-
Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Zubereitungen mit einem wirksamen Schutz vor schädlichen Oxidationsprozessen in der Haut, aber auch zum Schutze kosmetischer Zubereitungen selbst bzw. zum Schutze der Bestandteile kosmetischer Zubereitungen vor schädlichen Oxidationsprozessen.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner. Antioxidantien, bevorzugt solche, welche in hautpflegenden kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen eingesetzt werden. Insbesondere betrifft die Erfindung auch kosmetische und dermatologische Zubereitungen, solche Antioxidantien enthaltend. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung kosmetischer oder dermatologischer Hautveränderungen wie z. B. der Hautalterung, insbesondere der durch oxidative Prozesse hervorgerufenen Hautalterung.
-
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Wirkstoffe und Zubereitungen, solche Wirkstoffe enthaltend, zur kosmetischen und dermatologischen Behandlung oder Prophylaxe erythematöser, entzündlicher, allergischer oder autoimmunreaktiver Erscheinungen, insbesondere Dermatosen.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Wirkstoffkombinationen und Zubereitungen, die zur Prophylaxe und Behandlung der lichtempfindlichen Haut, insbesondere von Photodermatosen, dienen.
-
Die schädigende Wirkung des ultravioletten Teils der Sonnenstrahlung auf die Haut ist allgemein bekannt. Während Strahlen mit einer Wellenlänge, die kleiner als 290 nm ist (der sogenannte UVC-Bereich), von der Ozonschicht in der Erdatmosphäre absorbiert werden, verursachen Strahlen im Bereich zwischen 290 nm und 320 nm, dem sogenannten UVB-Bereich, ein Erythem, einen einfachen Sonnenbrand oder sogar mehr oder weniger starke Verbrennungen.
-
Als ein Maximum der Erythemwirksamkeit des Sonnenlichtes wird der engere Bereich um 308 nm angegeben.
-
Zum Schutz gegen UVB-Strahlung sind zahlreiche Verbindungen bekannt, bei denen es sich um Derivate des 3-Benzylidencamphers, der 4-Aminobenzoesäure, der Zimtsäure, der Salicylsäure, des Benzophenons sowie auch des 2-Phenylbenzimidazols handelt.
-
Auch für den Bereich zwischen etwa 320 nm und etwa 400 nm, des sogenannten UVA-Bereich, ist es wichtig, Filtersubstanzen zur Verfügung zu haben, da dessen Strahlen Reaktionen bei lichtempfindlicher Haut hervorrufen können. Es ist erwiesen, daß UVA-Strahlung zu einer Schädigung der elastischen und kollagenen Fasern des Bindegewebes führt, was die Haut vorzeitig altern läßt, und daß sie als Ursache zahlreicher phototoxischer und photoallergischer Reaktionen zu sehen ist. Der schädigende Einfluß der UVB-Strahlung kann durch UVA-Strahlung verstärkt werden.
-
Zum Schutz gegen die Strahlen des UVA-Bereichs werden daher gewisse Derivate des Dibenzoylmethans verwendet, deren Photostabilität (Int. J. Cosm. Science 10, 53 (1988)), nicht in ausreichendem Maße gegeben ist.
-
Die UV-Strahlung kann aber auch zu photochemischen Reaktionen führen, wobei dann die photochemischen Reaktionsprodukte in den Hautmetabolismus eingreifen.
-
Vorwiegend handelt es sich bei solchen photochemischen Reaktionsprodukten um radikalische Verbindungen, beispielsweise Hydroxyradikale. Auch undefinierte radikalische Photoprodukte, welche in der Haut selbst entstehen, können aufgrund ihrer hohen Reaktivität unkontrollierte Folgereaktionen an den Tag legen. Aber auch Singulettsauerstoff, ein nichtradikalischer angeregter Zustand des Sauerstoffmoleküls kann bei UV-Bestrahlung auftreten, ebenso kurzlebige Epoxide und viele andere. Singulettsauerstoff beispielsweise zeichnet sich gegenüber dem normalerweise vorliegenden Triplettsauerstoff (radikalischer Grundzustand) durch gesteigerte Reaktivität aus. Allerdings existieren auch angeregte, reaktive (radikalische) Triplettzustände des Sauerstoffmoleküls.
-
Ferner zählt UV-Strahlung zur ionisierenden Strahlung. Es besteht also das Risiko, daß auch ionische Spezies bei UV-Exposition entstehen, welche dann ihrerseits oxidativ in die biochemischen Prozesse einzugreifen vermögen.
-
Um diesen Reaktionen vorzubeugen, können den kosmetischen bzw. dermatologischen Formulierungen zusätzliche Antioxidantien und/oder Radikalfänger einverleibt werden.
-
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Vitamin E, eine Substanz mit bekannter antioxidativer Wirkung in Lichtschutzformulierungen einzusetzen, dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung weit hinter der erhofften zurück.
-
Aufgabe der Erfindung war es daher auch, kosmetische, dermatologische und pharmazeutische Wirkstoffe und Zubereitungen sowie Lichtschutzformulierungen zu schaffen, die zur Prophylaxe und Behandlung lichtempfindlicher Haut, insbesondere Photodermatosen, bevorzugt PLD dienen.
-
Weitere Bezeichnungen für die polymorphe Lichtdermatose sind PLD, PLE, Mallorca-Akne und eine Vielzahl von weiteren Bezeichnungen, wie sie in der Literatur (z. B. A. Voelckel et al, Zentralblatt Haut- und Geschlechtskrankheiten (1989), 156, S. 2), angegeben sind.
-
Erythematöse Hauterscheinungen treten auch als Begleiterscheinungen bei gewissen Hauterkrankungen oder -unregelmäßigkeiten auf. Beispielsweise ist der typische Hautausschlag beim Erscheinungsbild der Akne regelmäßig mehr oder weniger stark gerötet.
-
Hauptsächlich werden Antioxidantien als Schutzsubstanzen gegen den Verderb der sie enthaltenden Zubereitungen verwendet. Dennoch ist bekannt, daß auch in der menschlichen und tierischen Haut unerwünschte Oxidationsprozesse auftreten können. Solche Prozesse spielen eine wesentliche Rolle bei der Hautalterung.
-
-
Soll menschliches Haar dauerhaft gefärbt werden, kommen in der Praxis lediglich oxidierende Haarfärbeverfahren in Betracht. Beim oxidativen Haarfärben erfolgt die Ausbildung des Farbstoffchromophoren durch Reaktion von Präkursoren (Phenole, Aminophenole, seltener auch Diamine) und Basen (meistens p-Phenylendiamin) mit dem Oxidationsmittel, zumeist Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxidkonzentrationen um 6% werden dabei gewöhnlich verwendet.
-
Üblicherweise wird davon ausgegangen, daß neben der Färbewirkung auch eine Bleichwirkung durch das Wasserstoffperoxid erfolgt. In oxidativ gefärbtem menschlichem Haar sind, ähnlich wie bei gebleichtem Haar, mikroskopische Löcher an den Stellen, an denen Melaningranula vorlagen, nachweisbar.
-
Tatsache ist, daß das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid nicht nur mit den Farbvorstufen, sondern auch mit der Haarsubstanz reagieren und dabei unter Umständen eine Schädigung des Haares bewirken kann.
-
Antioxidantien sind Substanzen, welche Oxidationsprozesse verhindern bzw. welche die Autoxidation ungesättigte Verbindungen enthaltender Fette verhindern. Antioxidantien, welche auch auf dem Gebiete der Kosmetik und der Pharmazie Verwendung finden, sind beispielsweise α-Tocopherol, insbesondere in Form des α-Tocopherylacetats, Sesamol, Gallussäurederivate, Butylhydroxyanisol und Butylhydroxytoluol.
-
Auch aus dem Grunde, solchen Reaktionen vorzubeugen, können kosmetischen Formulierungen zusätzlich Antioxidantien und/oder Radikalfänger einverleibt werden.
-
Zwar sind einige Antioxidantien und Radikalfänger bekannt. So ist bereits in den
US-Patentschriften 4,144,325 und
4,248,861 sowie aus zahlreichen anderen Dokumenten vorgeschlagen worden, Vitamin E, eine Substanz mit bekannter antioxidativer Wirkung in Lichtschutzformulierungen einzusetzen, dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung weit hinter der erhofften zurück.
-
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, die Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen. Insbesondere sollten Wirkstoffe bzw. Zubereitungen, solche Wirkstoffe enthaltend, zur Verfügung gestellt werden, bei deren Verwendung die Schädigung der Haut und/oder des Haares durch oxidativen Einfluß zumindest gemindert, wenn nicht gänzlich verhindert werden können.
-
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, welche vor oder nach Behandlung des Haars mit Haarfärbezubereitungen, selbst solcher mit einem Gehalt an starken Oxidationsmitteln wie z. B. Wasserstoffperoxid, deren schädigenden Oxidationswirkung entgegenwirken.
-
Insbesondere sollten Wirkstoffe und Zubereitungen, solche Wirkstoffe enthaltend, zur kosmetischen und dermatologischen Behandlung und/oder Prophylaxe erythematöser, entzündlicher, allergischer oder autoimmunreaktiver Erscheinungen, insbesondere Dermatosen, aber auch des Erscheinungsbildes des ”Stingings” zur Verfügung gestellt werden.
-
Es war überraschend und für den Fachmann nicht vorherzusehen, daß kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen bzw. die Verwendung von physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen als Antioxidans und/oder als Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen die Lösung dieser Aufgaben darstellt und den den Nachteilen des Standes der Technik abhelfen.
-
Vorteilhafte Alkylamidothiazole im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen der allgemeinen Formel
bei welcher
R
1, R
2, X und Y können unterschiedlich, teilweise gleich oder völlig gleich sein und unabhängig voneinander bedeuten können:
R
1 = -C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkenyl (linear und verzweigt), -C
1-C
8-Cycloalkyl, -C
1-C
8-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C
1-C
24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C
1-C
24 Alkylamin (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylaryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkyl-O-C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24 Alky-Morpholino, -C
1-C
24 Alky-Piperidino, -C
1-C
24 Alky-Piperazino, -C
1-C
24 Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet,
R
2 = H, -C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkenyl (linear und verzweigt), -C
1-C
8-Cycloalkyl, -C
1-C
24-Hydroxyalkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), bedeutet,
X = -H, -C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkenyl (linear und verzweigt), -C
1-C
8-CycloAlkyl, -C
1-C
24-Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH
2, -CN), -C
1-C
24-Heteroaryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH
2, -CN), -C
1-C
24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -C
1-C
24Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH
2, -CN), -phenyl, -2,4-dihydroxyphenyl, -2,3-dihydroxyphenyl, -2,4-Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl bedeutet,
Y = H, -C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkenyl (linear und verzweigt), -C
1-C
8-Cycloalkyl, -C
1-C
24-Aryl, -C
1-C
24-Heteroaryl, -C
1-C
24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -Aryl, -phenyl, -2,4-dihydroxyphenyl, -2,3-dihydroxyphenyl, -2,4-Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl, -COO-Alkyl, -COO-Alkenyl, COO-Cylcloalkyl, -COO-Aryl, -COO-Heteroaryl; bedeutet,
und X, Y gegebenenfalls auch = kondensierter Aromat bedeuten können,
wobei X und Y untereinander aromatische oder aliphatische homo- oder heterozyklische Ringsysteme mit bis n ringbildenden Atomen ausbilden können, und wobei die Zahl n Werte von 5 bis 8 annehmen kann, und die jeweiligen Ringsysteme wiederum mit bis zu n – 1 Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Aminogruppen, Nitrilfunktionen, Schwefelhaltige Substituenten, Estergruppen und/oder Ethergruppen substituiert sein können.
-
Die genannten Thiazole können sowohl als freie Base wie auch als Salz vorliegen: z. B. als Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Carbonat, Ascorbat, Acetat oder Phoshat. Im Besonderen als Halogensalze, wie z. B. Chlorid und Bromid.
-
Vorteilhaft wird X gewählt aus der Gruppe der substituierten Phenyle, wobei die Substituenten (Z) gewählt werden können aus der Gruppe -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, Acetyl und gleich oder unterschiedlich sein können.
-
-
Besonders vorteilhaft wird X aus der Gruppe der mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituierten Phenylgruppen gewählt, wobei der Substituent (Z) gewählt werden kann aus der Gruppe -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, Acetyl und die folgende generische Struktur bevorzugt wird, bei welcher Y, R1 und R2 die vorstehend definierten Eigenschaften haben können.
-
-
Vorteilhaft sind insbesondere solche Verbindungen, bei welchen
Y = H
R
1 = -C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkenyl (linear und verzweigt), -C
1-C
8-Cycloalkyl, -C
1-C
8-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C
1-C
24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C
1-C
24 Alkylamin (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylaryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkyl-O-C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24 Alky-Morpholino, -C
1-C
24 Alky-Piperidino, -C
1-C
24 Alky-Piperazino, -C
1-C
24 Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet,
R
2 = H, -C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt).
Z = -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH
2, -CN, Acetyl.
-
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, bei welchen
Y = H
R
1 = -C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkenyl (linear und verzweigt), -C
1-C
8-Cycloalkyl, -C
1-C
8-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C
1-C
24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C
1-C
24 Alkylamin (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylaryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -C
1-C
24-Alkyl-O-C
1-C
24-Alkyl (linear und verzweigt), -C
1-C
24 Alky-Morpholino, -C
1-C
24 Alky-Piperidino, -C
1-C
24 Alky-Piperazino, -C
1-C
24 Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet,
R
2 = H.
-
Die Verbindungen
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)pivalamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)isobutyramide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)butyramide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)heptanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-6-hydroxyhexanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-3-hydroxypropanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-methoxyacetamide
3-amino-N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)propanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)acetamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)cyclohexanecarboxamide und
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-(4-(hydroxymethyl)phenyl)acetamide sind die erfindungsgemäß bevorzugten.
-
Es war für den Fachmann daher nicht vorauszusehen gewesen, daß die erfindungsgemäß verwendeten physiologisch verträglichen Alkylamidothiazole bzw. kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, solche enthaltend
- – besser als Antioxidans wirken,
- – besser als Radikalfänger wirken
- – besser die Bindung von schädlichen Photoprodukten an Lipide, DNS und Proteine verhindern
- – besser gegen die Hautalterung wirken
- – besser die Haut gegen Photoreaktionen schützen
- – besser entzündlichen Reaktionen vorbeugen würde
als die Wirkstoffe, Wirkstoffkombinationen und Zubereitungen des Standes der Technik. Ferner war nicht vorauszusehen gewesen, daß die Alkylamidothiazole in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen höhere Stabilität aufweisen als vergleichbare Wirkstoffe, beispielsweise als Vitamin C.
-
Erfindungsgemäß sind daher die Verwendung von physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen als Antioxidantien sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung und/oder Prophylaxe der durch oxidative Beanspruchung hervorgerufenen Hautalterung und entzündlicher Reaktionen.
-
Die erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Formulierungen können wie üblich zusammengesetzt sein und zur Behandlung, der Pflege und der Reinigung der Haut und/oder der Haare und als Schminkprodukt in der dekorativen Kosmetik dienen. Sie enthalten bevorzugt 0,000001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,0001 Gew.-% bis 3 Gew.-%, insbesondere 0,001–1,0 Gew.-%, bezogen bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, an einer oder mehreren physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen.
-
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
-
Vorteilhaft kann der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff eingearbeitet werden in übliche kosmetische und dermatologische Zubereitungen, welche in verschiedenen Formen vorliegen können. So können sie z. B. eine Lösung, eine Emulsion vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), oder eine multiple Emulsionen, beispielsweise vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser (W/O/W) oder Öl-in-Wasser-in-Öl (O/W/O), eine Hydrodispersion oder Lipodispersion, eine Pickering-Emulsion, ein Gel, einen festen Stift oder auch ein Aerosol darstellen.
-
Erfindungsgemäße Emulsionen im Sinne der vorliegenden Erfindung, z. B. in Form einer Crème, einer Lotion, einer kosmetischen Milch sind vorteilhaft und enthalten z. B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.
-
Es ist auch möglich und vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff in wäßrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut und der Haare einzufügen.
-
Es ist dem Fachmann natürlich bekannt, daß anspruchsvolle kosmetische Zusammensetzungen zumeist nicht ohne die üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe denkbar sind. Darunter zählen beispielsweise Konsistenzgeber, Füllstoffe, Parfum, Farbstoffe, Emulgatoren, zusätzliche Wirkstoffe wie Vitamine oder Proteine, Lichtschutzmittel, Stabilisatoren, Insektenrepellentien, Alkohol, Wasser, Salze, antimikrobiell, proteolytisch oder keratolytisch wirksame Substanzen usw.
-
Mutatis mutandis gelten entsprechende Anforderungen an die Formulierung medizinischer Zubereitungen.
-
Medizinische topische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten in der Regel ein oder mehrere Medikamente in wirksamer Konzentration. Der Einfachheit halber wird zur sauberen Unterscheidung zwischen kosmetischer und medizinischer Anwendung und entsprechenden Produkten auf die gesetzlichen Bestimmungen der Bundesrepublik Deutschland verwiesen (z. B. Kosmetikverordnung, Lebensmittel- und Arzneimittelgesetz).
-
Es ist dabei ebenfalls von Vorteil, den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Zusatzstoff zu Zubereitungen zu geben, die bereits andere Wirkstoffe für andere Zwecke enthalten.
-
Entsprechend können kosmetische oder topische dermatologische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung, je nach ihrem Aufbau, beispielsweise verwendet werden als Hautschutzcrème, Reinigungsmilch, Sonnenschutzlotion, Nährcrème, Tages- oder Nachtcrème usw. Es ist gegebenenfalls möglich und vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Grundlage für pharmazeutische Formulierungen zu verwenden.
-
Zur Anwendung werden die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen erfindungsgemäß in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
-
Besonders bevorzugt sind solche kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen, die in der Form eines Sonnenschutzmittels vorliegen. Vorteilhaft können diese zusätzlich mindestens einen weiteren UVA-Filter und/oder mindestens einen weiteren UVB-Filter und/oder mindestens ein anorganisches Pigment, bevorzugt ein anorganisches Mikropigment, enthalten.
-
Die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können erfindungsgemäß kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z. B. Konservierungsmittel, Bakterizide, Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, anfeuchtende und/oder feuchhaltende Substanzen, Fette, Öle, Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate.
-
Ein zusätzlicher Gehalt an üblichen Antioxidantien ist im allgemeinen bevorzugt. Erfindungsgemäß können als günstige Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden.
-
Die Menge der vorgenannten Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05–20 Gew.-%, insbesondere 1–10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
-
Sofern die kosmetische oder dermatologische Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Lösung oder Emulsion oder Dispersion darstellt, können als Lösungsmittel verwendet werden:
- – Wasser oder wäßrige Lösungen
- – Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizinusöl;
- – Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z. B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- – Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.
-
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
-
Sofern die kosmetische oder dermatologische Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Lösung oder Emulsion oder Dispersion darstellt, können als Lösungsmittel verwendet werden:
- – Wasser oder wäßrige Lösungen
- – Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizinusöl;
- – Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z. B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.
-
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
-
Als Treibmittel für aus Aerosolbehältern versprühbare kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die üblichen bekannten leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe (Propan, Butan, Isobutan) geeignet, die allein oder in Mischung miteinander eingesetzt werden können. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden.
-
Natürlich weiß der Fachmann, daß es an sich nichttoxische Treibgase gibt, die grundsätzlich für die Verwirklichung der vorliegenden Erfindung in Form von Aerosolpräparaten geeignet wären, auf die aber dennoch wegen bedenklicher Wirkung auf die Umwelt oder sonstiger Begleitumstände verzichtet werden sollte, insbesondere Fluorkohlenwasserstoffe und Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW).
-
Kosmetische Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung können auch als Gele vorliegen, die neben einem wirksamen Gehalt am erfindungsgemäßen Wirkstoff und dafür üblicherweise verwendeten Lösungsmitteln, bevorzugt Wasser, noch organische Verdickungsmittel, z. B. Gummiarabikum, Xanthangummi, Natriumalginat, Cellulose-Derivate, vorzugsweise Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder anorganische Verdickungsmittel, z. B. Aluminiumsilikate wie beispielsweise Bentonite, oder ein Gemisch aus Polyethylenglykol und Polyethylenglykolstearat oder -distearat, enthalten. Das Verdickungsmittel ist in dem Gel z. B. in einer Menge zwischen 0,1 und 30 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,5 und 15 Gew.-%, enthalten.
-
Es ist erfindungsgemäß vorteilhaft, außer den erfindungsgemäßen Kombinationen weitere öllösliche UVA-Filter und/oder UVB-Filter in der Lipidphase und/oder weitere wasserlösliche UVA-Filter und/oder UVB-Filter in der wäßrigen Phase einzusetzen.
-
Vorteilhaft können die Lichtschutzformulierungen erfindungsgemäß weitere Substanzen enthalten, die UV-Strahlung im UVB-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z. B. 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis. 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 6 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen. Sie können auch als Sonnenschutzmittel dienen.
-
Wirkungsnachweis:
-
Neutrophile Granulozyten sind in der Lage auf einen Stimulus hin in einem „Oxidative Burst” große Mengen an Reaktiven Oxygen Spezies (ROS) freizusetzen. Diese Sauerstoff-Radikale sind dazu gedacht, Bakterien oder (Hefe)-Pilze abzutöten, die z. B. in Wunden eingedrungen sind. Experimentell lässt sich der Oxidative Burst durch bakterielle Bestandteile wie formylierte Peptide auslösen. Prinzipiell ist die Produktion von ROS durch Granulozyten also eine Schutzreaktion des Körpers gegen mikrobielle Infektionen, allerdings kommt es dabei auch zur Gewebeschädigung (oxidativer Stress) und eine überschießende Granulozyten-Reaktion gilt es darum zu vermeiden. Eine Minderung der Freisetzung von reaktiven Sauerstoffradikalen durch Antioxidantien kann deshalb auch als eine Reduzierung des oxidativen Stresses interpretiert werden und damit deren generelle anti-oxidative Wirksamkeit belegen.
-
Für den hier verwendeten Test wurden Neutrophile Granulozyten über eine Gradienten-Zentrifugation aus menschlichem Blut isoliert und mit unterschiedlichen Konzentrationen des Wirkstoff inkubiert. Anschließend wurde der Burst mit dem bakteriellen Peptid formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP) ausgelöst und die Freisetzung der Radikale über eine Luminol-Chemilumineszenz detektiert. Der Test ist literaturbekannt und soll deshalb hier nicht weiter ausgeführt werden.
-
Der Wirkstoff N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid wurde in dem vorstehend beschriebenen Test untersucht und zeigt in diesem Experiment eine dosis-abhängige Wirksamkeit im Konzentrationsbereich > 5.56 μM (s.
1). N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid zeigt somit eine sehr gute anti-oxidative Wirkung. Synthesevorschriften exemplarisch ausgewählter Alkylamidothiazole: 2-Brom-2',4'-bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon:
Mitchell, David; Doecke, Christopher W.; Hay, Lynne A.; Koenig, Thomas M.; Wirth, David D. Tetrahedron Letters, 1995
-
Eine Lösung von 60 g (369 mmol) 2,4-Dihydroxyacetophenon and 186 ml Triethylamin in 900 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt und 93 ml Chlorameisensäuremethylester in 400 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion abgeschlossen (DC-Kontrolle). Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit reichlich Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert, in Ethylacetat aufgenommen mit 1N HCl und NaCl-Lösung (sat.) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Magnesiumsulfat filtriert und das Ethylacetat am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 105 g von 2,4-Bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon erhalten.
1H NMR (DMSO-D
6): 8.05 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.86 (d, 6H). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt. Zu der Lösung von 105 g 2,4-Bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon in Chloroform (1000 ml) wurden 63 g (392 mmol) Brom in 450 ml Chloroform innerhalb von 3 h zugetropft. Danach wurde die Reaktion noch 15 min. bei Raumtemperatur gerührt, Das Lösungsmittel wurde einrotiert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/n-Hexan verrührt, der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Umkristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan lieferten 100 g 2-Brom-2',4'-bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon.
1H NMR (DMSO-D
6): 8.11 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 4. 87 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) ppm; m. p. 73–74°C. N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-pivalamid:
-
126 g (1.66 mmol) Thioharnstoff wurden in Toluol (1000 ml) vorlegt und 100 g (829 mmol) Pivaloylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen farblosen Nadeln wurden abgesaugt und mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 64 g.
1H NMR (DMSO-D
6): 10.27 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 1.19 (s, 9H) ppm.
107.7 g (310 mmol) 2-Brom-2',4'-bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 49.7 g (13.6 mmol) N-Pivaloylthioharnstoff und 39.2 g (466 mmol) NaHCO
3 in 1.21 Ethanol unter Rückfluss für 0.5 h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 50.6 g (1.27 mol) NaOH in 250 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 80 g Thiazol erhalten.
1H NMR (DMSO-D
6): 11.77 (bs, 1H), 11.02 (bs, 1H), 9.47 (bs, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 1.27 (s, 9H) ppm; m. p. 257–259°C. N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid:
-
114 g (1.5 mol) Thioharnstoff wurden in Toluol (800 ml) vorgelegt und 80 g (0.75 mol) Isobutyrylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. De obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abgesaugt und mit Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 62 g.
1H NMR (DMSO-D
6): 11.03 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.03 (2, 6H) ppm;
89 g (260 mmol) 2-Brom-2',4'-bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 37.5 g (260 mmol) N-Isobutyrylthioharnstoff und 32 g (380 mmol) NaHCO
3 in 1000 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5 h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 41 g (0.93 mol) NaOH in 250 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl auf pH = 3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 56 g Thiazol erhalten
1H NMR (DMSO-D
6): 12.16 (bs, 1H), 10.88 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.32 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (d, 6H) ppm. m. p.: 243–245°C. N-(4-(2,4-Dihydroxyphenynthiazol-2-yl)-butyramid:
-
143 g (1.88 mol) Thioharnstoff wurden in Toluol (1000 ml) vorgelegt und 100 g (0.93 mol) n-Butyrylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen leicht gelblichen Kristalle wurden abgesaugt und mit Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 88 g.
1H NMR (DMSO-D
6): 11.03 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 2.33 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.86 (t, 3H) ppm; m. p.: 115–188°C
92 g (265 mmol) 2-Brom-2',4'-bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 38.75 g (265 mmol) N-Butyrylthioharnstoff und 34 g (397 mmol) NaHCO
3 in 900 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5 h gekocht. Die Reaktionslösung wurde. abgekühlt und mit 37 g (0.93 mol) NaOH in 300 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 67 g Thiazol erhalten.
1H NMR (DMSO-D
6): 12.18 (bs, 1H), 10.89 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.65 (1 arom. H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (2 arom. H), 2.43 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.91 (t, 3H) ppm. m. p.: 227–229°C. N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-acetamid:
-
4.71 g (13.6 mmol) von 2-Brom-2',4'-bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 1.61 g (13.6 mmol) N-Acetylthioharnstoff und 1.72 g (20.4 mmol) NaHCO
3 in 45 ml Ethanol 0.5 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 2.0 g (50 mmol) NaOH in 20 ml Wasser versetzt. Nach 20 Min. Rühren bei 0°C wurde die Reaktionslösung mit 30 ml Wasser aufgenommen und mit halbkonz. HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 2.73 g Produkt erhalten.
1H NMR (DMSO-D
6): 12.20 (b, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm; m. p. 264–264°C. N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-4-(Hydroxymethyl)cyclohexancarboxamid:
-
Durchführung analog Literatur.
BANYU Pharmaceutical Co., Ltd.,
EP2072519 A1 , 2009
Ausbeute: 96%,
1H NMR (DMSO-D
6): 12.03 (bs, 1H), 3.85, 3.82 (2 × d, 2H), 2.50, 2.47 (2 × m, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.95–1.90 (m, 9H) ppm;
-
-
-
95 g (0.47 mol) 4-Acetoxymethylcyclohexancarbonsäure wurden in 350 ml Thionylchlorid 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wurde der Rückstand in 11 Toluol aufgenommen und 71 g (0.94 mol) Thioharnstoff zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschließend heiß filtriert. Nach Abkühlen der Mutterlauge wurden die entstandenen weißen Kristalle abgesaugt, mit Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 59 g.
1H NMR (DMSO-D
6): 11.03, 10.97 (2 × s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 3.93, 3.82 (2 × d, 2H), 2.61, 2.42 (2 × m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (m, 8H), 1.35, 0.94 (2 × m, 1H) ppm;
79 g (228 mmol) 2-Brom-2',4'-bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 59 g (228 mmol) N-(4-Acetoxymethylcyclohexylcarbonyl)thioharnstoff und 29 g (340 mmol) NaHCO
3 in 1000 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5 h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 73 g (1.8 mol) NaOH in 300 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl auf pH = 3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 47 g Thiazol erhalten.
1H NMR (DMSO-D
6): 12.15, 12.10 (2 × s, 1H), 10.96 (2 × s, 1H), 9.47 (br, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (br, 1H), 3.32, 3.23 (2 × d, 2H), 2.65, 2.44 (2 × m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 0.94 (m, 1H) ppm. m. p.: 152–160°C. N-(4-(2,4-Dihydroxyphenylthiazol-2-yl)-cyclohexancarboxamid:
-
52 g (0.68 mol) Thioharnstoff wurden in Toluol (500 ml) vorgelegt und 50 g (0.34 mol) Cyclohexanoylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, mit Tolol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 35 g.
1H NMR (DMSO-D
6): 10.98 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 2.49 (t, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.18 (m, 5H) ppm.
92 g (265 mmol) 2-Brom-2',4'-bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 49.4 g (265 mmol) N-Cyclohexanoylthioharnstoff und 34 g (397 mmol) NaHCO
3 in 900 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5 h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 37 g (930 mmol) NaOH in 300 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl neutralisiert. Das Ethanol wurde weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 70 g Thiazol erhalten.
1H NMR (DMSO-D
6): 12.14 (bs, 1H), 11.00 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.64 (1 arom. H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (2 arom. H), 2.49 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 3H) ppm. m. p.: 262–266°C. N-(4-(2,4-dihydroxyphenylthiazol-2-yl)-2-(4-(hydroxymethyl)phenyl)acetamid:
-
Durchführung analog Literatur.
BANYU Pharmaceutical Co., Ltd.,
EP2072519 A1 , 2009
Ausbeute: 76%,
1H NMR (DMSO-D
6): 12.31 (bs, 1H), 7.26 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm;
3.7 g (18 mmol) 4-Acetoxymethylphenylessigsäure wurden in 40 ml Thionylchlorid 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wurde der Rückstand in 70 ml Toluol aufgenommen und 2.7 g (36 mmol) Thioharnstoff zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Cyclohexan/Essigester 1/1 an Kieselgel. Ausbeute: 2.7 g.
1H NMR (DMSO-D
6): 11.29 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 7.30 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm;
3.5 g (10 mmol) 2-Brom-2',4'-bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 2.7 g (10 mmol) N-[2-(4-Acetoxymethylphenyl)acetyl]thioharnstoff und 1.3 g (15 mmol) NaHCO
3 in 50 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5 h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 4.0 g (0.1 mol) NaOH in 20 ml Wasser versetzt. Nach 2 h Rühren bei 60°C wurde die Reaktionslösung in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl auf pH = 3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 1.3 g Thiazol erhalten.
1H NMR (DMSO-D
6): 12.44 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.32 (m, 2H), 5.13 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.77 (s, 2H) ppm. m. p.: 254–256°C.
-
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken. Alle Mengenangaben, Anteile und Prozentanteile sind, soweit nicht anders angegeben, auf das Gewicht und die Gesamtmenge bzw. auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen bezogen. Rezepturbeispiele O/W-Emulsionen
| Rezepturbeispiele | 1,00 | 2,00 |
| Chemische Bezeichnung | Gew.-% | Gew.-% |
| PEG-40 Stearate | 0,80 | 1,00 |
| Glyceryl Stearate | 2,50 | 3,00 |
| C12-15 Alkyl Benzoate | 2,00 | 2,50 |
| Caprylsäure/Caprinsäure Triglycerid | 2,00 | 2,50 |
| Cetylstearylalkohol | 3,00 | 3,00 |
| Cyclomethicon | 2,00 | 2,00 |
| Dicaprylyl Carbonat | - | 2,00 |
| Octyldodecanol | 1,00 | - |
| Triisostearin | - | 0,50 |
| Butyrospermum Parkii Butter | 2,00 | - |
| Octyldodecyl Myristat | 1,00 | - |
| Dimethicon | 1,00 | 1,00 |
| Glycerin | 7,50 | 5,00 |
| Methylparaben | 0,20 | - |
| Phenoxyethanol | 0,40 | 0,50 |
| Propylparaben | 0,10 | - |
| Glyceryl Caprylat | - | 0,25 |
| Pentylenglykol | - | 0,50 |
| Butylenglykol | 0,10 | - |
| Lauroylethylarginat | 0,10 | 0,05 |
| Kaliumsorbat | 0,10 | 0,05 |
| Natriumsalicylat | 0,01 | 0,02 |
| Carbomer | 0,15 | 0,10 |
| Natrium Polyacrylat | - | 0,20 |
| Xanthan Gummi | 0,10 | - |
| Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer | 0,10 | - |
| Trinatrium EDTA + Wasser (20%ige wässrige Lösung) | - | 1,00 |
| Tapioca Stärke | - | 1,00 |
| Distärke Phosphat | - | 1,00 |
| Aluminum Stärke Octenylsuccinat | 2,00 | - |
| Acrylonitrile-methacrylonitrile-methyl-methacrylate Copolymer + Isopentane + Magnesium Hydroxide | 1,00 | - |
| N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid | 0,10 | 0,15 |
| Ethylhexyl Methoxycinnamat | 1,00 | 2,00 |
| Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoat | 0,50 | 1,00 |
| Homosalate (3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat) | 2,00 | 2,00 |
| Phenylbenzimidazole Sulfonsäure | 1,00 | 1,00 |
| Titandioxid | - | 0,20 |
| Glyceryl Glucoside | 3,00 | - |
| Kurzkettige Hyaluronsäure | - | 0,10 |
| Langkettige Hyaluronsäure | 0,10 | - |
| 4-Butyl-Resorcin | - | 0,30 |
| Magnolia-Rinden-Extrakt | 0,10 | - |
| Octadecen Dioic Säure | - | 0,05 |
| Folsäure | - | 0,01 |
| Carnitin | 0,50 | - |
| Kreatin | 0,10 | - |
| Alpha-Glucosylrutin | - | 0,01 |
| Taurin | 0,30 | - |
| Maulbeeren-Wurzel-Extrakt | - | 0,01 |
| Natrium Metabisulfit | 0,10 | - |
| Diethylhexyl Syringylidenmalonat | 0,13 | 0,13 |
| Natriumhydroxid | q. s. | q. s. |
| 3-Methyl-5-phenyl-1-pentanol | 0,10 | - |
| Coumarin | - | 0,05 |
| Ethyllinalool | - | 0,01 |
| Ascorbylpalmitat | 0,10 | - |
| Parfüm | q. s. | q. s. |
| Wasser | ad 100 | ad 100 |
| Rezepturbeispiel | 3 | 4 |
| Chemische Bezeichnung | Gew.-% | Gew.-% |
| Glyceryl Stearat Citrat | 2 | 1,5 |
| Behenyl Alkohol | 1,5 | 1 |
| C12-15 Alkyl Benzoat | 2 | 2,5 |
| Caprylsäure/Caprinsäure Triglycerid | 2 | 2 |
| Cetyl Alkohol | 2 | 2 |
| Cetylstearylalkohol | 4 | - |
| Cyclopentasiloxane | - | 1 |
| Cyclomethicon | 1 | 1 |
| Dicaprylyl Carbonat | - | 2 |
| Paraffinum Liquidum (Mineralöl) | 0,5 | - |
| Octyldodecanol | - | 2 |
| Isopropyl Palmitate | 1,5 | - |
| Dimethicon | 0,5 | 1 |
| Glycerin | 3 | 5 |
| Methylparaben | 0,2 | 0,15 |
| Phenoxyethanol | 0,4 | 0,6 |
| Propylparaben | 0,1 | - |
| Methylisothiazolinon | - | 0,05 |
| Piroctone Olamine | 0,1 | - |
| Natriumbenzoat | 0,1 | 0,1 |
| Glyceryl Caprylat | 0,25 | - |
| Ethylparaben | 0,1 | - |
| Carbomer | 0,2 | - |
| Natrium Polyacrylat | - | 0,4 |
| Xanthan Gummi | 0,1 | - |
| Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer | - | 0,1 |
| Tapioka Stärke | 0,5 | - |
| Nylon-12 (1,8-Diazacyclotetradecan-2,7-dion Homopolymer) | 1 | - |
| Polymethylsilsesquioxane | - | 1 |
| Aluminum Stärke Octenylsuccinat | - | 1 |
| N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid | 0.25 | 0.15 |
| N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-pivalamid | 0.10 | 0.10 |
| N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-butyramid | 0.01 | 0.25 |
| N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-cyclohexancarboxamid | 0,2 | 0.10 |
| Glycyrrhiza Inflata Root Extrakt | 0,03 | 0,05 |
| Titandioxid | - | 1 |
| Octocrylene | 1 | 2 |
| Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazin | 1 | 1 |
| 2-Ethylhexyl Methoxycinnamat | 2 | 2 |
| Homosalat (3,3,5-Trimethyl-cyclohexylsalicylat) | 1 | 1 |
| Natriumhydroxid | q. s. | q. s. |
| Trinatrium EDTA | 0,15 | - |
| 1-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)ethan-1-one | 0,1 | - |
| Geraniol | - | 0,05 |
| Hexylcinnamal | - | 0,05 |
| Parfüm | 0,1 | 0,2 |
| Wasser | ad 100 | ad 100 |
| Rezepturbeispiele | 5 | 6 |
| Chemische Bezeichnung | Gew.-% | Gew.-% |
| Polyglyceryl-3 Methylglucose Distearat | 2 | 2,5 |
| Sorbitan Stearate | 1,5 | 3 |
| C12-15 Alkyl Benzoat | 2,5 | 2,5 |
| Caprylsäure/Caprinsäure Triglyceride | 2,5 | 2,5 |
| Stearyl Alkohol | 1 | 1,5 |
| Cyclomethicon | 3 | 1 |
| Isopropyl Myristat | - | 2,5 |
| Isopropyl Palmitat | 2 | - |
| EThylhexyl Stearat | - | 1,5 |
| Dimethicon | - | 1 |
| Decyl Oleate | 1,5 | - |
| Glycerin | 5 | 7,5 |
| Butyrospermum Parkii Butter | 2 | - |
| Squalane | 0,5 | - |
| Natriumbenzoat | 0,1 | 0,1 |
| Methylparaben | 0,2 | 0,2 |
| Phenoxyethanol | 0,4 | 0,4 |
| Propylparaben | 0,1 | - |
| Benzethonium chlorid | - | 0,1 |
| Caprylyl Glykol | - | 0,2 |
| Ethylhexylglycerin | - | 0,2 |
| Pentylen Glykol | - | 0,1 |
| Carbomer | 0,15 | 0,1 |
| Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer | - | 0,2 |
| Carrageenan | 0,1 | - |
| Trinatrium EDTA | - | 1 |
| Tapioka Stärke | - | 1 |
| Distärke Phosphat | - | 1 |
| Acrylonitrile-methacrylonitrile-methyl-methacrylate Copolymer + Isopentane + Magnesium Hydroxide | 1 | - |
| N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid | 0.01 | 0.25 |
| N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-pivalamid | 0,2 | 0.10 |
| N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-butyramid | 0.25 | 0.15 |
| N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-cyclohexancarboxamid | 0.10 | 0.10 |
| Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate | 1 | 2 |
| Ethylhexyl Methoxycinnamat | 1 | 1 |
| Butyl Methoxydibenzoylmethan | 2 | 2 |
| Octocrylen | 1 | 1 |
| Titandioxid | - | 0,5 |
| Natriumhydroxid | q. s. | q. s. |
| Ubiquinone | 0,1 | - |
| Natrium Metabisulfit | - | 0,15 |
| BHT (tert-Butylhydroxytoluol) | 0,05 | - |
| Linalyacetat | 0,05 | - |
| Hexylsalicylat | - | 0,05 |
| Benzylsalicylat | 0,01 | - |
| Parfüm | q. s. | q. s. |
| Wasser | ad 100 | ad 100 |
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- US 4144325 [0025]
- US 4248861 [0025]
- EP 2072519 A1 [0071, 0074]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- Int. J. Cosm. Science 10, 53 (1988) [0009]
- A. Voelckel et al, Zentralblatt Haut- und Geschlechtskrankheiten (1989), 156, S. 2 [0016]
- ”Skin Diseases Associated with Oxidative Injury” in ”Oxidative Stress in Dermatology”, S. 323 ff. (Marcel Decker Inc., New York, Basel, Hong Kong, Herausgeber: Jürgen Fuchs, Frankfurt, und Lester Packer, Berkeley/Californien) [0019]
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)isobutyramide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)butyramide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)heptanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-6-hydroxyhexanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-3-hydroxypropanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-methoxyacetamide
3-amino-N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)propanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)acetamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)cyclohexanecarboxamide und
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-(4-(hydroxymethyl)phenyl)acetamide sind die erfindungsgemäß bevorzugten.
3.7 g (18 mmol) 4-Acetoxymethylphenylessigsäure wurden in 40 ml Thionylchlorid 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wurde der Rückstand in 70 ml Toluol aufgenommen und 2.7 g (36 mmol) Thioharnstoff zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Cyclohexan/Essigester 1/1 an Kieselgel. Ausbeute: 2.7 g. 1H NMR (DMSO-D6): 11.29 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 7.30 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm;
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)isobutyramide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)butyramide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)heptanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-6-hydroxyhexanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-3-hydroxypropanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-methoxyacetamide
3-amino-N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)propanamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)acetamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxamide
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)cyclohexanecarboxamide und
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-(4-(hydroxymethyl)phenyl)acetamide