JP2019523227A

JP2019523227A - クルクミノイドの新規な誘導体およびその抗がん剤としての使用

Info

Publication number: JP2019523227A
Application number: JP2018565297A
Authority: JP
Inventors: クォ，シン−チュウ; リー，クォ−シゥン; ツァイ，チャン−ハイ; シエ，ミン−サン; チャン，リン−チュウ; フン，シン−イ; リン，フイ−イ; ヤン，ジャイ−シン
Original assignee: China Medical University
Current assignee: China Medical University
Priority date: 2016-06-13
Filing date: 2017-06-02
Publication date: 2019-08-22
Anticipated expiration: 2037-06-02
Also published as: AU2017286151B2; TW201742855A; US10787413B2; JP6940527B2; KR20180134982A; TWI731096B; WO2017218219A1; KR102127852B1; CA3020459C; AU2017286151A1; CN109689608A; CA3020459A1; EP3433225B1; EP3433225A1; CN109689608B; EP3433225A4; US20190161430A1

Abstract

特に乳がん、結腸がんおよび前立腺がんに対して抗がん活性を示す、クルクミノイドの一連の新規なビス（ヒドロキシメチル）アルカノエート誘導体を設計し、合成した。

Description

本発明は、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんの処置に有用な新規な抗がん剤、特に、新規なビス（ヒドキシ（ｈｙｄｏｘｙ）メチル）アルカノエート誘導体に関する。

乳がんは、世界中で女性において診断されるがんの最も多くみられる形態である。最近の報告^１によれば、２０１５年では、米国における女性の乳がんの新規症例の推定数は２３１０，８４０例であり、これは、すべてのがんの症例の２９．５％を占めていた。１９７５年から２０１１年までの間、乳がんの発生率は他のがんと比べて最も高いままであった^１。

トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、すべての乳がん症例の約１５〜２０パーセントである。この型のがん細胞は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）の欠損、およびヒト上皮成長因子受容体−２（ＨＥＲ−２）の低発現のためＴＮＢＣ細胞と称される^２。ＴＮＢＣは、若い女性により多くみられ、予後不良であり非常に増悪しやすい侵襲性のがんであることが知られている。明確な分子標的薬がないため、ＴＮＢＣは通常、ドキソルビシンおよびパクリタキセルなどの細胞毒性剤によって処置される。これらの薬剤は本質的に細胞毒性であり、ＴＮＢＣ細胞において容易に薬物耐性を発現することが知られている。したがって、毒性および薬物耐性が少ない抗ＴＮＢＣ薬の開発は、依然として重要な医療的ニーズである。

天然産物の模倣物は絶えず、薬物のリード化合物および薬物候補の主要な供給源である。２０１２年に米食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された１９８１年から２０１０年までの新しい市販の薬の分析によれば、新薬の約３４％は天然産物由来の小分子をベースにしたものである^３。ショウガ科の植物は、アジア諸国では何世紀にもわたってスパイスおよび民間薬として使用されている。ウコン（通称、ターメリック）の根茎は、ショウガ科の根茎性多年生植物であり、スパイス、着香剤、食品防腐剤、着色剤および薬として数千年もの間、使用されている。主成分であるクルクミン［（Ｅ，Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプターゼン−３，５−ジオン］は１８１５年に単離され^４、その後、その構造が１９１０年に解明された^５。

クルクミンは、２つのメトキシル化フエノールと連結されたヘプターゼン−３，５−ジケトンを含む高度共役構造を有する；したがって、クルクミンは、強力な抗酸化体として強いフリーラジカル捕捉能を有する^{６，７，８}。広範囲な研究により、クルクミンは数多くの標的をモジュレートし^９、多くの生物学的活性を示す^１０ことが示されている。その抗がん活性に関しては、クルクミンは、様々な段階のがんの進行を抑止する^１１。さらに、クルクミンは、ある臨床試験において、１日最大８グラムの用量であっても安全であることが証明されている^１２。したがって、クルクミンは、多くの経路に影響を及ぼす理想的な薬物候補のようであり、より重要なことには、これは薬理学的に安全である。

薬物としてのクルクミンの重大な不都合点は、その低いバイオアベイラビリティ（不充分な親水性が原因）と急速なインビボ代謝である^１３。この不充分な親水性に対処するため、近年、バイオアベイラビリティを改善するためのクルクミンのいくつかの新しい投薬形態、例えば、ナノ粒子、リポソーム、シクロデキストリン封入、ミセルおよびリン脂質複合体が試験されている。しかしながら、これまで、これらの投薬形態はいずれも臨床試験および新薬承認に合格していない^{１２，１３}。２つ目の不都合点である急速なインビボ代謝のカギとなるのは、トランスフェラーゼによって第ＩＩ相変換によりグルクロニドとスルフエートに容易に代謝されるクルクミン構造上の２つのフエノール性ＯＨ基の存在である^{１４，１５，１６}。結果として生じる水溶性の代謝産物は容易に消失するため、クルクミンの半減期は非常に短い。いくつかの研究により、フエノール基をエステルプロドラッグにするクルクミンの誘導体化によってクルクミンスクシネート^１７、アミノ酸連結型クルクミン^１８、およびリン酸化クルクミン誘導体^１７を得ることが報告された。それにもかかわらず、これらのクルクミンプロドラッグの抗がん有効性のインビボデータは文献において入手できなかった。

本発明では、クルクミンをリード化合物として選択し、クルクミノイドのビス（ヒドロキシメチル）アルカノエートアナログ（２１ａ〜４４）を標的化合物として設計した。リード化合物のクルクミンおよび代表的な標的化合物の（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（２１ａ）の構造を以下のとおりに示す：

上記に示すように、標的化合物２１ａの構造において、リード化合物のクルクミン上の２つのフエノール性ＯＨ基をどちらもエステル化し、バルキーな基をエステル結合部の末端に付加した。理論的には、この型のエステル結合はエステラーゼによってのみ比較的低速度で加水分解され得、これによりリード化合物のクルクミンのフエノール性ＯＨのグルクロニルトランスフェラーゼおよびスルホトランスフェラーゼへの曝露が遅延される。また、化合物２１ａの４つの脂肪族ＯＨ基もグルクロン酸抱合またはスルホン化を受けやすく、グルクロニドとスルホネートが形成されるが、２１ａのｐＫａは１３．５８４であった（ｃｈｅｍｄｒａｗＵｌｔｒａ１４．０による計算値）。これは、クルクミンのｐＫａ（８．８６３，計算値）より高い。これにより、２１ａはクルクミンよりもグルクロン酸抱合またはスルホン化による代謝に対して抵抗性であることが示された。

化合物２１ａの分配係数の対数（ｌｏｇＰ）は、クルクミンのもの（ｌｏｇＰ３．３８（計算値））より良好な親水性を示す１．７３（計算値）である。実際、水またはアルコールのいずれかへの２１ａの溶解度はクルクミンのものより良好である。

上記の説明に基づくと、標的化合物２１ａによりクルクミンの薬物動態的に重大な不都合点が改善され得る。研究の結果により、２１ａの抗がん活性が、インビボにおいてだけではなくインビトロ試験においてもクルクミンより強力であることが示され、これは事前に予測可能なことではなかった。本発明では、一連の新しい２１ａアナログを設計し、合成し、抗がん活性について評価した。いくつかの潜在的抗がん薬候補が同定され、したがって本明細書において開示する。

本発明の好ましい実施形態は（限定されないが）、本明細書の最後の添付の特許請求の範囲に記載の特徴を含むものである。

化合物２１ａとドキソルビシンの併用効果を示すプロットである。２１ａおよびクルクミンのインビボ抗腫瘍活性を示し、ここで、図２Ａおよび図２Ｂは、それぞれ、５、１０、２５、５０ｍｇ／ｋｇ／日の２１ａおよび１００ｍｇ／ｋｇ／日のクルクミンのＰＯ投与後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植ヌードマウス（ｎ＝１１）における平均腫瘍サイズ−時間プロフィールおよび平均体重−時間プロフィールを示すプロットである。２１ａおよびクルクミンのインビボ抗腫瘍活性を示し、ここで、図２Ａおよび図２Ｂは、それぞれ、５、１０、２５、５０ｍｇ／ｋｇ／日の２１ａおよび１００ｍｇ／ｋｇ／日のクルクミンのＰＯ投与後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植ヌードマウス（ｎ＝１１）における平均腫瘍サイズ−時間プロフィールおよび平均体重−時間プロフィールを示すプロットである。ドキソルビシンとの併用での２１ａのインビボ抗腫瘍活性を示し、ここで、図３Ａおよび図３Ｂは、それぞれ、５０ｍｇ／ｋｇ／日の２１ａのＰＯ投与、１ｍｇ／ｋｇ／日のドキソルビシンのＩＰ投与および２１ａとドキソルビシンの併用後の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植ヌードマウス（ｎ＝５）における平均腫瘍サイズ−時間プロフィール；およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植ヌードマウス（ｎ＝５）における平均体重−時間プロフィールを示すプロットである。ドキソルビシンとの併用での２１ａのインビボ抗腫瘍活性を示し、ここで、図３Ａおよび図３Ｂは、それぞれ、５０ｍｇ／ｋｇ／日の２１ａのＰＯ投与、１ｍｇ／ｋｇ／日のドキソルビシンのＩＰ投与および２１ａとドキソルビシンの併用後の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植ヌードマウス（ｎ＝５）における平均腫瘍サイズ−時間プロフィール；およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植ヌードマウス（ｎ＝５）における平均体重−時間プロフィールを示すプロットである。２１ａがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の細胞バイアビリティおよび細胞の形態構造に影響を及ぼすことを示す。図４Ａでは、細胞を種々の濃度（０、１、３、５および１０μＭ）の２１ａとともに２４時間インキュベートし、細胞バイアビリティをＭＴＴ排除法を用いて調べ、このとき、生細胞の総数は、材料および方法に記載のＭＴＴ解析を用いて計数した。各データ点は３つの実験の平均±ＳＤである。２１ａがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の細胞バイアビリティおよび細胞の形態構造に影響を及ぼすことを示す。図４Ｂでは、１０μＭの２１ａとともに、またはなしで２４時間培養した細胞を細胞の形態構造の変化について調べ、材料および方法に記載の位相差顕微鏡を用いて写真撮影した。２１ａがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のＧ_２／Ｍの停止を誘導することを示す。図５Ａでは、細胞を５μＭの２１ａで２４時間処理し、細胞周期分布を、フローサイトメトリー解析を用いて調べ、細胞周期分布を定量した。２１ａがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のＧ_２／Ｍの停止を誘導することを示す。図５Ｂでは、細胞を２１ａ（５μＭ）に曝露し、次いで、０、４、８、１６および２４時間インキュベートした。２１ａ処理ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞内のサイクリンＢ、ＣＤＫ１およびβ−アクチンのタンパク質レベルをウェスタンブロッティングによって測定した。２１ａがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のＧ_２／Ｍの停止を誘導することを示す。図５Ｃでは、ＣＤＫ１活性をインビトロキナーゼ活性アッセイによって調べた。データは３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示している２１ａがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のアポトーシスを誘導することを示し、ここで、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は５μＭの２１ａで２４時間および４８時間処理し、細胞を収集し、アネキシンＶ／ヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメトリーを用いて分析した。アネキシンＶ陽性細胞を、アポトーシス細胞のパーセンテージとして計数した。２１ａがデスレセプター媒介性ミトコンドリアアポトーシス経路（７Ａ）およびＥＲストレスアポトーシス経路（７Ｂ）の両方を活性化させることを示し、ここで、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は１０μＭの２１ａで０、４、８、１６および２４時間処理し、細胞ライセートをウエスタンブロット解析のために収集した。２１ａがデスレセプター媒介性ミトコンドリアアポトーシス経路（７Ａ）およびＥＲストレスアポトーシス経路（７Ｂ）の両方を活性化させることを示し、ここで、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は１０μＭの２１ａで０、４、８、１６および２４時間処理し、細胞ライセートをウエスタンブロット解析のために収集した。２１ａがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のＬＣ３Ｂ発現およびｐ６２発現を誘導することを示し、ここで、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は５μＭおよび１０μＭの２１ａで２４時間処理し、細胞を収集し、ＬＣ３Ｂ−ＦＩＴＣ抗体とｐ６２−ＰＥ抗体で染色し、共焦点顕微鏡を用いて分析した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の自食作用に対する、タンパク質レベルの変化によって引き起こされる２１ａの効果を示し、ここで、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は１０μＭの２１ａで４、８、１６および２４時間処理し、細胞ライセートをウエスタンブロット解析のために収集した。ｃＤＮＡマイクロアレイによる、２１ａへの曝露後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の考えられ得る古典的経路を示す。細胞は１０μＭの２１ａで処理し、次いで収集し、ｃＤＮＡマイクロアレイアッセイのために全ＲＮＡを抽出した。遺伝子発現の変化を、ＧｅｎｅＧｏ解析により経路の数によってスコア化した。２１ａがヒト乳がんＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＧ２／Ｍ期の停止、自食作用およびアポトーシス細胞死を誘導することを示すモデル案を示す。

１．結果および考察
１−１．ケミストリー
一般的に、標的化合物（２１ａ〜４４）はスキーム１〜５に従って合成した。図示のように、フエノール化合物、例えばクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、化合物１、２、３、４および５を酸（化合物７ａおよび７ｂ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ＤＭＦ中で反応させ、様々なエステル誘導体（化合物８ａ〜１９）を得た（スキーム１）。得られたエステル化合物に、次いで、ＴＨＦ中、酸触媒作用下で４５〜５０℃にて脱保護反応を行い、スキーム２に示すような対応するヒドロキシルエステル化合物（化合物２１ａ〜３１）を得た。化合物９ｂは、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３を塩基として用いるメチル化、その後、４５〜５０℃でのある時間（２〜３時間）の酸促進型加水分解に供し、標的化合物３３を３５％収率で得た（スキーム２）。別の様式で、２つのアルキル基をβ−ジケトン系内に導入し、この場合、化合物８ａ、１０ａおよび１１ａを塩基およびハロゲン化アルキルと混合して対応するエステル中間体を生成させた後、酸促進型加水分解を行い、所望の化合物３５ａ〜３５ｅ、３６および３７をそれぞれ３０〜４５％収率で得た（スキーム３）。クルクミンを３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパン酸と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ＤＭＦ中で反応させ、化合物３８ａおよび３８ｂを得た（スキーム４，式１）。化合物８ａをＤＢＵで処理した後、ホルムアルデヒドで処理し（ＴＨＦ中）、化合物３９を得た後、室温で酸促進型加水分解を行い、化合物４０を１３％収率で得た（スキーム４，式２）。化合物３９をアセチル化し、酸促進型加水分解して化合物４１を得た（スキーム４，式３）。ジメチルクルクミンをＤＢＵと反応させて処理した後、ホルムアルデヒドで処理し（ＴＨＦ中）、化合物４２を得た（スキーム５，式１）。化合物４１を、２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボニルクロリードを用いてエステル化した後、酸促進型加水分解を行い、化合物４３を得た（スキーム５，式２）。別の場合では、化合物４１をアセチル化し、化合物４４を得た（スキーム５，式３）。

１−２．ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ１１６およびＰＣ−３がん細胞株に対する標的化合物２１ａ〜４４の増殖阻害活性。

設計して合成した標的化合物２１ａ〜４４および陽性対照のクルクミンを、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＴＮＢＣ）、ＨＣＴ−１１６（結腸がん）およびＰＣ−３（前立腺がん）細胞株に対してスクリーニングし、結果を表１Ａ〜１Ｃにまとめる。加えて、培養培地中における２１ａの安定性を試験した。代表的な標的化合物２１ａを含む７２時間の処理後の培地を、生じ得る２１ａの加水分解生成物であるクルクミンの存在について分析した。結果により、２１ａは試験培地中で安定であること、およびクルクミンは２１ａの増殖阻害活性に寄与しないことが示された。

表１Ａに、ＭＤＡ−ＭＢ−３２１細胞株に対する化合物２１ａ〜４４の阻害活性をまとめた。陽性対照のクルクミンおよびすべての標的化合物２１ａ〜４４が、７２時間まで処理時間に伴って阻害活性の増大を示した。また、標的化合物はすべて、陽性対照より良好な阻害活性を示した。表１Ａから導き出される構造と活性の関係を以下に記載した。

クルクミンの２つのフエノール性ヒドロキシル官能部を、ビス（ヒドロキシメチル）プロパン酸と反応させて２１ａを形成すること（ｔｏｆｒｏｍ）により、どちらもエステル化した場合、ＩＣ_５０値は２．６７μＭに改善され、これはクルクミンのもの（１６．２３μＭ）より６．２倍高い。２１ａのエステル置換基上の両方のメチル基をエチルでさらに置き換えると（２２ａ）、ＩＣ_５０の改善はわずかであった（２．００μＭ）。

２つのフエノール性ヒドロキシル基のうちの１つだけをエステル化した場合であっても、得られる化合物２１ｂのＩＣ_５０（５．９４μＭ）はまだクルクミン対照のものより強力であるが、２１ａよりは少し弱い。続いて、２１ｂのエステル置換基上のメチル基をエチルで置き換えると（２２ｂ）、同様にＩＣ_５０の改善はわずかであった（４．６６μＭ）。次に、クルクミンのフェニル環上の２つのメトキシを、エステル化の前にどちらも除去した場合、得られる２３ａのＩＣ_５０（６．７４μＭ）は２１ａよりわずかに弱いが、まだクルクミンより強力である。代替例として、１つのフェニル４−ＯＨ基だけをエステル化すると、得られた２３ｂのＩＣ_５０（１．３３μＭ）は、驚くべきことに高まってクルクミンより約１２倍強力になった。

異なるアプローチにおいて、３−ＯＣＨ_３と４−ＯＨの位置を交換すると、得られターゼステル誘導体２４ａのＩＣ_５０（４．６１μＭ）は２１ａより弱いが、まだクルクミンより約３．５倍強力である。比較では、代替的なモノエステル２４ｂは、その対応するジエステル２４ａよりわずかに良好なＩＣ_５０（２．２９μＭ）を示す。さらに、２４ｂのエステル置換基上のメチルをエチル２５で置き換えると３．８５μＭというより弱いＩＣ_５０が得られた。２１ａから２２ａまたは２１ｂから２２ｂへの同様の構造変化でもたらされたＩＣ_５０値の改善がわずかであったことは言及するに値する。クルクミンの一方のフエノール性ＯＨをメトキシル化し、他方をエステル化した場合、得られた化合物３３は、２１ａのものと同等である２．５５μＭのＩＣ_５０を示した。

スキーム６に示すように、化合物２１ａは、ケト形とエノール形との間で容易に相互変換可能であるヘプターゼン−３，５−ジオン部分を有する。エノール形の３−または５−ＯＨ基は、水素結合により、それぞれ隣の５−または３−Ｃ＝Ｏと結合し、これによりその構造が安定化される。かかる互変異性がその生物学的活性に影響を及ぼすかどうかを調べることは非常に重要な研究である。本発明では、２つのメチル官能部を２１ａの４位に組み込み、（１Ｅ，６Ｅ）−４，４−ジメチル−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（３５ａ）を得た。これは安定なケト形を有することがわかり、互変できない。したがって、この研究では、３５ａを新しいリード化合物として使用し、安定なケト形を有するその一連の４，４−ジアルキル誘導体（３５ａ〜３５ｆ、３６および３７）に誘導体化した。これらの標的化合物を合成し、次いで、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するその阻害活性について評価した。

２つのメチル基を２１ａの４位に組み込むと、２．６７μＭからクルクミン（ＩＣ_５０１６．２３μＭ）より８．２倍強力である１．９８μＭに強まったＩＣ_５０を有する３５ａが得られた。一方、３５ａの２つの４−メチルを２つのエチル（３５ｂ）またはベンジル（３５ｃ）で置き換えると活性は弱くなり、２つのプロプ−２−イニル（３５ｄ）で置き換えると活性はさらに弱くなり、ＩＣ_５０は４．９μＭになったが、これはまだクルクミンより強力である。しかしながら、２つのアリル部分を２１ａの４位に組み込むと３５ｅが形成され、これは強い抗ＭＤＡ−ＭＢ−２３１活性を示し、ＩＣ_５０は０．７１μＭであった。

上記の４つの標的化合物３５（ａ〜ｅ）のうち、３５ｅは、抗がん活性において最も大きな向上を示し、その後、さらに改良した。３’−および３”−ＯＣＨ_３を３５ａから除去すると３５ａよりわずかに弱いが対応するアナログ２３ａ（ＩＣ_５０６．７４μＭ）よりいくぶん強力な２．８９μＭのＩＣ_５０を有する化合物３６が得られた。次いで、３５ａの３’−および３”−位の置換基を、それぞれ４’−および４”−位のものと交換した場合、３５ａより弱いが、対応するアナログ２４ａ（ＩＣ_５０４．６１μＭ）よりわずかに強力な抗がん活性を有する３７（ＩＣ_５０２．７０μＭ）が得られた。

総合すると、すべての標的化合物（２１ａ〜４４）が、７２時間まで処理時間に伴って阻害活性の増大を示した。７２時間の処理後、標的化合物は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ＴＮＢＣ細胞株に対してクルクミン対照より２．４〜２２．８倍強い阻害活性を示した。

一方、ＨＣＴ−１１６結腸がん細胞株およびＰＣ−３前立腺がん細胞株に対する化合物２１ａ〜４４の阻害活性を表１Ｂおよび１Ｃにまとめた。表１Ａに示した結果と同様、これらの２つのがん細胞株に対する化合物２１ａ〜４４の阻害活性もまた、７２時間までの処理時間で増大した。化合物２１ｂを除き、ほとんどの標的化合物が同様にクルクミン対照より良好な阻害活性を示した。

これらの標的化合物の抗がん活性のさらなる評価のため、化合物２１ａ〜４４のうちの１つを選択した。相対的な合成の容易性から判断して、ジエステル誘導体（２１ａ、２２ａ、２３ａおよび２４ａ）をまず選択した。次いで、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する相対的阻害活性（２２ａ＞２１ａ＞２４ａ＞２３ａ）を、低ｌｏｇｐで示される相対的親水性（ここで、２１ａ（１．７３μｍ）は２２ａ（２．５６μｍ）、２３ａ（１．９１μｍ）および２３ａ（２．１２μｍ）より低い）とともに考慮した。化合物２１ａをさらなる評価のための候補として選択したことは明白である。

他方において、４，４−ジアルキルアナログ（３５ａ〜ｅ、３６および３７）から、代表的な化合物３５ｅを２１ａの進展のための予備化合物として選択した。
１−３．乳がん細胞株に対する２１ａの増殖阻害活性
化合物２１ａおよびクルクミンを、ＥＲ^＋／ＰＲ^＋乳がん細胞（ＭＣＦ−７、Ｔ４７Ｄ）、ＨＥＲ２^＋乳がん細胞（ＳＫＢＲ３．ＢＴ４７４およびＭＤＡ−ＭＢ−４５７）ならびにトリプルネガティブ乳がん細胞（ＨＳ−５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−１５７、およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８）細胞株に対する阻害活性について評価した。表２の結果により、２１ａは種々の乳がん細胞株に対して有意な阻害活性を示し、効力はクルクミンより約２．４〜８．２倍大きいことが示された。

ＥＲ^＋／ＰＲ^＋乳がんを処置するための一般的な臨床薬物はタモキシフェンであり、ＨＥＲ２^＋乳がんのための治療用標的薬はハ−セプチンおよびＴｙｌｅｒｎｅｃｔである。しかしながら、これらの薬物はすべて、有害効果を有し、薬物耐性が容易に発現している。したがって、依然として、これらの乳がんの処置のための有効で安全な新薬の開発に対して臨床的ニーズがある。発明の背景のセクションで述べたように、ＴＮＢＣについて明確な分子標的がないため、現行の処置では、本質的に毒性であり容易に薬物耐性を発現する細胞毒性薬が使用される。したがって、新しいＴＮＢＣ薬の開発は急務である。

表２のデータにより、２１ａは、特にＴＮＢＣに対する潜在的な抗乳がん薬候補であることが示された。

ドキソルビシン耐性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１がん細胞株に対する２１ａおよび３５ａの阻害薬活性をさらに試験し、その結果により、２１ａ（ＩＣ_５０６．５μＭ）および３５ａ（ＩＣ_５０５．７μＭ）はクルクミン（ＩＣ_５０５７．６μＭ）より１０倍大きい阻害活性を示すことが示された（表２）。一方、２１ａを、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１を処置するためにドキソルビシンと併用して使用し、得られた阻害活性を図１に示した。このとき、相乗効果の存在がはっきりと観察された。この場合もまた、進展性（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ）が確認された。

化合物２１ａを、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植ヌードマウスモデルにおいて、５、１０、２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での経口経路（ＰＯ）により評価し、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量のクルクミンを陽性対照として使用した。図２Ａに示すように、化合物２１ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の増殖の用量および時間依存性の阻害を誘導した。２１ａは、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で有意な抗腫瘍活性を示した。その１０ｍｇ／ｋｇ／日での阻害有効性は１００ｍｇ／ｋｇ／日のクルクミンと等価である。さらに、２１ａの用量を５０ｍｇ／ｋｇ／日まで上げると、腫瘍重量は、対照群のものより６０％少なくなるまで減少した。

抗腫瘍評価の過程において、２１ａ処置群、クルクミン処置群および無処置対照群間で、試験したマウスの体重（図２Ｂ）、行動変化および血液化学検査（血清学的検出）に有意差は観察されなかった。上記の所見により、２１ａはＴＮＢＣを処置するための有効で低毒性の薬物候補であることが示唆された。
１−５．ドキソルビシンと併用した２１ａのインビボ抗腫瘍活性
２１ａの上記のインビトロ試験の結果から、ＴＮＢＣ細胞株に対する２１ａとドキソルビシンとの併用の相乗効果がみとめられた。比較のため、同じ２１ａ−ドキソルビシンの併用を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植ヌードマウスモデルにおいても抗腫瘍活性について試験し、結果を図３Ａおよび３Ｂに示した。２１ａ単独のＰＯまたは１ｍｇ／ｋｇ／日のドキソルビシン単独のＩＰ投与では、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の重量が対照群のものと比較した場合、６０％減少した。他方において、上記の用量の２１ａを処置において上記の用量のドキソルビシンと併用した場合、腫瘍重量は対照群のものより８０％少なくなるまで減少した（図３Ａ）。抗腫瘍評価の過程において、処置群と無処置対照群間で、試験したマウスの体重（図３Ｂ）、行動変化および血液化学検査（血清学的検出）に有意差は観察されなかった。

ドキソルビシンは、単独で使用する場合、有効範囲が広い強力な抗がん薬であり、これは、心筋症などの有害効果を誘発することが知られており、特に、累積用量関連の心筋症によって鬱血性心不全が引き起こされやすい。

ドキソルビシンの心臓毒性を抑制するための抗酸化体の使用が検討されている^１９。実際、ドキソルビシン−抗酸化体の共薬により、ドキソルビシンの単独使用と比べて心臓毒性が低下することが報告された^１９。

インビトロでの化合物２１ａのマイクロアレイ解析により、２１ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において抗酸化体遺伝子ＨＯＭＸ−１（ヘムオキシゲナーゼ１）の発現を有意に誘導することが示された（表３）。したがって、化合物２１ａは強力な抗酸化体であるとみなされ；そのドキソルビシンとの併用によって心臓毒性が低減されることが期待され、これをさらなる試験に供する。
１−６．２１ａおよび３５ａの予備的急性毒性
正常マウスを、２１ａまたは３５ａで５００ｍｇ／ｋｇ／日での経口経路によって連続５日間処置した後、２１日間の処置後観察を行った。結果により、処置群と無処置対照群間で体重および行動変化に有意差は検出可能でないことが示された。これにより、２１ａおよび３５ａは低毒性の薬物候補であることが示唆された。これらの毒性学および安全性の薬理学試験の詳細なデータは近い将来、収集するつもりである。
１．７２１ａの抗がん機序
１−７−１．２１ａはＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞の細胞増殖を抑止する
最初に、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がんのバイアビリティに対する２１ａの効果をまず、ＭＴＴアッセイを用いて調べた。２１ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のバイアビリティを濃度依存的様式で有意に低下させた（図４Ａ）。形態構造の観察により、２１ａでの処置によって乳がん細胞のアポトーシス、ならびに細胞膜の小胞化（ｂｌｅｂｂｉｎｇ）、細胞の萎縮および自食作用胞などの特徴を伴う自食作用が引き起こされることが示された（図４Ｂ）。
１−７−２．２１ａはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＧ_２／Ｍの停止、ＣＤＫ１活性の低下およびアポトーシスを誘導した
２１ａ処理ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の細胞周期分布を調べるため、細胞をヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色した。図５Ａに示すように、フローサイトメトリーにより、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の２１ａでの処置（５μＭ）によって２４時間目にＧ_２／Ｍ細胞集団が有意に増加することが示された。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞内のＧ_２／Ｍ期関連タンパク質に対する２１ａの効果を調べた。本発明者らの結果により、２１ａはサイクリンＢレベルおよびＣＤＫ１レベルを有効に下方調節することが示された（図５Ｂ）。本発明者らは、２１ａ処理ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＣＤＫ１活性を調べた。図５Ｃに示す結果、２１ａは４〜１２時間の処理でＣＤＫ１活性の有意な低下を引き起こした。本発明者らの結果は、ＣＤＫ１活性の下方調節が２１ａ処理ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＧ_２／Ｍ期の停止に重要な役割を果たすことを示唆する。
１−７−３．２１ａはＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞の細胞アポトーシスを誘導する
バイアビリティの阻害がアポトーシスの誘導に起因しているのかどうかをさらに確認するため、２１ａ処理細胞を、アネキシンＶ−ヨウ化プロピジウム二重染色法を用いて検出した。２１ａでの２４および４８時間の処理によりアネキシンＶ陽性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞集団が有意に増加し（図６）、２１ａがアポトーシスを誘導することが示された。
１−７−４．２１ａはデスレセプター媒介性ミトコンドリアアポトーシス経路およびＥＲストレスアポトーシス経路の両方を活性化させる
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞内のアポトーシス関連タンパク質に対する２１ａの効果を調べた。本発明者らの結果により、２１ａは有効にＤＲ５レベル、ＦＡＤＤレベル、Ｂａｘレベルを上方調節し、Ｂｃｌ−２レベル、Ｂｃｌ−ｘレベルを下方調節することが示された（図７Ａ）。他方において、本発明者らの結果により、２１ａは有効にＣＨＯＰレベル、Ｂｉｐレベルを上方調節し、Ｅｒｏ１レベル、ＰＤ１レベル、ＰＥＲＫ１レベル、カルネキシンレベル、ＩＲＥ１αレベルを下方調節することもまた示された（図７Ｂ）。このような結果により、デスレセプター媒介性ミトコンドリア媒介性アポトーシス経路およびＥＲストレスアポトーシス経路の両方をモジュレートすることによる２１ａ誘導性アポトーシスが示唆された。
１−７−５．２１ａはＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞の細胞自食作用を誘導する
バイアビリティの阻害が自食作用の誘導に起因しているのかどうかをさらに確認するため、２１ａ処理細胞を、ＬＣ３Ｂとｐ６２での二重染色法を用いて検出した。５μＭおよび１０μＭの２１ａでの処理ではＬＣ３Ｂ陽性およびｐ６２陽性のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞が有意に増加し（図８）、２１ａが自食作用を誘導することが示された。
１−７−６．自食作用と関連するタンパク質レベルに対する２１ａの効果
結果を図９に示しており、２１ａでの処置によりＡｔｇ５レベル、Ａｔｇ７レベル、Ａｔｇ１２レベル、ベクリンレベル、ｐ６２レベルおよびＬＣ３Ｂレベルが時間依存的様式で誘導された。このデータにより、２１ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞内のＡｔｇファミリータンパク質を活性化させることによって自食作用を誘導することが示された。
１−７−７．ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における２１ａ誘導性細胞死についてのｃＤＮＡマイクロアレイ解析
２１ａでの処理後、全ＲＮＡの単離のために細胞を収集し、次いで、ｃＤＮＡマイクロアレイ解析を行った。ｃＤＮＡマイクロアレイ解析により、９７の遺伝子（６９の遺伝子は上方調節；２８の遺伝子は下方調節）が無処理の対照細胞と比べて少なくとも２．５倍発現されることが示された（表３）。ＧｅｎｅＧｏ解析プログラムにより経路ネットワ−クの数によってスコア化した遺伝子発現の改変の首位は図１０においてわかる。これらの遺伝子もまた、２１ａ処理ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における細胞死および細胞毒性応答に関与している可能性がある。

総合的に、分子シグナル伝達経路を図１１にまとめる。本発明は、新たなクルクミン誘導体２１ａがヒト乳房のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を阻害する傾向にあることに関するアプローチを提供する最初の報告である。本発明者らは、本発明者らの新規な所見を提示し、２１ａの有効性は、将来的に乳がん処置の可能性を調べるのに充分なものであろう。

２．結論
クルクミノイドの一連の新規なビス（ヒドロキシメチル）アルカノエートアナログを設計し、合成し、抗がん活性についてスクリーニングした。スクリーニングの結果は、これらのアナログがクルクミンより強力な抗がん活性を示すことを示す。これらの新しいアナログの中から、化合物２１ａをさらなる評価のために選択した。インビトロ試験の結果は、化合物２１ａがＴＮＢＣ細胞に対してクルクミンより３．４〜７．４倍大きい阻害活性を有することを示し、これは事前に予測可能なことではなかった。加えて、２１ａはまた、ドキソルビシン耐性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対しても有意な阻害活性を示し、クルクミンの１０倍の効力を示す。

化合物２１ａをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の処理においてドキソルビシンと併用して使用した場合、相乗的な抗がん効果が観察される。化合物２１ａをＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植ヌードマウスモデルに対して評価した場合、その抗腫瘍活性はクルクミンより１０倍強力であることがわかった。化合物２１ａをドキソルビシンと併用するとドキソルビシンの抗腫瘍活性が向上する。その低毒性と有意な抗腫瘍活性のため、化合物２１ａは、ＴＮＢＣ処置のための安全な臨床薬に開発される可能性を有する。

３．実験のセクション
３−１．化学
反応は、特に記載のない限り、大気雰囲気下で行った。溶媒および試薬はすべて、受領したままで使用した。分析用薄層クロマトグラフィーはＳｉＯ_２６０Ｆ−２５４プレートで行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＳｉＯ_２６０（粒径０．０４０〜０．０５５ｍｍ，２３０〜４００メッシュ）を用いて行った（これらはどちらもＥ．Ｍｅｒｃｋから入手可能である）。可視化は、２５４ｎｍのＵＶ照射の後、水性過マンガン酸カリウム（５ｍＬのＮａＯＨ（５％，ｗ／ｖ）水溶液を含む３００ｍＬのＨ_２Ｏ中のＫＭｎＯ_４（３ｇ）とＫ_２ＣＯ_３（２０ｇ））での染色ならびに熱線銃によるチャ−リングによって行った。フーリエ変換赤外線スペクトル（ＩＲ）は、島津製スペクトルＩＲＰｒｅｓｔｉｇｅ−２１システムで記録し、単位：ｃｍ^−１で示した。^１Ｈ、^１９Ｆおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ５００ＦＴＮＭＲで記録した。クロロホルム−ｄおよびメタノールｄを溶媒として、およびＴＭＳ（δ＝０．００ｐｐｍ）を内部標準として使用した。化学シフトは、ＴＭＳを基準にしたδ値（単位：ｐｐｍ）として報告している。多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｓｅｘｔ（六重項）、ｓｅｐｔ（七重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）、ｂｒ（ブロ−ド）、ｍ（多重項）として記録している。結合定数（Ｊ）は単位：Ｈｚで表示している。ＨＲＭＳはＪＥＯＬＪＭＳ−ＨＸ１１０分光計によって測定し、スペクトルデータはｍ／ｚ値として記録した。融点は、電熱計器を用いて測定した。
化合物７ａおよび７ｂの合成のための一般手順
一般手順をすぐ下に、具体例として化合物１で説明する。
２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸（７ａ）
二口丸ボトル内に、１，３ジヒドロキシ２−メチル２−プロピオン酸（５．００ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を還流下で１０分間撹拌した。続いて、トルエン（１０ｍＬ）で希釈したジメトキシプロパン（８．００ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）を、ディーン・スタークおよび連続除去およびトルエン（２０ｍＬ）の添加下で２時間滴下した。その後、反応混合物をルームテンペレート（ｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒａｔｅ）まで冷却し、粗製生成物（ｃｕｒｅｐｒｏｄｕｃｔ）を灰色固形物として得た。この粗製生成物をトルエンとヘキサンで洗浄し、純粋な化合物７ａを白色固形物として得た（５．８４ｇ，９０％収率）。ｍｐ＝１０４〜１０６℃；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １７６．４，９７．９，６５．７，６４．４，２４．１，２１．１，１７．５；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_８Ｈ_１４Ｏ_４計算値：１９７．０７９０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：１９７．０７９２．
５−エチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸（７ｂ）
収率：８８％；ｍｐ＝１１４−１１５°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １７５．５，９８．１，６４．４，２５．０，２４．１，２１．１，７．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_９Ｈ_１６Ｏ_４計算値：２１１．０９４６［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：２１１．０９４４．
化合物８ａ〜１７の合成のための一般手順
一般手順をすぐ下に、具体例として化合物８ａおよび８ｂで説明する。
（（１Ｅ，３Ｚ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシレート）（８ａ）および４−（（１Ｅ，４Ｚ，６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェニル２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシレート（８ｂ）クルクミン（３．５０ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）撹拌溶液に、逐次、ＥＤＣＩ（４．４２ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２６ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、化合物７ａ（４．９６ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２４ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、次いでこれをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１：１）を使用）、８ａ（４．２０ｇ，６５％収率）および８ｂ（０．９９ｇ，２０％収率）をオレンジ色の固形物として得た。
（８ａ）ｍｐ＝６４−６６°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５-７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４９−１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．１，１７２．２，１５１．３，１４１．３，１３９．９，１３４．０，１２４．３，１２３．２，１２１．０，１１１．５，１０１．７，９８．２，７７．５，６６．０，６５．９，５５．９，４２．３，２４．０，２３．３，１８．７；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３７Ｈ_４４Ｏ_１２計算値：７０３．２７３０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：７０３．２７２７．
（８ｂ）ｍｐ＝６９−７１°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２９．０，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８４．５，１８１．８，１７２．３，１５１．３，１４８．０，１４６．８，１４１．７，１３９．４，１３４．１，１２７．５，１２４．２，１２３．２，１２３．０，１２１．７，１２０．９，１１４．９，１１１．４，１０９．７，１０１．５，９８．２，６５．９，５５．９，４２．３，２４．１，２３．２，１８．７；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２９Ｈ_３２Ｏ_９計算値：５４７．１９４４［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：５４７．１９５０．
（（１Ｅ，３Ｚ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トライエンｅ−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（５−エチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシレート）（９ａ）．収率＝６０％；ｍｐ＝７０−７２°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｓ，１２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．１，１７１．４，１５１．４，１４１．３，１３９．９，１３４．０，１２９．２，１２４．３，１２３．３，１２２．２，１２１．０，１１１．５，１０１．８，９８．４，６４．７，６４．６，５５．８，４６．３，２５．５，２４．２，２３．１，８．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３９Ｈ_４８Ｏ_１２計算値：７３１．３０４３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：７３１．３０４０．
４−（（１Ｅ、４Ｚ、６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェニル５−エチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシレート（９ｂ）．収率＝２２％；ｍｐ＝６８−７０°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０８-７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３０．３，１５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８４．５，１８１．８，１７１．４，１５１．４，１４８．０，１４６．８，１４１．１，１３９．４，１３４．１，１２７．５，１２４．２，１２３．３，１２３．０，１２１．８，１２０．９，１１４．８，１１１．４，１０９．６，１０１．５，９８．４，６４．６，５５．９，５５．８，４６．３，２５．５，２４．２，２３．１，８．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３４Ｏ_９計算値：５３９．２２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：５３９．２２８０．
（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２，２，５−トリメチル−１）３−ジオキサン−５−カルボキシレート）（１０ａ）収率＝５５％；ｍｐ＝５８−６０°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．１，１７２．７，１５２．０，１３９．５，１３２．８，１２９．２，１２４．２，１２２．０，１０８．３，１０１．９，９８．３，６６．０，５２．１，４２．７，２５．４，２１．９，１８．４；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３５Ｈ_４０Ｏ_１０計算値：６２１．２７００［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：６２１．２６９９．
４−（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１−イル）フェニル２，２，５−トリメチル−１、３−ジオキサン−５−カルボキシレート（１０ｂ）収率＝２７％；ｍｐ＝１１８−１２０°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３３．７，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８４．５，１８１．９，１７２．８，１５７．６，１５１．８，１４０．６，１３９．０，１３２．９，１３０．０，１２９．１，１２７．８，１２４．２，１２２．０，１２１．８，１１５．９，１０１．６，９８．３，６６．０，４２．４，２５．４，２１．９，１８．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２７Ｈ_２８Ｏ_７計算値：４６５．１９１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：４６５．１９１７．
（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−５，１−フェニレン）ビス（２，２，５）−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシレート）（１１ａ）．収率＝３３％；ｍｐ＝７１−７３°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５１（ｓ，１２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．１，１７２．２，１５２．６，１４０．０，１３９．３，１２８．２，１２８．０，１２２．８，１２１．６，１１２．３，１０１．７，９８．２，６５．９，５６．０，４２．３，３０．９，２４．１，２３．３，１８．７；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３７Ｈ_４４Ｏ_１２計算値：７０３．２７３０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：７０３．２７２７．
５−（（１Ｅ、４Ｚ、６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェニル２，２５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシレート（１１ｂ）
収率＝２９％；ｍｐ＝８２−８４°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．６，１８３．１，１８２．７，１７２．２，１５２．６，１４８．５，１４５．９，１４０．４，１４０．０，１３９．３，１３９．１，１２８．７，１２８．３，１２８．２，１２８．０，１２７．９，１２２．８，１２２．３，１２２．１，１２１．６，１１２．８，１１２．３，１１０．６，１０１．６，９８．２，６５．９，５６．０，４２．３，２４．１，２３．２，１８．７；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２９Ｈ_３３Ｏ_９計算値：５２５．２１２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：５２５．２１２０．
（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（６−メトキシ−３，１−フェニレン）ビス（５−エチル−２）１，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシレート）（１２ａ）
収率＝３１％；ｍｐ＝８８−９０°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，１０Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．１，１７１．４，１５２．７，１３９．９，１３９．３，１２８．２，１２７．９，１２２．８，１２１．８，１１２．３，１０１．６，９８．４，６４．６，５５．９，４６．３，２５．５，２４．２，２３．２，８．２；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３９Ｈ_４８Ｏ_１２計算値：７３１．３０４３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：７３１．３０４９．
５−（（１Ｅ、４Ｚ、６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェニル５−エチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシレート（１２ｂ）
収率＝３９％；ｍｐ＝８２−８３°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．６，１８２．７，１７１．４，１５２．６，１４８．５，１４５．９，１４０．４，１３９．９，１３９．１，１２８．７，１２８．３，１２７．９，１２２．８，１２２．３，１２２．１，１２１．７，１１２．８，１１２．３，１１０．６，１０１．６，９９．４，６４．６，５６．０，５５．９，４６．３，２５．５，２４．２，２３．２，８．２；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３０Ｈ_３４Ｏ_９計算値：５３９．２２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：５３９．２２８５．
化合物２１ａ、２１ｂ、２２ａ、２２ｂ、２３ａ、２３ｂ、２４ａ、２４ｂ、２５、２６、２７、２８、２９、３０および３１の合成のための一般手順
一般手順を以下に、具体例として化合物２１ａで説明する。

８ａ（１．３０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）および１２ＮＨＣｌ（０．１５９ｍＬ）をＭｅＯＨ（７．６ｍＬ）中に含む溶液を室温で４．０時間撹拌した。混合物に水を添加し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、ケークを真空乾燥させ、化合物２１ａ（１．０３ｇ，８９．９％収率，ＨＰＬＣ９５．９％）を黄色固形物として得た。

（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２）−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（２１ａ）ｍｐ＝１４２−１４４°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）： δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８７-３．８２（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．２，１７３．２，１５１．５，１４１．５，１３９．７，１３４．１，１２４．１，１２３．１，１２０．９，１２１．７，１１１．１，６４．２，５５．２，５０．５，１６．０；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３６Ｏ_１２計算値：６０１．２２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：６０１．２２８２．
４−（（１Ｅ、４Ｚ、６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェニル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（２１ｂ）ｍｐ＝１０４−１０５°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６３-７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９-７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４-７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３１．２，１５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８４．７，１８１．５，１７３．８，１５０．７，１４８．１，１４６．９，１４１．２，１４０．６，１３９．１，１３４．３，１２７．５，１２４．５，１２３．４，１２３．０，１２１．７，１２１．１，１１４．９，１１１．４，１０９．８，１０１．５，６７．４，５６．０，５５．９，５０．４，１７．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２８Ｏ_９計算値：４８４．１７３３；実測値：４８４．１７３４．
（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（２，２−ビス）（ヒドロキシメチル）ブタノエート）（２２ａ）ｍｐ＝１４０−１４２°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）： δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５-３．８４（ｍ，１４Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．１，１７２．５，１５１．６，１４１．３，１３９．７，１３４．１，１２８．９，１２４．１，１２３．２，１２２．１，１２０．８，１１１．３，６１．３，６１．１，５５．０，５４．０，２２．８，７．３；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３３Ｈ_４０Ｏ_１２計算値：６２８．２５２０；実測値：６２８．２５２２
４−（（１Ｅ、４Ｚ、６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェニル２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ブタン酸（２２ｂ）ｍｐ＝８２−８３°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）： δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５-７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５-７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１，７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １８５．１，１８１．３，１７２．６，１５１．５，１４９．２，１４８．０，１４１．４，１４１．１，１３８．９，１３４．３，１２７．０，１２７．４，１２４．０，１２３．１，１２２．９，１２０．９，１２０．７，１１５．２，１１１．２，１１０．４，６１．２，５５．１，５５．０，５４．０，２２．８，７．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２７Ｈ_３０Ｏ_９計算値：４９８．１８９０；実測値：４９９．１８９１．
（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル））−２−メチルプロパノエート）（２３ａ）ｍｐ＝１９２−１９４°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）： δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．６，１７４．１，１５２．６，１３９．９，１３２．６，１２９．９，１２４．６，１２３．０，１０２．３，６４．５，５１．３，１７．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２９Ｈ_３２Ｏ_１０計算値：５４０．２０７４［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：５４０．２０７０．
４−（（１Ｅ、４Ｚ、６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）フェニル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（２３ｂ）ｍｐ＝２０６−２０８°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）： δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １８５．５，１８１．２，１７３．８，１６０．５，１５２．５，１４１．４，１３９．０，１３２．７，１２９．９，１２８．８，１２６．９，１２４．０，１２２．１，１２１．０，１１５．５，６４．５，５１．５，１７．９；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２４Ｏ_７計算値：４２４．１５２２；実測値：４２５．１５２３．
（（１Ｅ、６Ｅ）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−５，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２）−メチルプロパノエート）（２４ａ）ｍｐ＝１９４−１９６°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）： δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１４Ｈ），１，４４（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．５，１７３．４，１５３．２，１４０．３，１３９．８，１２８．６，１２８．０，１２３．２，１２２．５，１１３．５，１０１．７，６４．０，５６．６，５１．０，１７．３；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３６Ｏ_１６計算値：６２３．２１０４［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：６２３．２１０２．
５−（（１Ｅ、６Ｅ）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１−イル）−２−メトキシフェニル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（２４ｂ）ｍｐ＝１８４−１８６°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）： δ ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１-７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５-７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．８９-３．８４（ｍ，７Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１，３６（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．８，１８２．３，１７３．３，１５２．７，１４９．９，１４６．５，１４０．７，１４０．１，１３８．９，１２８．２，１２７．６，１２２．４，１２１．７，１２１．５，１１２．３，１１３．４，１１２．２，１１１．１，６４．３，５５．１，５４．９，５０．５，１６．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２６Ｈ_２８Ｏ_９計算値：５０７．１６３１［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：５０７．１６２８．
５−（（１Ｅ、４Ｚ、６Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェニル２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ブタン酸（２５）ｍｐ＝１３３−１３５°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）： δ ７．５９-７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１３-７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３０．２，１５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），３．９６-３．８６（ｍ，１０Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．９，１８２．４，１７２．６，１５２．９，１４９．９，１４６．６，１４０．７，１４０．０，１３８．９，１２８．２，１２７．７，１２２．４，１２１．７，１２１．５，１１３．４，１１２．２，１１１．１，１００．８，６１．２，５５．０，５４．９，５４．０，２２．７，７．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２７Ｈ_３０Ｏ_９計算値：５２１．１７８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：５２１．１７８５．
（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２−エートキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２）−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（２６）
ｍｐ＝１５３−１５５°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）： δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．８１-４．７９（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ６２９．２４［Ｍ＋１］^＋．
（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２−エートキシ−４，１−フェニレン）ビス（２，２−ビス）（ヒドロキシメチル）ブタン酸）（２７）
ｍｐ＝１６１−１６２°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）： δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．７４-４．７２（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｓ，８Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３５Ｈ_４５Ｏ_１２計算値：６５７．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：６５７．３２．
（（１Ｅ、６Ｅ）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−（トリフルオロメトキシ）−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル））−２−メチルプロパノエート）（２８）
^１ＨＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）： δ ７．６８−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．７４-４．７２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，８Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３０Ｆ_６Ｏ_１２計算値：７０９．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：７０９．３８．
（（１Ｅ、６Ｅ）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−（トリフルオロメトキシ）−４，１−フェニレン）ビス（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ブタノエート）（２９）
^１ＨＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）： δ ７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．６９-３．６３（ｍ，８Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３３Ｈ_３５Ｆ_６Ｏ_１２計算値：７３７．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：７３７．２２．
（（１Ｅ、３Ｚ、６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタ−１，３，６−トリエン−１，７−ジイル）ビス（２，６−ジメトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（３０）
^１ＨＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）： δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，８Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．６，１７２．９，１５２．６，１４０．８，１３３．３，１３０．６，１２５．１，１０６．０，１０１．９，６３．８，５６．８，５０．８，１７．４，１０．４；ＬＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３３Ｈ_４１Ｏ_１４計算値：６６１．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：６６１．３．
（（１Ｅ、６Ｅ）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２，６−ジエチル−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）） −２−メチルプロパノエート）（３１）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１２Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８３．３，１７４．３，１７２．７，１７１．１，１４８．３，１４０．１，１３６．８，１３６．６，１３３．３，１２６．８，１２４．０，１０１．６，６８．４，６５．９，６４．８，４９．７，４８．７，２９．７，２３．３，２０．７，１７．６，１７．２，１４．２；ＬＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３７Ｈ_４８Ｏ_１０計算値：６５３．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：６５３．４．
化合物３３、３５ａ、３５ｂ、３５ｃ、３５ｄ、３５ｅ、３６および３７の合成のための一般手順。

一般手順を以下に、具体例として化合物３５ａで説明する。８ａ（１．７０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（１．０２ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を逐次、０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、これを酸促進型加水分解反応［５ｍＬ２ＮＨＣｌ_（水性），１５ｍＬＴＨＦ］に供し、なんら精製は行わなかった。反応の後、出発物質が存在しなくなるまでＴＬＣを行った。得られた混合物を、次いで濃縮して粗製生成物を得、次いでこれをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１９）を使用）、化合物３５ａ（０．６３ｇ，２工程で４０％収率）を黄色固形物として得た。

（（１Ｅ、６Ｅ）−４，４−ジメチル−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２）−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（３５ａ）。４４％収率．ｍｐ＝１７３−１７５°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０-７．０６（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８４-３．８２（ｍ，１０Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １９７．９，１７３．６，１５０．８，１４３．６，１４１．４，１３３．３，１２３．４，１２２．０，１２１．６，１１１．８，６６．９，６０．９，５６．１，５０．３，２１．０，１７．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３３Ｈ_４０Ｏ_１２計算値：６５１．２４１７［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：６５１．２４１４．
４−（（１Ｅ、４Ｚ、６Ｅ）−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イル）−２−メトキシフェニル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（３３）。４０％収率．ｍｐ＝９９−１０１°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１-７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．００-３．８８（ｍ，１３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １８４．５，１８１．７，１７３．８，１５１．２，１５０．７，１４９．２，１４１．０，１４０．７，１３９．１，１３４．３，１２９．１，１２７．９，１２４．５，１２３．４，１２２．８，１２２．０，１２１．１，１１１．４，１１１．２，１０９．８，１０１．６，６７．４，５６．１，５６．０，５５．９，５０．４，１７．１；ＬＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_２７Ｈ_３０Ｏ_９計算値：５２１．１７８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：５２７．１７８７
（（１Ｅ、６Ｅ）−４，４−ジエチル−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２）−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（３５ｂ）。４３％収率．ｍｐ＝１８９−１９１°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）： δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７-３．８２（ｍ，１４Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）： δ １９８．４，１７３．２，１５１．２，１４２．９，１４２．０，１３３．３，１２３．１，１２２．２，１２１．９，１１１．９，６８．６，６４．２，５５．２，５０．５，２２．０，１６．０，６．９；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３５Ｈ_４４Ｏ_１２計算値：６７９．２７３０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：６７９．２７３１．
（（１Ｅ、６Ｅ）−４，４−ジベンジル−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２）−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（３５ｃ）。３５％収率．ｍｐ＝２５３−２５５°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６-７．１２（ｍ，１４Ｈ），６．９１（ｓ，，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８８-３．８０（ｍ，１０Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １９６．７，１７３．６，１５０．８，１４２．７，１４１．５，１３６．２，１３３．３，１３０．５，１２８．５，１２８．２，１２３．７，１２３．４，１２２．４，１１１．７，７０．３，６７．９，６７．１，５６．１５０．３，３８．２，１７．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_４５Ｈ_４８Ｏ_１２計算値：８０３．３０４３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：８０３．３０４１．
（（１Ｅ、６Ｅ）−３，５−ジオキソ−４，４−ジ（プロプ−２−イン−１−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４）１，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（３５ｄ）。４５％収率．ｍｐ＝２１６−２１８°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１-７．０８（ｍ，，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８６-３．８３（ｍ，１０Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １９３．４，１７３．６，１５０．９，１４５．０，１４１．８，１３３．０，１２３．５，１２２．４，１２０．４，１１１．９，７８．７，７２．４，６７．３，６７．１，５６．２，５０．３，２１．１，１７．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３７Ｈ_４０Ｏ_１２計算値：６９９．２４１７［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：６９９．２４１４．
（（１Ｅ、６Ｅ）−４，４−ジアリル−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２）−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（３５ｅ）
４８％収率．ｍｐ＝１９５−１９７°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）： δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，４Ｈ），５．５９−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０４（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，８Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３７Ｈ_４４Ｏ_１２計算値：６８１．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：ＥＳＩ−ＭＳ６８１．４３［Ｍ＋１］^＋．
（（１Ｅ、６Ｅ）−４，４−ジメチル−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル））−２−メチルプロパノエート）（３６）。４２％収率．ｍｐ＝１３８−１４０°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １９７．９，１７４．４，１５２．３，１４３．１，１３２．２，１２９．８，１２２．２，１２１．６，６８．７，６０．９，４９．６，２１．０，１７．０；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３６Ｏ_１０計算値：５９１．２２０６［Ｍ＋Ｎａ］^＋；実測値：５９１．２２０９．
（（１Ｅ、６Ｅ）−４，４−ジメチル−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−５，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２）−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（３７）。４１％収率． ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）： δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）： δ １９７．９，１７３．８，１５２．６，１４３．１，１３９．６，１２９．１，１２７．７，１２２．２，１２０．４，１１２．２，６７．２，６０．８，５６．２，５０．３，２１．０，１７．１；ＨＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３３Ｈ_４０Ｏ_１２計算値：６２８．２５２０；実測値：６２９．２５９２．
４−（（１Ｅ，６Ｅ）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１−イル）−２−メトキシフェニル３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパノエート（３８ａ）および３−（４−（（１Ｅ，６Ｅ）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル−３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパノエート（３８ｂ）
クルクミン（０．４０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１７ｍＬ）撹拌溶液に、逐次、ＥＤＣＩ（０．６２ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパン酸（０．４９ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で撹拌した。１２時間後、溶液をＥＡ／Ｈ_２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、次いでこれを、シリカゲルで手短に精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３％のＭｅＯＨから２０％のＭｅＯＨまで）を使用）、６９ｍｇ（１０．０％収率）の３８ａと２５ｍｇ（３．６％収率）の３８ｂを明るいオレンジ色の固形物として得た。

３８ａ， ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）： δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４〜６．８０（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ５０１．１８［Ｍ＋１］^＋．
３８ｂ， ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）： δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜６．８３（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ６３３．４０［Ｍ＋１］^＋．
（（１Ｅ，６Ｅ）−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシレート）（３９）
８ａ（１ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．３５ｍＬ，０．６Ｍのホルムアルデヒド含有）溶液にＤＢＵ（３８．９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０□で３０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。この溶液を濃縮し、次いでシリカゲルで手短に精製し（ＥＡ／ｎ−ヘキサン（１：２）を使用）、３９を黄色固形物として得た。収率４１．７％．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ７４１．３３［Ｍ＋１］^＋．
（（１Ｅ，６Ｅ）−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（４０）
３９（０．３４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および６ＮＨＣｌ（０．１５ｍＬ）をＭｅＯＨ（１．８３ｍＬ）中に含む溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルで精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：２０）を使用）、４０．０ｍｇの化合物４０をオレンジ色の油状物として得た。収率１３．２％；ｍｐ＝２３４−２３７°Ｃ； ^１ＨＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）： δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，６Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｓ，８Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ［ＥＳＩ］^＋Ｃ_３３Ｈ_４０Ｏ_１４計算値：６６１．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：６６１．４．
（（１Ｅ，６Ｅ）−４，４−ビス（アセトキシメチル）−３，５−ジオキソヘプタ−１，６−ジエン−１，７−ジイル）ビス（２−メトキシ−４，１−フェニレン）ビス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（４１）
３９（０．１２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および６ＮＨＣｌ（０．０５ｍＬ）をＭｅＯＨ（０．５６ｍＬ）中に含む溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルで精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：２０）を使用）、３２．０ｍｇの４１を黄色固形物として得た。収率３０．５％；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）： δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．５５〜３．５８（ｍ，８Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ７４５．５５［Ｍ＋１］^＋．
（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン（４２）
ジメトキシクルクミン（１．２７ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．００ｍＬ，０．６Ｍのホルムアルデヒド含有）溶液にＤＢＵ（１４．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させた。この溶液を濃縮し、次いで、シリカゲルで精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：３２）を使用）、５５８ｍｇの４２を黄色固形物として得た。収率４２％；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）： δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ４５７．１４［Ｍ＋１］^＋．
２，２−ビス（（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロイル）プロパン−１，３−ジイルビス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）（４３）
４２（０．１７ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４．００ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ_３（０．１５ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１１ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）および２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボニルクロリード（０．２１ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を逐次、室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶液を濃縮し、次いでシリカゲルで精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：３２）を使用）、３２．７ｍｇ４３ｉｎｔを黄色固形物として得た。収率１１．６％；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ７６９．３５［Ｍ＋１］^＋．
４３ｉｎｔ（３２．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および１２ＮＨＣｌ（２４．０μＬ）をＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中に含む溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルで精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１９）を使用）、化合物４３を黄色固形物として得た（１６．２ｍｇ）。収率５６．５％； ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）： δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２），４．７４（ｓ，４Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｓ，１２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，８Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ６８９．５５［Ｍ＋１］^＋．
２，２−ビス（（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロイル）プロパン−１，３−ジイルジアセテ−ト（４４）
４２（７５．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．００ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ_３（０．０６９ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および塩化アシル（３５．１μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を逐次、室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶液を濃縮し、次いでシリカゲルで精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：３２）を使用）、７５．５ｍｇの４４を黄色固形物として得た。収率８５．２％；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）： δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１２Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ５４１．１２［Ｍ＋１］^＋．
３−２．生物学的アッセイ
３−２−１．細胞バイアビリティアッセイ
細胞バイアビリティを、青色のホルマザンになるＭＴＴの還元を測定することにより評価した。細胞を９６ウェルプレート内で一晩培養して付着させ、次いで化合物で処理した。処理後、ＭＴＴ溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加し、プレートをさらに４時間インキュベートした。培地を除去し、青色のホルマザンをＤＭＳＯ中に溶解させ、吸光度を５７０ｎｍにおいて読み取った^２０。
３−２−２．細胞の形態構造
形態構造の観察のため、細胞を可視化し、デジタルカメラを備えた位相差顕微鏡（ＬｅｉｃａＭｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗｅｔｚｌａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて写真撮影した^２１。
３−２−３．細胞周期分布の解析
細胞周期およびｓｕｂ−Ｇ１（アポトーシス）を調べるため、収集した細胞を、７０％エタノール中に４℃で一晩置くことによって穏やかに固定し、次いで、暗室内で３７℃にて３０分間、４０μｇ／ｍｌのＰＩおよび０．１ｍｇ／ｍｌのＲＮａｓｅおよび０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有するＰＢＳ中に再懸濁させた。この細胞を、４８８ｎｍ波長のアルゴンイオンレ−ザ−を備えたフロ−サイトメータを用いて分析した^２２。
３−２−４．ＣＤＫ１キナーゼアッセイ
ＣＤＫ１キナーゼ活性を、Ｍｅｄｉｃａｌ＆ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＣＤＫ１キナーゼアッセイキット（株式会社医学生物学研究所（ＭＢＬＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ），名古屋，日本）のプロトコルに従って分析した。簡単には、各処理で調製された細胞抽出物がその特異的基質ＭＶペプチドをリン酸化する能力を既報のとおりに^２３測定した。
３−２−５．アポトーシスの解析
処理後、細胞を収集し、アネキシンＶとヨウ化プロピジウムで、ＡｎｎｅｘｉｎＶ：ＦＩＴＣＡｐｏｐｔｏｓｉｓＤｅｔｅｃｔｉｏｎＫｉｔＩＩ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて染色し、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ；Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）に供した。アポトーシス細胞のパーセンテージを、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて定量した^２４。
３−２−６．細胞ライセートの調製およびウエスタンブロット解析
処理後、細胞を収集し、洗浄し、プロテイナーゼ阻害薬を含有するＰＢＳ中に懸濁させ、次いで超音波処理によって破砕させた。タンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）製のＰｒｏｔｅｉｎＡｓｓａｙキットを用いて推定した。試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分割し、ポリフッ化ビニリデン膜（ＥＭＤＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）に転写した。各膜を、５％（ｗ／ｖ）の脱脂乳含有Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水（０．１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０を含む）中で１時間ブロックした後、特異的一次抗体とともに４℃で一晩インキュベ−ションした。次いで、各膜をホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体とともに室温で１時間インキュベートした。タンパク質シグナルを、ＩｍｍｏｂｉｌｏｎＷｅｓｔｅｒｎＣｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＨＲＰＳｕｂｓｔｒａｔｅ（ＥＭＤＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて検出し、ＬＡＳ−４０００イメージングシステム（富士フィルム（Ｆｕｊｉ），東京，日本）を用いて可視化した^２５。
３−２−７．免疫蛍光染色
細胞を、６ウェルプレート内に入れた滅菌カバースリップ上で増殖させた。処理後、細胞を、４％（ｗ／ｖ）パラホルムアルデヒドを用いて固定し、０．２％（ｖ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳを用いて透過処理した。２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンを含むＰＢＳを用いてブロックした後、抗ＬＣ３Ｂ抗体と抗ｐ６２抗体を用いてチュ−ブリンを検出した後、ＦＩＴＣまたはＰＥ−コンジュゲート二次抗体（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）との反応を行った。カバースリップを、ガラススライド上にＤＡＰＩ含有ＰｒｏｌｏｎｇＧｏｌｄＡｎｔｉｆａｄｅＲｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともにマウントし、ＬｅｉｃａＭｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓＴＣＳＳＰ２ＣｏｎｆｏｃａｌＳｐｅｃｔｒａｌ顕微鏡上で蛍光画像を撮影した^２６。
３−２−８．ｃＤＮＡマイクロアレイ
細胞を２１ａとともに、またはなしでインキュベートした。曝露後、細胞ペレットを回収し、各処理による全ＲＮＡを、ＱｉａｇｅｎＲＮｅａｓｙＭｉｎｉＫｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて精製した。ＮａｎｏＤｒｏｐ１０００Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ，ＵＳＡ）を用いて２６０／２８０ｎｍでＲＮＡの純度を測定し、品質を確認した。発現解析のためにｍＲＮＡを増幅させ、Ｇｅｎｅ−ＣｈｉｐＷＴＳｅｎｓｅＴａｒｇｅｔＬａｂｅｌｉｎｇａｎｄＣｏｎｔｒｏｌＲｅａｇｅｎｔｓキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，ＳａｎｔａＣｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて発現させた。合成されたｃＤＮＡを蛍光で標識し、次いで、ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘＧｅｎｅＣｈｉｐＨｕｍａｎＧｅｎｅ１．０ＳＴアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を用いて１７時間ハイブリダイズさせ、マイクロアレイのハイブリダイゼ−ションを、製造業者のプロトコルに従って調べた。続いてアレイを、ＦｌｕｉｄｉｃｓＳｔａｔｉｏｎ４５０（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を用いて洗浄し、ストレプトアビジン−フィコエリトリン（Ｇｅｎｅ−ＣｈｉｐＨｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈ，ａｎｄＳｔａｉｎキット，Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）で染色し、ＧｅｎｅＣｈｉｐＳｃａｎｎｅｒ３０００（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）でスキャンした。蛍光分子の局所濃度を定量し、ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＣｏｎｓｏｌｅＳｏｆｔｗａｒｅ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）をデフォルトＲＭＡパラメ−タとともに用いて、既報のとおりに（Ｃｈａｎｇｅｔａｌ．２０１２；Ｌｉｕｅｔａｌ．２０１３）分析した。遺伝子発現レベルの２．０倍の変化をインビトロ２１ａ処理細胞における差とみなした^２７。
３−２−８．インビボ抗腫瘍活性のアッセイ
雌ｎｕ／ｎｕマウス（５週齢）は台北（台湾）の国家実験動物中心のものであった。マウスを、台北（台湾）の国家衛生研究院の研究施設内動物実験委員会（ＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）による処置およびガイドライン下に維持した。実験はすべて、中国医科大学（台中，台湾）の研究施設内動物実験委員会の監督下で実施した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞（５×１０^６細胞／マウス）を０．１ｍｌのマトリゲル溶液（ＰＢＳ中５０％（ｖ／ｖ）マトリゲル）中に懸濁させ、マウスの乳腺脂肪体内に播種した。腫瘍塊が１００ｍｍ^３に達したら、腫瘍担持マウスを無作為にビヒクル（プロピレングリコール，０．１ｍｌ）、クルクミン（１００ｍｇ／ｋｇ）または２１ａ（５、１０、２５および５０ｍｇ／ｋｇ）での処置群に分けた。化合物を毎日１回、３２日間Ｐ．Ｏ．投与した。腫瘍サイズとマウスの体重を４日毎に１回測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）を、式：長さ×（幅）^２×０．５を用いて計算した。実験終了時、マウスを致死させ、腫瘤を切除分離し、重量計測した。
３−２−９．予備的急性毒性アッセイ
雌ｎｕ／ｎｕマウス（５週齢）にビヒクル（プロピレングリコール，０．１ｍｌ）または高用量の２１ａ（２５０および５００ｍｇ／ｋｇ）ならびに３５ａ（５００ｍｇ／ｋｇ）を５日間Ｐ．Ｏ．した後、行動および嗜眠の観察を２１日間、行った。実験終了時、これらのマウス群に行動の変化および死亡はみられなかった。
参考文献
１．ＳｉｅｇｅｌＲＬ，ＭｉｌｌｅｒＫＤ，ＪｅｍａｌＡ．，ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ．２０１５；６５（１）：５−２９．
２．ＲａｊｎｉｓｈＫｕｍａｒ，ＡｎｊｕＳｈａｒｍａ，ａｎｄＲａｊｅｓｈＫｕｍａｒＴｉｗａｒｉ，ＪＰｈａｒｍＢｉｏａｌｌｉｅｄＳｃｉ．２０１２；４（１）：２１−２６．
３．ＤａｖｉｄＪ．ＮｅｗｍａｎａｎｄＧｏｒｄｏｎＭ．Ｃｒａｇｇ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，２０１２；７５（３）：３１１−３３５．
４．Ｖｏｇｅｌ，Ｈ．Ａ．；Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｊ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ，１８１５，１，２８９．
５．Ｍｉｌｏｂｅｄｚｋａ，Ｊ．；Ｋｏｓｔａｎｅｃｋｉ，Ｓ．；Ｌａｍｐｅ，Ｖ．ＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ，１９１０，４３，２１６３．
６．Ｌ．ＲｏｓｓＣ．ＢａｒｃｌａｙａｎｄＭｅｌｉｎｄａＲ．Ｖｉｎｑｖｉｓｔ，ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ．２０００；２（１８）：２８４１−２８４３．
７．ＧａｎｅｓｈＣｈａｎｄｒａＪａｇｅｔｉａａｎｄＧｏｌｇｏｄＫｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙＲａｊａｎｉｋａｎｔ，Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ．，２０１５；４：２５−４１．
８．ＭａｓｕｄａＴ，ＭａｅｋａｗａＴ，ＨｉｄａｋａＫ，ＢａｎｄｏＨ，ＴａｋｅｄａＹ，ＹａｍａｇｕｃｈｉＨ．ＪＡｇｒｉｃＦｏｏｄＣｈｅｍ．２００１；４９（５）：２５３９−４７．
９．Ｚｈｏｕ，Ｈ．；Ｂｅｅｖｅｒｓ，Ｃ．Ｓ．；ＨｕａｎｇＳ．Ｃｕｒｒｅｎｔｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｓ．２０１１；１２（３）：３３２−３４７．
１０．ＳａｈｄｅｏＰｒａｓａｄ，ＳｕｂａｓｈＣ．Ｇｕｐｔａ，ＡｍｉｔＫ．Ｔｙａｇｉ，ＢｈａｒａｔＢ．Ａｇｇａｒｗａｌ，ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＡｄｖａｎｃｅｓ．２０１４；３２：１０５３−１０６４．
１１．ＡｇｇａｒｗａｌＢＢ．，ＫｕｍａｒＡ，ＢｈａｒｔｉＡＣ．，ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ．２００３；２３（１Ａ）：３６３−３９８．
１２．ＭｕｔｈｕＫ．Ｓｈａｎｍｕｇａｍ，ＧｒｉｓｈｍａＲａｎｅ，ＭａｄｈｕＭａｔｈｉＫａｎｃｈｉ，ＦｒａｎｋＡｒｆｕｓｏ，ＡｒｕｎａｃｈａｌａｍＣｈｉｎｎａｔｈａｍｂｉ，Ｍ．Ｅ．Ｚａｙｅｄ，ＳｕｌａｉｍａｎＡｌｉＡｌｈａｒｂｉ，ＢｅｎｎｙＫ．Ｈ．Ｔａｎ，ＡｌａｎＰｒｅｍＫｕｍａｒａｎｄＧａｕｔａｍＳｅｔｈｉ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１５；２０；２７２８−２７６９．
１３．Ｂｒａｄ．Ｊ．，ＪＡｍＣｏｌｌＮｕｔｒ．２０１６；３４：３４７−３５８．
１４．ＨｏｌｄｅｒＧＭ，ＰｌｕｍｍｅｒＪＬ，ＲｙａｎＡＪ．Ｘｅｎｏｂｉｔｉｃｓ，１９７８；８：７６１−７６８．
１５．ＳｉｍｏｎｅＩ．Ｈｏｅｈｌｅ，ＥｒｉｋａＰｆｅｉｆｆｅｒ，ＡｎｉｋｏＭ．ＳｏｌｙｏｍａｎｄＭａｎｆｒｅｄＭｅｔｚｌｅｒ，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．ＦｏｏｄＣｈｅｍ．，２００６；５４（３）：７５６−７６４．
１６．ＳｈａｉｊｕＫ．Ｖａｒｅｅｄ，ＭａｄｈｕｒｉＫａｋａｒａｌａ，ＭａｃｋＴ．Ｒｕｆｆｉｎ，ＪａｍｅｓＡ．Ｃｒｏｗｅｌｌ，ＤａｎｉｅｌＰ．Ｎｏｒｍｏｌｌｅ，ＺｏｒａＤｊｕｒｉｃａｎｄＤｅａｎＥ．Ｂｒｅｎｎｅｒ，ＣａｎｃｅｒＥｐｉｄｅｍｉｏｌＢｉｏｍａｒｋｅｒｓＰｒｅｖ．２００８；１７（６）：１４１１−１４１７．
１７．Ｗｉｃｈｉｔｎｉｔｈａｄ，Ｗ．；Ｎｉｍｍａｎｎｉｔ，Ｕ．；Ｗａｃｈａｒａｓｉｎｄｈｕ，Ｓ．；Ｒｏｊｓｉｔｔｈｉｓａｋ，Ｐ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１１；１６：１８８８−１９００．
１８．ＬｕｙａｎｇＤｉｎｇ，ＳｈｕｌｉＭａ，ＨｏｎｇｘｉａｎｇＬｏｕ，ＬｏｎｇｒｕＳｕｎａｎｄＭｅｉＪｉ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１５；２０：２１５０１−２１５０４．
１９．ＫｏｎｓｔａｎｔｉｎＣｈｅｇａｅｖ，ＣｈｉａｒａＲｉｇａｎｔｉ，ＢａｒｂａｒａＲｏｌａｎｄｏ，ＬｏｒｅｔｔａＬａｚｚａｒａｔｏ，ＥｌｅｎａＧａｚｚａｎｏ，ＳｔｅｆａｎｏＧｕｇｌｉｅｌｍｏ，ＤａｒｉｏＧｈｉｇｏ，ＲｏｂｅｒｔａＦｒｕｔｔｅｒｏ，ＡｌｂｅｒｔｏＧａｓｃｏ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１３；２３：５３０７−５３１０．
２０．ＢｏｒｇｅｓＧＡ，ＲｅｇｏＤＦ，ＡｓｓａｄＤＸ，ＣｏｌｅｔｔａＲＤ，ＤｅＬｕｃａＣａｎｔｏＧａｎｄＧｕｅｒｒａＥＮ：Ｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｕｒｃｕｍｉｎｏｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｏｒａｌｐａｔｈｏｌｏｇｙ＆ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｏｆｆｉｃｉａｌｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＯｒａｌＰａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓａｎｄｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＯｒａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙ２０１６．
２１．ＬｅｅＤ，ＫｉｍＩＹ，ＳａｈａＳａｎｄＣｈｏｉＫＳ：Ｐａｒａｐｔｏｓｉｓｉｎｔｈｅａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒａｒｓｅｎａｌｏｆｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２０１６．
２２．ＦｅｒｒｕｃｃｉＶ，ＢｏｆｆａＩ，ＤｅＭａｓｉＧａｎｄＺｏｌｌｏＭ：Ｎａｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｆｏｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓａｒｃｈｉｖｅｓｏｆｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３８９：１３１−１４９，２０１６．
２３．ＳｏｒｄｉｌｌｏＰＰａｎｄＨｅｌｓｏｎＬ：Ｃｕｒｃｕｍｉｎａｎｄｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ：ｃｕｒｃｕｍｉｎｈａｓａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｎｃａｎｃｅｒａｎｄｎｏｒｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ３５：５９９−６１４，２０１５．
２４．ＩｑｂａｌＢ，ＧｈｉｌｄｉｙａｌＡ，Ｓａｈａｂｊａｄａ，ｅｔａｌ：ＡｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｎｄＡｐｏｐｔｏｔｉｃＥｆｆｅｃｔｏｆＣｕｒｃｕｍｉｎａｎｄＴＲＡＩＬ（ＴＮＦＲｅｌａｔｅｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｉｎｇＬｉｇａｎｄ）ｉｎＣｈｒｏｎｉｃＭｙｅｌｏｉｄＬｅｕｋａｅｍｉｃＣｅｌｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈ：ＪＣＤＲ１０：ＸＣ０１−ＸＣ０５，２０１６．
２５．ＺｈａｎｇＬ，ＣｈｅｎｇＸ，ＧａｏＹ，ｅｔａｌ：ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＲＯＳ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＤＮＡｄａｍａｇｅｂｙｃｕｒｃｕｍｉｎｌｅａｄｓｔｏＧ２／ＭｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａＢＣＰＡＰｃｅｌｌｓ．Ｆｏｏｄ＆ｆｕｎｃｔｉｏｎ７：３１５−３２５，２０１６．
２６．ＨｕａｎｇＹＴ，ＬｉｎＹＷ，ＣｈｉｕＨＭａｎｄＣｈｉａｎｇＢＨ：ＣｕｒｃｕｍｉｎＩｎｄｕｃｅｓＡｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒＳｔｅｍＣｅｌｌｓｂｙＣｏｕｐｌｉｎｇｗｉｔｈＣＤ４４Ｍａｒｋｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌａｎｄｆｏｏｄｃｈｅｍｉｓｔｒｙ６４：２２４７−２２５３，２０１６．
２７．ＫａｎｔａｒａＣ，Ｏ’ＣｏｎｎｅｌｌＭ，ＳａｒｋａｒＳ，ＭｏｙａＳ，ＵｌｌｒｉｃｈＲａｎｄＳｉｎｇｈＰ：Ｃｕｒｃｕｍｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｉｃｓｕｒｖｉｖａｌｏｆａｓｕｂｓｅｔｏｆｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ｗｈｉｃｈａｒｅａｂｌａｔｅｄｂｙＤＣＬＫ１−ｓｉＲＮＡ．Ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ７４：２４８７−２４９８，２０１４．

一般的に、標的化合物（２１ａ〜４４）はスキーム１〜５に従って合成した。図示のように、フエノール化合物、例えばクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、化合物１、２、３、４および５を酸（化合物７ａおよび７ｂ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ＤＭＦ中で反応させ、様々なエステル誘導体（化合物８ａ〜１９）を得た（スキーム１）。得られたエステル化合物に、次いで、ＴＨＦ中、酸触媒作用下で４５〜５０℃にて脱保護反応を行い、スキーム２に示すような対応するヒドロキシルエステル化合物（化合物２１ａ〜３１）を得た。化合物９ｂは、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３を塩基として用いるメチル化、その後、４５〜５０℃でのある時間（２〜３時間）の酸促進型加水分解に供し、標的化合物３３を３５％収率で得た（スキーム２）。別の様式で、２つのアルキル基をβ−ジケトン系内に導入し、この場合、化合物８ａ、１０ａおよび１１ａを塩基およびハロゲン化アルキルと混合して対応するエステル中間体を生成させた後、酸促進型加水分解を行い、所望の化合物３５ａ〜３５ｅ、３６および３７をそれぞれ３０〜４５％収率で得た（スキーム３）。クルクミンを３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパン酸と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ＤＭＦ中で反応させ、化合物３８ａおよび３８ｂを得た（スキーム４，式１）。化合物８ａをＤＢＵで処理した後、ホルムアルデヒドで処理し（ＴＨＦ中）、化合物３９を得た後、室温で酸促進型加水分解を行い、化合物４０を１３％収率で得た（スキーム４，式２）。化合物３９をアセチル化し、酸促進型加水分解して化合物４１を得た（スキーム４，式３）。ジメチルクルクミンをＤＢＵと反応させて処理した後、ホルムアルデヒドで処理し（ＴＨＦ中）、化合物４２を得た（スキーム５，式１）。化合物４２を、２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボニルクロリードを用いてエステル化した後、酸促進型加水分解を行い、化合物４３を得た（スキーム５，式２）。別の場合では、化合物４２をアセチル化し、化合物４４を得た（スキーム５，式３）。

Claims

下記の式：
を有する化合物であって、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’およびＲｂ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ、ヘテロアリ−ル、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｄまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）_２であり、ＲｄはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ９アルキロールであり；ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、二重結合もしくは三重結合を有するＣ３〜Ｃ６不飽和アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキロール、Ｃ７〜Ｃ１２アリ−ルアルキルまたは−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり；ＲｅおよびＲｅ’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’Ｒｂ’およびＲ_Ｃのうちの少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ３のアルキルまたはＣ３〜Ｃ９分枝アルキロールであり；
ＲｃがＨである場合、前記化合物は、ケト形とエノール形との間で相互変換可能である
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ＲｃがＨであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’およびＲｂ’のうちの少なくとも１つが−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり、ＲｄがＣ３〜Ｃ９分枝アルキロールである、請求項１に記載の化合物。
Ｒｄが−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３または−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２（ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３）である、請求項２に記載の化合物。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’およびＲｂ’のうちの１つまたは２つが−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり、Ｒｄが−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’およびＲｂ’のうちの残りのものがＨ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＯＣＦ_３であり；ＲｅおよびＲｅ’がＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_３またはＯＣ_２Ｈ_５である、請求項３に記載の化合物。
Ｒｃがメチル、エチル、ベンジル、プロパギル（ｐｒｏｐａｇｙｌ）、アリル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり、この場合、Ｒｄは−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３または−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２（ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３）であり；ＲｅおよびＲｅ’がＨであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’およびＲｂ’は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり、この場合、Ｒｄは−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３または−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２（ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３）である、請求項１に記載の化合物。
Ｒｃがメチル、エチル、ベンジル、プロパギル、アリル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’およびＲｂ’が独立して、Ｈ、ＯＨ、メトキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり、Ｒｄは−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３または−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２（ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３）である、請求項５に記載の化合物。
化合物２１ａ〜３３からなる群：
より選択される、請求項３に記載の化合物。
化合物３５ａ〜４４からなる群：
（ここで、化合物３５ａ〜４４において、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｂｎはベンジルであり、ＡｃはアセチルＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である）
より選択される、請求項６に記載の化合物。
被験体のがんを処置するための医薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
前記がんが乳がん、結腸がんまたは前立腺がんである、請求項９に記載の使用。
前記がんが乳がんである、請求項１０に記載の使用。
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項１１に記載の使用。
前記処置のための治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、被験体のがんを処置するための医薬組成物。
前記がんが乳がん、結腸がんまたは前立腺がんである、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記がんが乳がんである、請求項１４に記載の医薬組成物。
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項１５に記載の医薬組成物。
前記処置のための治療有効量のドキソルビシンをさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。