JP2004115381A - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】安定性、安全性、匂い等の面において問題のない、真に優れた美白効果を有する皮膚外用剤を提供すること。
【解決手段】L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸の誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上と、テトラヒドロクルクミノイドとを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【選択図】 なし
【解決手段】L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸の誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上と、テトラヒドロクルクミノイドとを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【選択図】 なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、皮膚美白効果が著しく改良された安全性の高い皮膚外用剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
皮膚のしみ、そばかす等の発生機序については不明な点もあるが、一般には、MSHが女性ホルモン等のホルモンの異常や日光からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられている。
【0003】
したがって、このようなしみやそばかすの治療には、メラニンの生成を抑制する物質、例えば、L−アスコルビン酸を大量に投与する方法、あるいは、コウジ酸、システインなどを軟膏、クリーム、ローションなどの形態にして、局所に塗布するなどの方法がとられている。
【0004】
また、テトラヒドロクルクミンは紫外線障害防御活性を有するとし美白に有用な皮膚外用剤への配合技術が開示されている(特許文献1参照)。さらに、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミン、テトラヒドロビスデメトキシクルクミンは紫外線等の環境ストレスから皮膚を保護する目的で抗酸化剤として化粧料に配合される技術が開示されている(特許文献2参照)。
【0005】
しかしながら、これらのものの多くは、安定性、安全性、匂い等の面において問題があり、また、期待できる効果は弱く、未だ満足のいくものではなかった。
【0006】
【特許文献1】
特開平6−128133号公報
【特許文献2】
欧州特許出願公開第1108419号明細書
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、安定性、安全性、匂い等の面において問題のない、真に優れた美白効果を有する皮膚外用剤を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、テトラヒドロクルクミン及びその類縁体と従来から公知の特定の美白剤とを併用すると相乗的に美白効果が増大し上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
すなわち、本発明は、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸の誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上と、テトラヒドロクルクミノイドとを含有することを特徴とする皮膚外用剤である。
【0010】
本発明に用いるテトラヒドロクルクミノイドとして、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミン及びテトラヒドロビスデメトキシクルクミンからなる群から選ばれた1種又は2種以上を好ましい例として挙げることができる。
【0011】
また、L−アスコルビン酸の誘導体としては、L−アスコルビン酸アルキルエステル、L−アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、L−アスコルビン酸−2−硫酸エステル及びその塩、並びにL−アスコルビン酸グルコシドからなる群から選ばれた1種又は2種以上であることが好ましい。
【0012】
また、アルコキシサリチル酸及びその塩としては、4−メトキシサリチル酸及びその塩であることが好ましい。
【0013】
また、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体としては、ハイドロキノンβ−D−グルコ−ス及び/又はハイドロキノンα−D−グルコ−スであることが好ましい。
【0014】
また、トラネキサム酸及びその誘導体としては、トラネキサム酸であることが好ましい。
【0015】
また、レゾルシンの誘導体としては、4−n−ブチルレゾルシノールであることが好ましい。
【0016】
本発明においては、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロクルクミンから1個の−OCH3基(メトキシ基)がはずれたテトラヒドロデメトキシクルクミン,テトラヒドロクルクミンから2個の−OCH3基(メトキシ基)がはずれたテトラヒドロビスデメトキシクルクミン等のテトラヒドロクルクミンの類縁化合物等をテトラヒドロクルクミノイドという。
【0017】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態について詳述する。
【0018】
本発明の皮膚外用剤には、テトラヒドロクルクミノイドとともに、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸の誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上が含有される。
【0019】
本発明において用いられるL−アスコルビン酸及びその塩、並びにL−アスコルビン酸の誘導体について説明する。
【0020】
本発明において用いられるL−アスコルビン酸は、一般にビタミンCといわれ、その強い還元作用により細胞呼吸作用、酵素賦活作用、膠原形成作用を有し、かつメラニン還元作用を有するものとして知られている。
【0021】
また、本発明において用いられるL−アスコルビン酸塩に用いられる塩としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の他、アンモニウム塩、アミノ酸塩等の塩が挙げられる。L−アスコルビン酸塩の具体例としては、L−アスコルビン酸ナトリウム塩等が挙げられる。L−アスコルビン酸塩は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0022】
また、本発明において用いられるL−アスコルビン酸の誘導体としては、例えば、L−アスコルビン酸モノステアレート、L−アスコルビン酸モノパルミテート、L−アスコルビン酸モノオレート、L−アスコルビン酸ジステアレート、L−アスコルビン酸ジパルミテート、L−アスコルビン酸ジオレート等のL−アスコルビン酸アルキルエステル;L−アスコルビン酸リン酸エステル、L−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、L−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩等のL−アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩;L−アスコルビン酸−2−硫酸エステル、L−アスコルビン酸−2−硫酸エステルナトリウム塩等のL−アスコルビン酸−2−硫酸エステル及びその塩;L−アスコルビン酸−2−グルコシドを好適な例とするL−アスコルビン酸グルコシド等を挙げることができる。なお、これらのうち塩については前記例示した塩を含めて種々の塩を用いることができる。
【0023】
形成し得る塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の他、アンモニウム塩、アミノ酸塩等の塩が挙げられる。塩は既知の方法によって調製することができる。なお、L−アスコルビン酸リン酸エステルの塩の場合、アルカリ土類金属塩、特にマグネシウム塩が好ましい。
【0024】
本発明においてL−アスコルビン酸の誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合されるが、L−アスコルビン酸アルキルエステル、L−アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、L−アスコルビン酸−2−硫酸エステル及びその塩並びにL−アスコルビン酸グルコシドからなる群から選ばれた1種又は2種以上であることが好ましい。
【0025】
本発明において用いられるアルコキシサリチル酸及びその塩について説明する。
【0026】
本発明において用いられるアルコキシサリチル酸は既知の物質であり、サリチル酸の3位、4位または5位の何れかの水素原子がアルコキシ基にて置換されたものである。前記置換基であるアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等が好ましい例として挙げられる。特に、メトキシ基またはエトキシ基が好ましい。
【0027】
アルコキシサリチル酸の具体的な化合物名を例示すれば、3−メトキシサリチル酸(2−hydroxy−3−methoxybenzoic acid)、3−エトキシサリチル酸(2−hydroxy−3−ethoxybenzoic acid)、4−メトキシサリチル酸(2−hydroxy−4−methoxybenzoic acid)、4−エトキシサリチル酸(2−hydroxy−4−ethoxybenzoic acid)、4−プロポキシサリチル酸(2−hydroxy−4−propoxybenzoic acid)、4−イソプロポキシサリチル酸(2−hydroxy−4−isopropoxybenzoic acid)、4−ブトキシサリチル酸(2−hydroxy−4−butoxybenzoic acid)、5−メトキシサリチル酸(2−hydroxy−5−methoxybenzoic acid)、5−エトキシサリチル酸(2−hydroxy−5−ethoxybenzoic acid)、5−プロポキシサリチル酸(2−hydroxy−5−propoxybenzoic acid)等が挙げられる。本発明においては、4−メトキシサリチル酸が特に好ましい。
【0028】
アルコキシサリチル酸を入手するには、例えば、5−メトキシサリチル酸はBeil,10227、4−メトキシサリチル酸はBeil,10379に記載されている方法で容易に合成することができる。また、Aldrich社(独)等からは試薬として市販されており、これを用いることも可能である。
【0029】
前記アルコキシサリチル酸は既知の方法によって塩にすることができるが、本発明の皮膚外用剤にはアルコキシサリチル酸を塩の形で配合しても良い。好適な塩は4−メトキシサリチル酸塩である。前記塩としては、特に限定はされないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の他、アンモニウム塩、アミノ酸塩等の塩が挙げられる。本発明においては、カリウム塩が好ましく、特に4−メトキシサリチル酸カリウムが好ましい。アルコキシサリチル酸及びその塩は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0030】
本発明において用いられるハイドロキノンの配糖体及びその誘導体について説明する。
【0031】
本発明において用いられるハイドロキノンの配糖体は既知の物質であり、例えば、ハイドロキノンα−D−グルコース、ハイドロキノンβ−D−グルコース、ハイドロキノンα−L−グルコース、ハイドロキノンβ−L−グルコース、ハイドロキノンα−D−ガラクトース、ハイドロキノンβ−D−ガラクトース、ハイドロキノンα−L−ガラクトース、ハイドロキノンβ−L−ガラクトース等の六炭糖配糖体、ハイドロキノンα−D−リボース、ハイドロキノンβ−D−リボース、ハイドロキノンα−L−リボース、ハイドロキノンβ−L−リボース,ハイドロキノンα−D−アラビノース、ハイドロキノンβ−D−アラビノース、ハイドロキノンα−L−アラビノース、ハイドロキノンβ−L−アラビノース等の五炭糖配糖体、ハイドロキノンα−D−グルコサミン、ハイドロキノンβ−D−グルコサミン、ハイドロキノンα−L−グルコサミン、ハイドロキノンβ−L−グルコサミン,ハイドロキノンα−D−ガラクトサミン、ハイドロキノンβ−D−ガラクトサミン、ハイドロキノンα−L−ガラクトサミン、ハイドロキノンβ−L−ガラクトサミン等のアミノ糖配糖体、ハイドロキノンα−D−グルクロン酸、ハイドロキノンβ−D−グルクロン酸、ハイドロキノンα−L−グルクロン酸、ハイドロキノンβ−L−グルクロン酸、ハイドロキノンα−D−ガラクツロン酸、ハイドロキノンβ−D−ガラクツロン酸、ハイドロキノンα−L−ガラクツロン酸、ハイドロキノンβ−L−ガラクツロン酸等のウロン酸配糖体等が挙げられる。
【0032】
本発明においてハイドロキノンの配糖体としては、ハイドロキノンβ−D−グルコ−ス及び/又はハイドロキノンα−D−グルコ−スであることが好ましい。、特に、美白効果、入手の容易性、安定性等の面からハイドロキノンβ−D−グルコース(一般名:アルブチン、以下アルブチンという。)の使用が好ましい。
【0033】
また、ハイドロキノン配糖体の誘導体としては、アセチル化物等のエステル体、メチル化物等のエ−テル体等を挙げることができる。ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0034】
本発明において用いられるトラネキサム酸及びその誘導体について説明する。
【0035】
本発明において用いられるトラネキサム酸は既知の物質であり、またトラネキサム酸誘導体としては、例えば、トラネキサム酸の二量体[塩酸トランス−4−(トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸等]、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体(トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸4’−ヒドロキシフェニルエステル等)、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体[2−(トランス−4−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ)−5−ヒドロキシ安息香酸及びその塩等]、トラネキサム酸のアミド体(トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルアミド及びその塩、トランス−4−(P−メトキシベンゾイル)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸及びその塩、トランス−4−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸おとびその塩等)等が挙げられる。
【0036】
本発明においてトラネキサム酸及びその誘導体のなかでは、トラネキサム酸が好ましい。トラネキサム酸及びその誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0037】
本発明において用いられるレゾルシンの誘導体について説明する。
【0038】
本発明において用いられるレゾルシンの誘導体としては、例えば、アルキルレゾルシノールが代表的な例として挙げられる。具体的には、4−アルキルレゾルシノールが好ましく、さらに好ましくは4−n−ブチルレゾルシノールである。レゾルシンの誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0039】
本発明において用いられるコウジ酸及びその誘導体について説明する。
【0040】
本発明において用いられるコウジ酸は既知の物質であり、またコウジ酸誘導体としては、例えば、コウジ酸アルキルエステル等のコウジ酸エステル類、コウジ酸アルキルエーテル等のコウジ酸エーテル類、コウジ酸配糖体等を挙げることができる。コウジ酸エーテル類の具体的な例としては、2−メトキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン、2−エトキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン、2−ベンゾルイルオキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン、2−シンナモイルオキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン、2−フェノキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン等が挙げられる。また、コウジ酸エステル類の具体的な例としては、コウジ酸パルミテート、コウジ酸ステアレート等が挙げられる。さらに、コウジ酸配糖体としては、コウジ酸の2位の−CH2OH基に糖類を結合させたものが挙げられる。前記糖類としては、例えばグルコース、ガラクトース、マンノース、フラクトース、ソルボース等の6炭糖類、例えばリボース、アラピノース、キシロース、リキリース、キシルロース等の5炭糖類、例えばグルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミン等のアミノ糖類、例えばマルトース、ラクトース、セロビオース、シュークロース等の二糖類、例えばマルトトリオース、セロトリオース等の三糖類等が挙げられる。
【0041】
本発明においてコウジ酸及びその誘導体のなかでは、コウジ酸が好ましい。コウジ酸及びその誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0042】
本発明において用いられるエラグ酸、リノール酸は既知の物質である。
【0043】
本発明において用いられるカミツレエキスについて説明する。
【0044】
本発明において用いられるカミツレエキスは既知の物質であり、カミツレ〔Matricaria chamomilla L.(Compositae)〕の花を溶媒で抽出して得られる抽出物である。前記抽出溶媒としては、例えば水、メタノール,エタノール,プロパノール,プロピレングリコール,1,3−ブチレングリコール等の親水性有機溶媒、スクワレン等の非極性油又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。かかるカミツレエキスには、カマズレン、ウンベリフェロン、7−メトキシクマリン、マトリシン、マトリカリン、タラキサステロール、ルペオール、アピイン等が一般に含まれている。
【0045】
具体的なカミツレの抽出方法としては、例えばカミツレの花を乾燥し、細切したものにエタノール/水混合溶媒を加え、時々撹拌しながら室温から50℃で浸漬し、充分抽出した後、抽出残査を圧搾分離して抽出液を得る。
【0046】
本発明においては、カミツレの花から溶媒によって抽出した抽出液をそのまま用いることもできるが、溶媒を任意の量除去して濃縮して抽出濃縮液として用いても構わない。また本発明の効果を損なわない範囲で脱臭、精製等の操作を加えてから用いることもできる。また、これらから溶媒を除去することによって乾燥物として用いることもでき、さらに前記乾燥物を溶媒に任意の濃度で溶かして用いてもよい。また、さらにカラムクロマトグラフィー等を用いて分画物としてもよい。本発明におけるカミツレエキスは、抽出液、抽出濃縮液、脱臭物、精製物、乾燥物、乾燥物の溶液、分画物等任意の形態で用いることができる。本発明のカミツレエキスは、市販品を用いることが可能であり、市販品の例としては例えば「カミツレリキッド」(一丸ファルコス株式会社製,固形分0.60〜1.20質量%)が挙げられる。
【0047】
本発明の皮膚外用剤に配合されるL−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸の誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上の配合量は、皮膚外用剤全量中0.001〜20質量%が好ましい。配合量が0.001質量%未満では皮膚外用剤の美白効果が乏しくなる傾向にあり、逆に、20質量%を越えて配合しても効果の増加は実質上望めないし、皮膚外用剤への配合も難しくなる傾向にある。さらに好ましい配合量は0.01〜10質量%、特に好ましくは0.1〜7質量%である。なお、カミツレエキスは乾燥物に換算した量である。
【0048】
本発明の皮膚外用剤には、さらにテトラヒドロクルクミノイドが含有される。
【0049】
本発明において用いられるテトラヒドロクルクミノイドは公知の物質であり、例えば特開平6−128133号公報、欧州特許出願公開第1108419号明細書等に記載されている。テトラヒドロクルクミノイドとしては、例えば、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロクルクミンから1個の−OCH3基(メトキシ基)がはずれたテトラヒドロデメトキシクルクミン,テトラヒドロクルクミンから2個の−OCH3基(メトキシ基)がはずれたテトラヒドロビスデメトキシクルクミン等のテトラヒドロクルクミンの類縁化合物等が挙げられる。テトラヒドロクルクミノイドは、1種又は2種以上が任意に選択されて配合されるが、前記例示したテトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミン及びテトラヒドロビスデメトキシクルクミンからなる群から選ばれた1種又は2種以上が配合されることが好ましい。
【0050】
本発明においてテトラヒドロクルクミノイドの中では、テトラヒドロクルクミンが好ましく、その使用態様としては、テトラヒドロクルクミンの単品又は他のテトラヒドロクルクミノイドと混合して用いられる。本発明においては、テトラヒドロクルクミンとテトラヒドロデメトキシクルクミン、テトラヒドロクルクミンとテトラヒドロビスデメトキシクルクミン、テトラヒドロクルクミンとテトラヒドロデメトキシクルクミンとテトラヒドロビスデメトキシクルクミン等のように前記テトラヒドロクルクミンと他のテトラヒドロクルクミノイドの混合物として用いることがさらに好ましく、特にテトラヒドロクルクミンとテトラヒドロデメトキシクルクミンとテトラヒドロビスデメトキシクルクミンとの混合物として用いることが好ましい。前記混合物は、例えばウコンに含まれるクルクミノイド(クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン)を水素添加することで得ることができる。前記好ましく用いられるテトラヒドロクルクミンとテトラヒドロデメトキシクルクミンとテトラヒドロビスデメトキシクルクミンとの混合物の混合比率は任意に設定されるが、例えば、テトラヒドロクルクミン75〜90質量%、テトラヒドロデメトキシクルクミン15〜20質量%、テトラヒドロビスデメトキシクルクミン1〜4質量%が好ましい。テトラヒドロクルクミノイドは市販品から求めることができ、例えば、「テトラヒドロクルクミノイド」(SABINSA社製)が挙げられる。
【0051】
本発明の皮膚外用剤に配合されるテトラヒドロクルクミノイドの配合量は、皮膚外用剤全量中0.001〜20質量%が好ましい。配合量が0.001質量%未満では皮膚外用剤の美白効果及び皮膚外用剤の皮膚刺激性を抑制する効果が乏しくなる傾向にあり、逆に、20質量%を越えて配合しても効果の増加は実質上望めないし、皮膚外用剤への配合も難しくなる傾向にある。さらに好ましい配合量は0.01〜7質量%である。
【0052】
本発明の皮膚外用剤には、上記した必須成分の他に、通常、化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、油分、界面活性剤、増粘剤、湿潤剤、保湿剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、防腐剤、香料、水、アルコール等を必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
【0053】
本発明に係る皮膚外用剤の剤型は任意であり、例えば、化粧水などの可溶化系、乳液、クリームなどの乳化系、又は、軟膏、分散液等の任意の剤型をとることができる。
【0054】
本発明の皮膚外用剤とは、化粧品、医薬品、医薬部外品として、外皮に適用される外用剤を指し、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、エッセンス、ゼリー、ジェル、パック、マスク、浴用剤等として利用される。
【0055】
【実施例】
次に、実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。なお、以下の実施例において配合量は質量%である。
【0056】
[in vitroによる美白効果試験]
(試験方法)
培養したB16メラノーマ細胞に抽出バッファー(100mM リン酸バッファー(pH7.4)、150mM NaCl、1% Triton X−100)を加え得られる細胞ホモジェネイトを12,000回転で10分間遠心した上清を粗酵素液として用いる。100mM リン酸バッファー中に粗酵素液、DOPAはそれぞれ終濃度10質量%、1mMに、試験試料は表1及び表2の薬剤配合量(質量%)になるように混合し、37℃にて培養した。60分後の黒化度の視感判定を行った。
【0057】
【表1】
【0058】
表1中、
(注1)エタノール/水(8/2;質量比)抽出物(配合量は乾燥物換算量)
【0059】
【表2】
【0060】
表2中、
(注1)エタノール/水(8/2;質量比)抽出物(配合量は乾燥物換算量)
【0061】
判定結果を表3及表4に示す。なお、判定基準は以下のとおりである。
(判定基準)
薬剤なしのコントロールの黒化度に対して
−:変化なし。
±:わずかに黒化を抑えた。
+:やや黒化を抑えた。
++:かなり黒化を抑えた。
+++:完全に黒化を抑えた。
【0062】
【表3】
【0063】
【表4】
【0064】
表3及表4より明らかなように、L−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、4−メトキシサリチル酸カリウム、コウジ酸、アルブチン、トラネキサム酸、エラグ酸、4−n−ブチルレゾルシノール、リノール酸及びカミツレエキスに、テトラヒドロクルクミノイドを併用した試験試料(皮膚外用剤)は、相乗的に優れた黒化抑制効果を発揮することが認められた。
【0065】
[in vivoによる美白効果試験]
(試験方法)
色黒、しみ、そばかす等に悩む被試験者、1群20名として、1つの試験試料(ローション)を朝夕、3ケ月間、毎日顔面に塗布し、3ケ月後にその美白効果を調べた。試験に用いたローション(皮膚外用剤)の処方を以下に示す。なお、製造は常法によった。
【0066】
【0067】
【表5】
【0068】
表5中、
(注1)エタノール/水(8/2;質量比)抽出物(配合量は乾燥物換算量)
【0069】
【表6】
【0070】
表6中、
(注1)エタノール/水(8/2;質量比)抽出物(配合量は乾燥物換算量)
【0071】
効果試験結果(美白効果)を表7及表8に示す。なお、判定基準及び判定は以下によって行った。
(判定基準)
著効:色素沈着がほとんど目立たなくなった。
有効:色素沈着が非常にうすくなった。
やや有効:色素沈着がややうすくなった。
無効:変化無し。
【0072】
(判定)
◎:被試験者のうち著効、有効の示す割合(有効率)が80%以上の場合。
○:被試験者のうち著効、有効の示す割合(有効率)が50%以上80%未満の場合。
△:被試験者のうち著効、有効の示す割合(有効率)が30%以上50%未満の場合。
×:被試験者のうち著効、有効の示す割合(有効率)が30%未満の場合。
【0073】
【表7】
【0074】
【表8】
【0075】
表7及表8より明らかなように、L−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、4−メトキシサリチル酸カリウム、コウジ酸、アルブチン、トラネキサム酸、エラグ酸、4−n−ブチルレゾルシノール、リノール酸及びカミツレエキスに、テトラヒドロクルクミノイドを併用した試験試料(皮膚外用剤)は、相乗的に優れた皮膚美白効果を発揮することが認められた。
【0076】
以下、さらに本発明皮膚外用剤の処方例を示す。なお、上記の効果試験をこれらにおいて行ったところ、いずれも優れた美白効果が認められた。
【0077】
【0078】
(製法)
イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し、加熱して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。上記水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせた。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0079】
【0080】
(製法)
イオン交換水にアルブチン及びプロピレングリコールを加え加熱して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0081】
【0082】
(製法)
イオン交換水にハイドロキノンα−D−グルコース及びプロピレングリコールを加え加熱して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0083】
【0084】
(製法)
イオン交換水にコウジ酸、石鹸粉末及び硼砂を加え加熱溶解して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相をかきまぜながら徐々の加え反応を行った。反応終了後ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却した。
【0085】
【0086】
(製法)
イオン交換水とエタノールに4−n−ブチルレゾルシノールを加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、70℃に保った(水相)。他の油性成分を混合し、加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0087】
【0088】
(製法)
イオン交換水とエタノールにプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、70℃に保った(水相)。他の油性成分を混合し、加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0089】
「処方例7 乳液」
【0090】
(製法)
イオン交換水とエタノールにL−アスコルビン酸−2−グルコシドを加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、70℃に保った(水相)。他の油性成分を混合し、加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0091】
【0092】
(製法)
イオン交換水とエタノールにコウジ酸を加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、70℃に保った(水相)。他の油性成分を混合し、加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0093】
【0094】
(製法)
イオン交換水にトラネキサム酸及びプロピレングリコールを加え加熱溶解して70℃に保った(水相)。エチルアルコールに香料を加えて溶解した(アルコール相)。クインスシード抽出液を除く他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行いホモミキサーで均一に乳化した。これをかきまぜながらアルコール相とクインスシード抽出液を加えた。その後かきまぜながら30℃まで冷却した。
【0095】
【0096】
(製法)
イオン交換水にリノール酸、コウジ酸及びプロピレングリコールを加え加熱して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱溶解して70℃に保った(油相)。油相をかきまぜながら、この油相に水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化した。乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却した。
【0097】
【0098】
(製法)
イオン交換水にL−アスコルビン酸2−グルコシド、4−メトキシサリチル酸カリウム及びカーボポール941を均一に溶解し、一方95%エタノールにジプロピレングリコール、ポリオキシエチレン(15モル)オレイルアルコールエーテル、その他の成分を溶解し、水相に添加した。次いで、苛性カリ、L−アルギニンで中和させ増粘した。
【0099】
【0100】
(製法)
80℃にて水相を調製し、50℃に冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合し、放冷した。
【0101】
【0102】
(製法)
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【0103】
【0104】
(製法)
イオン交換水にエラグ酸を加え、70℃に保った(水相)。他の成分を70℃にて混合溶解した(油相)。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化後、冷却した。
【0105】
【0106】
(製法)
精製水に寒天、キサンタンガムを添加し、90℃で溶解した。これを50℃まで冷却し、残りの成分を添加し、さらに30℃以下に冷却してゲル化させた。充分に固まったところでディスパーを用いてゲルを破砕してミクロゲル(平均粒径70μm)とした後、脱気して保湿用ジェルを得た。なお、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムは、系のpHが7となるよう配合量を適宜調整した。
【0107】
以下、さらに常法により本発明の皮膚外用剤を製造した。
【0108】
【0109】
【0110】
【0111】
【0112】
【0113】
【0114】
【0115】
【0116】
【発明の効果】
本発明によれば、L−アスコルビン酸及びその誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、カミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上と、テトラヒドロクルクミノイドとを含有することにより、皮膚美白効果が著しく改良された安全性の高い皮膚外用剤が得られる。
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、皮膚美白効果が著しく改良された安全性の高い皮膚外用剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
皮膚のしみ、そばかす等の発生機序については不明な点もあるが、一般には、MSHが女性ホルモン等のホルモンの異常や日光からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられている。
【0003】
したがって、このようなしみやそばかすの治療には、メラニンの生成を抑制する物質、例えば、L−アスコルビン酸を大量に投与する方法、あるいは、コウジ酸、システインなどを軟膏、クリーム、ローションなどの形態にして、局所に塗布するなどの方法がとられている。
【0004】
また、テトラヒドロクルクミンは紫外線障害防御活性を有するとし美白に有用な皮膚外用剤への配合技術が開示されている(特許文献1参照)。さらに、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミン、テトラヒドロビスデメトキシクルクミンは紫外線等の環境ストレスから皮膚を保護する目的で抗酸化剤として化粧料に配合される技術が開示されている(特許文献2参照)。
【0005】
しかしながら、これらのものの多くは、安定性、安全性、匂い等の面において問題があり、また、期待できる効果は弱く、未だ満足のいくものではなかった。
【0006】
【特許文献1】
特開平6−128133号公報
【特許文献2】
欧州特許出願公開第1108419号明細書
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、安定性、安全性、匂い等の面において問題のない、真に優れた美白効果を有する皮膚外用剤を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、テトラヒドロクルクミン及びその類縁体と従来から公知の特定の美白剤とを併用すると相乗的に美白効果が増大し上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
すなわち、本発明は、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸の誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上と、テトラヒドロクルクミノイドとを含有することを特徴とする皮膚外用剤である。
【0010】
本発明に用いるテトラヒドロクルクミノイドとして、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミン及びテトラヒドロビスデメトキシクルクミンからなる群から選ばれた1種又は2種以上を好ましい例として挙げることができる。
【0011】
また、L−アスコルビン酸の誘導体としては、L−アスコルビン酸アルキルエステル、L−アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、L−アスコルビン酸−2−硫酸エステル及びその塩、並びにL−アスコルビン酸グルコシドからなる群から選ばれた1種又は2種以上であることが好ましい。
【0012】
また、アルコキシサリチル酸及びその塩としては、4−メトキシサリチル酸及びその塩であることが好ましい。
【0013】
また、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体としては、ハイドロキノンβ−D−グルコ−ス及び/又はハイドロキノンα−D−グルコ−スであることが好ましい。
【0014】
また、トラネキサム酸及びその誘導体としては、トラネキサム酸であることが好ましい。
【0015】
また、レゾルシンの誘導体としては、4−n−ブチルレゾルシノールであることが好ましい。
【0016】
本発明においては、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロクルクミンから1個の−OCH3基(メトキシ基)がはずれたテトラヒドロデメトキシクルクミン,テトラヒドロクルクミンから2個の−OCH3基(メトキシ基)がはずれたテトラヒドロビスデメトキシクルクミン等のテトラヒドロクルクミンの類縁化合物等をテトラヒドロクルクミノイドという。
【0017】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態について詳述する。
【0018】
本発明の皮膚外用剤には、テトラヒドロクルクミノイドとともに、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸の誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上が含有される。
【0019】
本発明において用いられるL−アスコルビン酸及びその塩、並びにL−アスコルビン酸の誘導体について説明する。
【0020】
本発明において用いられるL−アスコルビン酸は、一般にビタミンCといわれ、その強い還元作用により細胞呼吸作用、酵素賦活作用、膠原形成作用を有し、かつメラニン還元作用を有するものとして知られている。
【0021】
また、本発明において用いられるL−アスコルビン酸塩に用いられる塩としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の他、アンモニウム塩、アミノ酸塩等の塩が挙げられる。L−アスコルビン酸塩の具体例としては、L−アスコルビン酸ナトリウム塩等が挙げられる。L−アスコルビン酸塩は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0022】
また、本発明において用いられるL−アスコルビン酸の誘導体としては、例えば、L−アスコルビン酸モノステアレート、L−アスコルビン酸モノパルミテート、L−アスコルビン酸モノオレート、L−アスコルビン酸ジステアレート、L−アスコルビン酸ジパルミテート、L−アスコルビン酸ジオレート等のL−アスコルビン酸アルキルエステル;L−アスコルビン酸リン酸エステル、L−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、L−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩等のL−アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩;L−アスコルビン酸−2−硫酸エステル、L−アスコルビン酸−2−硫酸エステルナトリウム塩等のL−アスコルビン酸−2−硫酸エステル及びその塩;L−アスコルビン酸−2−グルコシドを好適な例とするL−アスコルビン酸グルコシド等を挙げることができる。なお、これらのうち塩については前記例示した塩を含めて種々の塩を用いることができる。
【0023】
形成し得る塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の他、アンモニウム塩、アミノ酸塩等の塩が挙げられる。塩は既知の方法によって調製することができる。なお、L−アスコルビン酸リン酸エステルの塩の場合、アルカリ土類金属塩、特にマグネシウム塩が好ましい。
【0024】
本発明においてL−アスコルビン酸の誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合されるが、L−アスコルビン酸アルキルエステル、L−アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、L−アスコルビン酸−2−硫酸エステル及びその塩並びにL−アスコルビン酸グルコシドからなる群から選ばれた1種又は2種以上であることが好ましい。
【0025】
本発明において用いられるアルコキシサリチル酸及びその塩について説明する。
【0026】
本発明において用いられるアルコキシサリチル酸は既知の物質であり、サリチル酸の3位、4位または5位の何れかの水素原子がアルコキシ基にて置換されたものである。前記置換基であるアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等が好ましい例として挙げられる。特に、メトキシ基またはエトキシ基が好ましい。
【0027】
アルコキシサリチル酸の具体的な化合物名を例示すれば、3−メトキシサリチル酸(2−hydroxy−3−methoxybenzoic acid)、3−エトキシサリチル酸(2−hydroxy−3−ethoxybenzoic acid)、4−メトキシサリチル酸(2−hydroxy−4−methoxybenzoic acid)、4−エトキシサリチル酸(2−hydroxy−4−ethoxybenzoic acid)、4−プロポキシサリチル酸(2−hydroxy−4−propoxybenzoic acid)、4−イソプロポキシサリチル酸(2−hydroxy−4−isopropoxybenzoic acid)、4−ブトキシサリチル酸(2−hydroxy−4−butoxybenzoic acid)、5−メトキシサリチル酸(2−hydroxy−5−methoxybenzoic acid)、5−エトキシサリチル酸(2−hydroxy−5−ethoxybenzoic acid)、5−プロポキシサリチル酸(2−hydroxy−5−propoxybenzoic acid)等が挙げられる。本発明においては、4−メトキシサリチル酸が特に好ましい。
【0028】
アルコキシサリチル酸を入手するには、例えば、5−メトキシサリチル酸はBeil,10227、4−メトキシサリチル酸はBeil,10379に記載されている方法で容易に合成することができる。また、Aldrich社(独)等からは試薬として市販されており、これを用いることも可能である。
【0029】
前記アルコキシサリチル酸は既知の方法によって塩にすることができるが、本発明の皮膚外用剤にはアルコキシサリチル酸を塩の形で配合しても良い。好適な塩は4−メトキシサリチル酸塩である。前記塩としては、特に限定はされないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の他、アンモニウム塩、アミノ酸塩等の塩が挙げられる。本発明においては、カリウム塩が好ましく、特に4−メトキシサリチル酸カリウムが好ましい。アルコキシサリチル酸及びその塩は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0030】
本発明において用いられるハイドロキノンの配糖体及びその誘導体について説明する。
【0031】
本発明において用いられるハイドロキノンの配糖体は既知の物質であり、例えば、ハイドロキノンα−D−グルコース、ハイドロキノンβ−D−グルコース、ハイドロキノンα−L−グルコース、ハイドロキノンβ−L−グルコース、ハイドロキノンα−D−ガラクトース、ハイドロキノンβ−D−ガラクトース、ハイドロキノンα−L−ガラクトース、ハイドロキノンβ−L−ガラクトース等の六炭糖配糖体、ハイドロキノンα−D−リボース、ハイドロキノンβ−D−リボース、ハイドロキノンα−L−リボース、ハイドロキノンβ−L−リボース,ハイドロキノンα−D−アラビノース、ハイドロキノンβ−D−アラビノース、ハイドロキノンα−L−アラビノース、ハイドロキノンβ−L−アラビノース等の五炭糖配糖体、ハイドロキノンα−D−グルコサミン、ハイドロキノンβ−D−グルコサミン、ハイドロキノンα−L−グルコサミン、ハイドロキノンβ−L−グルコサミン,ハイドロキノンα−D−ガラクトサミン、ハイドロキノンβ−D−ガラクトサミン、ハイドロキノンα−L−ガラクトサミン、ハイドロキノンβ−L−ガラクトサミン等のアミノ糖配糖体、ハイドロキノンα−D−グルクロン酸、ハイドロキノンβ−D−グルクロン酸、ハイドロキノンα−L−グルクロン酸、ハイドロキノンβ−L−グルクロン酸、ハイドロキノンα−D−ガラクツロン酸、ハイドロキノンβ−D−ガラクツロン酸、ハイドロキノンα−L−ガラクツロン酸、ハイドロキノンβ−L−ガラクツロン酸等のウロン酸配糖体等が挙げられる。
【0032】
本発明においてハイドロキノンの配糖体としては、ハイドロキノンβ−D−グルコ−ス及び/又はハイドロキノンα−D−グルコ−スであることが好ましい。、特に、美白効果、入手の容易性、安定性等の面からハイドロキノンβ−D−グルコース(一般名:アルブチン、以下アルブチンという。)の使用が好ましい。
【0033】
また、ハイドロキノン配糖体の誘導体としては、アセチル化物等のエステル体、メチル化物等のエ−テル体等を挙げることができる。ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0034】
本発明において用いられるトラネキサム酸及びその誘導体について説明する。
【0035】
本発明において用いられるトラネキサム酸は既知の物質であり、またトラネキサム酸誘導体としては、例えば、トラネキサム酸の二量体[塩酸トランス−4−(トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸等]、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体(トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸4’−ヒドロキシフェニルエステル等)、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体[2−(トランス−4−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ)−5−ヒドロキシ安息香酸及びその塩等]、トラネキサム酸のアミド体(トランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルアミド及びその塩、トランス−4−(P−メトキシベンゾイル)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸及びその塩、トランス−4−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸おとびその塩等)等が挙げられる。
【0036】
本発明においてトラネキサム酸及びその誘導体のなかでは、トラネキサム酸が好ましい。トラネキサム酸及びその誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0037】
本発明において用いられるレゾルシンの誘導体について説明する。
【0038】
本発明において用いられるレゾルシンの誘導体としては、例えば、アルキルレゾルシノールが代表的な例として挙げられる。具体的には、4−アルキルレゾルシノールが好ましく、さらに好ましくは4−n−ブチルレゾルシノールである。レゾルシンの誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0039】
本発明において用いられるコウジ酸及びその誘導体について説明する。
【0040】
本発明において用いられるコウジ酸は既知の物質であり、またコウジ酸誘導体としては、例えば、コウジ酸アルキルエステル等のコウジ酸エステル類、コウジ酸アルキルエーテル等のコウジ酸エーテル類、コウジ酸配糖体等を挙げることができる。コウジ酸エーテル類の具体的な例としては、2−メトキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン、2−エトキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン、2−ベンゾルイルオキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン、2−シンナモイルオキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン、2−フェノキシメチル−5−ヒドロキシ−4H−ピラン−4−オン等が挙げられる。また、コウジ酸エステル類の具体的な例としては、コウジ酸パルミテート、コウジ酸ステアレート等が挙げられる。さらに、コウジ酸配糖体としては、コウジ酸の2位の−CH2OH基に糖類を結合させたものが挙げられる。前記糖類としては、例えばグルコース、ガラクトース、マンノース、フラクトース、ソルボース等の6炭糖類、例えばリボース、アラピノース、キシロース、リキリース、キシルロース等の5炭糖類、例えばグルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミン等のアミノ糖類、例えばマルトース、ラクトース、セロビオース、シュークロース等の二糖類、例えばマルトトリオース、セロトリオース等の三糖類等が挙げられる。
【0041】
本発明においてコウジ酸及びその誘導体のなかでは、コウジ酸が好ましい。コウジ酸及びその誘導体は、1種または2種以上が任意に選択されて配合される。
【0042】
本発明において用いられるエラグ酸、リノール酸は既知の物質である。
【0043】
本発明において用いられるカミツレエキスについて説明する。
【0044】
本発明において用いられるカミツレエキスは既知の物質であり、カミツレ〔Matricaria chamomilla L.(Compositae)〕の花を溶媒で抽出して得られる抽出物である。前記抽出溶媒としては、例えば水、メタノール,エタノール,プロパノール,プロピレングリコール,1,3−ブチレングリコール等の親水性有機溶媒、スクワレン等の非極性油又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。かかるカミツレエキスには、カマズレン、ウンベリフェロン、7−メトキシクマリン、マトリシン、マトリカリン、タラキサステロール、ルペオール、アピイン等が一般に含まれている。
【0045】
具体的なカミツレの抽出方法としては、例えばカミツレの花を乾燥し、細切したものにエタノール/水混合溶媒を加え、時々撹拌しながら室温から50℃で浸漬し、充分抽出した後、抽出残査を圧搾分離して抽出液を得る。
【0046】
本発明においては、カミツレの花から溶媒によって抽出した抽出液をそのまま用いることもできるが、溶媒を任意の量除去して濃縮して抽出濃縮液として用いても構わない。また本発明の効果を損なわない範囲で脱臭、精製等の操作を加えてから用いることもできる。また、これらから溶媒を除去することによって乾燥物として用いることもでき、さらに前記乾燥物を溶媒に任意の濃度で溶かして用いてもよい。また、さらにカラムクロマトグラフィー等を用いて分画物としてもよい。本発明におけるカミツレエキスは、抽出液、抽出濃縮液、脱臭物、精製物、乾燥物、乾燥物の溶液、分画物等任意の形態で用いることができる。本発明のカミツレエキスは、市販品を用いることが可能であり、市販品の例としては例えば「カミツレリキッド」(一丸ファルコス株式会社製,固形分0.60〜1.20質量%)が挙げられる。
【0047】
本発明の皮膚外用剤に配合されるL−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸の誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上の配合量は、皮膚外用剤全量中0.001〜20質量%が好ましい。配合量が0.001質量%未満では皮膚外用剤の美白効果が乏しくなる傾向にあり、逆に、20質量%を越えて配合しても効果の増加は実質上望めないし、皮膚外用剤への配合も難しくなる傾向にある。さらに好ましい配合量は0.01〜10質量%、特に好ましくは0.1〜7質量%である。なお、カミツレエキスは乾燥物に換算した量である。
【0048】
本発明の皮膚外用剤には、さらにテトラヒドロクルクミノイドが含有される。
【0049】
本発明において用いられるテトラヒドロクルクミノイドは公知の物質であり、例えば特開平6−128133号公報、欧州特許出願公開第1108419号明細書等に記載されている。テトラヒドロクルクミノイドとしては、例えば、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロクルクミンから1個の−OCH3基(メトキシ基)がはずれたテトラヒドロデメトキシクルクミン,テトラヒドロクルクミンから2個の−OCH3基(メトキシ基)がはずれたテトラヒドロビスデメトキシクルクミン等のテトラヒドロクルクミンの類縁化合物等が挙げられる。テトラヒドロクルクミノイドは、1種又は2種以上が任意に選択されて配合されるが、前記例示したテトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミン及びテトラヒドロビスデメトキシクルクミンからなる群から選ばれた1種又は2種以上が配合されることが好ましい。
【0050】
本発明においてテトラヒドロクルクミノイドの中では、テトラヒドロクルクミンが好ましく、その使用態様としては、テトラヒドロクルクミンの単品又は他のテトラヒドロクルクミノイドと混合して用いられる。本発明においては、テトラヒドロクルクミンとテトラヒドロデメトキシクルクミン、テトラヒドロクルクミンとテトラヒドロビスデメトキシクルクミン、テトラヒドロクルクミンとテトラヒドロデメトキシクルクミンとテトラヒドロビスデメトキシクルクミン等のように前記テトラヒドロクルクミンと他のテトラヒドロクルクミノイドの混合物として用いることがさらに好ましく、特にテトラヒドロクルクミンとテトラヒドロデメトキシクルクミンとテトラヒドロビスデメトキシクルクミンとの混合物として用いることが好ましい。前記混合物は、例えばウコンに含まれるクルクミノイド(クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン)を水素添加することで得ることができる。前記好ましく用いられるテトラヒドロクルクミンとテトラヒドロデメトキシクルクミンとテトラヒドロビスデメトキシクルクミンとの混合物の混合比率は任意に設定されるが、例えば、テトラヒドロクルクミン75〜90質量%、テトラヒドロデメトキシクルクミン15〜20質量%、テトラヒドロビスデメトキシクルクミン1〜4質量%が好ましい。テトラヒドロクルクミノイドは市販品から求めることができ、例えば、「テトラヒドロクルクミノイド」(SABINSA社製)が挙げられる。
【0051】
本発明の皮膚外用剤に配合されるテトラヒドロクルクミノイドの配合量は、皮膚外用剤全量中0.001〜20質量%が好ましい。配合量が0.001質量%未満では皮膚外用剤の美白効果及び皮膚外用剤の皮膚刺激性を抑制する効果が乏しくなる傾向にあり、逆に、20質量%を越えて配合しても効果の増加は実質上望めないし、皮膚外用剤への配合も難しくなる傾向にある。さらに好ましい配合量は0.01〜7質量%である。
【0052】
本発明の皮膚外用剤には、上記した必須成分の他に、通常、化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、油分、界面活性剤、増粘剤、湿潤剤、保湿剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、防腐剤、香料、水、アルコール等を必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
【0053】
本発明に係る皮膚外用剤の剤型は任意であり、例えば、化粧水などの可溶化系、乳液、クリームなどの乳化系、又は、軟膏、分散液等の任意の剤型をとることができる。
【0054】
本発明の皮膚外用剤とは、化粧品、医薬品、医薬部外品として、外皮に適用される外用剤を指し、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、エッセンス、ゼリー、ジェル、パック、マスク、浴用剤等として利用される。
【0055】
【実施例】
次に、実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。なお、以下の実施例において配合量は質量%である。
【0056】
[in vitroによる美白効果試験]
(試験方法)
培養したB16メラノーマ細胞に抽出バッファー(100mM リン酸バッファー(pH7.4)、150mM NaCl、1% Triton X−100)を加え得られる細胞ホモジェネイトを12,000回転で10分間遠心した上清を粗酵素液として用いる。100mM リン酸バッファー中に粗酵素液、DOPAはそれぞれ終濃度10質量%、1mMに、試験試料は表1及び表2の薬剤配合量(質量%)になるように混合し、37℃にて培養した。60分後の黒化度の視感判定を行った。
【0057】
【表1】
【0058】
表1中、
(注1)エタノール/水(8/2;質量比)抽出物(配合量は乾燥物換算量)
【0059】
【表2】
【0060】
表2中、
(注1)エタノール/水(8/2;質量比)抽出物(配合量は乾燥物換算量)
【0061】
判定結果を表3及表4に示す。なお、判定基準は以下のとおりである。
(判定基準)
薬剤なしのコントロールの黒化度に対して
−:変化なし。
±:わずかに黒化を抑えた。
+:やや黒化を抑えた。
++:かなり黒化を抑えた。
+++:完全に黒化を抑えた。
【0062】
【表3】
【0063】
【表4】
【0064】
表3及表4より明らかなように、L−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、4−メトキシサリチル酸カリウム、コウジ酸、アルブチン、トラネキサム酸、エラグ酸、4−n−ブチルレゾルシノール、リノール酸及びカミツレエキスに、テトラヒドロクルクミノイドを併用した試験試料(皮膚外用剤)は、相乗的に優れた黒化抑制効果を発揮することが認められた。
【0065】
[in vivoによる美白効果試験]
(試験方法)
色黒、しみ、そばかす等に悩む被試験者、1群20名として、1つの試験試料(ローション)を朝夕、3ケ月間、毎日顔面に塗布し、3ケ月後にその美白効果を調べた。試験に用いたローション(皮膚外用剤)の処方を以下に示す。なお、製造は常法によった。
【0066】
【0067】
【表5】
【0068】
表5中、
(注1)エタノール/水(8/2;質量比)抽出物(配合量は乾燥物換算量)
【0069】
【表6】
【0070】
表6中、
(注1)エタノール/水(8/2;質量比)抽出物(配合量は乾燥物換算量)
【0071】
効果試験結果(美白効果)を表7及表8に示す。なお、判定基準及び判定は以下によって行った。
(判定基準)
著効:色素沈着がほとんど目立たなくなった。
有効:色素沈着が非常にうすくなった。
やや有効:色素沈着がややうすくなった。
無効:変化無し。
【0072】
(判定)
◎:被試験者のうち著効、有効の示す割合(有効率)が80%以上の場合。
○:被試験者のうち著効、有効の示す割合(有効率)が50%以上80%未満の場合。
△:被試験者のうち著効、有効の示す割合(有効率)が30%以上50%未満の場合。
×:被試験者のうち著効、有効の示す割合(有効率)が30%未満の場合。
【0073】
【表7】
【0074】
【表8】
【0075】
表7及表8より明らかなように、L−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、4−メトキシサリチル酸カリウム、コウジ酸、アルブチン、トラネキサム酸、エラグ酸、4−n−ブチルレゾルシノール、リノール酸及びカミツレエキスに、テトラヒドロクルクミノイドを併用した試験試料(皮膚外用剤)は、相乗的に優れた皮膚美白効果を発揮することが認められた。
【0076】
以下、さらに本発明皮膚外用剤の処方例を示す。なお、上記の効果試験をこれらにおいて行ったところ、いずれも優れた美白効果が認められた。
【0077】
【0078】
(製法)
イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し、加熱して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。上記水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせた。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0079】
【0080】
(製法)
イオン交換水にアルブチン及びプロピレングリコールを加え加熱して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0081】
【0082】
(製法)
イオン交換水にハイドロキノンα−D−グルコース及びプロピレングリコールを加え加熱して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0083】
【0084】
(製法)
イオン交換水にコウジ酸、石鹸粉末及び硼砂を加え加熱溶解して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相をかきまぜながら徐々の加え反応を行った。反応終了後ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却した。
【0085】
【0086】
(製法)
イオン交換水とエタノールに4−n−ブチルレゾルシノールを加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、70℃に保った(水相)。他の油性成分を混合し、加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0087】
【0088】
(製法)
イオン交換水とエタノールにプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、70℃に保った(水相)。他の油性成分を混合し、加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0089】
「処方例7 乳液」
【0090】
(製法)
イオン交換水とエタノールにL−アスコルビン酸−2−グルコシドを加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、70℃に保った(水相)。他の油性成分を混合し、加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0091】
【0092】
(製法)
イオン交換水とエタノールにコウジ酸を加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、70℃に保った(水相)。他の油性成分を混合し、加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、30℃まで冷却した。
【0093】
【0094】
(製法)
イオン交換水にトラネキサム酸及びプロピレングリコールを加え加熱溶解して70℃に保った(水相)。エチルアルコールに香料を加えて溶解した(アルコール相)。クインスシード抽出液を除く他の成分を混合し加熱融解して70℃に保った(油相)。水相に油相を加え予備乳化を行いホモミキサーで均一に乳化した。これをかきまぜながらアルコール相とクインスシード抽出液を加えた。その後かきまぜながら30℃まで冷却した。
【0095】
【0096】
(製法)
イオン交換水にリノール酸、コウジ酸及びプロピレングリコールを加え加熱して70℃に保った(水相)。他の成分を混合し加熱溶解して70℃に保った(油相)。油相をかきまぜながら、この油相に水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化した。乳化後よくかきまぜながら30℃まで冷却した。
【0097】
【0098】
(製法)
イオン交換水にL−アスコルビン酸2−グルコシド、4−メトキシサリチル酸カリウム及びカーボポール941を均一に溶解し、一方95%エタノールにジプロピレングリコール、ポリオキシエチレン(15モル)オレイルアルコールエーテル、その他の成分を溶解し、水相に添加した。次いで、苛性カリ、L−アルギニンで中和させ増粘した。
【0099】
【0100】
(製法)
80℃にて水相を調製し、50℃に冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合し、放冷した。
【0101】
【0102】
(製法)
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【0103】
【0104】
(製法)
イオン交換水にエラグ酸を加え、70℃に保った(水相)。他の成分を70℃にて混合溶解した(油相)。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化後、冷却した。
【0105】
【0106】
(製法)
精製水に寒天、キサンタンガムを添加し、90℃で溶解した。これを50℃まで冷却し、残りの成分を添加し、さらに30℃以下に冷却してゲル化させた。充分に固まったところでディスパーを用いてゲルを破砕してミクロゲル(平均粒径70μm)とした後、脱気して保湿用ジェルを得た。なお、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムは、系のpHが7となるよう配合量を適宜調整した。
【0107】
以下、さらに常法により本発明の皮膚外用剤を製造した。
【0108】
【0109】
【0110】
【0111】
【0112】
【0113】
【0114】
【0115】
【0116】
【発明の効果】
本発明によれば、L−アスコルビン酸及びその誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、カミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上と、テトラヒドロクルクミノイドとを含有することにより、皮膚美白効果が著しく改良された安全性の高い皮膚外用剤が得られる。
Claims (7)
- L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸の誘導体、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシンの誘導体、コウジ酸及びその誘導体、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた1種又は2種以上と、テトラヒドロクルクミノイドとを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
- テトラヒドロクルクミノイドが、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミン及びテトラヒドロビスデメトキシクルクミンからなる群から選ばれた1種又は2種以上である請求項1記載の皮膚外用剤。
- L−アスコルビン酸の誘導体が、L−アスコルビン酸アルキルエステル、L−アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、L−アスコルビン酸−2−硫酸エステル及びその塩、並びにL−アスコルビン酸グルコシドからなる群から選ばれた1種又は2種以上である請求項1又は2記載の皮膚外用剤。
- アルコキシサリチル酸及びその塩が、4−メトキシサリチル酸及びその塩である請求項1乃至3のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
- ハイドロキノンの配糖体及びその誘導体が、ハイドロキノンβ−D−グルコ−ス及び/又はハイドロキノンα−D−グルコ−スである請求項1乃至4のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
- トラネキサム酸及びその誘導体が、トラネキサム酸である請求項1乃至5のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
- レゾルシンの誘導体が、4−n−ブチルレゾルシノールである請求項1乃至6のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
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