JP2010506836A - 新規なクルクミンおよびテトラヒドロクルクミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年10月12日に出願された米国仮出願番号60/829,185の利益を主張し、引用により本明細書に組み込まれる。
ウコン(Curcuma Longa)は、ターメリックと一般的に呼ばれており、南アジア料理において使用され、化粧品として、および、医学療法の古代アーユルベーダで使用されている。スタテンアイランドの大学のバネルジー研究室、および、他のグループは、クルクミン(1Z,6Z)−1,7−ビス(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン3,5−ジオン(ターメリックの主要な有効成分)が強い制癌性を有することを立証している。クルクミンは、NF−kβの抑制による制癌作用を発揮する。クルクミンは、転写因子NF−kβおよびNF−kβ調節遺伝子産物(COX−2、サイクリンD1、接着分子、MMP、誘導型一酸化窒素合成酵素、Bc1−XL、Bc1−2、および、TNF)を調節することによる治療効果を仲介する。
US5,861,415は、クルクミノイド(curcuminoid)を含むバイオプロテクタント(bioprotectant)組成物、それらの使用方法、および、それらを得るための抽出方法を開示している。クルクミノイドは、抗酸化性、抗炎症性、抗菌性、抗真菌性、アリ寄生性(ant parasitic)、抗突然変異原性、制癌性、および解毒性を有することが分かっている。US5,891,924は、クルクミンを用いたNFカッパB転写因子の活性化を阻害する方法を開示している。US6,653,327は、UVB光線に対する皮膚美白および保護用のターメリック抽出テトラヒドロクルクミン(THC)のクロスレギュリン(cross-regulin)組成物を開示している。US6,887,898は、ベータアミロイドタンパク質誘導疾患の治療に有効であるターメリック抽出物を開示している。
ひとつの態様において、本発明は、式Iを有するクルクミン誘導体に関する:
Z−Ln−Y (I)
(式中、Zは以下のように表され;
Lは−[C(O)]n1−R1−であり;
nは0または1であり;
n1は0または1であり;
R1はR2、R3a、R4またはR5であり;
R2は1〜18炭素原子を有する飽和または不飽和で、分岐または非分岐のヒドロカルビルであり;
R3aは−(CH2−CH2−O)n2−であり;
R3bは−(O−CH2−CH2)n2−であり;
n2は1〜2,000の整数であり;
R4は−R2−R3a−、−R2−R3b−、または−R3a−R2−であり;
R5は−R9−R6−R9−であり;
R6は−C(O)−NH−R3a−であり;
Yは−CH=CH−C(O)OR8、−CH=C(CH3)−C(O)OR8、−COOR7、−N3、−C≡C−R8、−NH2、−CHO、−OH、−エポキシド−R8、−SH、または、−マレイミドであり;
ただし、Lが0の場合に、Yが−CH=CH−C(O)OR8、または−CH=C(CH3)−C(O)OR8であり;
ただし、R1がR3a、または−R2−R3a−の場合に、Yが−CH=CH−C(O)OR8または−CH=C(CH3)−C(O)OR8であり;
R7は水素、C1-4アルキル、または、−COOR7が活性化エステルであるような基であり;
R8は水素、またはC1-4アルキルであり;そして
R9は独立してC1-4アルキルである。)
Za−La−Ya−(Lb)n3−Yb−Lc−Zb (II)
(式中、ZaおよびZbは以下のように表され;
La、LbおよびLcは独立して−[C(O)]n1−R1a−であり;
n1は独立して0または1であり;
R1aは独立してR2、R4aまたはR5であり;
R2は独立して1〜18炭素原子を有する飽和または不飽和で、分岐または非分岐のヒドロカルビルであり;
R3aは−(CH2−CH2−O)n2−であり;
R3bは−(O−CH2−CH2)n2−であり;
n2は独立して1〜2,000の整数であり;
R4aは−R2−R3b−または−R3a−R2−であり;
R5は−R9−R6−R9−であり;
R6は−C(O)−NH−R3a−であり;
YaおよびYbは独立して−COOR9−、−トリアゾリル−、−NH−、−O−、または−S−S−であり;
R9はC1-4アルキルであり;
n3は独立して0または1であり;
n3が0の場合、YaとYbとの間で少なくとも1つ共有結合が形成できるようにYaおよびYbは修飾され、そして、
n3が1の場合、LbとYaおよびYbの双方との間で少なくとも1つ共有結合が形成できるようにLbは修飾されている。)
本発明は、フェノール基の1つが修飾された新規なクルクミン誘導体に関する。
本発明のひとつの局面において、クルクミン誘導体は式I、すなわちZ−Ln−Yによって表される。式Iにおいて、Zは以下のように表される。
いくつかの好ましい例として、飽和直鎖ヒドロカルビル鎖には、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、ドデシル、ヘキサデシル、およびオクタデシル鎖が挙げられる。好ましい直鎖アルキル基には、メチルおよびエチルが挙げられる。いくつかの好ましい例として、不飽和直鎖ヒドロカルビル鎖には、3−ブテニル、1,3−ヘプタジエニル、2−ドデシニル、オレイル、リノレイル(linoleyl)、およびリノレニル(linolenyl)鎖が挙げられる。
いくつかの好ましい例として、分岐アルキル基には、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル(イソペンチル)、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル(ネオペンチル)、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル基、および2−メチル,5−エチルデシルが挙げられる。好ましい分岐アルキル基には、イソプロピルおよびt−ブチルが挙げられる。不飽和分岐アルキル基のいくつかの好ましい例としては、1−メチル−4−ペンテニルおよび7−エチル−10,15−ヘキサデカジエニルが挙げられる。
可変部R4は、−R2−R3a−、−R2−R3b−、または−R3a−R2−で表される。たとえば、R4が−R2−R3a−である場合;R2はエチレン鎖であり、n2が5であるとき、R4は−CH2−CH2−(CH2−CH2−O)5−である。同様に、R4が−R2−R3b−である場合;R2はメチレン鎖であり;n2が8であるとき、R4は−CH2−(O−CH2−CH2)8−である。
R5は、−R9−R6−R9−で表され、R6は−C(O)−NH−R3a−で表される。R9は独立してC1-4アルキルで表される。
C1-4アルキルは、分岐または非分岐であり、飽和または不飽和の最低1炭素原子を有する炭素鎖である。炭素原子の最大数は、4である。好ましくは、C1-4アルキルは、メチレンまたはエチレン鎖である。
R1がR5で、R9が独立してメチレンまたはエチレン鎖であり、n2が10の場合には、R1は、以下のように表される:
活性化エステルは、自発的にアミノ基と反応するエステルである。一般的な活性化エステルには、ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、およびスクシンイミドエステルが挙げられる。ニトロフェニルエステルは、1、2または3つのニトロ基といずれかの位置(たとえば、2、3または4ニトロ、3,5ジニトロ、または2,4,6トリニトロ)で置換され得る。好ましくは、活性化エステルはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはニトロフェニルエステルである。以下のスキーム1における化合物1dは、活性化エステルを含む。
La、LbおよびLcは、独立して−[C(O)]n1−R1a−である。R1aは、独立してR2、R4またはR5である。
YaおよびYbは、独立して−COOR9−、−トリアゾリル−、−NH−、−O−、または−S−S−である。たとえばYaは、−O−で表され、Ybは−トリアゾリル−で表すことができる。
R4aは、−R2−R3b−または−R3a−R2−で表される。
変数n3は、独立して0または1である。n3が0の場合、YaとYbとの間で少なくとも1つ共有結合が形成できるようにYaおよびYbが修飾され、そして、n3が1の場合、LbとYaおよびYbの双方との間で少なくとも1つ共有結合が形成できるようにLbが修飾される。
共有結合は、トリアゾリル基において利用できるいずれの原子で形成されてもよい。
スキーム1
1bのカルボン酸基は、タンパク質、バイオポリマー、および合成ポリマーと共役してもよい;アジド1eおよびアルキン誘導体1cは、「クリック」バイオ共役(bioconjugation)により修飾タンパク質およびポリマーと結合し得る。
たとえば、クルクミン中間誘導体は、ペンダントアミンを含むポリサッカライドと反応し得る。これは、スキーム4に示されるアミノデキストランのようなペンダントアミンを含むポリサッカライドと、クルクミン誘導体を含むカルボン酸の反応を含む。Hermanson, G.,T. Bioconjugate Techniques; Academic Press: San Diego, California, 1996; Chapter 15, P 624.参照。アミノデキストランの合成を記載しているHermansonの該当部分は、引用により本明細書に組み込まれる。
合成タンパク質は、クルクミン中間誘導体と反応し、合成ポリマー共役体を形成することもできる。たとえば、ポリ2アミノエチルメタクリレートのようなアミンペンダント合成ポリマーは、カルボキシルを含むクルクミン誘導体と反応し、アミドリンケージを用いてポリマーと結合するペンダントクルクミン部分を有する合成ポリマー共役体を生成することができる。これは、スキーム3に示される。他の例としては、ポリアクリル酸のようなカルボキシルペンダント合成ポリマーは、アミンを含むクルクミン誘導体と反応し、アミドリンケージを用いてポリマーと結合するペンダントクルクミン部分を有する合成ポリマー共役体を生成することができる。
同様に、モノマーは、重合し、クルクミンポリマーとコポリマーとを形成することができる。スキーム2において、ポリマーおよびコポリマーは、非制御および制御ラジカル重合方法、いわゆる原子移動ラジカル重合またはRAFTによって、クルクミン/テトラヒドロクルクミンアクリレートおよびメタクリレートを重合することにより生成することができる。
クルクミンアクリレートベースのポリマーの例
クルクミンアクリル酸ホモポリマーの合成
クルクミンポリアクリル酸共役体の合成
クルクミン類似体修飾合成ポリマーの例示
クルクミン類似体修飾バイオポリマーの例示
タンパク質クルクミン共役体
乳酸およびグリコール酸のポリマーは、生物医学的な用途についての文献25,13で報告されている。クルクミン修飾デキストランは、合成されたクルクミン修飾ポリマーの一般的な例である。アミノ化デキストランは、クルクミン−R−COOH(1b)と共役する(スキーム4)。得られる共役体は、サイズ排除FPLCによって特徴付けられる。デキストランクルクミン共役体は、出発アミノデキストランと同じ滞留時間に溶出され、共役クルクミンから発せられる430nmで最大の吸光度を示す。
バイオ共役染料およびイメージング
小分子およびポリマークルクミン誘導体を、インビトロおよびインビボで、バイオ共役染料としての使用、および、アミロイドプラークのイメージングを特定して強調するイメージングアプリケーションのために研究した。
クルクミンは、430nmに吸光度の最大値を有し、モル吸光係数は50,000である;多くの他の染料とは違って、クルクミンは全く毒性がない。クルクミン染料は460nmで励起され、強い蛍光放射をなす。同様の光学技術(コンフォーカル顕微鏡検査、蛍光顕微鏡検査、およびゲルイメージング)は、広範にわたって確立しており、蛍光発光団用に商業化されており、クルクミン共役用に用いられている。
バイオポリマー化合物がポリサッカライド、タンパク質、DNAまたはRNAのいずれかである場合、バイオ共役アプリケーションとしてのこの「緑色蛍光化学物質」をベースとする安価で環境にやさしい染料を作ることができる。クルクミン−R−COOH(1b)は、修飾されて、対応するN−ヒドロキシスクシンイミド(1d)、クルクミン−アルキン(1c)、およびクルクミンアジド(1e)を生成する。
表1:クルクミン類似体のモル吸光係数
アルツハイマー病(AD)は、脳におけるアミロイドβ蓄積、炎症および酸化的損傷を伴う。近年、トランスジェニックマウスモデルを用いた研究により注入されたクルクミンは、血液脳関門を渡り、アミロイドプラークと結合することが分かった。進行性のアミロイド蓄積を伴うマウスに与えた場合、クルクミンは、プラークを標識し、アミロイドレベルとプラーク負荷(burden)を減少させる[8]。
スキーム1におけるクルクミン類似体について、それらがアミロイドプラークをラベル化する能力を解析した。結果は良好だった。クルクミン−デキストラン(クルクミンに対して50nmol)はヒト心臓組織(シグマから購入した組織スライド)を効果的にラベル化することに用いられ、着色したスライドはコンフォーカルレーザー走査顕微鏡法でイメージ化された。
クルクミン発光団は458nmレーザーで励起された。蛍光色素発光団を使用した光学に、本発明の請求の範囲のクルクミン誘導体を効率的に利用できるだろう。
高分子足場でのクルクミンの多様なコピーの優れた溶解度および多価提示(polyvalent presentation)は、スキーム2−6に記載され、インビトロおよびインビボでアミロイドのより効率的なラベル化と溶解とを可能にするだろう。クルクミン修飾ポリマーは、低分子類似体と比較して血漿循環時間の増加によって薬物動態を高めるだろう[10]。多くの共役体、たとえばTATペプチド−クルクミン共役体は、効率よく血液脳関門を通過する。これはTATペプチドが効率よく量子ドットを血液脳関門に移送することに役立つことがすでに分かっているためである[11]。本特許明細書に開示されたクルクミンダイマーは、1分子につき2つのフェノール基を有し、加えて親クルクミン分子と比較して水および血漿の溶解性に優れている。
デキストランクルクミン共役体を用いて染色した心臓アミロイド原線維およびコントロールのコンゴーレッドで染色されたサンプルの偏光顕微鏡イメージ図によって、本発明のクルクミン類似体は優れた染色試薬であることが明らかになった。小分子類似体およびクルクミン修飾ポリマーは、インビトロおよびインビボでのアミロイド蓄積および非制御タンパク質凝集に関与する疾患、たとえばホモサピエンスのような哺乳類におけるアルツハイマー病および狂牛病(プリオン病)の診断および治療用途の両方に使用することができる。
クルクミンダイマー、クルクミンポリマーおよびクルクミン修飾ポリマーを含む小分子クルクミン類似体、本発明のスキーム1−6に示される代表実施例は、癌の治療に用いることができる。本発明のクルクミンダイマーおよび重合クルクミン共役体、たとえばデキストラン−クルクミン共役体は、乏突起神経膠腫細胞を破壊する能力が非修飾特許分子クルクミンより強力である。乏突起神経膠腫細胞は、50μM濃度のクルクミンおよび非対称クルクミンダイマー(DAPPI存在下で染色)で処理された。クルクミンダイマーは、特許化合物クルクミンと比べてアポトーシス誘導に優れていることが観察された。核凝縮(ブライトブルーDAPI染色によってマークされる)によって特徴付けられる広範なアポトーシスは、クルクミンダイマーにさらされた細胞で観察される。
濃度20μMおよび50μMで観察されたデータは、類似体が多大なアポトーシスを引き起こすことを示す。非常に限られた細胞死はヒト線維芽細胞で確認され、良性コントロール細胞系として働く。20μMおよび50μMでクルクミンを含むすべての化合物と比較して、より高い濃度(100μM以上)で、アポトーシス率は、より低くなる。これは、高い濃度において本発明のクルクミンおよび類似体はHOG細胞ネクローシスを引き起こすためである。この細胞殺滅の代替経路は、DNAラダーにより確立されている。
デキストランは非毒性であり、酵母およびバクテリアで合成される天然発生ポリサッカライドである。これは、インビボ[16]および合成蛍光トレーサー[17]で腫瘍部位に対する抗腫瘍性医薬の高濃度伝送のための薬担体として用いられてきている。クルクミン−デキストラン共役体は、デキストランに結合したクルクミンの多様なコピーを有する。共役したこれらは、癌細胞の壊滅に増大した効率性(多価応答)を示す。デキストラン−クルクミン共役体は、高い水溶性も有し、パーミアビリティおよび保持を増強することに有利である。
クルクミンは、強力な抗酸化剤であり[18]、インドでは油性化粧品処方物に用いられている皮膚保護薬である。たとえば、クルクミンはスパーシュ(SparshTM)およびヴィッコターメリッククリーム(Vicco Turmeric CreamTM)で用いられている。テトラヒドロクルクミンは近年化粧品処方物に添加剤として用いられており、これは、皮膚美白および抗酸化特性を有し、黄色であるクルクミンと異なり無色であるという美的利点を有するからである[19、20、21、22]。ほとんどの商業用化粧品処方物は油性ではない。高い濃度で非油性処方物にクルクミンまたはテトラクルクミンを配合することは、双方の分子が難水溶性を示すため開発中である。
本発明の新規な小分子および重合クルクミン/テトラヒドロクルクミン誘導体は、化粧品処方物において水溶性および混合特性が改良されている。重合クルクミン誘導体は、肌の上で長期間それらが保持されるというさらなる利点を有する。重合誘導体は、ポリマー分子につき共役されたテトラヒドロクルクミン/クルクミンの様々なコピーを有し、生物活性分子のこの多価表示は、選択的殺滅癌細胞の生物学的応答の増幅にいたる。本発明の新規なクルクミン分子は、日光による皮膚損傷による黒色腫の防止、肌色美白、およびフリーラジカルダメージからの皮膚の保護用に化粧品処方物に配合することができる。コラーゲンとエラスチンは、一般的に肌の質感を改良するための化粧品処方物および抗エイジング処方物として用いられる[23−24]。本発明における新規なテトラヒドロクルクミン/クルクミンとのエラスチン/コラーゲン共役体は、コラーゲンとエラスチンの有利な特性とともにクルクミン/THC類似体が強力な肌保護薬、抗酸化剤および肌美白特性を特有な様式で結びつける。これらの化合物は、化粧品処方物において有効成分の新しい生成を示す。
具体例として、本発明の化合物を合成する好ましい方法について記載する。本発明の範囲は、本明細書において説明する実施例によって何ら制限されるものではない。
アセトンおよびテトラヒドロフランのような試薬用溶媒を、さらに精製することなく用いた。高速液体クロマトグラフィ(HPLC)用に、pure solvTM溶媒精製システムで塩化メチレンを用いた。クルクミンをAcros−Organicsから入手した。酢酸銅およびアスコルビン酸ナトリウムをシグマから購入した。薄層クロマトグラフィ(TCL)用のシリカゲル60F254プレートをメルクから購入した。カラムクロマトグラフィの分離は、粒子径0.040−0.063mmのシリカゲル(Fisher)を用いて行なった。核磁気共鳴(NMR)は、Bruker Avance 600(600MHz)分析計で記録した。質量スペクトル(ES−MS)は、LC/MSおよび飛行時間型(TOF)質量分析計で記録した。UV−可視スペクトルはアジレントテクノロジーズ(Agilent Technologies)のChemStation Rev.A.10.01を用いて記録した。
40、70、500g/モルのアミノデキストランをインビトロゲン(Invitrogen)から購入した。アマシャムバイオサイエンシーズのSuperose 6 10/300GLカラムを備えるFPLC−AKTA精製器モデル18−1400−00は、40k、70k、および500kの純アミノデキストラン、および40k、70k、500kおよび他のバイオ共役体を分析するために用いた。脱イオン水は、流速0.200mL/分で第1溶媒(primary solvent)として用いた。アミノデキストランが非常高い水溶性を有し、吸光度の干渉を最小限に抑えることができるため、脱イオン水を用いた。
モノ−メタクリロイルクルクミン1およびジ−メタクリロイルクルクミン2の合成
モノ−カルボニルブタン酸体3の合成
Robert E. Gawley; Mykhaylo Dukh; Claudia M. Cardona; Stephan H. Jannach; Denise Greathouse. Org. Lettl., Vol. 7, No. 14, 2005.2953-2956参照。
モノ−2−(2−(2−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル ブタノエート-クルクミン4の合成
Alwarsamy Jeganathan; Stewart K. Richardson; Rajarathnam S. Mani; Boyd E. Haley; David S. Watt. J. Org. Chem. 1986, 51, 5362-5367参照。
モノ−プロパルギルクルクミン5の合成
モノ−2−(2−(2−(4−(メチレン)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)エトキシ)エタノール−クルクミン6の合成
Maarten Ijsselstijn and Jean-Christophe Cintrat. Tetrahedron. 2006, 62, 3837-3842参照。
(2−(2−(2−(2−(2−(2−(2−(4−メチレン)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル ブタノエート クルクミンダイマー7の合成
Maarten Ijsselstijn and Jean-Christophe Cintrat. Tetrahedron. 2006, 62, 3837-3842参照。
デキストラン40Kモノ−カルボニルブタン酸クルクミン共役体1の合成
デキストラン32mg(8×10-4mmol)、モノ−カルボニルブタン酸クルクミン69mg(1.4×10-3mmol)およびDCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)48mg(2.3×10-3mmol)を1mlの乾燥DMSOに溶解した。アルゴン雰囲気下にて、24時間攪拌および還流しながら反応させた。溶液を濾過し、SnakeSkinのプリーツ状の透析チューブでMillipore水を用いて透析し、遠心分離し、凍結乾燥した。綿菓子様生成物(31mg)を定量的収率で得た。NMR 1H(D2O)、δ(ppm):化合物1、1.77(m,);1.93−2.04(bm);2.17−2.21(m);2.86−2.91(m);3.52−3.60(m);3.72−3.78(m);3.92−4.01(dd);5.00(d)。1ポリマー分子あたり付加するクルクミン分子の数は10とした(クルクミン−COOHの減衰係数を用いて、UV分光計で見積もった)。
デキストラン70Kモノ−カルボニルブタン酸クルクミン共役体2の合成
デキストラン122mg(3×10-3mmol)、モノ−カルボニルブタン酸クルクミン16mg(3.3×10-4mmol)およびDCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)10mg(4.8×10-4mmol)を5.5mlの乾燥DMSOに溶解した。アルゴン雰囲気下にて、24時間攪拌および還流しながら反応させた。溶液を濾過し、SnakeSkinのプリーツ透析管でMillipore水を用いて透析し、遠心分離し、凍結乾燥した。生成物は綿菓子に似ており、収率は定量的であった。NMR 1H(D2O)、δ(ppm):化合物2、1.35−1.39(m);1.67(m,);1.78−1.92(bm);2.33(bm);2.41−2.44(t);3.53−3.56(t);3.59−3.61(m);3.73−3.79(m);3.93−4.02(dd);5.00(d)。1ポリマー分子あたり付加するクルクミン分子の数は22とした(クルクミン−COOHの減衰係数を用いてUV分光計で見積もった)。
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Claims (7)
- 式(I)を有するクルクミン誘導体。
Z−Ln−Y (I)
(式中、Zは以下のように表され;
Lは−[C(O)]n1−R1−であり;
nは0または1であり;
n1は0または1であり;
R1はR2、R3a、R4またはR5であり;
R2は1〜18炭素原子を有する飽和または不飽和で、分岐または非分岐のヒドロカルビルであり;
R3aは−(CH2−CH2−O)n2−であり;
R3bは−(O−CH2−CH2)n2−であり;
n2は1〜2,000の整数であり;
R4は−R2−R3a−、−R2−R3b−、または−R3a−R2−であり;
R5は−R9−R6−R9−であり;
R6は−C(O)−NH−R3a−であり;
Yは、−CH=CH−C(O)OR8、−CH=C(CH3)−C(O)OR8、−COOR7、−N3、−C≡C−R8、−NH2、−CHO、−OH、−エポキシド−R8、−SH、または、−マレイミドであり;
ただし、Lが0の場合には、Yが−CH=CH−C(O)OR8、または−CH=C(CH3)−C(O)OR8であり;
ただし、R1がR3a、または−R2−R3a−場合には、Yが−CH=CH−C(O)OR8または−CH=C(CH3)−C(O)OR8であり;
R7は水素、C1-4アルキル、または、−COOR7が活性化エステルであるような基であり;
R8は水素、またはC1-4アルキルであり;そして
R9は独立してC1-4アルキルである。) - R2が1〜18炭素原子を有する飽和または不飽和で、非分岐のヒドロカルビルであり;
n2が1〜50の整数であり;
R7が水素、C1-2アルキル、または、−COOR7が活性化エステルであるような基であり;
R8が水素、またはC1-2アルキルであり;そして
R9がC1-2アルキルである請求項1に記載のクルクミン誘導体。 - n1が1であり;
R2が1〜5炭素原子を有する飽和非分岐のヒドロカルビルであり;そして
Yが−CH=CH−C(O)OR8、−CH=C(CH3)−C(O)OR8、−COOR7、−N3、−C≡C−R8、または、−マレイミドである請求項2に記載のクルクミン誘導体。 - n2の最大値が12である請求項1に記載のクルクミン誘導体。
- 活性化エステルがN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、またはニトロフェニルエステルである請求項1に記載のクルクミン誘導体。
- 式(II)を有するクルクミンダイマー。
Za−La−Ya−(Lb)n3−Yb−Lc−Zb (II)
(式中、ZaおよびZbは以下のように表され;
Aは独立して−CH2−CH2−、または−CH=CH−であり;
La、LbおよびLcは独立して−[C(O)]n1−R1a−であり;
n1は独立して0または1であり;
R1aは独立してR2、R4またはR5であり;
R2は独立して1〜18炭素原子を有する飽和または不飽和で、分岐または非分岐のヒドロカルビルであり;
R3aは−(CH2−CH2−O)n2−であり;
R3bは−(O−CH2−CH2)n2−であり;
n2は独立して1〜2,000の整数であり;
R4aは−R2−R3b−または−R3a−R2−であり;
R5は−R9−R6−R9−であり;
R6は−C(O)−NH−R3a−であり;
YaおよびYbは独立して−COOR9−、−トリアゾリル−、−NH−、−O−、または−S−S−であり;
R9はC1-4アルキルであり;
n3は独立して0または1であり;
n3が0の場合、YaとYbとの間で少なくとも1つ共有結合が形成できるようにYaおよびYbは修飾され、そして、
n3が1の場合、LbとYaおよびYbの双方との間で少なくとも1つ共有結合が形成できるようにLbは修飾されている。)
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