DE60027463T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend resveratrol und verwendungen davon - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein pharmazeutische Formulierungen und Verfahren zu deren Verwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Formulierungen von Resveratrol (3,5,4'-Trihydroxystilben), die beispielsweise bei der Prävention und Behandlung von Hautzuständen, die mit Entzündungen, Sonnenschäden und Alterung in Beziehung stehen, nützlich sind. Die Erfindung findet Anwendung auf den Gebieten der Arzneimittelauslieferung, der Medizin und der Pharmakologie.
  • STAND DER TECHNIK
  • Es wurde herausgefunden, daß in Wein, insbesondere Rotwein, eine Anzahl biologisch aktiver phenolischer Verbindungen vorliegt. Solche Verbindungen beinhalten beispielsweise Catechin, Epicatechin, Quercetin, Rutin, trans-Resveratrol, cis-Resveratrol, cis-Resveratrolglucosid und trans-Resveratrolglucosid. Siehe z.B. Goldberg et al. (1996) Anal. Chem. 68: 1688–1694. Es wurde gezeigt, daß diese Verbindungen Low-Density-Lipoproteine vor Oxidation schützen. Insbesondere zu den Resveratrolisomeren wurde herausgefunden, daß sie durch die Erzeugung von Stickstoffoxid durch das Endothel die Gefäßrelaxation fördern und daß sie die Synthese von Eicosanoid in einer Weise modulieren, die eine Verwendung bei der Prävention von koronarer Herzkrankheit nahelegt. (Ebd. auf S. 1688–89). Diese Entdeckung scheint die Studien zu erklären, die zeigen, daß ein moderater Verzehr von Rotwein tendenziell eine Schutzwirkung gegen Herzkrankheit hat. Bertelli et al. (1995) Inst. J. Tiss. Reac. XVII (1): 1–3.
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    cis-Resveratrolglucosid
  • Resveratrol (3,5,4'-Trihydroxystilben) wurde nicht nur als Bestandteil der Haut von Weintrauben (Soleas et al. (1995) Am. J. Enol. Vitic. 46(3): 346–352) identifiziert, sondern es wurde auch herausgefunden, daß es in Erdnüssen, Eukalyptus und anderen Pflanzenspezies vorliegt. Goldberg et al. (1995) Am. J. Enol. Vitic. 46(2): 159–165. Ein großer Teil des Interesses konzentrierte sich auf die Aktivität der Verbindung gegen Pilze und ihre Korrelation mit einer Resistenz gegen Pilzinfektion. Ebd., S. 159. Resveratrol ist kommerziell erhältlich (typischerweise in Form des trans-Isomers, z.B. von der Sigma Chemical Company, St. Louis, MO), oder es kann aus Wein oder der Haut von Weintrauben isoliert werden oder es kann chemisch synthetisiert werden. Die Synthese erfolgt typischerweise durch eine Wittig-Reaktion, bei der zwei substituierte Phenole durch eine Styren-Doppelbindung verknüpft werden, wie es von Moreno-Manas et al. (1985) Anal. Quim. 81: 157–61 beschrieben und später durch andere (Jeandet et al. (1991) Am. J. Enol. Vitic. 42: 41–46, Goldberg et al. (1994) Anal. Chem. 66: 3959–63) modifiziert wurde.
  • Es gibt mehr Studien bezüglich trans-Resveratrol als bezüglich des cis-Isomers. Das cis-Isomer scheint jedoch von einem biologischen Standpunkt aus ebenso wichtig zu sein. Für die Resveratrolisomere wurden zahlreiche Verwendungen vorgeschlagen und beurteilt. Jang et al. (1997) Science 275: 218–220, zeigen, daß Resveratrol in Assays, die drei Hauptstadien der Karzinogenese repräsentieren, eine chemopräventive Wirkung gegen Krebs besitzt. Das heißt, die Autoren haben herausgefunden, daß die Verbindung (1) als ein Antioxidans und Antimutagen wirkte und Arzneimittel abbauende Enzyme der Phase II induzierte, (2) antientzündliche Wirkungen vermittelte und Cyclooxygenase und Hydroperoxidase hemmte und (3) die Differenzierung humaner promyelozytischer Leukämiezellen induzierte. Zusätzlich wurde Resveratrol, wie oben erwähnt, aufgrund seiner Korrelation mit der kardiovaskulären Nützlichkeit von Rotwein ausgiebig studiert. Siehe z.B. Bertelli et al., a.a.O., Pace-Asciak et al. (1995), Clinica Chimica Acta 235: 207–219I, und Frankel et al. (24. April 1993), The Lancet 341: 1104. Es wurden auch neurologische Verwendungen vorgeschlagen (Lee et al. (1994), Society for Neuroscience Abstracts 20(1–2): 1648).
  • Bis heute ist die topische Verabreichung von Resveratrol jedoch unbekannt. Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Entdeckung, daß die topische Verabreichung von Resve ratrol bei der Prävention oder Behandlung bestimmter Hautzustände, -störungen und -krankheiten, wie z.B. Hautzuständen, die mit Entzündungen einhergehen, einer Hautschädigung im Zusammenhang mit einer Aussetzung an die Sonne und den Auswirkungen des natürlichen Alterungsprozesses, überaus effektiv ist. Darüber hinaus wurde herausgefunden, daß die Verabreichung von Resveratrol in Form einer Mikroemulsion ein besonders wirksamer Weg der Verabreichung des aktiven Mittels ist.
  • Zusätzlich wurde herausgefunden, daß Resveratrol als chemopräventives Mittel gegen Krebs nützlich ist. Bekannte chemopräventive Mittel gegen Krebs umfassen nicht-steroide antientzündliche Arzneimittel (NSAIDs), wie Indomethacin, Aspirin, Piroxicam und Sulindac, die alle Cyclooxygenase, im folgenden abgekürzt mit COX, hemmen. Eine COX hemmende Aktivität ist bei der Chemoprävention von Krebs wichtig, da COX die Umwandlung von Arachidonsäure in proentzündliche Substanzen, wie Prostaglandine, die das Wachstum von Tumorzellen stimulieren und die Immunüberwachung unterdrücken können, katalysiert. Plescia et al. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72: 1848; Goodwin (1984) Am J. Med. 77: 7. Zusätzlich kann COX Karzinogene zu Formen aktivieren, die genetisches Material schädigen. Zenser et al. (1983), J. Pharmacol. Exp. Ther. 227: 545; Wild et al. (1987) Carcinogenesis 8: 541. Die Forscher haben nach neuen chemopräventiven Mitteln gegen Krebs gesucht, indem sie Hunderte von Pflanzenextrakten auf ihr Potential, COX zu hemmen, hin untersuchten. Ein von Cassia quinquangulata Rich. (Leguminosae) abgeleiteter Extrakt wurde als wirksamer COX-Inhibitor identifiziert, und auf Basis von durch Bioassays geleiteter Fraktionierung wurde trans-Resveratrol als die aktive Verbindung identifiziert. Siehe Mannila et al. (19983) Phytochemistry 33: 813, und Jayatilake et al. (1993), J. Nat. Prod. 56: 1805.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Dementsprechend ist es ein Hauptziel der Erfindung, die oben erwähnten Bedürfnisse im Stand der Technik anzugehen, indem ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung bestimmter Hautzustände, -störungen und -krankheiten bereitgestellt wird.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren durch Verabreichen einer Formulierung, die ein aktives Mittel, ausgewählt unter Resveratrol, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden davon und Kombinationen irgendwelcher der Vorgenannten, umfaßt, an einen Patienten bereitzustellen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren bereitzustellen, wobei die Formulierung topisch verabreicht wird.
  • Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren bereitzustellen, wobei der Hautzustand, die -störung oder die -krankheit mit Entzündung einhergeht.
  • Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren im Zusammenhang mit der Prävention oder Behandlung von die Haut betreffenden Sonnenschäden und/oder Auswirkungen des natürlichen Alterungsprozesses auf die Haut bereitzustellen.
  • Es ist ein zusätzliches Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren im Zusammenhang mit der Verhinderung von Hautkrebs bereitzustellen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, solche Verfahren durch Verabreichen von Resveratrol in stereoisomerisch reiner Form, d.h. entweder in der cis- oder in der trans-Form, bereitzustellen.
  • Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, neue pharmazeutische Formulierungen bereitzustellen, die ein aktives Mittel, ausgewählt unter Resveratrol, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden davon und Kombinationen irgendwelcher der Vorgenannten in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, umfassen.
  • Weitere Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden zum Teil in der nachfolgenden Beschreibung ausgeführt und werden für Fachleute auf dem Gebiet zum Teil beim Studium des Nachstehenden offensichtlich, oder sie können durch Ausführen der Erfindung in Erfahrung gebracht werden.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines aktiven Mittels bereitgestellt, ausgewählt unter Resveratrol, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden davon und Kombinationen irgendwelcher der Vorgenannten, zur Herstellung einer topischen pharmazeutischen Formulierung zum Verhindern oder Behandeln eines Hautzustands, einer -störung oder einer -krankheit, ausgewählt unter Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopischer Dermatitis, der Krankheit Epidermolysis bullosa, Pityriasis rubra, Dermatitis seborrhoeica, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Lupus erythematodes discoides und Dermatomyositis.
  • Im allgemeinen ist das aktive Mittel cis-Resveratrol, trans-Resveratrol oder ein Komplex, in dem eine oder mehrere der Hydroxylgruppen der Verbindungen an ein Mono- oder Disaccharid, z.B. cis-Resveratrolglucosid, trans-Resveratrolglucosid usw., konjugiert sind. Es versteht sich jedoch für Fachleute auf dem Gebiet und wird hierin an anderer Stelle ausführlich diskutiert, daß auch andere Formen des aktiven Mittels verwendet werden können. Der Hautzustand, die -störung oder die -krankheit können Psoriasis, Kontakt-Dermatitis (einschließlich irritativer Kontakt-Dermatitis und allergischer Kontakt-Dermatitis), atopische Dermatitis (auch bekannt als allergisches Ekzem), die Krankheit Epidermolysis bullosa (einschließlich Penfigus), Pityriasis rubra, Dermatitis seborrhoeica, Erythema (einschließlich Erythema multiforme und Erythema nodosum), durch die Sonne oder andere Lichtquellen verursachte Schäden, Lupus erythematodes discoides, Dermatomyositis, die Auswirkungen des natürlichen Alterungsprozesses und dergleichen sein.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine topische pharmazeutische Formulierung für die Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Hautzuständen, -störungen und -krankheiten, ausgewählt unter Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopischer Dermatitis, der Krankheit Epidermolysis bullosa, Pityriasis rubra, Dermatitis seborrhoeica, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Lupus erythematodes discoides und Dermatomyositis, bereitgestellt, die einen topischen Träger und eine therapeutisch wirksame antientzündliche Konzentration eines aktiven Mittels, ausgewählt unter cis-Resveratrol, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern oder Amiden davon und Kombinationen von irgendwelchen der Vorgenannten, umfaßt. Konjugate von cis-Resveratrol mit Mono- oder Disacchariden sind bevorzugt.
  • Die Formulierung ist vorzugsweise für die topische Verabreichung gedacht und umfaßt somit auch einen pharmazeutisch verträglichen topischen Träger, der so ausgewählt ist, daß er dem be stimmten Formulierungstyp, z.B. Salbe, Lotion, Creme, Mikroemulsion, Gel, Öl oder dergleichen, entspricht. Die Formulierung kann auch ein oder mehrere zusätzliche aktive Mittel und/oder Zusatzstoffe, wie Lösungsvermittler, Hautpermeationsverbesserer, Trübungsmittel, Konservierungsmittel (z.B. Antioxidantien), Geliermittel, Puffermittel, oberflächenaktive Stoffe, Emulgatoren, Erweichungsmittel, Verdickungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und dergleichen, enthalten. Die Aufnahme von Lösungsvermittlern und/oder Hautpermeationsverbesserern ist besonders bevorzugt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 enthält Diagramme von COX-1- und COX-2-Aktivität vs. Konzentration von Indomethacin und Resveratrol,
  • 2 enthält Diagramme von COX-1- und COX-2-Hydroperoxidaseaktivität vs. Konzentration von Indomethacin und Resveratrol,
  • 3 ist ein Diagramm des Prozentsatzes des Auftretens von Brustläsionen in der Maus vs. Resveratrolkonzentration,
  • 4 enthält Diagramme des Prozentsatzes der Reduktion des Pfotenvolumens vs. die Zeit (Stunden) für Carrageenan-induzierte Entzündung in Ratten für verschiedene Arzneimittel vs. eine Kontrollgruppe und
  • 5 enthält Diagramme des Auftretens von Tumoren in % (a) und der Anzahl von Tumoren (b) vs. Zeit nach Behandlung mit Resveratrol.
  • ARTEN DER AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • ÜBERSICHT UND DEFINITIONEN:
  • Es sei angemerkt, daß die Singularformen "ein", "eine" und "der, die, das", wie sie hierin und in den Ansprüchen verwendet werden, auch Pluralformen beinhalten, wenn es durch den Kontext nicht anders vorgegeben wird. Somit schließt beispielsweise die Bezugnahme auf "ein aktives Mittel" in einer Formulierung zwei oder mehrere aktive Mittel ein, die Bezugnahme auf "einen Träger" schließt zwei oder mehrere Träger ein usw.
  • In dieser Beschreibung und in den nachfolgenden Ansprüchen wird auf eine Reihe von Begriffen Bezug genommen, die so definiert werden sollen, daß sie die folgenden Bedeutungen haben:
    • Der Begriff "topische Verabreichung" wird in seinem herkömmlichen Sinne verwendet und bedeutet die Verabreichung eines topischen Arzneimittels oder eines pharmakologisch aktiven Mittels an die Haut oder die Schleimhaut, wie beispielsweise bei der Behandlung verschiedener Hautstörungen. Im allgemeinen soll der Begriff "Haut", wenn er hierin verwendet wird, wie beispielsweise bei der Verabreichung einer topischen Formulierung an "die Haut", so verstanden werden, daß auch die Verabreichung an Schleimhautgewebe als Möglichkeit vorgesehen sein soll.
    • Die Begriffe "aktives Mittel", "Arzneimittel" und "pharmakologisch aktives Mittel" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf ein chemisches Material oder eine chemische Verbindung, das bzw. die für eine topische Verabreichung geeignet ist und die gewünschte physiologische Wirkung auslöst. Die Begriffe beinhalten Derivate, Analoge und Arzneimittelvorläufer solcher Verbindungen sowie pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, Amide und dergleichen.
    • Der Begriff "Resveratrol" soll entweder das cis-Isomer von Resveratrol, das trans-Isomer von Resveratrol oder ein Gemisch der beiden Isomere bedeuten. Der Begriff soll auch sowohl das natürlich vorkommende aktive Mittel als auch die Verbindung, die im Labor chemisch synthetisiert werden kann, beinhalten. Darüber hinaus soll der Begriff "Resveratrol", wenn er hierin verwendet wird, pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amide von Resveratrol umfassen.
    • Mit dem Begriff "wirksame" oder "therapeutisch wirksame" Menge eines Arzneimittels ist eine Menge einer Verbindung gemeint, die nicht toxisch, jedoch ausreichend ist, um die gewünschte Wirkung bei einem angemessenen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das mit irgendeiner medizinischen Behandlung einhergeht, bereitzustellen. Die gewünschte Wirkung kann eine Milderung der Anzeichen, Symptome oder Ursachen einer Erkrankung oder irgendeine andere gewünschte Veränderung eines biologischen Systems sein.
    • Der Begriff "behandeln", wie in "Behandeln eines Hautzustands" soll (1) die Prävention des Zustands, d.h. das Vermeiden jeglicher klinischer Symptome des Zustands, (2) die Hemmung des Zustands, d.h. das Stoppen der Entwicklung oder des Fortschreitens klinischer Symptome, und/oder (3) die Linderung des Zustands, d.h. das Bewirken eines Zurückgehens der klinischen Symptome, einschließen.
    • Die Begriffe "Zustand", "Störung" und "Krankheit" werden hierin austauschbar verwendet, um auf einen physiologischen Zustand Bezug zu nehmen, der durch Verabreichung eines aktiven Mittels, wie hierin beschrieben, verhindert oder behandelt werden kann.
    • Der Begriff "Individuum", wie bei der Behandlung "eines Individuums", soll sich auf ein Säugerindividuum beziehen, das unter einem Zustand, einer Störung oder einer Krankheit, wie sie hierin spezifiziert sind, leidet oder dafür anfällig ist, und umfaßt sowohl Menschen als auch Tiere.
    • Mit "pharmakologisch verträglich" ist ein Material gemeint, das biologisch oder in anderer Weise nicht unerwünscht ist, d.h. das Material kann einem Individuum zusammen mit dem ausgewählten aktiven Mittel verabreicht werden, ohne irgendwelche unerwünschten biologischen Auswirkungen hervorzurufen oder in schädlicher Weise mit irgendeiner der anderen Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung, in der es enthalten ist, zu wechselwirken. In ähnlicher Weise ist ein "pharmakologisch verträgliches" Salz oder ein "pharmakologisch verträglicher" Ester eines aktiven Mittels, wie sie hierin bereitgestellt werden, ein Salz oder ein Ester, das bzw. der nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht ist.
    • "Penetrationsverbesserer" oder "Permeationsverbesserer", wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf eine Zunahme der Permeabilität der Haut oder von Schleimhautgewebe für das ausgewählte pharmakologisch aktive Mittel, d.h. so daß die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel die Haut oder die Schleimhaut durchdringt, gesteigert wird.
    • "Optional" oder "wahlweise" bedeutet, daß der nachfolgend beschriebene Umstand eintreten kann oder nicht, so daß die Beschreibung Fälle umfaßt, bei denen der Umstand eintritt, und Fälle, bei denen er nicht eintritt. Beispielsweise umfaßt die Beschreibung eines Zusatzstoffs als in einer Formulierung "optional vorhanden" hierin sowohl die den Zusatzstoff enthaltende Formulierung als auch die den Zusatzstoff nicht enthaltende Formulierung.
  • AKTIVE MITTEL FÜR DIE BEHANDLUNG:
  • Die Erfindung umfaßt, wie es oben erwähnt wurde, die Verabreichung von Resveratrol an ein Individuum, um mit Entzündung einhergehende Hautzustände zu verhindern oder zu behandeln.
  • Resveratrol kann in natürlicher Form, d.h. isoliert aus der Haut von Trauben, aus Wein oder anderen von Pflanzen abgeleiteten Zusammensetzungen, verabreicht werden, oder es kann in im Labor chemisch synthetisierter Form verabreicht werden (z.B. unter Verwendung der Verfahren von Moreno-Manas et al., Jeandet et al. oder Goldberg et al. (1994), wie hierin zuvor zitiert) oder wie es kommerziell erhältlich ist, z.B. von der Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). Bevorzugte Verfahren zum Erhalten von Resveratrol aus einer natürlichen Quelle bestehen darin, die Verbindung aus P. capsudatum oder aus den getrockneten Wurzeln von C. quinquangulata, die in Peru geerntet werden kann, zu extrahieren. Das getrocknete, gemahlene Pflanzenmaterial kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, extrahiert werden, vorzugsweise gefolgt von Konzentrieren und Verdünnen mit Wasser. Nach Waschen mit Hexan oder einem gleichermaßen geeigneten unpolaren organischen Lösungsmittel kann die wäßrige Schicht beispielsweise mit Ethylacetat abgetrennt werden. Der Ethylacetatextrakt wird dann unter Verwendung beispielsweise von Chloroform-Methanol (0 bis 30% Methanol) als Elutionsmittel über einer Silicagel-Chromatographiesäule in Fraktionen aufgeteilt. Fraktionen mit höheren Konzentrationen von Resveratrol können vereinigt und weiterer Säulenchromatographie unterzogen werden, bis das Produkt in ausreichend hoher Ausbeute erhalten wird.
  • Das aktive Mittel kann in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, Esters oder Amids oder als eine Kombination davon verabreicht werden. Salze, Ester und Amide von Resveratrol können unter Verwendung von Standardverfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie und der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind und wie sie beispielsweise von J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4. Aufl. (New York: Wiley-Interscience, 1992), und in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19. Aufl. (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995) beschrieben werden, hergestellt werden. Beispielsweise werden Basenadditionssalze unter Verwendung herkömmlicher Mittel, einschließlich Umsetzen einer oder mehrerer der freien Hydroxylgruppen des aktiven Mittels mit einer geeigneten Base, aus dem neutralen Arzneimittel hergestellt. Im allgemeinen wird die neutrale Form des Arzneimittels in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst, und die Base wird zugegeben. Das resultierende Salz präzipitiert entweder oder es kann durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels außer Lösung gebracht werden. Geeignete Basen für die Bildung von Basenadditionssalzen umfassen anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid oder Trimethylamin, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Die Herstellung von Estern umfaßt die Funktionalisierung von Hydroxylgruppen, die innerhalb der Molekülstruk tur des Arzneimittels vorliegen können. Die Ester sind typischerweise Acyl-substituierte Derivate von freien Alkoholgruppen, d.h. Reste, die von Carbonsäuren der Formel RCOOH abgeleitet sind, wobei R Alkyl und vorzugsweise niederes Alkyl ist. Ester können, falls dies gewünscht ist, unter Verwendung herkömmlicher Hydrogenolyse- oder Hydrolyseverfahren wieder in die freien Säuren umgewandelt werden. Die Herstellung von Amiden kann in analoger Weise durchgeführt werden. Weitere Derivate der aktiven Mittel können unter Verwendung von Standardtechniken, die Fachleuten auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind, hergestellt werden, oder sie können unter Bezugnahme auf die einschlägige Literatur hergeleitet werden.
  • Bevorzugte Derivate von cis- und trans-Resveratrol sind diejenigen, bei denen eine oder mehrere der Hydroxylgruppen der Verbindung, typischerweise die 3-Hydroxylgruppe, an ein Mono- oder Disaccharid, im allgemeinen an die 1-Position eines Monosaccharids, konjugiert ist. Beispiele von Sacchariden, die an das Resveratrolmolekül konjugiert sein können, beinhalten Glucose, Galactose, Maltose, Lactose und Saccharose, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Cis-Resveratrolglucosid und trans-Resveratrolglucosid sind besonders bevorzugt.
  • PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGEN:
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das aktive Mittel in eine topische Formulierung aufgenommen, die einen topischen Träger enthält, der im allgemeinen für die topische Verabreichung von Arzneimitteln geeignet ist und irgendein solches im Stand der Technik bekanntes Material umfaßt. Der topische Träger ist so ausgewählt, daß er die Zusammensetzung in der gewünschten Form, z.B. als Salbe, Lotion, Creme, Mikroemulsion, Gel, Öl oder Lösung, liefert, und kann aus irgendeinem Material entweder natürlichen oder synthetischen Ursprungs bestehen. Es ist natürlich notwendig, daß der ausgewählte Träger das aktive Mittel oder andere Komponenten der topischen Formulierung nicht in nachteiliger Weise beeinflußt. Beispiele geeigneter topischer Träger für die Verwendung hierin beinhalten Wasser, Alkohole und andere nicht-toxische organische Lösungsmittel, Glycerin, Mineralöl, Silicon, Rohvaseline, Lanolin, Fettsäuren, pflanzliche Öle, Parabene oder Wachse.
  • Hierin besonders bevorzugte Formulierungen sind farblose, geruchlose Salben, Lotionen, Cremes, Mikroemulsionen und Gele.
  • Salben sind halbfeste Präparate, die typischerweise auf Petrolat oder anderen Erdölderivaten basieren. Die spezifische zu verwendende Salbenbasis ist, wie es sich für Fachleute auf dem Gebiet versteht, eine solche, die eine optimale Verabreichung des Arzneimittels bewirkt und vorzugsweise auch andere gewünschte Charakteristika liefert, wie z.B. eine weichmachende Wirkung oder dergleichen. Wie es auch bei anderen Trägern oder Vehikeln der Fall ist, sollte eine Salbenbasis inert, stabil, nicht irritativ und nicht sensibilisierend sein. Wie es in Remington's, zitiert im vorhergehenden Abschnitt, erläutert ist, können Salbenbasen in vier Klassen gruppiert werden: ölhaltige Basen, emulgierbare Basen, Emulsionsbasen und wasserlösliche Basen. Ölhaltige Salbenbasen beinhalten beispielsweise pflanzliche Öle, aus Tieren erhaltene Fette und halbfeste, aus Erdöl erhaltene Kohlenwasserstoffe. Emulgierbare Salbenbasen, auch bekannt als absorbierende Salbenba sen, enthalten wenig oder kein Wasser und beinhalten beispielsweise Hydroxystearinsulfat, wasserfreies Lanolin und hydrophiles Petrolat. Salbenbasen in Form von Emulsionen sind entweder Wasser-in-Öl- (W/O-) Emulsionen oder Öl-in-Wasser- (O/W-) Emulsionen und beinhalten beispielsweise Cetylalkohol, Glycerylmonostearat, Lanolin und Stearinsäure. Bevorzugte wasserlösliche Salbenbasen werden aus Polyethylenglycolen (PEGs) von variierendem Molekulargewicht hergestellt; hierzu sei für weitere Informationen wiederum auf Remington's, a.a.O., verwiesen.
  • Lotionen sind Präparate, die ohne Reibung auf die Hautoberfläche aufzubringen sind, und es sind typischerweise flüssige oder halbflüssige Präparate, in denen feste Teilchen, einschließlich des aktiven Mittels, in einer Wasser- oder Alkoholbasis vorliegen. Lotionen sind für gewöhnlich Suspensionen von Feststoffen und umfassen für den vorliegenden Zweck vorzugsweise eine flüssige ölige Emulsion nach Art einer Öl-in-Wasser-Emulsion. Lotionen sind aufgrund der Einfachheit der Aufbringung einer flüssigeren Zusammensetzung hierin bevorzugte Formulierungen zur Behandlung großer Körperregionen. Es ist im allgemeinen erforderlich, daß das unlösliche Material in einer Lotion fein verteilt ist. Lotionen enthalten typischerweise Suspendiermittel, um bessere Dispersionen zu erzielen, sowie Verbindungen, wie z.B. Methylzellulose oder Natriumcarboxymethylzellulose, die geeignet sind, um das aktive Mittel lokal auf die Haut aufzubringen und dort zu halten. Eine besonders bevorzugte Lotionsformulierung für die Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung enthält Propylenglycol, gemischt mit einem hydrophilen Petrolat, wie demjenigen, das unter dem Markennamen Aquaphor® von Beiersdorf, Inc. (Norwalk, CT) erhältlich ist.
  • Cremes, die das aktive Mittel enthalten, sind, wie im Stand der Technik bekannt ist, viskose flüssige oder halbflüssige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen. Cremebasen sind mit Wasser abwaschbar und enthalten eine Ölphase, einen Emulgator und eine wäßrige Phase. Die Ölphase setzt sich im allgemeinen aus Petrolat und einem Fettalkohol, wie Cetyl- oder Stearylalkohol, zusammen, die wäßrige Phase ist für gewöhnlich, wenngleich nicht notwendigerweise, vom Volumen her größer als die Ölphase und enthält im allgemeinen ein Benetzungsmittel. Der Emulgator in einer Cremeformulierung ist, wie es in Remington's, a.a.O., erläutert ist, im allgemeinen ein nicht-ionischer, anionischer, kationischer oder amphoterer oberflächenaktiver Stoff.
  • Mikroemulsionen sind thermodynamisch stabile, isotropisch klare Dispersionen zweier miteinander nicht mischbarer Flüssigkeiten, wie Öl und Wasser, die an der Grenzfläche durch einen Film von Molekülen eines oberflächenaktiven Stoffs stabilisiert werden (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), Band 9). Für die Herstellung von Mikroemulsionen sind ein oberflächenaktiver Stoff (Emulgator), ein mitwirkender oberflächenaktiver Stoff (Co-Emulgator), eine Ölphase und eine Wasserphase notwendig. Geeignete oberflächenaktive Stoffe beinhalten jegliche oberflächenaktive Stoffe, die bei der Herstellung von Emulsionen nützlich sind, z.B. Emulgatoren, die typischerweise bei der Herstellung von Cremes verwendet werden. Der mitwirkende oberflächenaktive Stoff (oder "Co-Emulgator") wird im allgemeinen aus der Gruppe von Polyglycerolderivaten, Glycerolderivaten und Fettalkoholen ausgewählt. Bevorzugte Emulgator/Co-Emulgator-Kombinationen werden im allgemeinen, jedoch nicht notwendigerweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: Glycerylmonostearat und Polyoxyethylenstearat, Polyethylenglycol und Ethylenglycolpalmitostearat und Caprylsäure- und Caprinsäuretriglyceriden und Oleoylmacrogolglyceriden. Die Wasserphase beinhaltet nicht nur Wasser, sondern typischerweise auch Puffer, Glucose, Propylenglycol, Polyethylenglycole, vorzugsweise Polyethylenglycole mit niederem Molekulargewicht (z.B. PEG 300 und PEG 400), und/oder Glycerol und dergleichen, wohingegen die Ölphase im allgemeinen beispielsweise Fettsäureester, modifizierte pflanzliche Öle, Silikonöle, Gemische aus Mono-, Di- und Triglyceriden, Mono- und Diestern von PEG (z.B. Oleoylmacrogolglyceriden) usw. umfaßt.
  • Gelformulierungen sind halbfeste Systeme, die entweder aus Suspensionen aus kleinen anorganischen Teilchen (Zwei-Phasen-Systeme) oder aus großen organischen Molekülen, die im wesentlichen einheitlich in einer Trägerflüssigkeit verteilt sind (Ein-Phasen-Gele), bestehen. Ein-Phasen-Gele können beispielsweise durch Vereinigen des aktiven Mittels, einer Trägerflüssigkeit und eines geeigneten Geliermittels, wie Tragant (in einer Menge von 2 bis 5%), Natriumalginat (in einer Menge von 2–10%), Gelatine (in einer Menge von 2–15%), Methylzellulose (in einer Menge von 3–5%), Natriumcarboxymethylzellulose (in einer Menge von 2–5%), Carbomer (in einer Menge von 0,3–5%) oder Polyvinylalkohol (in einer Menge von 10–20%), und Mischen, bis ein charakteristisches halbfestes Produkt erzeugt wurde, hergestellt werden. Weitere geeignete Geliermittel beinhalten Methylhydroxyzellulose, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen, Hydroxyethylzellulose und Gelatine. Obwohl Gele herkömmlicherweise wäßrige Trägerflüssigkeiten verwenden, können auch Alkohole und Öle als Trägerflüssigkeit verwendet werden.
  • Verschiedene Zusatzstoffe, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, können in die topischen Formulierungen der Erfindung aufgenommen werden. Beispiele von Zusatzstoffen beinhalten Lösungsvermittler, Hautpermeationsverbesserer, Trübungsmittel, Konservierungsmittel (z.B. Antioxidantien), Geliermittel, Puffermittel, oberflächenaktive Stoffe (insbesondere nicht-ionische und amphotere oberflächenaktive Stoffe), Emulgatoren, Erweichungsmittel, Verdickungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und dergleichen. Die Aufnahme von Lösungsvermittlern und/oder Hautpermeationsverbesserern ist besonders bevorzugt, ebenso wie auch Emulgatoren, Erweichungsmittel und Konservierungsmittel. Eine optimale topische Formulierung umfaßt in etwa: 2 Gew.-% bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 2 Gew.-% bis 50 Gew.-% Lösungsvermittler und/oder Hautpermeationsverbesserer, 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 2 Gew.-% bis 20 Gew.-% Emulgatoren, 2 Gew.-% bis 20 Gew.-% Erweichungsmittel und 0,01 Gew.-% bis 0,2 Gew.-% Konservierungsmittel, wobei das aktive Mittel und der Träger (z.B. Wasser) den Rest der Formulierung ausmachen.
  • Ein Hautpermeationsverbesserer dient dazu, das Hindurchtreten therapeutischer Mengen an aktivem Mittel durch einen geeignet bemessenen Bereich unversehrter Haut zu erleichtern. Geeignete Verbesserer sind im Stand der Technik bekannt und umfassen beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol, Ethanol und 2-Propanol, Alkylmethylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Decylmethylsulfoxid (C10MSO) und Tetradecylmethylsulfoxid, Pyrrolidone, wie 2-Pyrrolidon, N-Methyl-2-pyrrolidon und N-(Hydroxyethyl)-pyrrolidon, Harnstoff, N,N-Diethyl-m-toluamid, C2-C6-Alkandiole, verschiedene Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA) und Te trahydrofurfurylalkohol, und die 1-substituierten Azacycloheptan-2-one, insbesondere 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (Laurocapram, erhältlich unter dem Markennamen Azone® von Whitby Research Incorporated, Richmond, VA).
  • Beispiele von Lösungsvermittlern beinhalten die folgenden: hydrophile Ether, wie Diethylenglycolmonoethylether (Ethoxydiglycol, kommerziell erhältlich als Transcutol®) und Diethylenglycolmonoethyletheroleat (kommerziell erhältlich als Softcutol®), Polyethylencastorölderivate, wie Castoröl Polyoxy 35, hydriertes Castoröl Polyoxy 40, Polyethylenglycol, insbesondere Polyethylenglycole mit niederem Molekulargewicht, wie PEG 300 und PEG 400, und Polyethylenglycolderivate, wie PEG-8-caprylsäure-/-caprinsäureglyceride (kommerziell erhältlich als Labrasol®), Alkylmethylsulfoxide, wie DMSO, Pyrrolidone, wie 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrrolidon, und DMA, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Viele Lösungsvermittler können auch als Absorptionsverbesserer wirken. Es kann ein einziger Lösungsvermittler in die Formulierung aufgenommen werden, oder es kann ein Gemisch von Lösungsvermittlern darin aufgenommen werden.
  • Geeignete Emulgatoren und Co-Emulgatoren umfassen ohne Beschränkung diejenigen Emulgatoren und Co-Emulgatoren, die in Bezug auf Mikroemulsionsformulierungen beschrieben wurden. Erweichungsmittel umfassen beispielsweise Propylenglycol, Glycerol, Isopropylmyristat und Polypropylenglycol-2- (PPG-2-) myristyletherpropionat.
  • Weitere aktive Mittel können ebenfalls in die Formulierung aufgenommen werden, z.B. weitere antientzündliche Mittel, Analgetika, antimikrobielle Mittel, Anti-Pilz-Mittel, Antibiotika, Vitamine, Antioxidantien und Sonnenblockermittel, die üblicherweise in Sonnenschutzformulierungen zu finden sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anthranilate, Benzophenone (insbesondere Benzophenon-3), Kampferderivate, Cinnamate (z.B. Octylmethoxycinnamat), Dibenzoylmethane (z.B. Butylmethoxydibenzoylmethan), p-Aminobenzoesäure (PABA) und Derivate davon und Salicylate (z.B. Octylsalicylat), zu finden sind.
  • In den bevorzugten topischen Formulierungen der Erfindung liegt das aktive Mittel in einer Menge im Bereich von etwa 0,25 Gew.-% bis 75 Gew.-% der Formulierung, bevorzugt im Bereich von etwa 0,25 Gew.-% bis 30 Gew.-% der Formulierung, bevorzugter im Bereich von etwa 0,5 Gew.% bis 15 Gew.-% der Formulierung und besonders bevorzugt im Bereich von etwa 1,0 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung vor.
  • In einer alternativen Ausführungsform wird eine pharmazeutische Formulierung für die orale oder parenterale Verabreichung bereitgestellt, wobei die Formulierung in diesem Fall eine Resveratrol enthaltende Mikroemulsion, wie oben beschrieben, umfaßt, jedoch auch alternative pharmazeutisch verträgliche Träger, Vehikel, Zusatzstoffe usw., die für die orale oder parenterale Verabreichung von Arzneimitteln besonders geeignet sind, enthalten kann. Alternativ kann eine Resveratrol enthaltende Mikroemulsion im wesentlichen wie oben beschrieben und ohne Modifikation oral oder parenteral verabreicht werden.
  • NUTZEN:
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung sind geeignet für die Behandlung von Menschen und Tieren, die an Hautzuständen, -störungen oder -krankheiten, die mit Entzündungen, Sonnenschäden oder dem natürlichen Alterungsprozeß einhergehen oder dadurch verursacht werden, leiden oder dafür anfällig sind. Beispielsweise finden die Zusammensetzungen Anwendung bei der Prävention oder Behandlung von Psoriasis, Kontakt-Dermatitis (einschließlich irritativer Kontakt-Dermatitis und allergischer Kontakt-Dermatitis), atopischer Dermatitis (auch bekannt als allergisches Ekzem), der Krankheit Epidermolysis Bullosa (einschließlich Penfigus), Pityriasis rubra, Dermatitis seborrhoeica, Erythemen (einschließlich Erythema multiforme und Erythema nodosum), durch Sonne oder andere Lichtquellen verursachte Schäden, Lupus erythematodes discoides, Dermatomyositis, Hautkrebs und den Auswirkungen des natürlichen Alterungsprozesses. Die Formulierungen werden im Kontext einer Dosierungskur, die wirksam ist, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen, topisch, d.h. in der Form von Salbe, Lotion, Creme, Mikroemulsion, Gel, Lösung oder dergleichen, an die Haut oder an Schleimhautgewebe verabreicht, wie es im vorangehenden Abschnitt beschrieben wurde. Die bevorzugte Dosis des aktiven Mittels liegt im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 1 Mikromol pro kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,75 Mikromol pro kg pro Tag, typischer etwa 0,075 bis etwa 0,5 Mikromol pro kg pro Tag. Für Fachleute auf dem Gebiet versteht es sich, daß die optimale Menge einzelner Dosen und der optimale Abstand dazwischen durch die Art und das Ausmaß des behandelten Zustands, die Verabreichungsstelle und das bestimmte behandelte Individuum bestimmt werden und daß solche Optima anhand konventioneller Techniken bestimmt werden können. Das heißt, eine optimale Dosierungskur für irgendeinen bestimmten Patienten, d.h. die Anzahl und Häufigkeit der Dosen, kann unter Anwendung des herkömmlichen Verlaufs von Tests zur Bestimmung der Behandlung festgelegt werden. Im allgemeinen umfaßt eine Dosierungskur hierin die Verabreichung der topischen Formulierung wenigstens einmal täglich und bevorzugt ein- bis viermal täglich, bis die Symptome abgeklungen sind.
  • Die topischen Formulierungen der Erfindung können auch als chemopräventive Zusammensetzungen verwendet werden. Bei Verwendung in einem chemopräventiven Verfahren wird empfindliche bzw. anfällige Haut vor dem Auftreten irgendeines sichtbaren Zustands in einem bestimmten Individuum behandelt.
  • EXPERIMENTELLES
  • Die folgenden Beispiele werden angegeben, um Fachleuten auf dem Gebiet eine vollständige Offenbarung und Beschreibung dahingehend zu geben, wie die Formulierungen der Erfindung herzustellen und zu verwenden sind, und sollen den Schutzumfang dessen, was die Erfinder als ihre Erfindung betrachten, nicht beschränken. Es wurden Anstrengungen unternommen, um in Bezug auf Zahlenangaben (z.B. Mengen, Temperatur usw.) Genauigkeit sicherzustellen, doch sollte berücksichtigt werden, daß einige Fehler und Abweichungen auftreten können. Wenn es nicht anders angegeben ist, sind Teile Gewichtsteile, Temperaturangaben sind in °C und der Druck ist Atmosphä rendruck oder nahezu Atmosphärendruck. Alle Lösungsmittel, Reagenzien und Formulierungskomponenten waren von pharmazeutischer Güte.
  • BEISPIEL 1
  • HERSTELLUNG EINER RESVERATROL-CREME
  • Eine topische pharmazeutische Zusammensetzung, die trans-Resveratrol enthielt, wurde in Form einer Creme wie folgt hergestellt:
  • Figure 00140001
  • Die Zusammensetzung wurde wie folgt hergestellt. Der Xanthangummi wurde in Wasser dispergiert und stehen gelassen. Phase 1 (die Ölphase) wurde auf 75°C erhitzt. Dann wurde Phase 2 auf 75°C erhitzt. Unter Rühren bei hoher Geschwindigkeit wurde Phase 1 in Phase 2 eingemischt. Die Temperatur wurde auf 75°C gehalten, und das schnelle Rühren wurde für 10 Min. fortgesetzt. Das Gemisch wurde langsam abgekühlt, während das Rühren bei geringer Geschwindigkeit fortgesetzt wurde. Bei 40°C wurde Phase 3 zugegeben. Das trans-Resveratrol wurde dann in Diethylenglycolmonoethylether dispergiert, auf 40°C erhitzt und dann unter langsamem Rühren auf 30°C abgekühlt (Phase 4). Bei 30°C wurde Phase 4 zu der Creme zugegeben, gut vermischt und unter langsamem Mischen auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine cremefarbene stabile Creme wurde erhalten.
  • BEISPIEL 2
  • MIKROEMULSION VON RESVERATROL
  • Eine Mikroemulsion von Resveratrol mit den folgenden Komponenten wurde hergestellt:
  • Figure 00150001
  • Trans-Resveratrol wurde in Diethylenglycolmonoethylether dispergiert. PEG-8-caprylsäure-/-caprinsäureglyceride und Oleoylmacrogolglyceride wurden unter Schütteln zugegeben. Dann wurde wiederum unter Schütteln PEG 400 langsam zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Wasser. Eine stabile, gelbliche Mikroemulsion wurde erhalten.
  • BEISPIEL 3
  • TEST DER INHIBITION VON TPA-INDUZIERTER ENTZÜNDUNG
  • Die Hemmung einer durch wiederholte Anwendung von 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) induzierten Entzündung kann verwendet werden, um die Wirksamkeit verschiedener Formulierungen, die zur Behandlung von Entzündung verwendet werden, aufzuzeigen. Das Testverfahren ist gegenüber dem von Marks et al. (1976) Cancer Res. 36: 2636 beschriebenen Verfahren modifiziert. Es ist bekannt, daß TPA Veränderungen in der Haut von Mäusen hervorruft, die vielen der entzündlichen und epithelialen Veränderungen, die bei menschlichen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, auftreten, entsprechen. Daher wird angenommen, daß dieses auf Mäusen basierende Modell auch ein guter Indikator für die menschliche Reaktion ist.
  • Zunächst wird die Zusammensetzung von Beispiel 1 (1 g, jeglicher Überschuß wird entfernt) bei zehn Mäusen auf beide Ohren aufgebracht. Dann wird auf das rechte Ohr jeder Maus der Entzündungsstimulus (d.h. TPA) aufgebracht. Vier Stunden später werden die Ödeme durch Wiegen von unter Verwendung einer Biopsiestanze aus dem Ohr entnommenen Scheiben gemessen. Eine Kontrollgruppe erhält TPA auf das rechte Ohr und die Zusammensetzung ohne das Resveratrol auf das linke Ohr. Das Gewichtsverhältnis von Scheiben, die die Zusammensetzung und TPA und TPA alleine erhalten haben, wird unter Erhalt des Prozentsatzes an Inhibition von Schwellung gegenüber der Kontrolle berechnet. Das gleiche Verfahren wird für die Mikroemulsion von Beispiel 2 durchgeführt. Die Zusammensetzung von Beispiel 1 liefert eine 72%-ige Inhibition der Schwellung, während die Mikroemulsion von Beispiel 2 eine 74%-ige Inhibition der Schwellung liefert, jeweils im Vergleich zur Kontrolle. Dadurch wird gezeigt, daß beide Formulierungen eine wirksame Inhibition von Entzündung bereitstellen.
  • BEISPIEL 4
  • INHIBITION DER BILDUNG VON SONNENBRANDZELLEN
  • Die Zusammensetzung von Beispiel 1 (1 g wird auf eine Fläche von 1 cm2 aufgebracht, jeglicher Überschuß wird entfernt) wird auf die Haut von Mäusen aufgebracht. Die Haut wird mit UV-B (100 mJ/cm2) bestrahlt (Gesundheitslampe SE20/SLE, Toshiba). Vierundzwanzig Stunden später wird die Haut im behandelten Bereich und in einem nicht-behandelten Bereich, der als Kontrolle dient, biopsiert. Die biopsierten Proben werden unter Verwendung von Hämatoxylin und Eosin eingefärbt, woraufhin die Anzahl an Sonnenbrandzellen unter einem Mikroskop gezählt wird. Das Verhältnis von Sonnenbrandzellen in Bereichen, die behandelt wurden, zu Bereichen, die nicht behandelt wurden, wird unter Erhalt des Prozentsatzes der Inhibition der Bildung von Sonnenbrandzellen berechnet. Das gleiche Verfahren wird unter Verwendung der Mikroemulsion von Beispiel 2 wiederholt. Es zeigt sich, daß die Zusammensetzung von Beispiel 1 76% weniger Sonnenbrandzellen liefert und daß die Mikroemulsion 79% weniger Sonnenbrandzellen liefert. Es wird somit gezeigt, daß beide Formulierungen eine wirksame Inhibition der Bildung von Sonnenbrandzellen bereitstellen.
  • BEISPIEL 5
  • INHIBITION VON FALTENBILDUNG IN NACKTMÄUSEN
  • Jeder Nacktmaus (HR/ICR, 6 Wochen alt) wird die Zusammensetzung von Beispiel 1 (1 g wird auf eine Fläche von 1 cm2 aufgebracht, jeglicher Überschuß wird entfernt) verabreicht. Etwa 10 Minuten später werden die Mäuse unter Verwendung von 6 Birnen von Gesundheitslampen (SL20-SLE, Toshiba) so mit UV-B bestrahlt, daß die Strahlungsdosis pro Bestrahlung nicht mehr als 1 MED (minimale Erythemdosis) beträgt. Das Aufbringen der Formulierung, gefolgt von der Bestrahlung wird fünfmal pro Woche über sechzehn Wochen wiederholt. Während die Bestrahlungsenergie unter Verwendung eines UV-Radiometers (UVR-305/S65D, Tokyo Optical K.K) so bemessen wird, daß die Strahlungsdosis pro Bestrahlung nicht mehr als 1 MED beträgt, wird Energie mit einer Intensität von 0,28 mW/cm2 mit der Gesamtdosis von 100 mJ/cm2 aufgestrahlt. Als Kontrolle wird eine Zusammensetzung, die in jeglicher Hinsicht die gleiche ist wie die Zusammensetzung von Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Resveratrol fehlt, aufgebracht, und die Maus wird gemäß dem oben angegebenen Protokoll in ähnlicher Weise bestrahlt. Das gleiche Verfahren wird für die Mikroemulsion von Beispiel 2 durchgeführt.
  • Das Ausmaß an Faltenbildung wird dann unter Verwendung der folgenden Standards (Faltenindizes) visuell bestimmt: (1) es haben sich keine Falten gebildet, (2) es haben sich kleine Mengen an Falten gebildet, (3) es haben sich mäßige Mengen an Falten gebildet und (4) es haben sich beträchtliche Mengen an Falten gebildet.
  • Um die Falten zu analysieren, werden Abbildungen verschiedener Hautbereiche (3 Abbildungen pro Maus), die jeweils rund sind und einen Durchmesser von 1 cm haben, unter Verwen dung eines Abbildungsmittels aus hydrophilem Exaflex und hydrophilem Vinylsilikon erhalten. Jede Abbildung wird horizontal angeordnet und unter einem Winkel von 30° beleuchtet. Der Bereich der durch die Falten erzeugten Schatten wird unter Verwendung einer Bildanalysevorrichtung als das Flächenverhältnis analysiert.
  • Die Ergebnisse sind unten angegeben:
  • Figure 00170001
  • Somit wird gezeigt, daß beide Formulierungen die Faltenbildung hemmen.
  • BEISPIEL 6
  • PRÄVENTION VON SONNENSCHÄDEN IN MENSCHEN
  • Sobald für jeden von 10 Patienten eine MED (minimale Erythemdosis) festgelegt wurde, wird die Zusammensetzung von Beispiel 1 2 Stunden vor der Bestrahlung mit UVB auf jeden Patienten aufgebracht (unter Verdeckung). Zwei Hautbereiche pro Patient werden der UVB-Bestrahlung ausgesetzt: ein Bereich, der die Zusammensetzung von Beispiel 1 erhält, und ein Bereich, der die gleiche Zusammensetzung, jedoch ohne Resveratrol erhält. Eine Stunde nach der UVB-Bestrahlung wird dieselbe Zusammensetzung erneut auf den entsprechenden Hautbereich jedes Patienten aufgebracht. Während der nächsten drei Tage wird jeder Patient beurteilt und die bestrahlten Stellen werden fotografiert. Die Ergebnisse der 10 Patienten werden zusammengefaßt und ausgewertet. Das gleiche Verfahren wird für die Mikroemulsion von Beispiel 2 durchgeführt. Es zeigt sich, daß Resveratrol Sonnenschäden in Menschen verhindert.
  • BEISPIEL 7
  • TOPISCH VERABREICHTES RESVERATROL BEI DER CHEMOPRÄVENTION
  • Es wurde herausgefunden, daß Resveratrol zelluläre Vorgänge im Zusammenhang mit der Aktivierung, der Förderung und der Entwicklung von Tumoren hemmt. Wie nachstehend diskutiert wird, wurde die Aktivität von Resveratrol auf Basis der Fähigkeit von Resveratrol, die Cyclooxygenaseaktivität von COX-1 (d.h. mittlere wirksame Dosis ED50 von 15 μM) zu hemmen, gezeigt. Diese Aktivität korreliert mit einer Antitumor-Aktivität. Obwohl die inhibitorische Aktivität von Resveratrol geringer war als die einiger NSAIDs, wie Indomethacin (ED50 = 2,3 μM), war die Aktivität von Resveratrol viel größer als die Aktivität von Verbindungen wie Aspirin (ED50 = 880 μM). Anders als Indomethacin und die meisten anderen NSAIDs hemmte Resveratrol auch die Hydroperoxidaseaktivität von COX-1 (ED50 = 3,7 μM).
  • Die durch Resveratrol vermittelte Hemmung war spezifisch für die Cyclooxygenaseaktivität von COX-1, da es keine erkennbare Aktivität gab, als die Sauerstoffaufnahme mit COX-2, einer induzierbaren Form des Enzyms, die mit Reaktionen wie Entzündung in Beziehung steht, bestimmt wurde, und die Hemmung der Hydroperoxidaseaktivität von COX-2 (ED50 = 85 μM) wurde im Vergleich zu der bei COX-1 beobachteten Aktivität stark reduziert.
  • Diese Ergebnisse sind in den Diagrammen der 1–3 veranschaulicht. 1 zeigt die inhibitorischen Wirkungen von Indomethacin auf COX-1 und von Resveratrol auf COX-1 und COX-2. 1 enthält Diagramme der Aktivität in Prozent vs. Konzentration von Indomethacin oder Resveratrol (in μM). Die Aktivität von COX wurde durch Messen des Sauerstoffverbrauchs bei 37°C gemessen. Das Verfahren ist beschrieben in F.J.G. Van der Ouderaa et al., Methods Enzymol., 86 (60 (1982), und R.J. Kulmacz et al, in Prostaglandins and Related Substances. A Practical Approach, C. Benedetto et al., Hrsg. (IRL Press, Oxford, 1987), S. 209–227, die jeweils durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind. Die Reaktionen wurden ausgelöst durch Zugabe von 0,6 mM Arachidonsäure zu einem Gemisch, das 0,1 M (Molar) Natriumphosphat (pH 7,4), 1,0 mM (Millimolar) Phenol und 0,01 mM Hemin, Mikrosome (0,2 mg Protein), die von Samenblasen von Schafen abgeleitet waren und als Rohquelle von COX-1 oder rekombinantem humanem COX-2 (0,1 mg Protein) verwendet wurden, und die Testverbindung enthielt. 1 zeigt die drastische inhibitorische Wirkung von Resveratrol auf COX-1.
  • 2 zeigt die inhibitorische Wirkung von Indomethacin auf die Hydroperoxidaseaktivität von COX-1 und von Resveratrol auf die Hydroperoxidaseaktivität von COX-1 oder COX-2. Die Hydroperoxidaseaktivität wurde mittels Spektrophotometrie bestimmt. Die Reaktionsgemische enthielten 0,1 M Tris-NaCl (pH 8,5), 1,2 μM (Mikromolar) Hemin, 0,24 mM N,N,N',N'-Tetramethyl-p-phenylendiamin (TMPD), COX-1 (36 μg Protein) oder COX-2 (45 μg Protein) und eine Testverbindung. Wasserstoffperoxid (250 μM) wurde verwendet, um die Reaktion auszulösen, und Veränderungen in der Absorption bei 595 nm (Nanometer) wurden gemessen. Die inhibitorische Aktivität wurde durch Vergleichen der anfänglichen Rate der Veränderung in der Absorption in Gegenwart einer Testverbindung mit derjenigen, die mit dem Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO) alleine beobachtet wurde, berechnet. Jeder Punkt repräsentiert den Mittelwert zweier wiederholter Bestimmungen. 2 zeigt, daß Resveratrol die Hydroperoxidaseaktivität von COX-1 stark hemmt.
  • 3 zeigt die Inhibition von DMBA- (7,12-Dimethylbenz(a)anthracen-) induzierten präneoplastischen Läsionen in Kulturen von Brustdrüsen der Maus durch Behandlung mit Resveratrol. Die Brustdrüsen wurden für 10 Tage mit Resveratrol und am Tag drei für 24 Stunden mit DMBA inkubiert. Das Verfahren ist in Moon et al. in Chemistry and Biology of Retinoids, Hrsg. Dawson et al. (Boca Raton, FL: CRC Press, 1990) auf S. 501–518 beschrieben. Der Prozentsatz des Auftretens von Brustläsionen wurde nach weiteren 14 Tagen Inkubation bestimmt. Die Daten von den mit Resveratrol behandelten Gruppen wurde mit denen von Kontrollgruppen verglichen, und die Ergebnisse wurden als Prozentwert ausgedrückt. Resveratrol zeigte eine ausgezeichnete Fähigkeit zur Inhibition von DMBA-induzierten präneoplastischen Läsionen in Kulturen von Brustdrüsen der Maus.
  • Auf Basis der in den 1–3 veranschaulichten Ergebnisse wurde die antientzündliche Aktivität von Resveratrol untersucht. In einem Carrageenan-induzierten Modell von Entzündung in Ratten reduzierte Resveratrol die Fußödeme sowohl in der akuten Phase (3 bis 7 Stunden) als auch in der chronischen Phase (24 bis 144 Stunden). Die Ödem-unterdrückende Aktivität von Resveratrol war stärker als die von Phenylbutazon und ähnlich derjenigen von Indomethacin. Diese Daten sind in 4 gezeigt. Insgesamt zeigen die Daten in 4 die Fähigkeit von Resveratrol, die Tumorförderung zu hemmen.
  • Insbesondere zeigt 4 die Wirkungen von Resveratrol (bei 3 mg/kg und 8 mg/kg Körpergewicht), Phenylbutazon und Indomethacin auf Carrageenan-induzierte Entzündung in Ratten. Das Verfahren ist beschrieben in Slowing et al. (1994) J. Ethnopharamcol. 43: 9 (1994), was durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist. In diesen Tests wurden weibliche Wistar-Ratten (150 bis 200 g Körpergewicht) in Gruppen von jeweils sieben Tieren unterteilt. Alle Ratten erhielten 0,1 ml komplettes Freund'sches Adjuvans, erhältlich von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, durch intradermale Injektion in den Schwanz. Die Tiere wurden 7 Tage nach Injektion des Adjuvans verwendet. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung von Resveratrol (3 oder 8 mg pro Kilogramm Körpergewicht) oder Referenzarzneimitteln, einschließlich Phenylbutazon (80 mg/kg) und Indomethacin (5 mg/kg), wurde den Ratten 0,1 ml einer 2%-igen (w/v) Suspension von Carrageenan in Salzlösung in die linke Hinterpfote injiziert. Für die Kontrollgruppe wurde ein 1:1-Gemisch von Tween 80 (d.h. Polysorbat 80, erhältlich von ICI Americas, Inc., Wilmington, DE) und Wasser (0,2/3,3, v/v) und 1% (w/v) Methylzellulose als Vehikel verwendet. Das Volumen der linken Hinterpfote jeder Ratte wurde mittels Wasserplethysmographie auf einer Letica, Modell L17500, vor der Injektion des Adjuvans und erneut 6 Tage später, vor der Injektion von Carrageenan, gemessen. Die Volumina der Pfoten wurden innerhalb von 3 bis 144 Stunden nach Injektion von Carrageenan bestimmt. Die Inhibition von Ödembildung wurde in Bezug auf die mittlere Ödembildung der mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe berechnet.
  • Der Prozentsatz der Reduktion wurde durch Vergleichen des Pfotenvolumens von Ratten in der Kontrollgruppe (behandelt mit Carrageenan alleine) mit dem Pfotenvolumen von Ratten in der mit Arzneimittel behandelten Gruppe bestimmt. Die Dosierung wurde über 7 Tage täglich wiederholt. Stunden beziehen sich auf Stunden nach der Injektion von Carrageenan. Die Daten für die Indomethacin-Gruppe nach 120 Stunden und 140 Stunden waren aufgrund der Auslösung von Sekundärläsionen nicht zuverlässig. Die Diagramme in 4 zeigen, daß Resveratrol bei der Reduktion von Carrageenan-induzierter Entzündung in Ratten wirksam war.
  • Es wurde auch herausgefunden, daß Resveratrol Vorgänge im Zusammenhang mit der Aktivierung von Tumoren hemmt. Beispielsweise hemmte Resveratrol die Bildung von freien Radikalen (ED50 = 27 μM) in Abhängigkeit von der Dosis, wenn humane promyelozytische Leukämie- (HL-60-) Zellen mit TPA behandelt wurden. Das Verfahren ist beschrieben in Sharma et al. (1994) Cancer Res. 54: 5848. In diesen Tests wurden HL-60-Zellen in RPMI 1640-Medium (erhältlich von Gibco BRL, Grand Island, NY), ergänzt mit 5% hitzeinaktiviertem Kälberserum, Penicillin G-Natrium (100 U/ml) und Streptomycinsulfat (100 μg/ml) (Gibco BRL) bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre bei 5% Kohlendioxid in Luft gehalten. Die Differenzierung wurde durch eine 7-tägige Behandlung mit 1,3% DMSO induziert, und die Zellen wurden in 96-Well-Platten (1 × 106 Zellen pro Well) in Hankscher ausgeglichener Salzlösung, die 30 mM Hepes, pH 7,6, enthielt, kultiviert. Nach der Zugabe von TPA (8 μM), um die Bildung von freien Radikalen auszulösen, wurden Cytochrom c (160 μM) und Resveratrol zugegeben. Die Zellen wurden für 1 Stunde bei 37°C inkubiert, und die Antioxidans-Aktivität wurde durch Überwachen der Absorption bei 550 nm bestimmt. Das gleiche Reaktionsgemisch, jedoch ohne die HL-60-Zellen, wurde als Blindprobe verwendet.
  • Resveratrol wirkte auch als ein Antimutagen, wie es durch eine dosisabhängige Inhibition der mutagenen Antwort, die durch Behandlung des Salmonella typhimurium-Stamms TM677 mit 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen (DMBA) (ED50 = 4 μM) ausgelöst wird, gezeigt wird. Dieses Verfahren ist beschrieben in Shamon et al. (1995) Anticancer Res. 14: 1775 (1995), was durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist. In diesen Tests wurde ein Reaktionsgemisch hergestellt, welches Salmonella typhimurium Stamm TM677, S9-Leberhomogenat, abgeleitet von mit Aroclor 1254 vorbehandelten Ratten, ein NADPH erzeugendes System (NADPH ist die Kurzform von Nikotinamidadenindinukleotidphosphat) und verschiedene Konzentrationen von Resveratrol enthielt, die eine Minute vor der Zugabe von 80 μM DMBA zugegeben wurden. Nach Inkubation für 2 Stunden bei 37°C wurden die Bakterien mittels Zentrifugation gewonnen, resuspendiert und auf minimalem Agar in Gegenwart oder Abwesenheit von 8-Azaguanin ausplattiert (dreifach). Die Platten wurden dann für 48 Stunden bei 37°C inkubiert, und die Ergebnisse wurden als Mutantenanteile, d.h. die mittlere Zahl von Kolonien, die in der Lage sind, in Gegenwart von 8-Azaguanin zu wachsen, geteilt durch die mittlere Zahl von Kolonien, die in der Lage sind, in Abwesenheit von 8-Azaguanin zu wachsen, nach Korrektur um die Verdünnungsfaktoren ausgedrückt. Der Prozentsatz an Inhibition wurde in Bezug auf Kontrollplatten, die mit DMSO alleine behandelt wurden, berechnet.
  • Zusätzlich induzierte Resveratrol eine Chinonreduktaseaktivität bei kultivierten Hepatom- (Hpa 1c1c7-) Zellen der Maus (erforderliche Konzentration, um die Aktivität zu verdoppeln, 21 μM). Siehe Prochaska et al. (1988) Anal. Biochem. 169: 328. Dieses Ergebnis ist wichtig, da Phase II-Enzyme, wie Chinonreduktase, in der Lage sind, Karzinogene metabolisch zu entgiften. Siehe Zhang et al. (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 3247. Ein identisches Antwortprofil wurde bei kultivierten BPICI-Hepatomzellen (einem Derivat von Hepa 1c1c7-Zellen, das zur Auslösung des Phase I-Enzyms nicht in der Lage ist) beobachtet, was darauf hindeutet, daß Resveratrol ein mono-funktionaler Auslöser ist.
  • Zusätzlich wurde die Fähigkeit von Resveratrol, das Stadium des Fortschreitens von Karzinogenese zu hemmen, getestet, indem kultivierte HL-60-Zellen mit Resveratrol behandelt wurden. Siehe Suh et al. (1995) Anticancer Res. 15: 233. Unter normalen Kulturbedingungen haben diese Zellen eine unbeschränkte Proliferationsfähigkeit. In Abhängigkeit von der Dosis induzierte Resveratrol die Expression von Nitroblau-Tetrazolium-Reduktionsaktivität, einem Hinweis auf die Bildung von Granulozyten (ED50 = 11 μM), und nicht-spezifischer Säureeesteraseaktivität, einem Hinweis auf die Bildung von Makrophasen (Monozyten) (ED50 = 19 μM). Gleichzeitig wurde die Aufnahme von [3H]-Thymidin gehemmt (ED50 = 18 μM), was die terminale Differenzierung zu einem nicht-proliferativen Phänotyp anzeigt.
  • Um die chemopräventive Aktivität von Resveratrol gegen Krebs direkter zu bestimmen, wurden die Auswirkungen von Resveratrol in einem Kulturmodell der Karzinogenese mit Brustdrüsen der Maus untersucht. Resveratrol hemmte in Abhängigkeit von der Dosis die Entwicklung von DMBA-induzierten präneoplastischen Läsionen (ED50 = 3,1 μM) (siehe 3). Es wurden keine Anzeichen von Toxizität beobachtet, beurteilt durch morphologische Untersuchung der Drüsen.
  • Zusätzlich wurde die Tumorbildung in dem zweistufigen Hautkrebsmodell der Maus, in dem DMBA als Auslöser und TPA als Promotor verwendet wurden, untersucht. Während einer 18-wöchigen Studie entwickelten mit DMBA plus TPA behandelte Mäuse im Durchschnitt zwei Tumore pro Maus mit einer 40%-igen Tumorhäufigkeit, wie es in 5(a) gezeigt ist.
  • Insbesondere zeigt 5 die Auswirkungen von Resveratrol auf die Tumorbildung in dem zweistufigen Hautmodell der Maus. Sechs Gruppen von je 20 weiblichen CD-1-Mäusen (4 bis 5 Wochen alt) wurden im rasierten Rückenbereich topisch mit 200 μmol DMBA in 0,2 ml Aceton behandelt. Siehe Gerhäuser et al. (1995) Nature Med. 1: 260 (1995). Eine Woche später wurden die Mäuse mit 5 μmol TPA in 0,2 ml Aceton alleine oder zusammen mit 1, 5, 10 oder 25 μmol Resveratrol in 0,2 ml Aceton zweimal pro Woche für eine Dauer von 18 Wochen behandelt. Die Tiere wurden wöchentlich gewogen und einmal pro Woche auf Tumorentwicklung hin beobachtet. 5A zeigt den Prozentsatz des Auftretens erkennbarer Hauttumore. 5B zeigt die Gesamtzahl erkennbarer Hauttumore. Insgesamt zeigt 5, daß Resveratrol das Auftreten von Tumoren in dem Hautmodell der Maus stark reduzierte.
  • Die Anwendung von 1, 5, 10 oder 25 μmol Resveratrol zusammen mit TPA zweimal wöchentlich für 18 Wochen reduzierte die Anzahl von Hauttumoren pro Maus um 68, 81, 76 bzw. 98%, und der Prozentanteil an Mäusen mit Tumoren sank um 50, 63, 63 bzw. 88% ab (5(b)). Es wurden keine sichtbaren Anzeichen einer Resveratrol-induzierten Toxizität beobachtet, beurteilt durch visuelle Untersuchung der Haut, eine grobe morphologische Untersuchung großer Organsysteme oder anhand einer Veränderung des Körpergewichts, jeweils im Vergleich zu Kontrollen.
  • Um die Fähigkeit von Resveratrol, als ein chemopräventives Mittel gegen Krebs zu wirken, weiter zu demonstrieren, wurden Tests durchgeführt, um zu bestimmen, ob Resveratrol Aktivität gegen chemisch induzierte neoplastische Transformation in den C3H/10T1/2 Klon 8-Zellen besitzt. Diese 10T1/2-Zellinie von Mausembryo-Fibroblasten wurde weithin als ein experimentelles System zur Untersuchung neoplastischer Transformationen, die durch eine Vielzahl von Mitteln, wie polyzyklische Kohlenwasserstoffe, Methylierungsmittel und Röntgenstrahlen, induziert wurde, verwendet. Zweistufige Transformationsuntersuchungen mit 3-Methylcholanthren (MCA) oder DMBA als Auslöser und TPA als Promotor wurden in diesen Tests durchgeführt.
  • C3H10T1/2 CI 8-Zellen wurden von der American Type Culture Collection (ATCC CCL 226, Rockville, MD) gekauft und in Eagle'schem Basalmedium mit Earle-Salzen (EBME), welches 10% (v/v) fötales Rinderserum (FBS, Gibco Laboratories, Chagrin Falls, OH) ohne Antibiotika und Natriumbicarbonat (2,2 g/l) enthielt. Die Zellen wurden in einer Menge von 5 × 104 pro 75 cm2-Flasche ausgesät und in einem befeuchteten Inkubator, der 5% Kohlendioxid in Luft enthielt, bei 37°C gezüchtet. Die Zellen, die in all diesen Experimenten verwendet wurden, stammten von Passage 10–13.
  • Zweistufige Transformationsuntersuchungen in C3H10T1/2-Zellen wurden gemäß einem Verfahren durchgeführt, das gegenüber dem in Mondal et al. (1976) Cancer Res. 36: 2254–2260 beschriebenen modifiziert war. Eintausend Zellen, die aus frisch konfluenten Flaschen erhalten worden waren, wurden Well-weise in 12-Well-Platten ausgesät, die 2 ml Medium enthielten (12 Wells pro experimentellem Punkt). Nach Inkubation bei 37°C für drei Tage wurde MCA oder DMBA (2 mg/ml Stammlösung in DMSO) zugegeben, was Endkonzentrationen von 0,25 μg/ml lieferte. Karzinogen enthaltendes Medium wurde aus den wachsenden Kulturen nach 24 Stunden entfernt, und die Zellen wurden vor der Zugabe von frischem EBME, ergänzt mit 10% FBS und Gentamycin (25 μg/ml), einmal mit PBS gespült. Nach fünf Tagen weiterer Inkubation ohne Karzinogen wurde das Medium mit frischem Medium, welches TPA (0,1 μg/ml) oder TPA und verschiedene Konzentrationen von Resveratrol enthielt, ausgewechselt. TPA und Testverbindungen wurden jedesmal dann, wenn das Medium gewechselt wurde, zu dem Medium zugegeben. Das Medium wurde auf allen Platten zweimal wöchentlich gewechselt. Nachdem Konfluenz erreicht war, wurde die Konzentration von FBS auf 5% reduziert, und Amphotericin B (Fungizon, 1,5 μg/ml) wurde zu dem Medium zugegeben (siehe Reznikoff et al. (1973) Cancer Res. 33: 3239–3249 und Bertram (1979) Cancer Lett. 7: 289–298). Nachfolgende Wechsel des Mediums wurden wöchentlich durchgeführt. Die Kulturen wurden in der siebten Woche mit Methanol fixiert und mit Giemsa eingefärbt. Transformierte Foci von Typ II und Typ III wurden gemäß den Lehren von Landolph "Transformation Assay of Established Cell Lines: Mechanism and Application", Hrsg. Kakunaga et al. (Toronto: Oxford University Press, 1985), S. 185–199, gezählt.
  • Tabelle 1 faßt die Auswirkungen verschiedener chemopräventiver Mittel gegen Krebs, einschließlich Resveratrol auf die chemisch induzierte neoplastische Transformation zusammen.
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
    • *Zahlenangaben in Klammern: Konzentration (μg/ml).
  • Die obigen Tests und Daten zeigen, daß Resveratrol als Prophylaxe gegen chemisch induzierte Krebsarten an Säuger verabreicht werden kann.

Claims (23)

  1. Verwendung eines aktiven Mittels, ausgewählt unter Resveratrol, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden davon und Kombinationen irgendwelcher der Vorgenannten, zur Herstellung einer topischen pharmazeutischen Formulierung zum Verhindern oder Behandeln eines Hautzustands, einer -störung oder einer -krankheit, ausgewählt unter Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopischer Dermatitis, der Krankheit Epidermolysis bullosa, Pityriasis rubra, Dermatitis seborrhoeica, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Lupus erythematodes discoides und Dermatomyositis.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die topische pharmazeutische Formulierung weiterhin einen topischen Träger umfaßt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das aktive Mittel cis-Resveratrol oder ein pharmakologisch verträgliches Salz, ein Ester oder ein Amid davon ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das aktive Mittel cis-Resveratrol ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das aktive Mittel ein Konjugat von cis-Resveratrol und einem Mono- oder Disaccharid ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das aktive Mittel cis-Resveratrolglucosid ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das aktive Mittel trans-Resveratrol oder ein pharmakologisch verträgliches Salz, ein Ester oder ein Amid davon ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das aktive Mittel trans-Resveratrol ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das aktive Mittel ein Konjugat von trans-Resveratrol und einem Mono- oder Disaccharid ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das aktive Mittel trans-Resveratrolglucosid ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das aktive Mittel ein Gemisch aus cis-Resveratrol und trans-Resveratrol umfaßt.
  12. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die topische pharmazeutische Formulierung eine Salbe, eine Lotion, eine Creme, eine Emulsion, eine Mikroemulsion, ein Gel oder eine Lösung umfaßt.
  13. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die topische pharmazeutische Formulierung 0,25 Gew.-% bis 75 Gew.-% an aktivem Mittel enthält.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die topische pharmazeutische Formulierung 0,25 Gew.-% bis 30 Gew.-% an aktivem Mittel enthält.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die topische pharmazeutische Formulierung 0,5 Gew.-% bis 15 Gew.-% an aktivem Mittel enthält.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die topische pharmazeutische Formulierung 1,0 Gew.-% bis 10 Gew.-% an aktivem Mittel enthält.
  17. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die topische pharmazeutische Formulierung wenigstens einmal täglich verabreicht werden soll.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die topische pharmazeutische Formulierung ein- bis viermal täglich verabreicht werden soll.
  19. Verwendung eines aktiven Mittels, ausgewählt unter Resveratrol, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern oder Amiden davon und Kombinationen irgendwelcher der Vorgenannten, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, bestehend aus einer Mikroemulsion zum Verhindern oder Behandeln eines Hautzustands, einer -störung oder einer -krankheit, ausgewählt unter Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopischer Dermatitis, der Krankheit Epidermolysis bullosa, Pityriasis rubra, Dermatitis seborrhoeica, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Lupus erythematodes discoides und Dermatomyositis.
  20. Topische pharmazeutische Formulierung für die Verwendung zum Verhindern oder Behandeln von Hautzuständen, -störungen und -krankheiten, ausgewählt unter Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopischer Dermatitis, der Krankheit Epidermolysis bullosa, Pityriasis rubra, Dermatitis seborrhoeica, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Lupus erythematodes discoides und Dermatomyositis, welche einen topischen Träger und eine therapeutisch wirksame entzündungshemmende Konzentration eines aktiven Mittels, ausgewählt unter cis-Resveratrol, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern oder Amiden davon und Kombinationen irgendwelcher der Vorgenannten, umfaßt.
  21. Formulierung nach Anspruch 20, wobei das aktive Mittel cis-Resveratrol ist.
  22. Formulierung nach Anspruch 20, wobei das aktive Mittel ein Konjugat von cis-Resveratrol und einem Mono- oder Disaccharid ist.
  23. Formulierung nach Anspruch 22, wobei das aktive Mittel cis-Resveratrolglucosid ist.
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