CN103720675B - 一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束、胶束单体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束、胶束单体及其制备方法。本发明的目的是提供一种氧化还原敏感的姜黄素前药胶束的合成设计方法。姜黄素前药胶束单体，分子式为：MPEG‑PLA‑SS‑Cur，上述姜黄素前药胶束单体的制备方法，反应的原料为：聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸MPEG‑PLA，经过二硫代二丙酸修饰的姜黄素Cur‑SS‑COOH。本发明具有如下优点：本发明所述方法得到的产物还原响应性姜黄素前药胶束，突破了传统的载体包载药物的给药模式，使得药物即是载体的一部分，通过控制惰性载体材料的使用，胶束系统的载药量、粒径以及稳定性得到显著改善，并且增强了EPR效应。
Description
技术领域：
本发明涉及一种以特殊物理形状为特征的医药配制品，进一步涉及一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束、胶束单体及其制备方法。
背景技术：
众所周知，癌症已经成为最重要的威胁人类生命健康的疾病之一。目前，运用于临床的治疗癌症方案主要有放射治疗，手术切除，以及药物化疗。其中，药物化疗在癌症治疗中运用的最为广泛，但是传统的给药方式存在着很多方面的不足：抗癌药物在人体内不但对癌细胞有杀灭作用，也会对人体的正常细胞产生杀伤作用，从而产生毒副作用。另外抗癌药物在体内的半衰期短，并且在肿瘤部位的浓度不足，因此想要达到治疗剂量必须加大给药量，而大剂量给药又会对正常组织造成严重的毒性。这些因素均使抗癌药物在临床上的应用受到限制。所以，研究抗癌药物合适的给药载体是十分必要的。近些年来，人们针对抗癌药物而开发的各种药物载体系统使得抗癌药具有了更好的靶向性、更低的毒副作用、更高的释放效率、更高的生物利用率。但是抗癌试剂在体内的非特异性分布、肿瘤细胞药物浓度不足以及药物释放差依然是目前癌症治疗所存在的主要问题，因此如何提高药物在肿瘤细胞内的浓度，进一步减少毒副作用仍然是人们研究的热门课题。
随着研究的深入，人们在分子层面以及纳米尺度上对物质进行的控制传输取得了重大突破，纳米技术逐渐运用于医疗和制药领域，并且显示出了很大的优越性。我们知道在癌症的药物化疗中，药物的利用率不高，例如姜黄素（Curcumin），它拥有多种药理活性，包括：抗炎、抗氧化、抗恶性癌细胞增殖、抗血管新生等。一期临床试验已经证实了姜黄素即使在12g/d的剂量下也是十分安全的，但是它的生物利用度十分差。导致姜黄素在人体内较低的血药浓度和组织浓度的原因可能是姜黄素在体内吸收差、代谢快、消除速度快。为了解决这些问题，纳米技术在药物传输系统上的运用受到了广大研究者的关注。理想的药物载体应该具有本身无毒，有良好的生物相容性，并且有很好的靶向性。近些年来，人们研究开发的纳米药物载体如：纳米颗粒、聚合物胶束、树枝状大分子、脂质体等均可不同程度的起到提高药物稳定性、改善药物溶解性、增强药物靶向性、提高药物生物利用度的作用。
两亲嵌段聚合物胶束是指由疏水链和亲水链形成的嵌段聚合物，它可以在水中自组装成具有核壳结构的胶束，其中，亲水链段朝外，形成外壳，疏水链段朝里，形成疏水内核。这种具有核壳结构的胶束作为药物载体，可以使药物达到缓慢释放、提高药物的靶向性（包括主动靶向、被动靶向、物理靶向等）、延长药物在体内的循环时间、增加药物的溶解性、提高药物的生物利用度等，具有极大的应用价值。
在医用两亲嵌段共聚物中，常见的亲水链段有聚乙二醇（PEG）、聚赖氨酸（PLL）等，疏水链段常见的有聚乳酸（PLA）、聚环氧丙烷、聚己内酯（PCL）、聚乳酸/羟基乙酸（PLGA）和氨基酸衍生物等，其中PEG、PLA、PCL因具有无毒、无免疫原性等多种优良性质，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的认证许可，成为研究的焦点。
发明内容：
本发明的目的是提供一种氧化还原敏感的姜黄素前药胶束的合成设计方法，在改善姜黄素溶解性的同时，实现药物在肿瘤细胞还原条件下的快速释放。
本发明的基本原理如下：
本发明通过突破传统的载体包载药物模式利用姜黄素的疏水性，使其成为两亲性胶束单体的疏水性一部分，制备一种前药胶束。针对姜黄素水溶性差，体内外不稳定以及现有的给药系统在载药量和安全性上的缺陷，根据二嵌段共聚物自组装原理我们提出利用疏水性药物姜黄素作为二嵌段共聚物中的疏水段，以此来减少疏水性材料的使用从而提高系统的载药量。利用共价键将疏水性药物与亲水性高分子键合在一起，避免了物理包载的突释现象，增加了其稳定性，同时具备缓释的效果。以姜黄素为疏水链的两亲性共聚物在水性溶剂中可以自组装成胶束，利用这种胶束再包载一部分其他抗癌药物（如顺铂，阿霉素等），可以达到联合用药的目的。
姜黄素为小分子疏水性药物，形成的两亲性共聚物自组装成胶束的粒径比较小，因此该给药系统通过实体瘤的EPR（enhanced permeability and retention）效应具有很好的被动靶向聚集作用，可以用动态光散射仪（DLS）观测粒径及其分布，通过荧光标记实验来观察其靶向聚集作用。
在本发明中，“还原响应性”是我们的重要突破点。对姜黄素分子的末端进行 枝状化，使其末端含有一个还原敏感的二硫键，且端基含有一个羧基，以便于同MPEG-PLA的接枝。本发明首先利用草酰氯对二硫代二丙酸进行单端酰氯化修饰，再将其与姜黄素分子相连，使姜黄素分子的一端含有一个二硫键和一个羧基，最后再和高分子材料MPEG-PLA以酯键的形式相连。大量研究表明生物相容性良好的材料作为药物载体或者前药研究方面有着非常重要的作用。在医用两亲嵌段共聚物中，常见的亲水链段有聚乙二醇（PEG）、聚赖氨酸（PLL）等，疏水链段常见的有聚乳酸（PLA）、聚环氧丙烷、聚己内酯（PCL）、聚乳酸/羟基乙酸（PLGA）和氨基酸衍生物等，其中PEG、PLA、PCL因具有无毒、无免疫原性等多种优良性质，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的认证许可，这些材料为本发明给药系统的安全性提供了保证。并且PEG，PLA以及其嵌段共聚物分子量可选择范围比较大。
技术方案如下：
一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束单体，分子式为：
MPEG-PLA-SS-Cur。如下所示：
上述姜黄素前药胶束单体的制备方法，反应的原料为：聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA，经过二硫代二丙酸修饰的姜黄素Cur-SS-COOH。
反应如下：
具体反应过程为：经过修饰的姜黄素Cur-SS-COOH与聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA的投料摩尔比例为1-6:1；以4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，与Cur-SS-COOH的摩尔比为1:1；以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC.HCI）为脱水缩合剂，与Cur-SS-COOH的摩尔比为1:1；将4种物质置于 容器中，加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶解，氮气保护，避光搅拌12-48小时；反应结束后，将反应液旋蒸浓缩，逐滴滴加至过量冰乙醚中，过滤，收集滤渣，滤渣用DMF溶解，装入截留分子量为1000的透析袋中，放入蒸馏水中透析48小时，透析结束后，透析液离心，取上清液，过0.45μm滤膜，-20℃冷冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
上述经过二硫代二丙酸修饰的姜黄素的制备方法为：以单端酰氯化的二硫代二丙酸对姜黄素分子单端的酚羟基进行修饰，使姜黄素分子的单端含有一个二硫键，且使其末端基团为羧基。如下所示：
具体反应过程为：单端羧基酰氯化的二硫代二丙酸无水四氢呋喃（THF）溶液，称为溶液1；另取姜黄素置于容器中，加无水THF溶解，向溶液中滴加傅酸剂三乙胺（Et3N）或吡啶，姜黄素与傅酸剂的摩尔比为1:1.2-2，称之为溶液2；冰水浴下，将溶液1以每两秒钟一滴的速度滴加至溶液2中，避光，室温以5转/秒的速度搅拌反应5h，反应结束后，旋干THF，用DCM溶解，将溶液转移至分液漏斗中，向其中加0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干；加DCM溶解旋干后产物，装柱子分离，以1,2-二氯乙烷：甲醇=100:1（含1%的乙酸）（体积比）为洗脱剂过柱子，以1,2-二氯乙烷：甲醇=90:3（含1%的乙酸）（体积比）为展开剂不断点板，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得单端连上二硫代二丙酸的姜黄素产物。
上述单端酰氯化的二硫代二丙酸的制备方法如下：以酰化试剂对二硫代二丙酸进行单端酰氯化。反应过程如下图式所示：
上述溶液1的制备方法如下：取二硫代二丙酸，置于容器中，加无水四氢呋喃（THF）溶解，向溶液中滴加少许N,N-二甲基甲酰胺（DMF），在冰水浴中，缓慢滴加草酰氯，二硫代二丙酸与草酰氯的摩尔比为1:1.2-2.0；室温下，以5转 /秒的搅拌速度反应3h，该步反应结束后，不做处理直接用于下步反应，该步反应液称为溶液1。
前面所述姜黄素前药胶束单体的制备方法，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA的制备方法为：反应原料为MPEG2000、丙交酯，二者的质量百分比为1:0.5-1.6；取MPEG2000置于容器中，60℃油浴搅拌熔融，然后加丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2-1.0%的辛酸亚锡，升温至125℃，熔融聚合24小时；待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束的制备方法，取上述姜黄素前药胶束单体在适量的溶剂中溶解；然后加入透析袋中在适当的溶剂中透析；透析结束后，离心，取上清液，通过微孔滤膜过滤，滤液冻干后收集胶束粉末。
一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束的制备方法，取上述姜黄素前药胶束单体在有机溶剂DMF、THF或DMSO中的任何一种中溶解，加入截留分子量为1000、2000、3500的透析袋中透析24小时，前12小时每3小时换一次水，后12小时每6小时换一次水；透析结束后；15℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
本发明中所涉及的高分子聚合物MPEG-PLA采用熔融聚合的方法，可以选用不同分子量的MPEG，调整MPEG与丙交酯的投料比来获得不同分子量的嵌段共聚物。嵌段共聚物链的长短制约着胶束单体载药量，链过长载药量偏低，同时聚合物链过长将导致形成的胶束粒径过大。嵌段共聚物的亲水段与疏水段的比例对胶束单体的两亲性、胶束的载药量以及稳定性有着重要的影响，两亲性嵌段共聚物形成胶束对疏水性药物进行物理包载时，药物与疏水段的分子间作用力是药物载入胶束疏水内核的主要方式，疏水段过短将导致载药量过低。但是，疏水段过长，嵌段共聚物的亲油性增加，打破亲水亲油平衡时，胶束较难形成，而且稳定性较差。
本发明涉及到姜黄素结构的修饰，姜黄素的对称酚类结构使其在反应中没有选择性，本发明利用单端酰氯化的二硫代二丙酸对其一个酚羟基进行改性，改变 这种对称结构，使姜黄素分子的一端含有一个二硫键，且使它的一个酚羟基变成羧基，然后与MPEG-PLA以酯键的方式连接。单端酰氯化的二硫代二丙酸对姜黄素一个酚羟基进行改性后，反应产物中会有部分姜黄素未反应，也会有两端都接上二硫代二丙酸的姜黄素，利用官能团的极性差异，通过硅胶柱层析的方法进行分离，可以得到纯净的单端接二硫代二丙酸的姜黄素。
本发明中，每一步的合成产物经过纯化处理后，都通过核磁波谱（600MHz）验证其结构，所合成的高分子聚合物（MPEG-PLA,MPEG-PLA-SS-Cur）的分子量及分散系数（PDI）都通过凝胶渗透色谱（GPC）进行表征。姜黄素的接枝率通过核磁图谱以及GPC数据进行计算，可以得到前药胶束单体的载药量。
制备好的前药胶束通过透射电子显微镜（TEM）进行粒子外观形态的观测，粒径及其分布以及表面电荷性质通过动态光散射仪（DLS）等进行分析，利用紫外光谱法和高效液相色谱法测定胶束的载药量及包封率。
本发明相对于现有技术，具有如下优点：
（一）本发明所述方法得到的产物还原响应性姜黄素前药胶束，突破了传统的载体包载药物的给药模式，使得药物即是载体的一部分，通过控制惰性载体材料的使用，胶束系统的载药量、粒径以及稳定性得到显著改善，并且增强了EPR效应。
（二）本发明所述方法得到的还原响应性姜黄素前药胶束具有独特的性质：本发明在设计上的亮点是通过一个含有二硫键的小分子（二硫代二丙酸）将姜黄素和MPEG-PLA相连。根据相关报道谷胱甘肽（GSH）是细胞内主要的还原性物质，并且细胞内的浓度约为细胞外浓度的100-1000倍，更关键的是，肿瘤细胞内的GSH的浓度约为正常细胞内浓度的4倍左右。二硫键在癌细胞内的还原环境下容易断裂，而在血液循环中及其他细胞外环境中能够较稳定存在，这就使得本发明中设计的还原响应性姜黄素前药胶束，能够在血液循环中不释药，而通过EPR效应到达癌细胞内后，在GSH的作用下二硫键断裂，进而释放药物，从而实现了靶向释药的目的。
附图说明：
图1是聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA）的核磁图谱（CDCl3溶剂）。
图2是一端连上二硫代二丙酸的姜黄素的核磁图谱（CDCl3溶剂）。
图3是通过二硫键连接姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸
（MPEG-PLA-SS-Curcumin）的核磁图谱（CDCl3溶剂）。
图4是通过二硫键连接姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸
（MPEG-PLA-SS-Curcumin）所形成的胶束的透射电镜图(TEM）。
具体实施方式：
反应步骤一：两亲性嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA）的合成。反应式如下：
实施例1-1：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加10g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2%的辛酸亚锡，升温至125℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-2：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加8g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2%的辛酸亚锡，升温至125℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-3：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加5g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2%的辛酸亚锡，升温至125℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂， 滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-4：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加16g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2%的辛酸亚锡，升温至125℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-5：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加10g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.3%的辛酸亚锡，升温至125℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-6：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加10g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.6%的辛酸亚锡，升温至125℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-7：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加10g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护， 加入丙交酯质量1.0%的辛酸亚锡，升温至125℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-8：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加10g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2%的辛酸亚锡，保持温度为100℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-9：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加10g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2%的辛酸亚锡，继续升温至150℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-10：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加10g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2%的辛酸亚锡，继续升温至135℃，熔融聚合24小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-11：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加10g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2%的辛酸亚锡，继续升温至125℃，熔融聚合12小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
实施例1-12：取10g MPEG2000置于250mL圆底烧瓶中，60℃油浴搅拌熔融，然后加10g丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2%的辛酸亚锡，继续升温至125℃，熔融聚合36小时。待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解（利用超声），旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用15mL四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入1000mL蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
反应步骤二：二硫代二丙酸的单端羧基酰氯化。
作为提供二硫键的小分子连接物，二硫代二丙酸的一端需先和姜黄素（Curcumin）分子相连，另一端和聚乙二醇-聚乳酸相连，但是二硫代二丙酸是一个完全对称的二酸，分子两端均含有一个羧基，因此想要实现二硫代二丙酸分子的一端和姜黄素分子的一端相连，就必须先将二硫代二丙酸单端羧基酰氯化，反应式如下：
实施例2-1：取二硫代二丙酸(1mmol)0.2103g，置于50mL的圆底烧瓶，加10mL无水四氢呋喃（THF）溶解，向溶液中滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺（DMF）(40μL)，在冰水浴中，缓慢滴加105μL草酰氯（1.2mmol），室温(25℃)，搅拌（5转/秒）反应3h，该步反应结束后，不做处理直接用于下步反应， 该步反应液称为溶液1。
实施例2-2：取二硫代二丙酸(1mmol)0.2103g，置于50mL的圆底烧瓶，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加两滴DMF(40μL)，在冰水浴中，缓慢滴加131μL草酰氯（1.5mmol），室温(25℃)，搅拌（5转/秒）反应3h，该步反应结束后，不做处理直接用于下步反应，该步反应液称为溶液1。
实施例2-3：取二硫代二丙酸(1mmol)0.2103g，置于50mL的圆底烧瓶，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加两滴DMF(40μL)，在冰水浴中，缓慢滴加175μL草酰氯（2.0mmol），室温(25℃)，搅拌（5转/秒）反应3h，该步反应结束后，不做处理直接用于下步反应，该步反应液称为溶液1。
实施例2-4：取二硫代二丙酸(1mmol)0.2103g，置于50mL的圆底烧瓶，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加两滴DMF(40μL)，在冰水浴中，缓慢滴加105μL草酰氯（1.2mmol），室温(25℃)，搅拌（5转/秒）反应1h，该步反应结束后，不做处理直接用于下步反应，该步反应液称为溶液1。
实施例2-5：取二硫代二丙酸(1mmol)0.2103g，置于50mL的圆底烧瓶，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加两滴DMF(40μL)，在冰水浴中，缓慢滴加105μL草酰氯（1.2mmol），室温(25℃)，搅拌（5转/秒）反应5h该步反应结束后，不做处理直接用于下步反应，该步反应液称为溶液1。
实施例2-6：取二硫代二丙酸(1mmol)0.2103g，置于50mL的圆底烧瓶，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加两滴DMF(40μL)，在冰水浴中，缓慢滴加105μL草酰氯（1.2mmol），室温(25℃)，搅拌（5转/秒）反应7h，该步反应结束后，不做处理直接用于下步反应，该步反应液称为溶液1。
反应步骤三：单端酰氯化的二硫代二丙酸与姜黄素相连。
单端酰氯化的二硫代二丙酸可以在傅酸剂三乙胺（Et3N）或吡啶的作用下和姜黄素发生成酯反应，反应式如下：
实施例3-1：另取姜黄素(1mmol)0.3684g置于50mL圆底烧瓶中，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加168μL三乙胺（1.2mmol）称之为溶液2，冰水浴下将溶液1逐滴（每两秒钟一滴）滴加至溶液2中，避光，室温搅拌（5转/秒）反应5h，反应结束后，旋干THF，用30mL DCM溶解，将溶液转移至分液漏斗中，向其中加30mL0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干。加4mL DCM溶解旋干后产物，装柱子分离（柱高20cm，柱子外径3cm），以1,2-二氯乙烷：甲醇=100:1（含1%的乙酸）（均为体积比）为洗脱剂过柱子，以1,2-二氯乙烷：甲醇=90:3（含1%的乙酸）（均为体积比）为展开剂不断点板，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得二硫代二丙酸单端羧基酰氯化产物。
实施例3-2：另取姜黄素(1mmol)0.3684g置于50mL圆底烧瓶中，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加210μL三乙胺（1.5mmol）称之为溶液2，冰水浴下将溶液1逐滴（每两秒钟一滴）滴加至溶液2中，避光，室温搅拌（5转/秒）反应5h，反应结束后，旋干THF，用30mL DCM溶解，将溶液转移至分液漏斗中，向其中加30mL0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干。加4mL DCM溶解旋干后产物，装柱子分离（柱高20cm，柱子外径3cm），以1,2-二氯乙烷：甲醇=100:1（含1%的乙酸）（均为体积比）为洗脱剂过柱子，以1,2-二氯乙烷：甲醇=90:3（含1%的乙酸）（均为体积比）为展开剂不断点板，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得二硫代二丙酸单端羧基酰氯化产物。
实施例3-3：另取姜黄素(1mmol)0.3684g置于50mL圆底烧瓶中，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加280μL三乙胺（2.0mmol）称之为溶液2，冰水浴下将溶液1逐滴（每两秒钟一滴）滴加至溶液2中，避光，室温搅拌（5转/秒）反应5h，反应结束后，旋干THF，用30mL DCM溶解，将溶液转移至分 液漏斗中，向其中加30mL0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干。加4mL DCM溶解旋干后产物，装柱子分离（柱高20cm，柱子外径3cm），以1,2-二氯乙烷：甲醇=100:1（含1%的乙酸）（均为体积比）为洗脱剂过柱子，以1,2-二氯乙烷：甲醇=90:3（含1%的乙酸）（均为体积比）为展开剂不断点板，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得二硫代二丙酸单端羧基酰氯化产物。
实施例3-4：另取姜黄素(1mmol)0.3684g置于50mL圆底烧瓶中，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加96μL吡啶（1.2mmol）称之为溶液2，冰水浴下将溶液1逐滴（每两秒钟一滴）滴加至溶液2中，避光，室温搅拌（5转/秒）反应5h，反应结束后，旋干THF，用30mL DCM溶解，将溶液转移至分液漏斗中，向其中加30mL0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干。加4mL DCM溶解旋干后产物，装柱子分离（柱高20cm，柱子外径3cm），以1,2-二氯乙烷：甲醇=100:1（含1%的乙酸）（均为体积比）为洗脱剂过柱子，以1,2-二氯乙烷：甲醇=90:3（含1%的乙酸）（均为体积比）为展开剂不断点板，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得二硫代二丙酸单端羧基酰氯化产物。
实施例3-5：另取姜黄素(1mmol)0.3684g置于50mL圆底烧瓶中，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加120μL吡啶（1.5mmol）称之为溶液2，冰水浴下将溶液1逐滴（每两秒钟一滴）滴加至溶液2中，避光，室温搅拌（5转/秒）反应5h，反应结束后，旋干THF，用30mL DCM溶解，将溶液转移至分液漏斗中，向其中加30mL0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干。加4mL DCM溶解旋干后产物，装柱子分离（柱高20cm，柱子外径3cm），以1,2-二氯乙烷：甲醇=100:1（含1%的乙酸）（均为体积比）为洗脱剂过柱子，以1,2-二氯乙烷：甲醇=90:3（含1%的乙酸）（均为体积比）为展开剂不断点板，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得二硫代二丙酸单端羧基酰氯化产物。
实施例3-6：另取姜黄素(1mmol)0.3684g置于50mL圆底烧瓶中，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加160μL吡啶（2.0mmol）称之为溶液2，冰水浴下将溶液1逐滴（每两秒钟一滴）滴加至溶液2中，避光，室温搅拌（5转/秒）反应5h，反应结束后，旋干THF，用30mL DCM溶解，将溶液转移至分液漏斗中，向其中加30mL0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干。加4mL DCM溶解旋干后产物，装柱子分离（柱高20cm，柱子外径3cm），以1,2-二氯乙烷：甲醇=100:1（含1%的乙酸）（均为体积比）为洗脱剂过柱子，以 1,2-二氯乙烷：甲醇=90:3（含1%的乙酸）（均为体积比）为展开剂不断点板，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得二硫代二丙酸单端羧基酰氯化产物。
实施例3-7：另取姜黄素(1mmol)0.3684g置于50mL圆底烧瓶中，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加160μL吡啶（2.0mmol）称之为溶液2，冰水浴下将溶液1逐滴（每两秒钟一滴）滴加至溶液2中，避光，室温搅拌（5转/秒）反应5h，反应结束后，旋干THF，用30mL DCM溶解，将溶液转移至分液漏斗中，向其中加30mL0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干。加4mL DCM溶解旋干后产物，装柱子分离（柱高20cm，柱子外径3cm），以1,2-二氯乙烷：甲醇=100：2（含1%的乙酸）（均为体积比）为洗脱剂过柱子，以1,2-二氯乙烷：甲醇=90:3（含1%的乙酸）（均为体积比）为展开剂不断点板，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得二硫代二丙酸单端羧基酰氯化产物。
实施例3-8：另取姜黄素(1mmol)0.3684g置于50mL圆底烧瓶中，加10mL无水THF溶解，向溶液中滴加160μL吡啶（2.0mmol）称之为溶液2，冰水浴下将溶液1逐滴（每两秒钟一滴）滴加至溶液2中，避光，室温搅拌（5转/秒）反应5h，反应结束后，旋干THF，用30mL DCM溶解，将溶液转移至分液漏斗中，向其中加30mL0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干。加4mL DCM溶解旋干后产物，装柱子分离（柱高20cm，柱子外径3cm），以1,2-二氯乙烷：甲醇=100:3（含1%的乙酸）（均为体积比）为洗脱剂过柱子，以1,2-二氯乙烷：甲醇=90:3（含1%的乙酸）（均为体积比）为展开剂不断点板，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得二硫代二丙酸单端羧基酰氯化产物。
反应步骤四：MPEG-PLA与含二硫键的姜黄素的连接。
本步反应中，以4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC.HCI）为脱水缩合剂，二反应底物可发生脱水缩合反应，从而形成目标高分子MPEG-PLA-SS-Cur，反应式如下：
实施例4-1：分别取Cur-SS-COOH0.1268g（0.2264mmol），MPEG-PLA0.8895g（0.2264mmol），EDC·HCI0.0434g（0.2264mmol），DMAP0.0277g（0.2264mmol），置于50mL圆底烧瓶中，加10mL DMF溶解，氮气保护，避光搅拌反应24小时。反应结束后，将反应液旋蒸至约5mL，逐滴滴加至过量（150mL）冰乙醚中，过滤，收集滤渣，滤渣用20mL DMF溶解，装入截留分子量为1000的透析袋中，放入1000mL蒸馏水中透析48小时，透析结束后，透析液离心，取上清液，过0.45μm滤膜，-20℃冷冻4小时，冷冻真空干燥48小时，即得。
实施例4-2：分别取Cur-SS-COOH0.1268g（0.2264mmol），MPEG-PLA0.2965g（0.0755mmol），EDC.HCI0.0434g（0.2264mmol），DMAP0.0277g（0.2264mmol），置于50mL圆底烧瓶中，加10mL DMF溶解，氮气保护，避光搅拌反应24小时。反应结束后，将反应液旋蒸至约5mL，逐滴滴加至过量（150mL）冰乙醚中，过滤，收集滤渣，滤渣用20mL DMF溶解，装入截留分子量为1000的透析袋中，放入1000mL蒸馏水中透析48小时，透析结束后，透析液离心，取上清液，过0.45μm滤膜，-20℃冷冻4小时，冷冻真空干燥48小时，即得。
实施例4-3：分别取Cur-SS-COOH0.1268g（0.2264mmol），MPEG-PLA0.1483g（0.0378mmol），EDC.HCI0.0434g（0.2264mmol），DMAP0.0277g（0.2264mmol），置于50mL圆底烧瓶中，加10mL DMF溶解，氮气保护，避光搅拌反应24小时。反应结束后，将反应液旋蒸至约5mL，逐滴滴加至过量（150mL）冰乙醚中，过滤，收集滤渣，滤渣用20mL DMF溶解，装入截留分子量为1000的透析袋中，放入1000mL蒸馏水中透析48小时，透析结束后，透析液离心，取上清液，过0.45μm滤膜，-20℃冷冻4小时，冷冻真空干燥48小时，即 得。
实施例4-4：分别取Cur-SS-COOH0.1268g（0.2264mmol），MPEG-PLA0.2965g（0.0755mmol），EDC.HCI0.0434g（0.2264mmol），DMAP0.0277g（0.2264mmol），置于50mL圆底烧瓶中，加10mL DMF溶解，氮气保护，避光搅拌反应36小时。反应结束后，将反应液旋蒸至约5mL，逐滴滴加至过量（150mL）冰乙醚中，过滤，收集滤渣，滤渣用20mL DMF溶解，装入截留分子量为1000的透析袋中，放入1000mL蒸馏水中透析48小时，透析结束后，透析液离心，取上清液，过0.45μm滤膜，-20℃冷冻4小时，冷冻真空干燥48小时，即得。
实施例4-5：分别取Cur-SS-COOH0.1268g（0.2264mmol），MPEG-PLA0.2965g（0.0755mmol），EDC.HCI0.0434g（0.2264mmol），DMAP0.0277g（0.2264mmol），置于50mL圆底烧瓶中，加10mL DMF溶解，氮气保护，避光搅拌反应48小时。反应结束后，将反应液旋蒸至约5mL，逐滴滴加至过量（150mL）冰乙醚中，过滤，收集滤渣，滤渣用20mL DMF溶解，装入截留分子量为1000的透析袋中，放入1000mL蒸馏水中透析48小时，透析结束后，透析液离心，取上清液，过0.45μm滤膜，-20℃冻4小时，冷冻真空干燥48小时，即得。
实施例4-6：分别取Cur-SS-COOH0.1268g（0.2264mmol），MPEG-PLA0.2965g（0.0755mmol），EDC.HCI0.0434g（0.2264mmol），DMAP0.0277g（0.2264mmol），置于50mL圆底烧瓶中，加10mL DMF溶解，氮气保护，避光搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液旋蒸至约5mL，逐滴滴加至过量（150mL）冰乙醚中，过滤，收集滤渣，滤渣用20mL DMF溶解，装入截留分子量为1000的透析袋中，放入1000mL蒸馏水中透析48小时，透析结束后，透析液离心，取上清液，过0.45μm滤膜，-20℃冷冻4小时，冷冻真空干燥48小时，即得。
反应步骤五：具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束的制备。
取MPEG-PLA-SS-Cur聚合物样品，制备前药胶束。在适量适当有机溶剂(DMF、THF或DMSO)中溶解，加入截留分子量为1000的透析袋中透析一定时间，定期换水。透析结束后，15℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例5-1：取MPEG-PLA-SS-Cur聚合物样品，用10mL THF溶解，加入 截留分子量为1000的透析袋中透析24小时，前12小时每3小时换一次水，后12小时每6小时换一次水。透析结束后。15℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例5-2：取MPEG-PLA-SS-Cur聚合物样品，用10mL DMF溶解，加入截留分子量为1000的透析袋中透析24小时，前12小时每3小时换一次水，后12小时每6小时换一次水。透析结束后。15℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例5-3：取MPEG-PLA-SS-Cur聚合物样品，用10mL DMSO溶解，加入截留分子量为1000的透析袋中透析24小时，前12小时每3小时换一次水，后12小时每6小时换一次水。透析结束后。15℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例5-4：取MPEG-PLA-SS-Cur聚合物样品，用10mL DMF溶解，加入截留分子量为2000的透析袋中透析24小时，前12小时每3小时换一次水，后12小时每6小时换一次水。透析结束后。15℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例5-5：取MPEG-PLA-SS-Cur聚合物样品，用10mL DMF溶解，加入截留分子量为3500的透析袋中透析24小时，前12小时每3小时换一次水，后12小时每6小时换一次水。透析结束后。15℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例5-6：取MPEG-PLA-SS-Cur聚合物样品，用10mL DMF溶解，加入截留分子量为1000的透析袋中透析48小时，前24小时每3小时换一次水，后24小时每6小时换一次水。透析结束后。15℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例5-7：取MPEG-PLA-SS-Cur聚合物样品，用10mL DMF溶解，加入截留分子量为2000的透析袋中透析48小时，前24小时每3小时换一次水，后24小时每6小时换一次水。透析结束后。15℃下，10000r/min离心20min，取上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
实施例5-8：取MPEG-PLA-SS-Cur聚合物样品，用10mL DMF溶解，加入截留分子量为3500的透析袋中透析48小时，前24小时每3小时换一次水，后24小时每6小时换一次水。透析结束后。15℃下，10000r/min离心20min，取 上清液，通过0.45μm的微孔滤膜，滤液冻干后收集胶束粉末。
表1：通过二硫键连接姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸
（MPEG-PLA-SS-Curcumin）的分子量及分布。
表2：通过二硫键连接姜黄素的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸
（MPEG-PLA-SS-Curcumin）形成的空白胶束粒径分布及Zeta电位
| Sample | Size(nm) | PDI | Zeta(mV) |
| MPEG-PLA-SS-Curcumin | 115.60±5.89 | 0.28 | -10.60±0.67 |
不应认为本发明局限于本文所述的具体实例，而应理解为本发明覆盖在所附权利要求书中完整地列出的本发明的所有方面。对本发明所属领域的技术人员而言，在阅览本发明后，本发明可适用的各种修改、等同方法、以及各种结构都是显而易见的。
Claims (7)
1.一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束单体，其特征在于，分子式为：MPEG-PLA-SS-Cur，如下所示：
2.权利要求1所述姜黄素前药胶束单体的制备方法，其特征在于，反应的原料为：聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA，经过二硫代二丙酸修饰的姜黄素Cur-SS-COOH；
反应如下：
经过修饰的姜黄素Cur-SS-COOH与聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA的投料摩尔比例为1-6:1；以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，与Cur-SS-COOH的摩尔比为1:1；以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCI)为脱水缩合剂，与Cur-SS-COOH的摩尔比为1:1；
将4种物质置于容器中，加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺溶解，氮气保护，避光搅拌12-48小时；
反应结束后，将反应液旋蒸浓缩，逐滴滴加至过量冰乙醚中，过滤，收集滤渣，滤渣用N,N-二甲基甲酰胺溶解，装入截留分子量为1000的透析袋中，放入蒸馏水中透析48小时，透析结束后，透析液离心，取上清液，过0.45μm滤膜，-20℃冷冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
3.根据权利要求2所述一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束单体的制备方法，其特征在于，所述经过二硫代二丙酸修饰的姜黄素的制备方法为：
以单端酰氯化的二硫代二丙酸对姜黄素分子单端的酚羟基进行修饰，使姜黄素分子的单端含有一个二硫键，且使其末端基团为羧基，如下所示：
4.根据权利要求3所述一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束单体的制备方法，其特征在于，
单端羧基酰氯化的二硫代二丙酸无水四氢呋喃(THF)溶液，称为溶液1；
另取姜黄素置于容器中，加无水THF溶解，向溶液中滴加傅酸剂三乙胺(Et3N)或吡啶，姜黄素与傅酸剂的摩尔比为1:1.2-2，称之为溶液2；
冰水浴下，将溶液1以每两秒钟一滴的速度滴加至溶液2中，避光，室温以5转/秒的速度搅拌反应5h，反应结束后，旋干THF，用DCM溶解，将溶液转移至分液漏斗中，向其中加0.1mmol/L的HCI洗涤，重复三遍，收集有机相，旋干；
加DCM溶解旋干后产物，装柱子分离，以1,2-二氯乙烷：甲醇＝100:1(体积比)为洗脱剂过柱子，其中，1,2-二氯乙烷、甲醇的混合溶液含体积百分比1％的乙酸；以1,2-二氯乙烷：甲醇＝90:3(体积比)为展开剂不断点板，其中，1,2-二氯乙烷、甲醇的混合溶液含体积百分比1％的乙酸，收集单端产物的洗脱液，旋干，即得二硫代二丙酸单端羧基酰氯化产物。
5.根据权利要求3所述一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束单体的制备方法，其特征在于，所述单端酰氯化的二硫代二丙酸的制备方法如下：以酰化试剂对二硫代二丙酸进行单端酰氯化，反应过程如下图所示：
6.根据权利要求4所述一种具有氧化还原敏感的姜黄素前药胶束单体的制备方法，其特征在于，所述溶液1的制备方法如下：
取二硫代二丙酸，置于容器中，加无水四氢呋喃(THF)溶解，向溶液中滴加少许N,N-二甲基甲酰胺，在冰水浴中，缓慢滴加草酰氯，二硫代二丙酸与草酰氯的摩尔比为1:1.2-2.0；
室温下，以5转/秒的搅拌速度反应3h，该步反应结束后，不做处理直接用于下步反应，该步反应液称为溶液1。
7.根据权利要求2所述姜黄素前药胶束单体的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA的制备方法为：
反应原料为MPEG2000、丙交酯，二者的质量百分比为1:0.5-1.6；
取MPEG2000置于容器中，60℃油浴搅拌熔融，然后加丙交酯，升温至100℃加热至完全熔融，抽真空，氮气保护，加入丙交酯质量0.2-1.0％的辛酸亚锡，升温至125℃，熔融聚合24小时；
待反应结束后，等体系降至室温，用适量四氢呋喃溶解，旋蒸除去部分溶剂，滴到过量冰乙醚中沉淀，重复三次，抽滤可得白色絮状固体，用四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋中，然后放入蒸馏水中透析24小时，透析结束后，离心，取上清液，过0.45μm滤膜，放冰箱中冻4小时，冷冻真空干燥48小时。
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2014
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| Preparation of a Camptothecin Prodrug with Glutathione-Responsive Disulfide Linker for Anticancer Drug Delivery;Zhigang Xu等;《Chem. Asian J》;20131017;第9卷(第1期);第199-205页，第199页右栏最后1-2段、第202页右栏第1段，第200页Scheme 1，第204页左栏最后1段，第204页左栏第2段 * |
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