CN102600063B - 一种高载药量姜黄素胶束的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以特殊物理形状为特征的医药配制品，进一步涉及一种高载药量姜黄素胶束前药及其制备方法。将戊二酸酐修饰的姜黄素与末端多羟基化的MPEG-PLA以酯键的形式进行键合，形成高接枝率的姜黄素胶束单体；透析的方法制备姜黄素的载药胶束。本发明所述方法得到的产物高载药量姜黄素前药胶束，突破了传统的载体包载药物的给药模式，使得药物即是载体的一部分，通过控制惰性载体材料的使用，胶束系统的载药量、粒径以及稳定性得到显著改善，并且增强了EPR效应。
Description
技术领域
本发明涉及一种以特殊物理形状为特征的医药配制品，进一步涉及一种高载药量姜黄素胶束前药及其制备方法。
背景技术
目前恶性肿瘤已成为危害人类健康的常见病，晚期癌症的死亡率正在逐年增加。肿瘤的发生机制非常复杂，大多数肿瘤是多达500多种基因的异常造成的。因此，单靶点抗癌药的效果和应用受到极大的限制，而多靶点抗癌新药对于癌症的预防和治疗成为一个新的趋势。姜黄素(curcumin)是从姜科植物姜黄中提取的一种酚类化合物，被认为是中药姜黄的主要活性成分。具有显著的抗炎、抗氧化、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗HIV病毒等治疗活性。药理学方面，姜黄素非常安全，口服剂量达到8克/天,无任何副作用。近几年对姜黄素的研究发现，姜黄素可通过细胞、蛋白质、基因、信号传导通路等多种途径作用于肿瘤细胞，影响肿瘤发生、发展的各个阶段(始发、促进和演进)，并可通过抑制血管生成达到抗肿瘤侵袭和转移的目的。这种生物特性正适合于对抗肿瘤复杂的发生发展机制。因此，姜黄素可作为一种有良好发展前景的抗癌药物，以其为原料研制出多环节，多靶点的抗癌新药将成为未来的发展方向。
但是，姜黄素难溶于水(2.99×10-8M)，在体外容易被氧化；在体内生物利用度低，在肠道吸收过程中发生转化，极少以原形吸收入血，目前也没有稳定性较好的药物剂型。口服的姜黄素大部分在胃肠道内被代谢而失活，被吸收到血循环中的量很少，因此给姜黄素的临床应用，尤其在肿瘤治疗中的应用带来了一定的难度。
近年来出现的各种新剂型包括前药、胶束、脂质体以及高分子共聚物在提高姜黄素的水溶性、稳定性，延长药物体内循环时间方面有一定的作用。例如，利用牛酪蛋白和姜黄素形成胶束给药系统，通过荧光实验发现姜黄素体内浓度得到明显提高，同时利用聚乙二醇单甲醚和棕榈酸盐形成具有自组装能力的二嵌段共聚物用于姜黄素的包载，载药体系的粒径，稳定性都得到可观的改善。但是，各种各样的脂质体、胶束通过改变亲水疏水载体材料的组合以及比例，以及胶束的形成方式来提高载药量和稳定性具有很大的局限性。同时胶束、脂质体本身为热力学不稳定系统，在人体环境中出现突释是不可避免的。更重要的一点是，这些剂型的载药量都比较低（通常低于10%），高分子共聚物为了提高姜黄素的水溶性，亲水性高分子链通常比较长，而疏水性药物所占比例非常小。因此，给药系统的载药量偏低、生物利用度不高。而且这些惰性高分子材料及其代谢产物的生物相容性，给药后的代谢都是这类给药系统的局限。
发明内容
本发明的目的是提供一种以多羟基胺-三羟甲基氨基甲烷对两亲性嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA）进行枝状化修饰，进而合成“耙子状”的高载药量姜黄素胶束单体的合成设计方法。
本发明将前药与胶束的概念结合起来，对难溶性的姜黄素进行修饰，化学键合使药物本身成为胶束疏水性的一部分，以达到减少疏水性惰性载体的使用，从而提高姜黄素的载药量。利用这种前药胶束物理包载姜黄素可进一步提高载药量，同时利用这种姜黄素的前药胶束可以包载其他疏水性抗癌药物，实现目前肿瘤治疗中倍受关注的协同治疗作用。
一种高载药量的姜黄素前药胶束的制备方法，包括如下步骤:
第一步，以分子量确定的聚乙二醇单甲醚（MPEG）作为引发剂，辛酸亚锡作为催化剂，丙交酯开环溶融聚合形成二嵌段聚合物：聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA）；
第二步，以丁二酸酐对分子量确定的聚合物MPEG-PLA进行修饰，使其末端羧基化：MPEG-PLA-COOH；
第三步，以三羟甲基氨基甲烷对MPEG-PLA-COOH进行修饰，使其末端多羟基化（三个羟基）;
第四步，利用戊二酸酐对姜黄素的对称结构进行修饰，使一个酚羟基变成羧基结构；
第五步，将戊二酸酐修饰的姜黄素与末端多羟基化的MPEG-PLA以酯键的形式进行键合，形成高接枝率的姜黄素胶束单体；
第六步，透析的方法制备姜黄素的载药胶束。
可以引发任何分子量的MPEG进行熔融聚合制备两亲性的MPEG-PLA,本专利实验利用MPEG2000引发聚合，得到分子量3000的MPEG-PLA,在此基础上键合上姜黄素，同时，可以直接对PEG或MPEG进行修饰，直接连接疏水性的姜黄素，同样可以制备前药胶束。
本发明的基本原理如下：
本发明通过突破传统的载体包载药物模式利用姜黄素的疏水性，使其成为两亲性胶束单体的疏水性一部分，制备一种前药胶束。针对姜黄素水溶性差，体内外不稳定以及现有的给药系统在载药量以及安全性上的缺陷，根据二嵌段共聚物自组装原理以及磷脂的结构我们提出利用疏水性药物姜黄素作为二嵌段共聚物中的疏水段，以此来减少疏水性材料的使用从而提高系统的载药量。为了显著提高载药量，我们期望亲水链一段能够键合两分子甚至更多的姜黄素。利用共价键将疏水性药物与亲水性高分子键合在一起，避免了物理包载的突释现象，增加了其稳定性，同时具备缓释的效果。以姜黄素为疏水链的两亲性共聚物在水性溶剂中可以自组装成胶束，利用这种胶束再包载一部分姜黄素，因此这种给药系统的载药量将得到进一步的提高。姜黄素为小分子疏水性药物，形成的两亲性共聚物自组装成胶束的粒径比较小，因此该给药系统通过实体瘤的EPR（enhanced permeability and retention）效应具有很好的被动靶向聚集作用，可以用动态光散射仪（DLS）观测粒径及其分布，通过荧光标记实验来观察其靶向聚集作用。
在本发明中，“高载药量”是我们的重要突破点。通过提高姜黄素的接枝率首先保证前药胶束单体的载药量。对MPEG-PLA,MPEG,PEG的末端进行枝状化，使其末端多官能团化，以便于多分子姜黄素的接枝。本发明首先利用丁二酸酐对各高分子材料（MPEG-PLA,MPEG,PEG）进行羧基化修饰，再利用三羟甲基氨基甲烷的官能团差异性，将氨基以酰胺键的形式键接到各高分子材料的羧基末端。大量研究表明生物相容性良好的材料作为药物载体或者前药研究方面有着非常重要的作用。聚乙二醇（PEG）作为药物释放的载体，可以有效地提高细胞对药物的亲合能力，减少药物复合体在循环过程中被网状内皮系统(RES)吞噬，增加药物循环寿命和生物活性。聚乳酸（PLA）片段的降解产物--乳酸是人体代谢的正常产物，三羟甲基氨基甲烷（Tris）广泛地应用于生物化学和分子生物学实验中的缓冲液的制备，生物相容性良好。这些材料为本发明给药系统的安全性提供了保证。并且PEG,PLA以及其嵌段共聚物分子量可选择范围比较大。
本发明中所涉及的高分子聚合物MPEG-PLA采用100-150℃下熔融聚合的方法，可以选用不同分子量的MPEG，调整MPEG与丙交酯的投料比来获得不同分子量的嵌段共聚物。嵌段共聚物链的长短制约着胶束单体载药量，链过长载药量偏低；同时聚合物链过长将导致形成的胶束粒径过大。嵌段共聚物的亲水段与疏水段的比例对胶束单体的两亲性，胶束的载药量以及稳定性有着重要的影响，两亲性嵌段共聚物形成胶束对疏水性药物进行物理包载时，药物与疏水段的分子间作用力是药物载入胶束疏水内核的主要方式，疏水段过短将导致载药量过低。但是，疏水段过长，嵌段共聚物的亲油性增加，打破亲水亲油平衡时，胶束较难形成，而且稳定性较差。
本发明涉及到姜黄素结构的修饰，姜黄素的对称酚类结构使其在反应中没有选择性，本发明利用戊二酸酐其一个酚羟基进行改性，改变这种对称结构，使一个酚羟基变成羧基，与多羟基化的MPEG-PLA以酯键的方式连接。戊二酸酐活化酚羟基的同时通过引出一个短链，达到减小姜黄素反应位阻的效果。戊二酸酐修饰后的姜黄素为三种成分的混合物，利用官能团的极性差异，通过硅胶柱层析进行分离，能够得到纯净的一端修饰的姜黄素衍生物。
本发明中的各步合成产物经过相应的纯化步骤后都通过H-NMR(400MHz)验证，高分子聚合物的分子量以及分散系数（PDI）都通过有机相（四氢呋喃）凝胶渗透色谱（GPC）表征。姜黄素的接枝率通过核磁图谱以及GPC数据进行计算，可以得到前药胶束单体的载药量。同时将合成的姜黄素前药与姜黄素进行紫外光谱法（UV）和高效液相色谱法（HPLC）分析，可以确定姜黄素的载药量。
可以采用任何已知的技术制备姜黄素前药的载药胶束，包括对姜黄素和其他任何疏水性抗癌药物的包载。例如，可以采用通用的透析法制备高载药量的姜黄素前药胶束。选用适当适量的有机溶剂（四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺）溶解胶束单体和包载的药物，在相应截留量的透析袋中透析24h，定期换水。透析结束后透析液10000r/min离心20min后，上清液透过0.45μm的滤膜，冻干后收集产物。
制备好的载药胶束通过透射电镜（TEM）进行粒子形态的观测，粒径及其分布以及表面性质通过动态光散射仪等进行分析，利用紫外光谱法和高效液相色谱法测定胶束的载药量及包封率。
本发明相对于现有技术，具有如下优点：
（1）本发明所述方法得到的产物高载药量姜黄素前药胶束，突破了传统的载体包载药物的给药模式，使得药物即是载体的一部分，通过控制惰性载体材料的使用，胶束系统的载药量、粒径以及稳定性得到显著改善，并且增强了EPR效应。
（2）本发明所述方法得到的产物高载药量姜黄素胶束具有独特的性质，该给药系统中药物分为两部分：化学键合上的姜黄素，物理包载的药物。同时，本发明在设计上通过对嵌段共聚物末端的多羟基化修饰，使得多分子数的姜黄素能够键合在聚合物上，突破了传统的聚合物末端键合一分子的药物的模式，高载药量的目的得到保证，改善了传统胶束的容易出现突释现象，键合上的姜黄素在人体酶的作用下水解释放姜黄素达到缓释的治疗效果。更重要的是，为了适应目前肿瘤治疗中的新发展趋势，我们成功的将多靶点的抗癌药物--姜黄素与其他高效抗癌药物利用胶束的形式结合，成功的实现协同治疗作用。
表1是聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA）、连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA-Tris-Curcumin）的分子量及分布。
表1
表2是连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸胶束
（MPEG-PLA-Tris-Curcumin）与连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸的姜黄素载药胶束（MPEG-PLA-Tris-Curcumin/Curcumin）胶束在粒径、分布及Zeta电位方面的对比。
表2
附图说明
图1是聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA）、羧基化.聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA-COOH）、末端Tris化聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA-Tris）核磁图谱。
图2是姜黄素、一端羧基化的姜黄素核磁图谱。
图3是连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸
（MPEG-PLA-Tris-Curcumin）核磁图谱。
图4a是聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA）GPC图谱。
图4b连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸
（MPEG-PLA-Tris-Curcumin）GPC图谱。
图5a是连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸胶束
（MPEG-PLA-Tris-Curcumin）透射电镜图(TEM）。
图5b是连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸的姜黄素载药胶束（MPEG-PLA-Tris-Curcumin/Curcumin）透射电镜图(TEM）。
图6a是连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸胶束
（MPEG-PLA-Tris-Curcumin）胶束粒径分布图。
图6b是连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸胶束
（MPEG-PLA-Tris-Curcumin）胶束Zeta电位分布图。
图6c是连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸的姜黄素载药胶束（MPEG-PLA-Tris-Curcumin/Curcumin）胶束粒径分布图。
图6d是连接三分子姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸的姜黄素载药胶束（MPEG-PLA-Tris-Curcumin/Curcumin）胶束Zeta电位分布图。
具体实施方式
反应步骤一：两亲性的嵌段共聚物MPEG-PLA的合成。
以MPEG2000：丙交酯（DL）=0.625-2:1（质量比），丙交酯0.1%-1.0%的辛酸亚锡催化下100-150℃熔融聚合，反应时间为6-36h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量适当的溶剂溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例1：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例2：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）4.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例3：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）2.5g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例4：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）8.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例5：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.3%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例6：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.6%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例7：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯1.0%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例8：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量二氯甲烷溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例9：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下100℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例10：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下150℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例11：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下135℃熔融聚合，反应时间为24h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例12：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为6h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例13：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为12h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例14：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为30h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
实施例15：以MPEG20005.0g为引发剂，丙交酯（DL）5.0g，丙交酯0.2%的辛酸亚锡催化下125℃熔融聚合，反应时间为36h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量四氢呋喃溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
反应步骤二：MPEG-PLA的末端羧基化。
MPEG-PLA：丁二酸酐：4-二甲氨基吡啶=1：1：1（摩尔比），三乙胺（TEA）0.25ml，适量适当溶剂，室温下搅拌反应24h。反应结束后过滤，取滤液浓缩到8-10ml左右，在冰乙醚中沉淀，得到白色絮状沉淀，真空干燥24h。
实施例21：MPEG-PLA2.0g,丁二酸酐0.075g，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.095g，三乙胺（TEA）0.25ml，1,4-二氧六环25ml，室温下搅拌反应24h。反应结束后过滤，取滤液浓缩到8-10ml左右，在冰乙醚中沉淀，得到白色絮状沉淀，真空干燥24h。
实施例22：MPEG-PLA2.0g,丁二酸酐0.075g，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.095g，三乙胺（TEA）0.25ml，二氯甲烷25ml，室温下搅拌反应24h。反应结束后过滤，取滤液浓缩到8-10ml左右，在冰乙醚中沉淀，得到白色絮状沉淀，真空干燥24h。
实施例23：MPEG-PLA2.0g,丁二酸酐0.075g，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.095g，三乙胺（TEA）0.25ml，四氢呋喃25ml，室温下搅拌反应24h。反应结束后过滤，取滤液浓缩到8-10ml左右，在冰乙醚中沉淀，得到白色絮状沉淀，真空干燥24h。
实施例24：MPEG-PLA2.0g,丁二酸酐0.075g，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.095g，三乙胺（TEA）0.25ml，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）25ml，室温下搅拌反应24h。反应结束后过滤，取滤液浓缩到8-10ml左右，在冰乙醚中沉淀，得到白色絮状沉淀，真空干燥24h。
反应步骤三：MPEG-PLA的多羟基化。
MPEG-PLA-COOH：N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）：二环己基碳二亚胺（DCC）=1:1:1，0.25ml三乙胺，选择适当的溶剂，室温下搅拌反应12-48h。反应结束后，过滤除去白色沉淀（二环己基脲），收集滤液，浓缩并在冰乙醚中沉淀，白色絮状沉淀真空干燥24小时。
NHS活化的MPEG-PLA-COOH：三羟甲基氨基甲烷=1：1，三乙胺0.15ml，选择适当的溶剂，室温下搅拌反应24-60h。反应结束后，浓缩溶剂，冰乙醚中沉淀。白色絮状沉淀真空干燥24h。
实施例31：MPEG-PLA-COOH1.0g，N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.04g，二环己基碳二亚胺（DCC）0.08g，0.25ml三乙胺，以无水二氯甲烷为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，过滤除去白色沉淀（二环己基脲），收集滤液，浓缩并在冰乙醚中沉淀，白色絮状沉淀真空干燥24小时。
NHS活化的MPEG-PLA-COOH0.5g，三羟甲基氨基甲烷0.02g，三乙胺0.15ml，以DMF为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，浓缩溶剂，冰乙醚中沉淀。白色絮状沉淀真空干燥24h。
实施例32：MPEG-PLA-COOH1.0g，N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.04g，二环己基碳二亚胺（DCC）0.08g，0.25ml三乙胺，以四氢呋喃为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，过滤除去白色沉淀（二环己基脲），收集滤液，浓缩并在冰乙醚中沉淀，白色絮状沉淀真空干燥24小时。
NHS活化的MPEG-PLA-COOH0.5g，三羟甲基氨基甲烷0.02g，三乙胺0.15ml，以DMF为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，浓缩溶剂，冰乙醚中沉淀。白色絮状沉淀真空干燥24h。
实施例33：MPEG-PLA-COOH1.0g，N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.04g，二环己基碳二亚胺（DCC）0.08g，0.25ml三乙胺，以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，过滤除去白色沉淀（二环己基脲），收集滤液，浓缩并在冰乙醚中沉淀，白色絮状沉淀真空干燥24小时。
NHS活化的MPEG-PLA-COOH0.5g，三羟甲基氨基甲烷0.02g，三乙胺0.15ml，以DMF为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，浓缩溶剂，冰乙醚中沉淀。白色絮状沉淀真空干燥24h。
实施例34：MPEG-PLA-COOH1.0g，N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.04g，二环己基碳二亚胺（DCC）0.08g，0.25ml三乙胺，以无水二氯甲烷为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，过滤除去白色沉淀（二环己基脲），收集滤液，浓缩并在冰乙醚中沉淀，白色絮状沉淀真空干燥24小时。
NHS活化的MPEG-PLA-COOH0.5g，三羟甲基氨基甲烷0.02g，三乙胺0.15ml，以四氢呋喃为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，浓缩溶剂，冰乙醚中沉淀。白色絮状沉淀真空干燥24h。
实施例35：MPEG-PLA-COOH1.0g，N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.04g，二环己基碳二亚胺（DCC）0.08g，0.25ml三乙胺，以无水二氯甲烷为溶剂，室温下搅拌反应12h。反应结束后，过滤除去白色沉淀（二环己基脲），收集滤液，浓缩并在冰乙醚中沉淀，白色絮状沉淀真空干燥24小时。
NHS活化的MPEG-PLA-COOH0.5g，三羟甲基氨基甲烷0.02g，三乙胺0.15ml，以DMF为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，浓缩溶剂，冰乙醚中沉淀。白色絮状沉淀真空干燥24h。
实施例36：MPEG-PLA-COOH1.0g，N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.04g，二环己基碳二亚胺（DCC）0.08g，0.25ml三乙胺，以无水二氯甲烷为溶剂，室温下搅拌反应24h。反应结束后，过滤除去白色沉淀（二环己基脲），收集滤液，浓缩并在冰乙醚中沉淀，白色絮状沉淀真空干燥24小时。
NHS活化的MPEG-PLA-COOH0.5g，三羟甲基氨基甲烷0.02g，三乙胺0.15ml，以DMF为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，浓缩溶剂，冰乙醚中沉淀。白色絮状沉淀真空干燥24h。
实施例37：MPEG-PLA-COOH1.0g，N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.04g，二环己基碳二亚胺（DCC）0.08g，0.25ml三乙胺，以无水二氯甲烷为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，过滤除去白色沉淀（二环己基脲），收集滤液，浓缩并在冰乙醚中沉淀，白色絮状沉淀真空干燥24小时。
NHS活化的MPEG-PLA-COOH0.5g，三羟甲基氨基甲烷0.02g，三乙胺0.15ml，以DMF为溶剂，室温下搅拌反应24h。反应结束后，浓缩溶剂，冰乙醚中沉淀。白色絮状沉淀真空干燥24h。
实施例38：MPEG-PLA-COOH1.0g，N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）0.04g，二环己基碳二亚胺（DCC）0.08g，0.25ml三乙胺，以无水二氯甲烷为溶剂，室温下搅拌反应48h。反应结束后，过滤除去白色沉淀（二环己基脲），收集滤液，浓缩并在冰乙醚中沉淀，白色絮状沉淀真空干燥24小时。
NHS活化的MPEG-PLA-COOH0.5g，三羟甲基氨基甲烷0.02g，三乙胺0.15ml，以DMF为溶剂，室温下搅拌反应60h。反应结束后，浓缩溶剂，冰乙醚中沉淀。白色絮状沉淀真空干燥24h。
反应步骤四：姜黄素的结构修饰。
姜黄素：DMAP=1：2(摩尔比)溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。与姜黄素同摩尔的戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以适当配比的溶剂作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例41：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以1,2-二氯乙烷：甲醇=95：5（V/V）作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例42：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以1,2-二氯乙烷：甲醇=96：4（V/V）作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例43：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以1,2-二氯乙烷：甲醇=97：3（V/V）作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例44：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以1,2-二氯乙烷：甲醇=98：2（V/V）作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例45：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以二氯甲烷烷：甲醇=95：5（V/V）作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例46：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以二氯甲烷：甲醇=96：4（V/V）作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例47：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以二氯甲烷：甲醇=97：3（V/V）作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例48：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以二氯甲烷：甲醇=98：2（V/V）作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例49：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以二氯甲烷：甲醇=99：1（V/V）作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
实施例50：姜黄素2.01g，DMAP0.112g溶于100ml四氢呋喃中，加入1.33ml三乙胺。0.685g戊二酸酐（95%）溶于5ml四氢呋喃中，慢慢滴加到上述姜黄素溶液中。反应体系抽真空，氮气保护下90℃回流反应17h。反应结束后，旋蒸除四氢呋喃，加入55ml乙酸乙酯，然后加入1mol/L的稀盐酸15ml。搅拌10min，取有机相。再用稀盐酸萃取2～3次。旋蒸除乙酸乙酯。产物利用硅胶柱层析进行分离。以二氯甲烷作为洗脱剂，以1,2-二氯乙烷：甲醇=9:1（V/V）作为展开剂。
反应步骤五：高载药量姜黄素前药胶束单体的合成。
末端多羟基化的MPEG-PLA：戊二酸酐修饰的姜黄素=3-6:1，与姜黄素同摩尔比的DMAP和DCC，选择适当的溶剂室温下搅拌反应48h。反应结束后，在截留分子量为2000的透析袋中透析24h。取透析液冻干得产物。
实施例51：末端多羟基化的MPEG-PLA0.5g，戊二酸酐修饰的姜黄素0.234g，DMAP0.0605g，DCC0.111g，以无水二氯甲烷为溶剂室温下搅拌反应48h。反应结束后，在截留分子量为2000的透析袋中透析24h。取透析液冻干得产物。
实施例52：末端多羟基化的MPEG-PLA0.5g，戊二酸酐修饰的姜黄素0.234g，DMAP0.0605g，DCC0.111g，以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂室温下搅拌反应48h。反应结束后，在截留分子量为2000的透析袋中透析24h。取透析液冻干得产物。
实施例53：末端多羟基化的MPEG-PLA0.5g，戊二酸酐修饰的姜黄素0.234g，DMAP0.0605g，DCC0.111g，以四氢呋喃为溶剂室温下搅拌反应48h。反应结束后，在截留分子量为2000的透析袋中透析24h。取透析液冻干得产物。
实施例54：末端多羟基化的MPEG-PLA0.5g，戊二酸酐修饰的姜黄素0.3123g，DMAP0.0605g，DCC0.111g，以无水二氯甲烷为溶剂室温下搅拌反应48h。反应结束后，在截留分子量为2000的透析袋中透析24h。取透析液冻干得产物。
实施例55：末端多羟基化的MPEG-PLA0.5g，戊二酸酐修饰的姜黄素0.3933g，DMAP0.0605g，DCC0.111g，以无水二氯甲烷为溶剂室温下搅拌反应48h。反应结束后，在截留分子量为2000的透析袋中透析24h。取透析液冻干得产物。
实施例56：末端多羟基化的MPEG-PLA0.5g，戊二酸酐修饰的姜黄素0.4682g，DMAP0.0605g，DCC0.111g，以无水二氯甲烷为溶剂室温下搅拌反应48h。反应结束后，在截留分子量为2000的透析袋中透析24h。取透析液冻干得产物。
反应步骤六：高载药量姜黄素前药胶束的制备。
取姜黄素前药胶束单体或姜黄素前药胶束单体：姜黄素=5-20:1，制备空白和载药胶束。在适量适当有机溶剂中溶解，加入截留量2000的透析袋中透析24h，定期换水。透析结束后。4℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例61：取姜黄素前药胶束单体或姜黄素前药胶束单体：姜黄素=10：1制备空白和载药胶束。在适量四氢呋喃中溶解，加入截留量2000的透析袋中透析24h，定期换水。透析结束后。4℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例62：取姜黄素前药胶束单体或姜黄素前药胶束单体：姜黄素=10：1制备空白和载药胶束。在适量N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中溶解，加入截留量2000的透析袋中透析24h，定期换水。透析结束后。4℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例63：取姜黄素前药胶束单体或姜黄素前药胶束单体：姜黄素=10：1制备空白和载药胶束。在适量二甲亚砜（DMSO）中溶解，加入截留量2000的透析袋中透析24h，定期换水。透析结束后。4℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例64：取姜黄素前药胶束单体或姜黄素前药胶束单体：姜黄素=5：1制备空白和载药胶束。在适量四氢呋喃中溶解，加入截留量2000的透析袋中透析24h，定期换水。透析结束后。4℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例65：取姜黄素前药胶束单体或姜黄素前药胶束单体：姜黄素=20：1制备空白和载药胶束。在适量四氢呋喃中溶解，加入截留量2000的透析袋中透析24h，定期换水。透析结束后。4℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
不应认为本发明局限于本文所述的具体实例，而应理解为本发明覆盖在所附权利要求书中完整地列出的本发明的所有方面。对本发明所属领域的技术人员而言，在阅览本发明后，本发明可适用的各种修改、等同方法、以及各种结构都是显而易见的。
Claims (7)
1.一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，反应的原料为：经过修饰后末端三羟基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH，经过修饰的姜黄素，其一个酚羟基变成羧基结构；
所述MPEG为MPEG2000，MPEG-PLA的分子量为3000；
步骤一：将所述两种原料进行键合，形成高接枝率的姜黄素胶束单体；反应过程如下：
步骤二:取步骤一所得姜黄素前药胶束单体;或者步骤一所得姜黄素前药胶束单体与姜黄素的混合物，所述混合物的摩尔比例为5-20:1；
在适量的四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜溶剂中的任何一种中溶解；然后加入截留量2000的透析袋中透析；
透析结束后，离心，取上清液，通过微孔滤膜过滤，滤液冻干后收集胶束粉末。
2.根据权利要求1所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述经过修饰的姜黄素与经过修饰后末端三羟基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH的投料摩尔比例大于3:1，键合过程的溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，反应时间大于48小时。
3.根据权利要求1或2所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述原料末端三羟基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH的制备方法：以三羟甲基氨基甲烷对末端羧基化的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH进行修饰，使其末端有三个羟基，如下所示：
4.根据权利要求3所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述原料末端羧基化的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-COOH的制备方法：以酸酐对聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA进行修饰，使其末端羧基化，形成MPEG-PLA-COOH，如下所示：
所述酸酐为丁二酸酐。
5.根据权利要求4所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA的制备方法：以分子量确定的聚乙二醇单甲醚MPEG作为引发剂，辛酸亚锡作为催化剂，丙交酯开环溶融聚合形成二嵌段聚合物：聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA；如下所示：
其中，x=n。
6.根据权利要求1或2所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述经过修饰的姜黄素的制备方法为：利用酸酐对姜黄素的对称结构进行修饰，使一个酚羟基变成羧基结构；经纯化得到产物；如下所示：
7.根据权利要求6所述一种高载药量姜黄素胶束的制备方法，其特征在于，所述反应产物的纯化采用硅胶柱层析的方法，洗脱剂为以下液体：1,2-二氯乙烷和甲醇进行混合，体积比为95:5。
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131023 Termination date: 20210113 |