CN108175860B - 一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于新型纳米药物领域，公开了一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用。该纳米胶束由质量分数为28％‑93.6％的载体辅料和质量分数为6.4％‑72％的姜黄素药物组成，其纳米胶束单体是两亲嵌段，由亲水段和疏水段组成。亲水嵌段的分子量为1500‑6000的甲氧基聚乙二醇；疏水链段由硫代二丙酸与抗癌药姜黄素共聚而成的分子量为800‑12000的姜黄素聚前药物短链，亲水段甲氧聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比为0.1‑20:1。该新型的纳米胶束单体在癌细胞内酯酶的作用下可以降解还原出抗癌药姜黄素本体药物，从而起到精准的控释效果。

Description

一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶 束及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于新型纳米药物领域，特别涉及一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用。
背景技术
姜黄素为中药姜黄中的多酚类提取物，被美国药典列为第三代癌化学预防药。近年研究表明姜黄素对肿瘤癌变的三个阶段均有很强的防治作用，同时姜黄素还具有确切的抗细胞毒类药物的多药耐药，为一种具有多靶点特征的天然肿瘤化学预防剂和治疗剂。姜黄素因其无毒、广谱等特点已成为当下全球最受瞩目的天然产物之一，被誉为是一种可能为肿瘤预防和治疗提供长久解决方案的神奇药物。姜黄素通过调节与肿瘤增值、凋亡、浸润和新生血管生成的相关基因实现抗肿瘤作用。但姜黄素极难溶于水，口服吸收差、生物利用率低等缺点，成为其临床应用的关键瓶颈。
聚合物胶束是近20年来快速发展起来的一种新型纳米载体，是由两亲性的聚合物在水中达到临界胶束浓度(CMC)后自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核-壳结构。相比其他纳米载体，它具有以下一些特点：粒径可控；疏水内核具有良好的载药以及控制药物释放能力；亲水外壳可以改善药物的体内药动学行为；良好的被动靶向性；药物细胞摄取途径的改变可降低P-gp外排；可进行亚细胞定位。聚合物胶束作为化疗药物载体应用于全身治疗时，需进一步结合肿瘤靶向策略才能有效避免药物被单核巨噬细胞识别摄取，促进药物在肿瘤部位蓄积，增强肿瘤细胞摄取从而显著提高药效。
为了有效发挥纳米载体的EPR效应，提高药物的瘤组织靶向性，就要求载体能够在血液中保持稳定，在血液中实现长效循环，通过肿瘤组织的增强渗透性(EPR效应)促进药物在肿瘤组织部位富集。然而，近年来的研究发现，胶束在进入血液后的极短时间内药物便释放出来，释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运导致这情况出现的主要原因是胶束的疏水段一般仅仅是通过物理性的力与药物作用起到包载效果的，而一旦胶束经过血液的稀释后，胶束的稳定性降低，药物很容易从胶束的中突释。由此可见，如果将药物通过化学作用键合到胶束的疏水段，显著改善药物的突释问题，从而可以更有效的发挥被动靶向作用。
研究表明，姜黄素在酸性条件下稳定，pH＝1～6时，姜黄素降解非常缓慢(相当于在胃中的降解过程)，其在中性和碱性条件下不稳定，易降解成肉桂酸。90％姜黄素在pH值7.2的磷酸盐缓冲溶液中于30min内迅速降解，因此解决姜黄素的生物体内的稳定性是我们需要解决的棘手问题之一。姜黄素的水溶性极差，其多数水溶液中的实验是在小于50μmol.L-1的浓度进行。诸多研究表明，姜黄素在体内吸收差，生物利用度低，这也是其不能成为主流治疗药物的原因。1978年的一项动物实验首次研究了姜黄素的体内吸收情况。实验表明，给大鼠口服约1g/kg姜黄素，约75％以原形经粪便排出，而尿中的排泄可忽略不计，同时血浆含量和胆汁排泄量显示姜黄素经肠道吸收较差，肠吸收不好。此研究结果表明，姜黄素灌胃给药不易吸收，绝大多数姜黄素以原形经粪便排出体外，体内生物利用度低。因此，姜黄素水溶性差，生物利用度低是众多研究厄待解决的又一关键性问题。
针对上述姜黄素在临床应用中存在的技术难题，发明人供了一种新型的姜黄素胶束纳米粒子的制备方法，该系统主要涉及一种新型两亲性嵌合共聚物的制备，该共聚物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了甲氧基聚乙二醇，疏水段采用一种新型的生物活性小分子硫代二丙酸和抗癌药姜黄素进行共聚成短链。该技术可有效提高抗癌药姜黄素稳定性，同时将单位体积水相溶液中的姜黄素浓度提高了上百倍。此外，与传统的物理包覆体系5％-10％的载药率相比，本发明合成的两亲分子在水溶液条件下自组装形成的纳米颗粒载药率高达20％-35％，可显著减少传统载药体系中的有毒副作用辅料的使用。
根据国内外文献报道，姜黄素对多种恶性肿瘤如肝癌、肺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等均有抑制生长的作用，美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌化学预防药。化疗是治疗肿瘤的常用手段之一，临床效果表明化疗失败多由于多药耐药性引起，因此肿瘤细胞对化疗药物的耐药性已成为肿瘤化疗的主要障碍。本发明可以根据不同癌症组织的多耐性特点，利用新型的姜黄素前药多功能纳米胶束装载不同的抗癌药，有针对性进行癌症组织的协同治疗，具有良好的应用前景。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束；该共聚物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了聚乙二醇，这种聚合物具有良好的水溶性，具有生物相容性和生物可降解性，还可增加胶束壳表面亲水性，形成立体位阻，使纳米胶束躲过单核巨噬细胞的识别，延长血液循环时间；而疏水段为一种特殊的生物活性分子硫代二丙酸与抗癌药姜黄素聚合成的短链，可以有效提高姜黄素的单位体积水相浓度，生理条件下的稳定性，从而构建了新型的MPEG-CPRSC两亲分子聚合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种上述酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束的应用。该胶束可有效提高抗癌药姜黄素水溶性、生理条件下的稳定性，纳米粒子的载药率，实现药物靶点控释，从而提高姜黄素对于肿瘤组织的靶向性，进而提高生物利用效率。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束，所述纳米胶束由质量分数为28％-93.6％的载体辅料和质量分数为6.4％-72％的姜黄素药物组成。
所述纳米胶束的单体为姜黄素聚前药两亲分子，其分子式为：CH3O(C2H4O)n-(C27H26O8S)m-OH，其中n≥0，m＞1，m和n为正整数，包括亲水链段和疏水链段，亲水段为分子量1500-6000的甲氧基聚乙二醇(MPEG-OH)，疏水链段为分子量为800-12000的姜黄素聚前药物短链(Curcumin Polymer Prodrug Short Chain,CPRSC)，甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比例为0.1-20:1。
优选的，亲水段为分子量2000-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水链段为分子量为800-5000的姜黄素聚前药物短链，甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比例为0.5-10:1。
由于甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的分子量不同，导致它们组成载药系统稳定性有差异。
上述酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将姜黄素加入二氯甲烷或四氢呋喃中，并依次加入硫代二丙酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，室温下进行反应，反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链(CPRSC)，作为两亲分子的疏水段；
(2)将姜黄素前药聚合物短链(CPRSC)加入溶剂中，再依次加入二环己基碳二亚胺(DCC)、4-甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(TEA)溶解，得到姜黄素前药聚合物短链溶液；将甲氧基聚乙二醇充分溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液中，反应过夜，用乙醚沉淀，得到姜黄素聚前药两亲分子(MPEG-CPRSC)；
(3)将步骤(2)所得姜黄素聚前药两亲分子溶于DMSO溶液中，于去离子水中透析，得到酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束溶液。
步骤(1)所述沉淀剂为乙醚或丙酮；步骤(2)所述溶剂为二氯甲烷。
上述制备方法，具体按照以下步骤：
(1)将1.81g姜黄素加入80ml二氯甲烷中，依次加入1.07g硫代二丙酸，0.1g4-二甲氨基吡啶，2.97g二环己基碳二亚胺反应24h。反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链(CPRSC)；
(2)将0.45g姜黄素前药聚合物短链加入50ml二氯甲烷，依次加入二环己基碳二亚胺31mg，4-甲氨基吡啶0.1g，三乙胺0.1ml溶解；0.6g聚乙二醇单甲醚溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液中，反应过夜，用乙醚沉淀，得到姜黄素聚前药两亲分子(MPEG-CPRSC)；
(3)将0.2g步骤(2)所得姜黄素聚前药两亲分子溶于50mlDMSO溶液中，于5L去离子水中透析2天，得到酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束溶液。
将步骤(3)所得的胶束溶液，预冻过夜，然后冻干得到姜黄素聚前药两亲聚合物纳米粒子，即冻干制剂。
所述冻干之前设置有无菌处理步骤。
上述制备方法的合成工艺路线如下：
Figure BDA0001532928250000061
上述的酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束在制备治疗结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌或多发性骨髓瘤药物中的应用。
在本发明中所述的姜黄素，包括从天然植物中提取的高纯姜黄素，也包括人工合成的高纯姜黄素成分，还包括目前公知方法得到或购得的经实验室纯化的姜黄素成分；姜黄素或者姜黄素成分包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、二氢姜黄素、四氢姜黄素，八氢姜黄素的中的任意高纯单体。
在本发明的优选实施例中，上述纳米胶束由质量分数35％-80％的姜黄素前药两亲嵌段共聚物组成，其分子疏水主链上键合有质量分数为20％-65％的姜黄素；所述的亲水性链段是分子量为2000-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链是分子量为800-5000的姜黄素前药聚合物短链，该疏水性链以硫代二丙酸和姜黄素聚合而成的不同分子量的酶敏感型的聚合物短链，甲氧基聚乙二醇与姜黄素聚前药短链的分子量重比例是0.5-10:1。
本发明所述亲水段为甲氧基聚乙二醇，也可以选择其他亲水性较好的高分子。聚乙二醇水溶性优良，用作纳米粒子的外壳成分，可以增加粒子表面的亲水性，形成立体位阻，延迟药物血液循环时间，更优选，根据不同使用需要，选择不同的聚乙二醇类物质，及靶向小分子改性聚乙二醇类物质，提高癌细胞对粒子的吞噬效果。
本发明硫代二丙酸特异的生物学功能使得两亲分子在水溶液中自组织形成的纳米粒子被细胞吞噬后可以自降解出姜黄素本体药物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)一般设计优异的纳米胶束作为载药体系，其载药量通常可达到5％-10％，本发明的纳米胶束载药系统中共聚物的载药量能达到25％，甚至可达到35％以上，主要原因是采用硫代二丙酸这种新型生物活性分子将抗癌药物化学键合作为疏水主链的一部分，可显著提高纳米粒子的载药率，减少有毒辅料的使用；这是本发明的比较明显的有益效果，也是本发明核心创新点。
(2)本发明纳米胶束作为载药体系，将单位体积水相溶液中的姜黄素浓度提高了上百倍，显著改善了姜黄素难溶于水的临床难题，有利于药物在体内长效循环，提高药物的生物靶点利用效能。
(3)上述纳米胶束载药体系通过键合抗癌药的方式载药，利用紫外-可将光光谱仪检测，其效果表明，可显著提高抗癌药姜黄素生理条件下的稳定性。
(4)上述纳米胶束载药体系通过键合抗癌药的方式载药，与传统的物理包附药物载药方式相比，一方面避免了药物突释，此外，抗癌药可以实现在癌细胞内精准敏感控释，从而有效提高了药物靶点癌细胞作用浓度。
(5)上述纳米胶束载药体系通过小分子硫代二丙酸键合抗癌药姜黄素，这种小分子的特异性靶点释药功能在本发明中被首次提出。
(6)姜黄素口服生物利用度低是限制其发挥抗肿瘤效果的主要原因；因此，注射给药和延迟释放是提高姜黄素抗肿瘤效果的主要措施，但姜黄素不溶于水，即使采用常规增溶技术制成注射剂仍然难以有效的降低姜黄素在血液中的代谢速度从而保持有效地的血药浓度；姜黄素用于肿瘤化疗的另一个显著临床价值是对抗多种细胞毒类药物的多药耐药性，可实现减毒增效；诸多体内外研究表明姜黄素具有确切的抗多药耐药性；因此，设计一种新型的靶点控释注射给药系统，从而保持合适的血药浓度和治疗时间是提高姜黄素防治肿瘤的临床效果的唯一办法；将所需纳米载药粒子采用冻干制剂给药就显得尤为重要。
(7)本发明载有姜黄素的聚合物胶束冻干制剂，大大提高了姜黄素的溶解度，生理条件下的稳定性，并且可以实现药物的控释；制备出的胶束粒径100nm左右，稳定性好，具有良好的被动靶向和长效循环等特点，同时可以用于载其他抗癌药物实现联合药效，具有克服癌症细胞多耐药性的效果；制备成的胶束能显著增加药物在细胞内的蓄积，并可以实现抗癌药物姜黄素的控释，可应用在逆转肿瘤多耐药领域，有很好的应用前景。
附图说明
图1为姜黄素聚前药短链的核磁氢谱。
图2为合成甲氧基聚乙二醇-聚姜黄素前药两亲分子的分子量分布图，其分子量分布宽度指数为1.58。
图3为甲氧基聚乙二醇-聚姜黄素前药两亲分子水溶液中自组装成纳米粒子的粒径分布图，平均粒径为132nm，分布宽度指数PDI为0.185。
图4为纳米粒子的扫描电镜图像，粒径约为100nm左右。
图5为纳米粒子在体外模拟癌细胞微环境酯酶作用下降解后的色谱图。
图6为图5中1号峰分离产生的某物质的质谱图，分析显示，其为姜黄素本体抗癌药分子。
具体实施方式
发明人通过以下实验来验证所设计的新型纳米胶束单体的成功合成及其特定的生物环境下的靶点药物释放效果。
再次重申以下实验只是本发明研发过程中众多实验中的示例性实验，并未涵盖和穷尽了发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用公开展示的数据来阐述本发明所具有的特点和应用。
实施例1
甲氧基聚乙二醇-姜黄素聚前药嵌段共聚物的制备
MPEG5000-CPRSC2500的合成
(1)将1.72g姜黄素加入80ml二氯甲烷，依次加入1.07g硫代二丙酸，0.1g4-二甲氨基吡啶，2.97g二环己基碳二亚胺反应24h，反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链(CPRSC)。GPC测得的分子量为3200。
(2)将0.32g姜黄素前药聚合物短链加入50ml二氯甲烷，依次加入二环己基碳二亚胺31mg，4-甲氨基吡啶0.1g，三乙胺0.1ml溶解；0.6g聚乙二醇单甲醚溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液中，反应过夜，用乙醚沉淀，得到姜黄素聚前药两亲分子。
实施例2
MPEG5000-CPRSC3500的合成
(1)将1.81g姜黄素加入80ml二氯甲烷中，依次加入1.07g硫代二丙酸，0.1g4-二甲氨基吡啶，2.97g二环己基碳二亚胺反应24h，反应后的聚合物用乙醚沉淀，反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链(CPRSC)。GPC测得的分子量为4500。姜黄素聚前药短链的核磁氢谱见图1。
(2)将0.45g姜黄素前药聚合物短链加入50ml二氯甲烷中，依次加入二环己基碳二亚胺31mg，4-甲氨基吡啶0.1g，三乙胺0.1ml溶解；0.6g聚乙二醇单甲醚溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液，反应过夜，用乙醚沉淀，透析，得到姜黄素聚前药两亲分子。核磁计算聚合物分子量为8450，凝胶渗透色谱测定两亲分子的数均分子量为8700，分子量分布宽度指数分别为1.58。甲氧基聚乙二醇-聚姜黄素前药两亲分子GPC分布图见图2。
实施例3
MPEG5000-CPRSC5000的合成
(1)将1.9g姜黄素加入80ml二氯甲烷，依次加入1.07g硫代二丙酸，0.1g4-二甲氨基吡啶，2.97g二环己基碳二亚胺反应24h，反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链(CPRSC)。GPC测得的分子量为6300。
(2)将0.63g姜黄素前药聚合物短链加入50ml二氯甲烷，依次加入二环己基碳二亚胺31mg，4-甲氨基吡啶0.1g，三乙胺0.1ml溶解；0.6g聚乙二醇单甲醚溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液中，反应过夜，用乙醚沉淀，得到姜黄素聚前药两亲分子。
实施例4
MPEG5000-CPRSC7500的合成
(1)将2.04g姜黄素加入80ml二氯甲烷，依次加入1.07g硫代二丙酸，0.1g4-二甲氨基吡啶，2.97g二环己基碳二亚胺反应24h，反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链(CPRSC)。GPC测得的分子量为8400。
(2)将0.84g姜黄素前药聚合物短链加入50ml二氯甲烷，依次加入二环己基碳二亚胺31mg，4-甲氨基吡啶0.1g，三乙胺0.1ml溶解；0.6g聚乙二醇单甲醚溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液中，反应过夜，用乙醚沉淀，得到姜黄素聚前药两亲分子。
实施例5
将实施例4制得的200mg姜黄素聚前药两亲分子溶于50mlDMSO溶液中，于5L去离子水中透析2天，得到键合有姜黄素的胶束溶液，所得溶液经0.45um的滤膜过滤后冻干得到姜黄素胶束冻干粉，载药率为24.5％。
实施例6
将实施例1制得的200mg姜黄素聚前药两亲分子溶于50mlDMSO溶液中，于5L去离子水中透析2天，得到键合有姜黄素的胶束溶液，所得溶液经0.45um的滤膜过滤后冻干得到姜黄素胶束冻干粉，载药率为30.3％。
实施例7
将实施例2制得的200mg姜黄素聚前药两亲分子溶于50mlDMSO溶液中，于5L去离子水中透析2天，得到键合有姜黄素的胶束溶液，所得溶液经0.45um的滤膜过滤后冻干得到姜黄素胶束冻干粉，载药率为36.8％。
实施例8
将实施例3制得的200mg姜黄素聚前药两亲分子溶于50mlDMSO溶液中，于5L去离子水的大烧杯中透析2天，得到键合有姜黄素的胶束溶液，所得溶液经0.45um的滤膜过滤后冻干得到姜黄素胶束冻干粉，载药率为44.2％。
实施例9
将实施例2中得到的两亲分子溶于水溶液中，用动态光散射测自组装粒子的粒径。图3为甲氧基聚乙二醇-聚姜黄素前药两亲分子水溶液中自组装成纳米粒子的粒径分布图，平均粒径为132nm，分布宽度指数PDI为0.185。
实施例10
将实施例2中得到的两亲分子溶于水溶液中，得到自组装两亲分子的水溶液，用TEM测其粒径。图4为纳米粒子的扫描电镜图像，粒径约为100nm左右。
实施例11
将实施例2中得到的两亲分子溶于含有酯酶的PBS溶液中降解释药，用液相色谱对降解产物进行分离，用质谱对分离产物进行成分鉴定。图5为纳米粒子在体外模拟癌细胞微环境酯酶作用下降解后分离的色谱图。图6为图5中1号峰分离产生的某物质的质谱图，分析显示，其为姜黄素本体抗癌药物分子。
本发明所述超纯水为注射用水，为本领域技术人员公知。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束，其特征在于：所述纳米胶束由质量分数为28％-93.6％的载体辅料和质量分数为6.4％-72％的姜黄素药物组成；
所述纳米胶束的单体为姜黄素聚前药两亲分子，其分子式为：
CH3O(C2H4O)n-(C27H26O8S)m-OH，其中n≥0，m＞1，m和n为正整数，包括亲水链段和疏水链段，亲水链段为甲氧基聚乙二醇，疏水链段为姜黄素聚前药物短链，甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比例为0.1-20:1；
所述纳米胶束的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将姜黄素加入二氯甲烷或四氢呋喃中，并依次加入硫代二丙酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，室温下进行反应；反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链，作为两亲分子的疏水段；
(2)将姜黄素前药聚合物短链加入溶剂中，再依次加入二环己基碳二亚胺、4-甲氨基吡啶和三乙胺溶解，得到姜黄素前药聚合物短链溶液；将甲氧基聚乙二醇充分溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液中，反应过夜，用乙醚沉淀，得到姜黄素聚前药两亲分子；
(3)将步骤(2)所得姜黄素聚前药两亲分子溶于DMSO溶液中，于去离子水中透析，得到酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束溶液。
2.根据权利要求1所述的一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束，其特征在于：所述亲水链段为分子量1500-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水链段为分子量为800-12000的姜黄素聚前药物短链。
3.根据权利要求1所述的一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束，其特征在于：亲水段为分子量2000-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水链段为分子量为800-5000的姜黄素聚前药物短链，甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比例为0.5-10:1。
4.根据权利要求1所述的一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)将姜黄素加入二氯甲烷或四氢呋喃中，并依次加入硫代二丙酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，室温下进行反应；反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链，作为两亲分子的疏水段；
(2)将姜黄素前药聚合物短链加入溶剂中，再依次加入二环己基碳二亚胺、4-甲氨基吡啶和三乙胺溶解，得到姜黄素前药聚合物短链溶液；将甲氧基聚乙二醇充分溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液中，反应过夜，用乙醚沉淀，得到姜黄素聚前药两亲分子；
(3)将步骤(2)所得姜黄素聚前药两亲分子溶于DMSO溶液中，于去离子水中透析，得到酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述沉淀剂为乙醚或丙酮；步骤(2)所述溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于具体按照以下步骤：
(1)将1.81g姜黄素加入80ml二氯甲烷中，依次加入1.07g硫代二丙酸，0.1g4-二甲氨基吡啶，2.97g二环己基碳二亚胺反应24h；反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链；
(2)将0.45g姜黄素前药聚合物短链加入50ml二氯甲烷，依次加入二环己基碳二亚胺31mg，4-甲氨基吡啶0.1g，三乙胺0.1ml溶解；0.6g聚乙二醇单甲醚溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液中，反应过夜，用乙醚沉淀，得到姜黄素聚前药两亲分子；
(3)将0.2g步骤(2)所得姜黄素聚前药两亲分子溶于50mlDMSO溶液中，于5L去离子水中透析2天，得到酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束溶液。
7.根据权利要求4或6所述的制备方法，其特征在于：将步骤(3)所得的胶束溶液，预冻过夜，然后冻干得到姜黄素聚前药两亲聚合物纳米粒子，即冻干制剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述冻干之前设置有无菌处理步骤。
9.根据权利要求1所述的酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束在制备治疗结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌或多发性骨髓瘤药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN110917361A (zh) * 2019-12-31 2020-03-27 华南理工大学 一种pH响应型的姜黄素丁二酸酐前药纳米胶束及其制备方法和应用
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CN117224503A (zh) * 2023-08-07 2023-12-15 深圳大学 一种靶向Aβ的肉桂酸黑磷纳米组合物及其制备方法、应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103720675A (zh) * 2014-01-06 2014-04-16 天津大学 一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束、胶束单体及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Curcumin-loaded redox response of self-assembled micelles for enhanced antitumor and anti-inflammation efficacy;Shuang Zhao等;《International Journal of Nanomedicine》;20170329;第2489-2504页 *
Intracellularly degradable,self-assembled amphiphilic block copolycurcumin nanoparticles for efficient in vivo cancer chemotherapy;Li Lv等;《Advanved Healthcare Materials》;20151231;第1496-1501页 *

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