24h，过滤后用8倍体积比的无水乙醚沉淀，在一定温度条件下离心，用二氯甲烷溶解后再次用无水乙醚沉淀，重复操作3次，得到多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物；
(3)将步骤(2)所得的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物，预冻过夜，然后冻干得到药物的冻干制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：当聚乙二醇的数均分子量为3350或2050时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是室温；当聚乙二醇的数均分子量为1000时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-5℃；当聚乙二醇的数均分子量为600时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-10℃；当聚乙二醇的数均分子量为300时，步骤(1)和步骤(2)所述在一定温度条件下离心的温度是-20℃。
8.根据权利要求1所述的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物在制备治疗多种骨肉瘤药物中的应用。
CN202010362095.7A 2020-04-30 2020-04-30 一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用 Active CN111671915B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010362095.7A CN111671915B (zh) 2020-04-30 2020-04-30 一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010362095.7A CN111671915B (zh) 2020-04-30 2020-04-30 一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111671915A true CN111671915A (zh) 2020-09-18
CN111671915B CN111671915B (zh) 2021-12-17

Family

ID=72451662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010362095.7A Active CN111671915B (zh) 2020-04-30 2020-04-30 一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111671915B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10245988B4 (de) * 2002-10-01 2005-01-27 Dr. André Rieks, Labor für Enzymtechnologie GmbH Neue Curcumin-Derivate für den Einsatz in Kosmetika, Pharmazeutika und bei der Ernährung
CN101628969A (zh) * 2009-08-03 2010-01-20 浙江大学 一种姜黄素聚合物的制备方法
CN101824142A (zh) * 2010-04-14 2010-09-08 合肥工业大学 一种生物可降解聚乙二醇酯及其制备方法和用途
CN108175860A (zh) * 2017-12-29 2018-06-19 华南理工大学 一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用
CN109010846A (zh) * 2017-12-27 2018-12-18 湖南师范大学 聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素聚合物、及其载药纳米粒子和制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10245988B4 (de) * 2002-10-01 2005-01-27 Dr. André Rieks, Labor für Enzymtechnologie GmbH Neue Curcumin-Derivate für den Einsatz in Kosmetika, Pharmazeutika und bei der Ernährung
CN101628969A (zh) * 2009-08-03 2010-01-20 浙江大学 一种姜黄素聚合物的制备方法
CN101824142A (zh) * 2010-04-14 2010-09-08 合肥工业大学 一种生物可降解聚乙二醇酯及其制备方法和用途
CN109010846A (zh) * 2017-12-27 2018-12-18 湖南师范大学 聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素聚合物、及其载药纳米粒子和制备方法
CN108175860A (zh) * 2017-12-29 2018-06-19 华南理工大学 一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WISUT WICHITNITHAD ET AL.: "Effects of Different Carboxylic Ester Spacers on Chemical Stability, Release Characteristics, and Anticancer Activity of Mono-PEGylated Curcumin Conjugates", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
徐宏喜 等: "《抗肿瘤中药现代研究与临床应用》", 30 September 2018, 上海科学技术出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111671915B (zh) 2021-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110591078B (zh) 还原/pH双重响应性阿霉素前药的制备方法
CN107641201B (zh) 快速氧化/还原双重响应性含双硒键的嵌段共聚物制备方法及其应用
Du et al. Degradable pH and redox dual responsive nanoparticles for efficient covalent drug delivery
CN113105614A (zh) 一种易降解响应型可核心交联的两亲性嵌段聚合物及其制备方法和作为药物载体的应用
CN108175860B (zh) 一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用
CN109303780B (zh) 一种还原响应型7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法
CN108524529B (zh) 基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用
CN109988314B (zh) 一种超支化聚壳多糖及其制备方法和应用
AU2018255458A1 (en) Multi-arm targeted anti-cancer conjugate
Soleimani et al. Photodegradable poly (ester amide) s for indirect light-triggered release of paclitaxel
Zeng et al. Hollow nanosphere fabricated from β-cyclodextrin-grafted α, β-poly (aspartic acid) as the carrier of camptothecin
CN104173282B (zh) 基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束及其制备方法
CN111671915B (zh) 一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用
CN110772644B (zh) 聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药及其抗肿瘤用途
CN109593145B (zh) 一种具有核磁造影功能的环状聚合物及其制备方法和应用
CN110204664B (zh) 一种共载药物和基因用阳离子聚合物及其应用
CN113912841A (zh) 一种pH和Redox双响应两嵌段两亲性聚合物前药及其制备方法
CN110368500B (zh) 一种两亲性共聚物药物前体、制备方法以及包载钙泊三醇的纳米颗粒
Zhang et al. Supramolecular nanoarchitectonics of propionylated polyrotaxanes with bulky nitrobenzyl stoppers for light-triggered drug release
CN108721636B (zh) 联硒键连接的具有双重响应性的药物递送材料及其制备方法和应用
CN110339368B (zh) 还原响应的靶向聚乙二醇-聚碳酸酯美登素前药胶束的制备方法
WO2011044824A1 (zh) 一种去氧鬼臼毒素环糊精包合物、其制法及抗癌用途
KR20120126356A (ko) 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법
Li et al. Supramolecular polymer micelles prepared by steric effect tuned self-assembly: a new strategy for self-assembly
CN102552930B (zh) 一种具有细胞靶向作用的水溶性紫杉醇衍生物及其制备

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant