ES2261274T3 - Formulaciones farmaceuticas que comprenden resveratrol y utilizacion de las mismas. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas que comprenden resveratrol y utilizacion de las mismas.Info
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Abstract
Utilización de un agente activo seleccionado de entre resveratrol, sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables del mismo, y combinaciones de cualquiera de los anteriores para la preparación de una formulación farmacéutica tópica para la prevención o tratamiento de un estado, trastorno o enfermedad de la piel seleccionados de entre psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, una epidermolisis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, eritema multiforme, eritema nodosum, lupus eritematoso discoide y dermatomiositis.
Description
Formulaciones farmacéuticas que comprenden
resveratrol y utilización de las mismas.
La presente invención se refiere de manera
general a formulaciones farmacéuticas y procedimientos de
utilización de las mismas. Más particularmente, la invención se
refiere a formulaciones farmacéuticas de resveratrol
(3,5,4'-trihidroxiestilbeno) que resultan útiles,
por ejemplo, en la prevención y el tratamiento de estados de la piel
asociados con inflamación, daños por el sol y el envejecimiento. La
invención resulta de utilidad en los campos de la administración
farmacológica, de la medicina y de la farmacología.
Se ha observado que existen varios compuestos
fenólicos biológicamente activos presentes en el vino,
particularmente en el vino tinto. Entre estos compuestos se
incluyen, por ejemplo, catequina, epicatequina, quercetina, rutina,
trans-resveratrol, cis-resveratrol,
cis-resveratrol, glucósido de cis-resveratrol y
glucósido de trans-resveratrol. Ver, por ejemplo, Goldberg
et al., Anal. Chem. 68:1688-1694,
(1996). Se ha demostrado que estos compuestos protegen a las
lipoproteínas de baja densidad frente a la oxidación. Los isómeros
del resveratrol, en particular, se ha descubierto que promueven la
relajación vascular a través de la generación de óxido nítrico por
el endotelio, y que modulan la síntesis de eicosanoides de una
manera que sugiere su utilización en la prevención de las
enfermedades cardíacas coronarias (Id., páginas
1688-89). Este descubrimiento explica aparentemente
los estudios que demuestran que el consumo moderado de vino tinto
tiende a presentar un efecto protector frente a las enfermedades
cardíacas (Bertelli et al., Inst. J. Tiss. Reac.
XVII(1):1-3, 1995).
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El resveratrol
(3,5,4'-trihidroxiestilbeno) se ha identificado como
un constituyente no sólo de la piel de la uva (Soleas et
al., Am. J. Enol. Vitic.
46(3):346-352, (1995)) sino que se ha
descubierto asimismo que se encuentra presente en la nuez de la
India, en el eucalipto, y en otras especies vegetales (Goldberg
et al., Am. J. Enol. Vitic.
46(2):159-165, (1995)). Gran parte del
interés se ha centrado en la actividad antifúngica del compuesto y
en su correlación con la resistencia a la infección fúngica
(Id., página 159). El resveratrol puede obtenerse
comercialmente (típicamente en forma de isómero trans, por ejemplo
de Sigma Chemical Company, St. Louis, MO), o puede aislarse a
partir de vino o de la piel de la uva, o puede sintetizarse
químicamente. La síntesis típicamente se lleva a cabo mediante una
reacción de Wittig uniendo dos fenoles sustituidos mediante un
doble enlace de estireno, tal como describen
Moreno-Manas et al., Anal. Quim.
81:157-61, (1985), y posteriormente modificado por
otros (Jeandet et al., Am. J. Enol. Vitic.
42:41-46, (1991); Goldberg et al.,
Anal. Chem. 66:3959-63, (1994)).
Existen más estudios sobre el
trans-resveratrol que sobre el isómero cis; sin embargo, el
isómero cis aparentemente es igual de importante desde un punto de
vista biológico. Se han propuesto y evaluado numerosos usos para
los isómeros del resveratrol. Jang et al., Science
275:218-220, (1997), han demostrado que el
resveratrol presenta actividad quimiopreventiva del cáncer, en
ensayos que representan tres etapas principales de la
carcinogénesis. Es decir, los autores han descubierto que el
compuesto: (1) actúa como antioxidante y antimutágeno y que induce
los enzimas de fase II metabolizadores de fármaco; (2) media en los
efectos antiinflamatorios e inhibe la ciclooxigenasa y la
hidroperoxidasa; y (3) induce la diferenciación celular de la
leucemia promielocítica humana. Además, tal como se ha indicado
anteriormente, el resveratrol ha sido ampliamente estudiado por su
correlación con la utilidad cardiovascular del vino tinto (ver, por
ejemplo, Bertelli et al., supra;
Pace-Asciak et al., Clinica Chimica
Acta 235:207-2191, (1995); y Frankel
et al. (24 de abril de 1993), The Lancet
341:1104. También se han propuesto aplicaciones neurológicas
(Lee et al., Society for Neuroscience Abstracts
20(1-2):1648, (1994)).
Sin embargo, hasta el momento no es conocida la
administración tópica del resveratrol. La presente invención se
basa en el descubrimiento inesperado de que la administración tópica
del resveratrol resulta extremadamente efectiva en la prevención o
el tratamiento de determinados estados, trastornos y enfermedades de
la piel, por ejemplo de estados de la piel asociados a inflamación,
a daños de la piel asociados a la exposición al sol, y a los
efectos del envejecimiento natural. Se ha descubierto además que la
administración de resveratrol en la forma de una microemulsión
resulta un modo particularmente efectivo de administración del
agente activo.
Además, se ha descubierto que el resveratrol
resulta útil como agente quimiopreventivo del cáncer. Entre los
agentes quimiopreventivos del cáncer conocidos se incluyen los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), tales como la
indometacina, la aspirina, el piroxicam y el sulindac, que en su
totalidad inhiben la ciclooxigenasa, abreviada en lo sucesivo COX.
Resulta importante disponer de una actividad inhibidora de COX en la
quimioprevención del cáncer debido a que COX cataliza la conversión
del ácido araquidónico en sustancias proinflamatorias, tales como
las prostaglandinas, que pueden estimular el crecimiento de las
células tumorales y suprimir la vigilancia inmunológica (Plescia
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72:1848,
(1975); Goodwin, Am. J. Med. 77:7, (1994)). Además,
COX puede activar carcinógenos produciendo formas que dañan el
material genético (Zenser et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
277:545, (1983); Wild et al., Carcinogenesis
8:541, (1987)). Algunos investigadores han buscado nuevos
agentes quimiopreventivos del cáncer mediante la evaluación de
cientos de extractos vegetales para su potencial de inhibición de
COX. Se ha identificado un extracto derivado de Cassia
quinquangulata Rich. (Leguminosae) como un potente
inhibidor de COX, y a partir del fraccionamiento guiado por
bioensayo, se ha identificado el trans-resveratrol como el
compuesto activo (ver Mannila et al., Phytochemistry
33:813, 19983, y Jayatilake et al., J. Nat.
Prod. 56:1805, (1993)).
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, un
objetivo principal de la invención consiste en satisfacer las
necesidades de la técnica indicadas anteriormente proporcionando un
procedimiento para la prevención o el tratamiento de determinados
estados, trastornos y enfermedades de la piel.
Otro objetivo de la invención consiste en
proporcionar un procedimiento para la administración a un paciente
de una formulación que comprende un agente activo seleccionado de
entre resveratrol, sales, ésteres y amidas farmacológicamente
aceptables del mismo, y combinaciones de cualquiera de los
anteriormente indicados.
Otro objetivo de la invención consiste en
proporcionar un procedimiento en el que la formulación se administra
tópicamente.
Todavía otro objetivo de la invención consiste
en proporcionar un procedimiento en el que el estado, trastorno o
enfermedad de la piel están asociados a inflamación.
Todavía otro objetivo de la invención consiste
en proporcionar un procedimiento en el contexto de la prevención o
el tratamiento del daño solar relacionado con la piel y/o de los
efectos del envejecimiento natural sobre la piel.
Un objetivo adicional de la invención consiste
en proporcionar un procedimiento en el contexto de la prevención de
los cánceres de la piel.
Un objetivo más de la invención consiste en
proporcionar procedimientos en los que se administra resveratrol en
forma estereoisoméricamente pura, es decir, en la forma trans o en
la forma cis.
Todavía un objetivo adicional de la invención
consiste en proporcionar nuevas formulaciones farmacéuticas que
comprenden un agente activo seleccionado de entre resveratrol,
sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables del mismo, y
combinaciones de cualquiera de los anteriores, en combinación con un
portador farmacéuticamente aceptable.
Se dan a conocer en parte objetivos adicionales,
ventajas y características nuevas de la invención en la descripción
siguiente, y en parte resultarán evidentes para los expertos en la
materia tras examinar la exposición siguiente, o se pondrán de
manifiesto mediante la puesta en práctica de la invención.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención se proporciona la utilización de un agente activo
seleccionado de entre resveratrol, sales, ésteres y amidas
farmacológicamente aceptables del mismo, y combinaciones de
cualquiera de los compuestos anteriores, para la preparación de una
formulación farmacéutica tópica para la prevención o el tratamiento
de un estado, trastorno o enfermedad de la piel, seleccionada de
entre el grupo constituido por psoriasis, dermatitis por contacto,
dermatitis atópica, una epidermolisis bullosa, dermatitis
exfoliativa, dermatitis seborreica, eritema multiforme, eritema
nodosum, lupus eritematoso discoide y dermatomiositis.
Generalmente, el agente activo es
cis-resveratrol, trans-resveratrol, o un complejo en
el que se conjugan uno o más de los grupos hidroxilo de los
compuestos con un monosacárido o disacárido, por ejemplo glucósido
de cis-resveratrol, glucósido de trans-resveratrol,
etc. Sin embargo, como apreciarán los expertos en la materia, y
como se comenta en detalle en la presente memoria, pueden utilizarse
asimismo otras formas de los agentes activos. El estado, trastorno
o enfermedad de la piel puede ser psoriasis, dermatitis por contacto
(incluyendo la dermatitis por contacto irritativo y la dermatitis
por contacto alérgico), dermatitis atópica (conocida asimismo como
eccema alérgico), epidermolisis bullosas (incluyendo el penfigus),
dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, eritemas (incluyendo
el eritema multiforme y el eritema nodosum), daños causados por el
sol o por otras fuentes de luz, lupus eritematoso discoide,
dermatomiositis, los efectos del envejecimiento natural, y
similares.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención se proporciona una formulación farmacéutica tópica para
la utilización en la prevención o tratamiento de estados, trastornos
y enfermedades de la piel seleccionados de entre psoriasis,
dermatitis por contacto, dermatitis atópica, una epidermolisis
bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, eritema
multiforme, eritema nodosum, lupus eritematoso discoide, y
dermatomiositis, que comprende un portador tópico y una
concentración antiinflamatoria terapéuticamente efectiva de un
agente activo seleccionado de entre cis-resveratrol, sales,
ésteres o amidas farmacológicamente aceptables del mismo, y
combinaciones de cualesquiera de los indicados anteriormente. Son
preferidos los conjugados de cis-resveratrol con
monosacáridos o disacáridos. La formulación está destinada
preferentemente a la administración tópica, y de esta manera
comprende asimismo un portador tópico farmacéuticamente aceptable
seleccionado para corresponder a un tipo de formulación particular,
por ejemplo pomada, loción, crema, microemulsión, gel, aceite,
solución o similar. La formulación también puede contener uno o más
agentes activos y/o aditivos adicionales, tales como
solubilizadores, intensificadores de la permeación de la piel,
opacificadores, conservantes (por ejemplo antioxidantes), agentes
gelificantes, agentes tamponadores, surfactantes, emulsionantes,
emolientes, agentes espesantes, estabilizantes, humectantes,
colorantes, fragancia, y similares. La inclusión de solubilizantes
y/o de intensificadores de la permeación de la piel resulta
particularmente preferida.
La Fig. 1 contiene gráficos de actividad de
COX-1 y de COX-2 frente a la
concentración de indometacina y de resveratrol;
la fig. 2 contiene gráficos de actividad
hidroperoxidasa COX-1 y COX-2 frente
a concentración de indometacina y resveratrol;
la fig. 3 es un gráfico de porcentaje de
incidencia de lesiones mamarias en ratones frente a la concentración
de resveratrol;
la fig. 4 contiene gráficos de porcentaje de
reducción de volumen de pata frente al tiempo (horas) para una
inflamación inducida por carragenanos en ratas al utilizar diversos
fármacos en comparación con un grupo de control; y
la fig. 5 contiene gráficos de % de incidencia
de tumor (a) y de número de tumores (b) frente al tiempo tras el
tratamiento con resveratrol.
Debe indicarse que, tal como se utiliza en la
presente memoria y en las reivindicaciones, las formas del singular
"un/uno/una", "y" e "el/la" incluyen los referentes
plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un agente activo"
en una formulación incluye dos o más agentes activos, la referencia
a "un portador" incluye dos o más portadores, etc.
En la presente descripción y en las
reivindicaciones adjuntas, se hace referencia a varios términos que
se definen con los significados siguientes:
La expresión "administración tópica" se
utiliza en su sentido convencional para referirse a la
administración media de un fármaco tópico o agente
farmacológicamente activo en la piel o mucosa, tal como, por
ejemplo, en el tratamiento de diversos trastornos de la piel. En
general, cuando se utiliza el término "piel" en la presente
memoria, tal como en el contexto de la administración de una
formulación tópica en "la piel", debe entenderse que también
se concibe como posibilidad la administración en un tejido
mucoso.
Las expresiones "agente activo",
"fármaco" y "agente farmacológicamente activo" se utilizan
indistintamente en la presente memoria para referirse a un material
o compuesto químico que resulta adecuado para la administración
tópica y que induce el efecto fisiológico deseado. Estas expresiones
incluyen derivados, análogos y profármacos de dichos compuestos,
así como las sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables, y
similares.
El término "resveratrol" pretende referirse
al isómero cis del resveratrol, al isómero trans del resveratrol, o
a una mezcla de los dos isómeros. El término pretende asimismo
incluir tanto el agente activo de origen natural, como el compuesto
en la forma sintetizada químicamente en el laboratorio. Además,
cuando se utiliza el término "resveratrol" en la presente
memoria, pretende comprender las sales, ésteres y amidas
farmacológicamente aceptables del resveratrol.
Las expresiones "efectiva" o
"terapéuticamente efectiva" referidas a la cantidad de un
fármaco se refieren a una cantidad no tóxica aunque suficiente de
un compuesto para proporcionar el efecto deseado en una relación
razonable de beneficio/riesgo bajo cualquier tratamiento médico. El
efecto deseado puede ser el alivio de los indicios, síntomas o
causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un
sistema biológico.
El término "tratar", tal como en "tratar
un estado de la piel", pretende incluir: (1) la prevención del
estado, es decir, la evitación de cualquier síntoma clínico del
estado, (2) la inhibición del estado, es decir, la detención del
desarrollo o progresión de los síntomas clínicos, y/o (3) el alivio
del estado, es decir, la inducción de la regresión de los síntomas
clínicos.
Los términos "estado", "trastorno" y
"enfermedad" se utilizan indistintamente en la presente memoria
como haciendo referencia a un estado fisiológico que puede
prevenirse o tratarse mediante la administración de un agente
activo tal como se describe en la presente memoria.
El término "individual", tal como en el
tratamiento de "un individuo", pretende referirse a un
individuo mamífero que padece, o tiene tendencia a padecer, un
estado, trastorno o enfermedad, tales como los especificados en la
presente memoria, e incluye tanto seres humanos como animales.
La expresión "farmacológicamente aceptable"
se refiere a un material que no resulta biológicamente, o de otro
modo, indeseable, es decir, el material puede administrarse a un
individuo junto con el agente activo seleccionado sin causar ningún
efecto biológico indeseable ni interaccionar de manera deletérea con
cualquiera del resto de componentes de la composición farmacéutica
en la que se encuentra contenido. De manera similar, una sal
"farmacológicamente aceptable" o un éster "farmacológicamente
aceptable" de un agente activo tal como se proporciona en la
presente memoria es una sal o un éster que no es biológicamente, o
de otro modo, indeseable.
La expresión "intensificador de
penetración" o "intensificador de la permeación" tal como se
utilizan en la presente memoria se refieren a un incremento de la
permeabilidad de la piel o de un tejido mucosal al agente
farmacológicamente activo seleccionado, es decir, de manera que se
incrementa la tasa a la que el fármaco permea a través de la piel o
una mucosa.
El término "opcional" u
"opcionalmente" se refieren a que puede producirse o no la
circunstancia indicada posteriormente, de manera que la descripción
incluye casos en los que se produce la circunstancia, y casos en
los que no se produce. Por ejemplo, la indicación de un aditivo como
"opcionalmente presente" en una formulación en la presente
invención comprende tanto la formulación que contiene el aditivo
como la formulación que no contiene el adi-
tivo.
tivo.
La invención, tal como se ha indicado
anteriormente, implica la administración de resveratrol a un
individuo con el fin de prevenir o tratar los estados de la piel
con inflamación asociada.
El resveratrol puede administrarse en una forma
natural, es decir, tal como se aísla de la piel de la uva, del vino
o de otras composiciones derivadas de plantas, o puede administrarse
en forma sintetizada químicamente en el laboratorio (por ejemplo
utilizando los procedimientos de Moreno-Manas et
al., Jeandet et al., o Goldberg et al., (1994),
citados anteriormente en la presente memoria), o tal como se
obtienen comercialmente, por ejemplo de Sigma Chemical Company (St.
Louis, MO). Entre los procedimientos preferidos para la obtención de
resveratrol de una fuente natural se encuentran: extraer el
compuesto de P. capsudatum o de raíces secas de C.
quinquangulata, que pueden recolectarse en Perú. El material
vegetal seco triturado puede extraerse con un disolvente adecuado,
por ejemplo metanol, seguido preferentemente de la concentración y
dilución con agua. Tras lavar con hexano o con un disolvente
orgánico no polar igualmente adecuado, la capa acuosa puede
separarse con, por ejemplo, acetato de etilo. A continuación, el
extracto de acetato de etilo se separa en fracciones utilizando,
por ejemplo, cloroformo-metanol (0 a 30% de metanol)
como eluyente sobre una columna cromatográfica de gel de sílice.
Las fracciones con concentraciones más altas de resveratrol pueden
agruparse y someterse a una cromatografía de columna adicional
hasta obtener el producto a un rendimiento suficientemente
elevado.
El agente activo puede administrarse en forma de
una sal, éster o amida farmacológicamente aceptable, o en forma de
combinaciones de los mismos. Pueden prepararse sales, ésteres y
amidas del resveratrol utilizando procedimientos estándar conocidos
por los expertos en la materia de la química orgánica sintética y la
formulación farmacéutica, descritos, por ejemplo, por J. March,
"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and
Structure", 4^{a} edición (New York:
Wiley-Interscience, 1992) y en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 19^{a} edición (Easton, P.A.: Mack
Publishing Company, 1995). Por ejemplo, se preparan sales básicas de
adición a partir de fármaco neutro mediante medios convencionales,
que implican la reacción de uno o más de los grupos hidroxilos
libres del agente activo con una base adecuada. En general, la forma
neutra del fármaco se disuelve en un disolvente orgánico polar, tal
como metanol o etanol, y la base se añade a la solución resultante.
La sal resultante precipita o se retira de la solución mediante la
adición de un disolvente menos polar. Entre las bases adecuadas
para formar sales básicas de adición se incluyen, aunque sin
limitarse a ellas, bases inorgánicas, tales como hidróxido sódico,
hidróxido de potasio, hidróxido amónico, hidróxido de calcio o
trimetilamina. La preparación de ésteres implica la
funcionalización de grupos hidroxilo que pueden encontrarse
presentes en la estructura molecular del fármaco. Los ésteres son
típicamente derivados acil-sustituidos de los grupos
de alcohol libres, es decir, grupos que se derivan de ácidos
carboxílicos de fórmula RCOOH, en la que R es alquilo, y
preferentemente es alquilo inferior. Los ésteres pueden
reconvertirse en los ácidos libres, si se desea, mediante la
utilización de procedimientos convencionales de hidrogenolisis o de
hidrólisis. La preparación de las amidas puede llevarse a cabo de
una manera análoga. Pueden prepararse otros derivados de los agentes
activos utilizando técnicas estándar conocidas por los expertos en
la materia de la química orgánica sintética, o pueden deducirse
mediante referencia a la literatura pertinente.
Los derivados preferidos del
cis-resveratrol y del trans-resveratrol son aquéllos
en los que uno o más de los grupos hidroxilo del compuesto,
típicamente el grupo 3-hidroxilo, se conjuga con un
monosacárido o un disacárido, generalmente con la posición 1 de un
monosacárido. Entre los ejemplos de sacáridos que pueden conjugarse
con la molécula de resveratrol se incluyen, aunque sin limitarse a
ellos, glucosa, galactosa, maltosa, lactosa y sacarosa. El
glucósido de cis-resveratrol y el glucósido de
trans-resveratrol resultan particularmente
preferidos.
En una forma de realización preferida, el agente
activo se incorpora en una formulación tópica que contiene un
portador tópico que generalmente resulta adecuado para la
administración tópica del fármaco y que comprende cualquier
material de este tipo conocido en la técnica. Los portadores tópicos
se seleccionan de manera que proporcionen la composición en la
forma deseada, por ejemplo en forma de pomada, loción, crema,
microemulsión, gel, aceite o solución, y pueden estar comprendidos
de un material de origen natural o sintético. Resulta esencial,
claramente, que el portador seleccionado no afecte negativamente al
agente activo o a otros componentes de la formulación tópica. Entre
los ejemplos de portadores tópicos adecuados para la utilización en
la presente memoria se incluyen agua, alcoholes y otros disolventes
orgánicos no tóxicos, glicerina, aceite mineral, silicona,
parafina, lanolina, ácidos grasos, aceites vegetales, parabenes o
ceras.
Las formulaciones particularmente preferidas en
la presente memoria son pomadas, lociones, cremas, microemulsiones
y geles incoloros e inodoros.
Las pomadas son preparaciones semisólidas que se
basan típicamente en petrolato o en otros derivados del petróleo.
La base de pomada específica de utilización, como apreciarán los
expertos en la materia, es la que permite una administración óptima
del fármaco y, preferentemente, que proporciona asimismo otras
características deseadas, por ejemplo emoliencia o similar. Al
igual que con otros portadores o vehículos, una base de pomada debe
ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizadora. Tal como se
explica en la obra de Remington, citada en la sección
anterior, las bases de pomada pueden agruparse en cuatro clases:
bases oleaginosas, bases emulsionables, bases de emulsión, y bases
solubles en agua. Las bases de pomada oleaginosas incluyen, por
ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales, e
hidrocarburos semisólidos obtenidos del petróleo. Las bases de
pomada emulsionables, conocidas asimismo como bases de pomada
absorbentes, contienen poco o nada de agua e incluyen, por ejemplo,
sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y petrolato
hidrofílico. Las bases de pomada en emulsión son emulsiones de
agua-en-aceite (W/O) o emulsiones de
aceite-en-agua (O/W), e incluyen,
por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina
y ácido esteárico. Las bases de pomada solubles en agua preferidas
se preparan a partir de polietilenglicoles (PEGs) de diverso peso
molecular; nuevamente, puede hacerse referencia a la obra de
Remington, supra, para más información.
Las lociones son preparaciones que se aplican
sobre la superficie de la piel sin fricción, y son típicamente
preparaciones líquidas o semilíquidas en las que las partículas
sólidas, incluyendo el agente activo, se encuentran presentes en
una base de agua o de alcohol. Las lociones son habitualmente
suspensiones de sólidos, y preferentemente, para el presente fin,
comprenden una emulsión aceitosa líquida del tipo
aceite-en-agua. Las lociones son
formulaciones preferidas en la presente memoria para el tratamiento
de grandes áreas corporales, debido a la facilidad de aplicación de
una composición más fluida. Generalmente resulta necesario que la
materia insoluble en una loción se encuentre finamente dividida.
Las lociones típicamente contienen agentes de suspensión para
producir mejores dispersiones, así como compuestos que resulten
útiles para localizar y mantener el agente activo en contacto con
la piel, por ejemplo metilcelulosa, o carboximetilcelulosa sódica.
Una formulación de loción particularmente preferida para la
utilización conjuntamente con la presente invención contiene
propilenglicol mezclado con un petrolato hidrofílico, tal como el
que puede obtenerse bajo la marca comercial Aquaphor®, de
Beiersdorf, Inc. (Norwalk,
CT).
CT).
Las cremas que contienen el agente activo son,
tal como son conocidas en la técnica, emulsiones líquidas viscosas
o semisólidas, de aceite-en-agua o
de agua-en-aceite. Las bases de
pomada son lavables en agua, y contienen una fase aceite, un
emulsionante y una fase acuosa. La fase aceite generalmente
comprende petrolato y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o
estearílico; la fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente,
presenta un volumen superior al de la fase aceite, y contiene
generalmente un humectante. El emulsionante en una formulación de
crema, tal como se explica en la obra de Remington,
supra, generalmente es un surfactante no iónico, aniónico,
catiónico o anfotérico.
Las microemulsiones son dispersiones
termodinámicamente estables e isotrópicamente transparentes de dos
líquidos inmiscibles, tales como aceite y agua, estabilizadas por
una película interfacial de moléculas surfactantes (Encyclopedia
of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992,
volumen 9). Para la preparación de microemulsiones, resultan
necesarios el surfactante (emulsionante), el cosurfactante
(coemulsionante), una fase aceite y una fase agua. Entre los
surfactantes adecuados se incluye cualquier surfactante que resulte
útil en la preparación de emulsiones, por ejemplo emulsionantes que
se utilizan típicamente en la preparación de cremas. El
cosurfactante (o "coemulsionante") generalmente se selecciona
de entre el grupo de derivados del poliglicerol, los derivados de
glicerol y los alcoholes grasos. Las combinaciones preferidas de
emulsionante/coemulsionante generalmente, aunque no necesariamente,
se seleccionan de entre el grupo constituido por: monoestearato de
glicerilo y estearato de polioxietileno; polietilenglicol y
palmitoestearato de etilenglicol; triglicéridos caprílicos y
cápricos y oleil macrogolglicéridos. La fase agua incluye no sólo
agua sino además, típicamente, tampones, glucosa, propilenglicol,
polietilenglicoles, preferentemente polietilenglicoles de bajo peso
molecular (por ejemplo PEG 300 y PEG 400) y/o glicerol, y similares,
mientras que la fase aceite generalmente comprende, por ejemplo,
ésteres de ácido graso, aceites vegetales modificados, aceites de
silicona, mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos,
monoésteres y diésteres de PEG (por ejemplo oleil
macrogolglicéridos), etc.
Las formulaciones de gel son sistemas
semisólidos constituidos por suspensiones de partículas inorgánicas
pequeñas (sistemas de dos fases) o grandes moléculas orgánicas
distribuidas de manera sustancialmente uniforme en un líquido
portador (geles de una sola fase). Los geles de una sola fase pueden
prepararse, por ejemplo, combinando el agente activo, un portador
líquido y un agente gelificante adecuado, tal como tragacanto (al 2
a 5%), alginato sódico (al 2 a 10%), gelatina (al 2 a 15%),
metilcelulosa (al 3 a 5%), carboximetilcelulosa sódica (al 2 a 5%),
carbómero (al 0,3 a 5%) o alcohol polivinílico (al 10 a 20%), y
mezclando hasta producir un producto semisólido característico.
Entre otros agentes gelificantes adecuados se incluyen
metilhidroxicelulosa,
polioxietilén-polioxipropileno, hidroxietilcelulosa
y gelatina. Aunque los geles utilizan comúnmente un portador
líquido acuoso, pueden asimismo utilizarse alcoholes y aceites como
el portador líquido.
Pueden incluirse diversos aditivos, conocidos
por los expertos en la materia, en las formulaciones tópicas de la
invención. Entre los ejemplos de aditivos se incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, solubilizantes, intensificadores de la
permeación en la piel, opacificadores, conservantes (por ejemplo
antioxidantes), agentes gelificantes, agentes tamponadores,
surfactantes (particularmente surfactantes no iónicos y
anfotéricos), emulsionantes, emolientes, agentes espesantes,
estabilizantes, humectantes, colorantes, fragancia, y similares. La
inclusión de solubilizantes y/o de intensificadores de permeación en
la piel resulta particularmente preferida, junto con emulsionantes,
emolientes y conservantes. Una formulación tópica óptima comprende
aproximadamente: entre 2% en peso y 60% en peso, preferentemente
entre 2% en peso y 50% en peso, de solubilizante y/o de
intensificador de la permeación en la piel; entre 2% en peso y 50%
en peso, preferentemente entre 2% en peso y 20% en peso, de
emulsionantes; entre 2% en peso y 20% en peso de emoliente; y entre
0,01% y 0,2% en peso de conservante, constituyendo el agente activo
y el portador (por ejemplo agua), el resto de la formulación.
Un intensificador de la permeación en la piel
sirve para facilitar el paso de niveles terapéuticos de agente
activo a través de un área de tamaño razonable de piel intacta. Los
intensificadores adecuados son bien conocidos en la técnica y entre
ellos se incluyen, por ejemplo: los alcanoles inferiores, tales como
metanol, etanol y 2-propanol; los
alquilmetilsulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO),
decilmetilsulfóxido (C_{10}MSO) y tetradecilmetilsulfóxido; las
pirrolidonas, tales como 2-pirrolidona,
N-metil-2-pirrolidona y
N-(hidroxietil)pirrolidona; urea;
N,N-dietil-m-toluamida;
C_{2}-C_{6}-alcanodioles;
disolventes varios, tales como dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) y alcohol tetrahidrofurfurílico y
las azacicloheptán-2-onas
1-sustituidas, particularmente
1-N-dodecilciclazacicloheptán-2-ona
(laurocapramo; disponible bajo la marca comercial Azone®, de Whitby
Research Incorporated, Richmond, VA).
Entre los ejemplos de solubilizantes se
incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los siguientes: éteres
hidrofílicos, tales como dietilenglicol monoetil éter
(etoxidiglicol; disponible comercialmente como Transcutol®) y oleato
de dietilenglicol monoetil éter (disponible comercialmente como
Softcutol®); derivados polietileno del aceite de ricino, tales como
el aceite de ricino polioxi 35, el aceite de ricino hidrogenado
polioxi 40, etc.; polietilenglicol, particularmente los
polietilenglicoles de bajo peso molecular, tales como PEG 300 y PEG
400, y los derivados de polietilenglicol, tales como los glicéridos
caprílicos/cápricos PEG-8 (disponibles
comercialmente como Labrasol®); los alquilmetilsulfóxidos, tales
como DMSO; las pirrolidonas, tales como
2-pirrolidona y
N-metil-2-pirrolidona; y DMA.
Muchos solubilizantes pueden asimismo actuar como intensificadores
de la absorción. Puede incorporarse un solo solubilizador en la
formulación, o incorporarse una mezcla de solubilizadores en la
misma.
Entre los emulsionantes y coemulsionantes
adecuados se incluyen, aunque sin limitación, aquellos emulsionantes
y coemulsionantes descritos con respecto a las formulaciones en
microemulsión. Entre los emolientes se incluyen, por ejemplo,
propilenglicol, glicerol, miristato de isopropilo, y propionato de
polipropilenglicol-2 (PPG-2)
miristil éter.
Pueden incluirse asimismo otros agentes activos
en la formulación, por ejemplo otros agentes antiinflamatorios,
analgésicos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos,
antibióticos, vitaminas, antioxidantes, y agentes bloqueantes
solares que se encuentran frecuentemente en las formulaciones de
pantalla solar, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos,
antranilatos, benzofenonas (particularmente
benzofenona-3), derivados del canfor, cinamatos
(por ejemplo metoxicinamato de octilo) dibenzoilmetanos (por ejemplo
butilmetoxidibenzoil metano), ácido p-aminobenzoico (PABA) y
derivados de los mismos, y salicilatos (por ejemplo salicilato de
octilo).
\global\parskip0.890000\baselineskip
En las formulaciones tópicas preferidas de la
invención, el agente activo se encuentra presente en una cantidad
comprendida en el intervalo entre aproximadamente 0,25% en peso y
75% en peso de la formulación, preferentemente en el intervalo
entre aproximadamente 0,25% en peso y 30% en peso de la formulación,
más preferentemente en el intervalo entre aproximadamente 0,5% en
peso y el % en peso de la formulación, y todavía más preferentemente
en el intervalo entre aproximadamente 1,0% en peso y 10% en peso de
la formulación.
En una forma de realización alternativa, se
proporciona una formulación farmacéutica para la administración
oral o parenteral, en cuyo caso la formulación comprende una
microemulsión que contiene resveratrol, tal como se ha indicado
anteriormente, pero que puede contener portadores, vehículos,
aditivos farmacéuticamente aceptables alternativos, etc., que
resultan particularmente adecuados para la administración oral o
parenteral del fármaco. Alternativamente, puede administrarse oral
o parenteralmente, sustancialmente tal como se ha indicado
anteriormente, sin modificación, una microemulsión que contiene
resveratrol.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
resultan útiles para el tratamiento de seres humanos y animales que
padecen, o que presentan la tendencia a padecer, determinados
estados, trastornos o enfermedades de la piel asociados o causados
por inflamación, daños provocados por el sol o el envejecimiento
natural. Por ejemplo, las composiciones resultan útiles en la
prevención o el tratamiento de la psoriasis, la dermatitis por
contacto (incluyendo la dermatitis por contacto irritativa y la
dermatitis por contacto alérgico), la dermatitis atópica (conocida
asimismo como eccema alérgico), las epidermolisis bullosas
(incluyendo el penfigus), la dermatitis exfoliativa, la dermatitis
seborreica, los eritemas (incluyendo el eritema multiforme y el
eritema nodosum), los daños causados por el sol o por otras fuentes
de luz, el lupus eritematoso discoide, la dermatomiositis, el
cáncer de piel y los efectos del envejecimiento natural. Las
formulaciones se administran tópicamente, en la piel o en tejido
mucosal, en forma de pomada, loción, crema, microemulsión, gel,
solución o similar, tal como se ha indicado en la sección anterior,
dentro del contexto de un régimen de dosificación efectivo para
producir el resultado deseado. La dosis preferida de agente activo
se encuentra comprendida en el intervalo entre aproximadamente
0,005 y aproximadamente 1 micromol por kg por día, preferentemente
entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,75 micromoles por kg
por día, más típicamente entre aproximadamente 0,075 y
aproximadamente 0,5 micromoles por kg por día. Los expertos en la
materia apreciarán que la cantidad y espaciado óptimos de las dosis
individuales se determinan a partir de la naturaleza y grado del
estado bajo tratamiento, el sitio de administración, y el individuo
particular sometido a tratamiento, y que estos óptimos pueden
determinarse mediante técnicas convencionales. Es decir, un régimen
de dosificación óptimo para cualquier paciente particular, es
decir, el número y frecuencia de las dosis, puede determinarse
utilizando ensayos convencionales de determinación de curso de
tratamiento. Generalmente, un régimen de dosificación en la presente
memoria implica la administración de la formulación tópica por lo
menos una vez al día, y preferentemente una a cuatro veces al día,
hasta la remisión de los síntomas.
Las formulaciones tópicas de la invención pueden
utilizarse asimismo como composiciones quimiopreventivas. Cuando se
utilizan en un procedimiento quimiopreventivo, se trata la piel
susceptible previamente a la aparición de ningún estado visible en
un individuo particular.
Los ejemplos siguientes se ofrecen para
proporcionar a los expertos en la materia una exposición y
descripción completas de cómo preparar y utilizar las formulaciones
de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la presente
invención. Se ha procurado garantizar la exactitud con respecto a
los datos numéricos (por ejemplo cantidades, temperaturas, etc.),
pero debe preverse la existencia de algunos errores y desviaciones.
A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso,
la temperatura es en ºC y la presión es la atmosférica o
aproximadamente la atmosférica. Todos los disolventes, reactivos y
componentes de formulación eran de grado farmacéutico.
Se preparó una composición farmacéutica tópica
que contenía trans-resveratrol en la forma de una crema, de
la manera siguiente:
Fase | Componente | % en peso |
1 | Palmitoestearato de polietilenglicol y de etilenglicol | 5% |
Triglicéridos caprílicos/cápricos | 5% | |
Oleil macrogolglicéridos (Labrafil M 1944CS) | 4% | |
Alcohol cetílico | 5,5% | |
Propionato de PPG-2 miristil éter (Crodamol PMP) | 6% |
\global\parskip0.990000\baselineskip
(Continuación)
Fase | Componente | % en peso |
2 | Goma xantano | 0,3% |
Agua purificada | 48% | |
3 | Propilenglicol | 1% |
Metilparabén | 0,18% | |
Propilparabén | 0,02% | |
4 | Trans-resveratrol | 10% |
Dietilenglicol monoetil éter (Transcutol) | 15% |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición se preparó de la manera
siguiente. Se dispersó la goma xantano en agua, y se dejó reposar.
La fase 1 (la fase aceite) se calentó hasta 75ºC. A continuación, la
fase 2 se calentó hasta 75ºC. Bajo agitación a alta velocidad, se
mezcló la fase 1 con la fase 2. La temperatura se mantuvo a 75ºC y
se continuó la agitación rápida durante 10 minutos. La mezcla se
enfrió lentamente mientras se continuaba la agitación a velocidad
baja. A 40ºC, se añadió la fase 3. A continuación, se dispersó el
trans-resveratrol en el dietilenglicol monoetil éter, se
calentó hasta 40ºC y después se enfrió hasta 30ºC bajo agitación
lenta (fase 4). A 30ºC, se añadió la fase 4 a la crema, se mezcló
bien, y se enfrió hasta la temperatura ambiente bajo agitación
lenta. Se obtuvo una crema estable blanque-
cina.
cina.
Se preparó una microemulsión de resveratrol que
presentaba los componentes siguientes:
Componente | % en peso |
Trans-resveratrol | 10% |
Dietilenglicol monoetil éter (Transcutol) | 47,4% |
Triglicéridos caprílicos/cápricos PEG-8 (Labrasol) | 23,7% |
Oleil macrogolglicéridos (Labrafil M 1944 CS) | 7,9% |
PEG 400 | 4,7% |
Agua | 0,3% |
\vskip1.000000\baselineskip
El trans-resveratrol se dispersó en
dietilenglicol monoetil éter. Se añadieron los glicéridos
caprílicos/cápricos PEG-8 y oleil
macrogolglicéridos, bajo agitación. A continuación, se añadió
lentamente PEG 400, nuevamente bajo agitación, seguido de la
adición de agua. Se obtuvo una microemulsión ligeramente amarilla
transparente y estable.
La inhibición de la inflamación inducida por la
aplicación repetida de
12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato
(TPA) puede utilizarse para indicar la eficacia de diversas
formulaciones utilizadas para tratar la inflamación. El
procedimiento de ensayo está modificado respecto al descrito por
Marks et al., Cancer Res. 36:2636, (1976). Es
conocido que el TPA induce cambios en la piel murina que resultan
similares a muchos de los cambios inflamatorios y epiteliales que
se producen en enfermedades humanas de la piel, tales como la
psoriasis. De esta manera, este modelo basado en el ratón se cree
que también es un buen indicador de la respuesta en el ser
humano.
La composición del Ejemplo 1 (1 g, eliminando
cualquier exceso) se aplica inicialmente en ambos oídos de diez
ratones. A continuación, se aplica el estímulo inflamatorio (es
decir, TPA) en el oído derecho de cada ratón. Cuatro horas después,
se mide el edema mediante el pesado de discos que se han extraído
del oído con pinzas de biopsia. Un grupo de control recibió TPA en
el oído derecho y la composición sin el resveratrol en el oído
izquierdo. Se calculó la proporción de peso entre discos que
recibieron composición y TPA, y los que recibieron solo TPA,
proporcionando el porcentaje de inhibición de la hinchazón del
control. Se llevó a cabo el mismo procedimiento para la
microemulsión del Ejemplo 2. La composición del Ejemplo 1
proporcionó una inhibición del 72% de la hinchazón, mientras que la
microemulsión del Ejemplo 2 proporcionó una inhibición del 74% de
la hinchazón en comparación con el control. De esta manera, se
demostró que ambas formulaciones proporcionaban una inhibición
efectiva de la inflama-
ción.
ción.
Se aplicó la composición del Ejemplo 1 (1 g
aplicado a un área de 1 cm^{2}, eliminando cualquier exceso) en
la piel de ratones. Se irradió la piel con UV-B (100
mJ/cm^{2}) (lámpara sanitaria SE20/SLE, Toshiba). Veinticuatro
horas después, se obtuvo una biopsia de la piel en el área de
tratamiento y en un área libre de tratamiento sirvió como control.
Las muestras de biopsia se tiñeron con hematoxilina y eosina,
después de lo cual se contó el número de células de quemadura solar
en un microscopio. Se calculó la proporción entre el número de
células de quemadura solar en áreas que habían recibido el
tratamiento y el número en áreas libres de tratamiento,
proporcionando el porcentaje de inhibición de la formación de
células de quemadura solar. Se repitió el mismo procedimiento
utilizando la microemulsión del Ejemplo 2. Se demostró que la
composición del Ejemplo 1 daba lugar a 76% menos de células de
quemadura solar y que la microemulsión daba lugar a 79% menos de
células de quemadura solar. De esta manera, se demostró que ambas
formulaciones proporcionaban una inhibición efectiva de la
formación de células de quemadura so-
lar.
lar.
Se aplicó a cada ratón sin pelo (HR/ICR, 6
semanas de edad), la composición del Ejemplo 1 (1 g aplicado en un
área de 1 cm^{2}, eliminando cualquier exceso). Aproximadamente 10
minutos después, se irradiaron los ratones con UV-B
utilizando 6 bombillas de lámparas sanitarias
(SL20-SLE, Toshiba), de manera que la dosis por
irradiación no fuese superior a 1 MED (dosis eritematógena mínima).
La aplicación de la formulación seguida de la irradiación se
repitió cinco veces cada semana a lo largo de dieciséis semanas.
Aunque la energía de irradiación se mide utilizando un
UV-radiómetro (UVR-305/S65D, Tokyo
Optical K.K.) de manera que la dosis por irradiación no supere 1
MED, la energía se irradió a una intensidad de 0,28 mW/cm^{2}
hasta una dosis total de 100 mJ/cm^{2}. Como control, se aplicó
una composición igual en todos los respectos a la composición del
Ejemplo 1 excepto en que carecía de resveratrol, y el ratón se
irradió de manera similar siguiendo el protocolo proporcionado
anteriormente. Se llevó a cabo el mismo procedimiento para la
microemulsión del Ejemplo 2.
A continuación, se determinó el nivel de
formación de arrugas utilizando los estándares siguientes (índices
de arruga): (1) no se formaron arrugas; (2) se formaron cantidades
reducidas de arrugas; (3) se formaron cantidades moderadas de
arrugas; y (4) se formaron cantidades considerables de arrugas.
Con el fin de analizar las arrugas, se
obtuvieron, utilizando un agente de formación de imágenes
hidrofílico exaflex, hidrofílico vinil silicona, réplicas de
diferentes áreas de piel (3 réplicas por ratón), cada una de ellas
de forma redonda y un diámetro de 1 cm. Se orientó cada réplica
horizontalmente y se iluminaron en ángulo de 30º. El área de
sombras formada por las arrugas se analizó como proporción de área
mediante la utilización de un aparato de análisis de imágenes.
Se muestran los resultados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo | Índice de arruga | Proporción de área del análisis de imágenes (%) |
1 | 2,06 | 3,01 |
2 | 1,97 | 2,85 |
control | 3,78 | 6,46 |
De esta manera, se demostró que ambas
formulaciones inhibían la formación de arrugas.
Tras establecer una MED (dosis eritematógena
mínima) para cada uno de 10 pacientes, se aplicó la composición del
Ejemplo 1 (bajo oclusión) a cada paciente 2 horas antes de la
irradiación con UVB. Se expusieron a irradiación UVB dos áreas de
piel por paciente: un área que recibió la composición del Ejemplo 1
y un área que recibió la misma composición pero sin resveratrol.
Una hora después de la irradiación UVB, cada paciente recibió una
nueva aplicación de la misma composición en el área apropiada de la
piel. Durante los tres días siguientes, se evaluó cada paciente y
se fotografiaron los sitios de irradiación. Se compilaron y se
evaluaron los resultados de los 10 pacientes. Se siguió el mismo
procedimiento para la microemulsión del Ejemplo 2. Se demostró que
el resveratrol protege del daño solar en el ser humano.
Se descubrió que el resveratrol inhibía sucesos
celulares asociados a la iniciación, promoción y progresión de los
tumores. Tal como se comenta posteriormente en la presente memoria,
se demostró la actividad del resveratrol a partir de la capacidad
de éste de inhibir la actividad ciclooxigenasa de
COX-1 (es decir, una dosis efectiva mediana
ED_{50} de 15 \mum). Esta actividad se correlaciona con la
promoción antitumoral. Aunque la actividad inhibidora del
resveratrol era inferior a la de algunos NSAIDs, tal como la
indometacina (ED_{50} = 2,3 \muM), la actividad del resveratrol
era mucho mayor que la actividad de compuestos tales como la
aspirina (ED_{50} = 880 \muM). Además, al contrario que la
indometacina y que la mayoría de otros NSAID, el resveratrol
inhibió la actividad hidroperoxidasa de COX-1
(ED_{50} = 3,7 \muM).
La inhibición mediada por el resveratrol era
específica de la actividad ciclooxigenasa de COX-1
debido a que no había actividad discernible al evaluar la
asimilación de oxígeno con COX-2, una forma
inducible del enzima asociada con respuestas tales como la
inflamación, y la inhibición de la actividad hidroperoxidasa de
COX-2 (ED_{50} = 85 \muM) era muy reducida en
comparación con la actividad observada con
COX-1.
Estos resultados se ilustran en los gráficos de
las figs. 1 a 3. La fig. 1 muestra los efectos de inhibición de la
indometacina sobre COX-1 y del resveratrol sobre
COX-1 y COX-2. La fig. 1 incluye
gráficos de porcentaje de actividad frente a concentración de
indometacina o de resveratrol (en \muM). Se midió la actividad de
COX mediante la medición del oxígeno a 37ºC. El procedimiento se
describe en F.J.G. Van der Ouderaa et al., Methods
Enzymol. 86:60, (1982), y R.J. Kulmacz et al., en:
Prostaglandins and Related Substances. A Practical Approach,
C. Benedetto et al., editores (IRL Press, Oxford, 1987),
páginas 209-227, las cuales se incorporan a la
presente memoria en su totalidad como referencia. Las reacciones se
iniciaron mediante la adición de ácido araquidónico 0,6 mM a una
mezcla que contenía fosfato sódico 0,1 M (molar) (pH 7,4), fenol 1,0
mM (milimolar) y hemina 0,01 mM; se utilizaron microsomas (0,2 mg
de proteína) derivadas de vesículas seminales de oveja como fuente
cruda de COX-1 o COX-2 recombinante
humana (0,1 mg de proteína); y el compuesto de ensayo. La fig. 1
muestra el drástico efecto de inhibición del resveratrol sobre
COX-1.
La fig. 2 muestra el efecto de inhibición de la
indometacina sobre la actividad hidroxiperoxidasa de
COX-1 y del resveratrol sobre la actividad
hidroxiperoxidasa de COX-1 o de
COX-2. La actividad hidroxiperoxidasa se determinó
mediante espectrofotometría. Las mezclas de reacción contenían
tris-NCl 0,1 M (pH 8,5), hemina 1,2 \muM
(micromolar), N,N,N',N'-tetrametil-p-fenilendiamina
(TMPD) 0,24 mM, COX-1 (36 \mug de proteína) o
COX-2 (45 \mug de proteína) y un compuesto de
ensayo. Se utilizó peróxido de hidrógeno (250 \muM) para iniciar
la reacción, y se midieron los cambios de absorbancia a 595 nm
(nanómetros). Se calculó la actividad de inhibición comparando la
tasa inicial de cambio de absorbancia en presencia de un compuesto
de ensayo con la observada con disolvente dimetilsulfóxido (DMSO)
únicamente. Cada punto representa la media de dos determinaciones
réplicas. La fig. 2 muestra que el resveratrol inhibe fuertemente la
actividad hidroxiperoxidasa de COX-1.
La fig. 3 muestra la inhibición de lesiones
preneoplásicas inducidas por DMBA
(7,12-dimetilbenz(a)antraceno) en un
cultivo de glándula mamaria de ratón debida al tratamiento de
resveratrol. Las glándulas mamarias se incubaron con resveratrol
durante 10 días y con DMBA durante 24 horas el día tres. El
procedimiento se describe en Moon et al., en: Chemistry
and Biology of Retinoids, editores Dawson et al. (Boca
Raton, FL: CRC Press, 1990), en las páginas
501-518. El porcentaje de incidencia de lesiones
mamarias se determinó tras 14 días adicionales de incubación. Los
datos de los grupos tratados con resveratrol se compararon con los
grupos de control y los resultados se expresan en porcentaje. El
resveratrol demostró una capacidad excelente de inhibir las
lesiones preneoplásicas inducidas por DMBA en cultivos de glándula
mamaria de ratón.
Basándose en los resultados ilustrados en las
figs. 1 a 3, se investigó la actividad antiinflamatoria del
resveratrol. En un modelo de inflamación inducida por carragenanos
en ratas, el resveratrol redujo significativamente el edema pedal
tanto en la fase aguda (3 a 7 horas) como en la fase crónica (24 a
144 horas). La actividad supresora de edema del resveratrol fue
superior a la de la fenilbutazona, y similar a la de la
indometacina. Estos datos se muestran en la fig. 4. En global, los
datos de la fig. 4 demuestran la capacidad del resveratrol de
inhibir la promoción de tumores.
En particular, la fig. 4 muestra los efectos del
resveratrol (a 3 mg/kg y a 8 mg/kg de peso corporal), de la
fenilbutazona y de la indometacina sobre la inflamación inducida por
carragenanos en ratas. El procedimiento se describe en Slowing
et al., J. Ethnopharmacol. 43:9, (1994),
incorporada a la presente memoria como referencia. En estos ensayos,
se dividieron en grupos de siete animales, ratas Wistar hembras
(peso corporal de entre 150 y 200 g). Todas las ratas recibieron
0,1 ml de adyuvante completo de Freund, disponible de Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO, mediante inyección intradérmica en la cola. Los
animales se utilizaron 7 días después de la inyección de adyuvante.
Una hora después de la administración oral de resveratrol (3 ú 8 mg
por kilogramo de peso corporal) o de fármacos de referencia,
incluyendo la fenilbutazona (80 mg/kg) y la indometacina (5 mg/kg),
las ratas se inyectaron con 0,1 ml de una suspensión al 2% (p/v) de
carragenanos en solución salina en la pata trasera izquierda. Para
el grupo de control, se utilizó como el vehículo una mezcla 1:1 de
Tween 80 (es decir, polisorbato 80, disponible de ICI Americas,
Inc., Wilmington, DE) y agua (0,2/3,3, v/v) y metilcelulosa al 1%
(p/v). Se midió el volumen de la pata trasera izquierda de cada rata
mediante pletismografía hidráulica en una Letica, modelo L17500,
antes de la inyección de adyuvante, y nuevamente 6 días después,
antes de la inyección de carragenanos. Se determinaron los
volúmenes de pata dentro de las 3 a 144 horas de la inyección del
carragenano. Se calculó la inhibición del edema respecto al edema
medio del grupo de control tratado con vehículo.
Se determinó el porcentaje de reducción
comparando el volumen de pata de las ratas en el grupo de control
(tratadas únicamente con carragenanos) con el volumen de las patas
de las ratas en el grupo tratado con fármaco. Se repitió la
dosificación diariamente durante 7 días. Las horas se refiere a
horas tras la inyección de carragenanos. Los datos para el grupo de
la indometacina a las 120 horas y a las 140 horas no resultaron
fiables debido a la inducción de lesiones secundarias. Los gráficos
en la fig. 4 muestran que el resveratrol resultó efectivo en la
reducción de la inflamación inducida por carragenanos en ratas.
Se descubrió asimismo que el resveratrol inhibía
sucesos asociados con la iniciación de tumores. Por ejemplo, el
resveratrol inhibió la formación de radicales libres (ED_{50} = 27
\muM) de una manera dosis-dependiente, al tratar
células de la leucemia promielocítica humana (HL-60)
con TPA. El procedimiento se describe en Sharma et al.,
Cancer Res. 54:5848, (1994). En estos ensayos, se
mantuvieron células HL-60 en medio RPMI 1640
(disponible de Gibo BRL, Gran Island, NY) suplementada con suero
bovino al 5% inactivado por calor, penicilina G sódica (100 U/ml) y
sulfato de estreptomicina (100-\mug/ml) (Gibco
BRL) a 37ºC en una atmósfera humidificada de 5% de dióxido de
carbono en aire. Se indujo la diferenciación mediante un tratamiento
de 7 días con DMSO al 1,3%, y las células se cultivaron en placas
de 96 pocillos (1 x 10^{6} células por pocillo) en solución
salina equilibrada de Hank que contenía Hepes 30 mM, pH 7,6. Tras la
adición de TPA (8 \muM) para inducir la formación de radicales
libres, se añadieron citocromo c (160 \muM) y resveratrol. Las
células se incubaron durante 1 hora a 37ºC y se determinó la
actividad antioxidante mediante el seguimiento de la absorbancia a
550 nm. Se utilizó la misma mezcla de reacción, aunque sin células
HL-60, como control de blanco.
El resveratrol funcionó asimismo como
antimutágeno, tal como ilustra la inhibición
dosis-dependiente de la respuesta mutagénica
inducida por el tratamiento de Salmonella typhimurium cepa
TM677 con
7,12-dimetil-benz(a)antraceno
(DMBA) (ED_{50} = 4 \muM). Este procedimiento se describe en
Shamon et al., Anticancer Res. 14:1775, (1995),
incorporado a la presente memoria como referencia. En estos ensayos,
se preparó una mezcla de reacción que contenía Salmonella
typhimurium cepa TM677, homogenizado S9 de hígado derivado de
ratas tratadas previamente con Aroclor 1254, un sistema generador de
NADPH (NADPH es la forma reducida de la nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato) y diversas concentraciones de resveratrol, que
se añadieron un minuto antes de la adición de DMBA 80 \muM. Tras
la incubación durante 2 horas a 37ºC, se recuperaron las bacterias
mediante centrifugación, se resuspendieron, y se sembraron en
placas (por triplicado) en ágar mínimo en presencia o en ausencia de
8-azaguanina. A continuación, las placas se
incubaron durante 48 horas a 37ºC, y los resultados se expresan
como fracciones de mutantes, es decir, el número medio de colonias
capaces de crecer en presencia de 8-azaguanina
dividido por el número medio de colonias capaz de crecer en ausencia
de 8-azaguanina, tras corregir para los factores de
dilución. Se calculó el porcentaje de inhibición respecto a las
placas de control que habían sido tratadas únicamente con
DMSO.
DMSO.
Además, el resveratrol indujo la actividad de
quinona reductasa en cultivo de células de hepatoma de ratón (Hepa
1c1c7) (concentración requerida para doblar la actividad, 21 \muM)
(ver Prochaska et al., Anal. Biochem. 169:328,
(1988)). Este resultado es importante porque los enzimas de fase II,
tales como la quinona reductasa, son capaces de destoxificar
metabólicamente los carcinógenos. Ver Zhang et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 91:3247, (1994). Se observó un
perfil de respuesta idéntico en cultivo de células de hepatoma
PB^{1}Cl (un derivado de las células Hepa 1c1c7 que no es capaz
de inducir el enzima de fase I), indicando que el resveratrol es un
inductor monofun-
cional.
cional.
Además, la capacidad del resveratrol de inhibir
la etapa de progresión de la carcinogénesis se sometió a ensayo
mediante tratamiento de células HL-60 en cultivo con
resveratrol (ver Suh et al., Anticancer Res.
15:233, (1995)). Bajo condiciones normales de cultivo, estas
células presentan una capacidad proliferativa ilimitada. De una
manera dosis-dependiente, la expresión inducida por
resveratrol de la actividad de reducción del nitroazul de
tetrazolio, un marcador de la formación de granulocitos (ED_{50} =
11 \muM), y la actividad no específica de esterasa ácida, un
marcador de la formación de macrofase (monocitos) (ED_{50} = 19
\muM). Concurrentemente, se inhibió la incorporación de
[^{3}H]-timidina (ED_{50} = 18 \muM), lo que
es indicativo de la diferenciación terminal a un fenotipo no
prolifera-
tivo.
tivo.
Con el fin de evaluar más directamente la
actividad quimiopreventiva del cáncer del resveratrol, se
investigaron los efectos del resveratrol en un modelo de cultivo de
glándula mamaria de ratón. El resveratrol inhibía, de manera
dosis-dependiente, el desarrollo de lesiones
preneoplásicas inducidas por DMBA (ED_{50} = 3,1 \muM) (ver la
fig. 3). No se observaron indicios de toxicidad, según el examen
morfológico de las glándulas.
Además, se estudió la tumorogénesis en el modelo
de dos etapas de cáncer de piel de ratón en el que se había
utilizado el DMBA como iniciador y el TPA como promotor. Durante un
estudio de 18 semanas, los ratones tratados con DMBA más TPA
desarrollaron una media de dos tumores por ratón con una incidencia
de tumores del 40%, tal como se ilustra en la fig. 5(a).
En particular, la fig. 5 muestra el efecto del
resveratrol sobre la tumorogénesis en el modelo de dos etapas en
piel de ratón. Seis grupos de 20 ratones CD-1
hembras (de entre 4 y 5 semanas de edad) se trataron tópicamente
con 200 \mumoles de DMBA en 0,2 ml de acetona en la región dorsal
afeitada (ver Gerhäuser et al., Nature Med.
1:260, (1995)). Una semana después, los ratones se trataron
con 5 \mumoles de TPA en 0,2 ml de acetona solos o conjuntamente
con 1, 5, 10 ó 25 \mumoles de resveratrol en 0,2 ml de acetona,
dos veces por semana durante 18 semanas. Los animales se pesaron
semanalmente y se observaron para el desarrollo de tumores una vez
cada semana. La fig. 5A muestra el porcentaje de incidencia de
tumores observables en la piel. La fig. 5B muestra el número total
de tumores observables en la piel. En global, la fig. 5 muestra que
el resveratrol redujo enormemente la incidencia de tumores en el
modelo de piel de ratón.
La aplicación de 1, 5, 10 ó 25 \mumoles de
resveratrol, junto con TPA dos veces por semana durante 18 semanas,
redujo el número de tumores en la piel por ratón en el 68, 81, 76 y
98%, respectivamente, y se redujo el porcentaje de ratones con
tumores en el 50, 63, 63 y 88%, respectivamente (fig. 5(b)).
No se observaron indicios manifiestos de toxicidad inducida por el
resveratrol, según la inspección visual de la piel, el examen
morfológico general de los sistemas orgánicos principales, o los
cambios de peso corporal, en comparación con los contro-
les.
les.
Para demostrar además la capacidad del
resveratrol de actuar como agente quimiopreventivo del cáncer, se
llevaron a cabo ensayos para determinar si el resveratrol poseía
actividad contra la transformación neoplásica inducida químicamente
en las células C3H/10T1/2 clon 8. Esta línea celular 10T1/2 de
fibroblastos embrionarios de ratón se ha utilizado ampliamente como
sistema experimental para estudiar la transformación neoplásica
inducida por una diversidad de agentes, tales como los
hidrocarburos policíclicos, los agentes metilantes y los rayos X.
En estos experimentos, se llevaron a cabo ensayos de transformación
en dos etapas con 3-metilcolantreno (MCA) o con
DMBA como inductor, y con TPA como promotor.
Las células C3H10T1/2 Cl 8 se adquirieron de la
American Type Culture Collection (ATCC CCL 226, Rockville, MD) y se
mantuvieron en medio basal de Eagle con sales de Earle (EBME) que
contenían suero de feto bovino al 10% (v/v) (FBS, Gibco
Laboratories, Chagrin Falls, OH) sin antibióticos, y bicarbonato
sódico (2,2 g/l). Las células se sembraron a 5 x 10^{4} por
matraz de 75 cm^{2} y se cultivaron en un incubador humidificado
que contenía 5% de dióxido de carbono en aire a 37ºC. Las células
utilizadas en todos estos experimentos se subcultivaron entre 10 y
13
veces.
veces.
Se llevaron a cabo ensayos de transformación en
dos etapas en células C3H10T1/2 de acuerdo con un procedimiento
modificado respecto al descrito en Mondal et al., Cancer
Res. 36:2254-2260, (1976). Se sembraron
mil células obtenidas de matraces confluyentes frescos por pocillo
en placas de 12 pocillos que contenían 2 ml de medio (12 pocillos
por punto experimental). Tras la incubación a 37ºC durante tres
días, se añadieron MCA o DMBA (2 mg/ml de solución madre en DMSO),
proporcionando concentraciones finales de 0,25 \mug/ml. Se extrajo
el medio que contenía carcinógeno de los cultivos en crecimiento
tras 24 horas y las células se enjuagaron una vez con PBS antes de
la adición de EBME fresco suplementado con FBS al 10% y con
gentamicina (25 \mug/ml). Tras cinco días de incubación adicional
sin carcinógeno, se cambió el medio por medio fresco que contenía
TPA (0,1 \mug/ml) o TPA y diferentes concentraciones de
resveratrol. Se añadieron TPA y compuestos de ensayo al medio cada
vez que se cambiaba el medio. El medio se cambió en todas las placas
dos veces por semana. Tras alcanzar la confluencia, se redujo la
concentración de FBS al 5% y se añadió anfotericina B (fungizona,
1,5 \mug/ml) al medio (ver Reznikoff et al., Cancer
Res. 33:3239-3249, (1973), y Bertram,
Cancer Lett. 7:289-298, (1979)). Se
llevaron a cabo cambios posteriores de medio cada semana. Los
cultivos se fijaron con metanol y se tiñeron con Giemsa en la
séptima semana. Se registraron los focos transformados de tipo II y
III de acuerdo con las enseñanzas de Landolph: "Transformation
Assay of Established Cell Lines: Mechanism and Application",
editores Kakunaga et al. (Toronto: Oxford University Press,
1985), páginas 185-199.
La Tabla 1 resume los efectos de diversos
agentes quimiopreventivos, incluyendo el resveratrol, sobre la
transformación neoplásica inducida químicamente.
Efectos de diversos agentes quimiopreventivos sobre la transformación | |||||
neoplásica inducida químicamente | |||||
Tratamiento | Nº total de | Nº total de | Nº total de focos/nº | Nº de focos en | Pocillos con |
tipo II | tipo III | de pocillos | pocillos/nº total | focos (%) | |
registrados | de pocillos | ||||
control de DMSO al 0,5% | 0 | 0 | 0/12 | 0/12 | 0 |
MCA (5,0)* | 9 | 2 | 11/12 | 8/12 | 67 |
MCA (0,25) | 0 | 0 | 0/12 | 0/12 | 0 |
MCA (0,25); TPA (0,1) | 8 | 0 | 8/12 | 7/12 | 58 |
MCA (0,25); TPA (0,1); | 3 | 0 | 3/12 | 2/12 | 17 |
resveratrol 2,5 \muM | |||||
MCA (0,25; TPA (0,1)); | 3 | 1 | 4/12 | 2/12 | 17 |
resveratrol 5,0 \muM | |||||
DMSO al 0,5% | 0 | 0 | 0/12 | 0/12 | 0 |
MCA (0,25); TPA (0,1); | 1 | 0 | 1/12 | 1/12 | 8,3 |
resveratrol 10 | |||||
control de DMSO al 0,5% | 0 | 0 | 0/12 | 0/12 | 0 |
DMBA (5,0) | 4 | 0 | 4/12 | 2/12 | 17 |
DMBA (0,25) | 1 | 0 | 1/12 | 1/12 | 8,3 |
DMBA (0,25); TPA (0,1) | 4 | 0 | 4/12 | 4/12 | 33 |
DMBA (0,25); TPA (0,1); | 3 | 0 | 3/12 | 3/12 | 25 |
resveratrol 2,5 | |||||
DMBA (0,25); TPA (0,1); | 1 | 1 | 2/12 | 2/12 | 17 |
resveratrol 5,0 | |||||
control de DMSO al 0,5% | 0 | 0 | 0/12 | 0/12 | 0 |
DMBA (0,25); TPA (0,1); | 1 | 1 | 2/12 | 2/12 | 17 |
resveratrol 10 \muM | |||||
DMBA (0,25); TPA (0,1); | 0 | 0 | 0/12 | 0/12 | 0 |
aspirina 200 \muM | |||||
DMBA (0,25); TPA (0,1); | 0 | 0 | 0/12 | 0/12 | 0 |
acetato de | |||||
todo-trans-retinilo (0,3) | |||||
DMBA (0,25); TPA (0,1); | 4 | 0 | 4/12 | 4/12 | 33 |
Vit. E 100 \muM | |||||
*Números en paréntesis, concentración (\mug/ml) |
Los ensayos y datos anteriores demuestran que el
resveratrol puede administrarse a mamíferos como profiláctico
contra los cánceres inducidos químicamente.
Claims (23)
1. Utilización de un agente activo seleccionado
de entre resveratrol, sales, ésteres y amidas farmacológicamente
aceptables del mismo, y combinaciones de cualquiera de los
anteriores para la preparación de una formulación farmacéutica
tópica para la prevención o tratamiento de un estado, trastorno o
enfermedad de la piel seleccionados de entre psoriasis, dermatitis
por contacto, dermatitis atópica, una epidermolisis bullosa,
dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, eritema multiforme,
eritema nodosum, lupus eritematoso discoide y dermatomiositis.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la formulación farmacéutica tópica comprende además un portador
tópico.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el agente activo es cis-resveratrol o una sal, éster
o amida farmacológicamente aceptable del mismo.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el agente activo es cis-resveratrol.
5. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el agente activo es un conjugado de cis-resveratrol y un
monosacárido o disacárido.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que el agente activo es el glucósido de cis-resveratrol.
7. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el agente activo es trans-resveratrol o una sal,
éster o amida farmacológicamente aceptable del mismo.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la
que el agente activo es trans-resveratrol.
9. Utilización según la reivindicación 7, en la
que el agente activo es un conjugado de trans-resveratrol y
un monosacárido o disacárido.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que el agente activo es el glucósido de
trans-resveratrol.
11. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
en la que el agente activo comprende una mezcla de
cis-resveratrol y trans-resveratrol.
12. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
en la que la formulación farmacéutica tópica comprende una pomada,
una loción, una crema, una emulsión, una microemulsión, un gel o una
solución.
13. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
en la que la formulación farmacéutica tópica contiene de 0,25% en
peso a 75% en peso de agente activo.
14. Utilización según la reivindicación 13, en
la que la formulación farmacéutica tópica contiene de 0,25% en peso
a 30% en peso de agente activo.
15. Utilización según la reivindicación 14, en
la que la formulación farmacéutica tópica contiene de 0,5% en peso
a 15% en peso de agente activo.
16. Utilización según la reivindicación 15, en
la que la formulación farmacéutica tópica contiene de 1,0% en peso
a 10% en peso de agente activo.
17. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
en la que la formulación farmacéutica tópica debe ser administrada
por lo menos una vez al día.
18. Utilización según la reivindicación 17, en
la que la formulación farmacéutica tópica debe ser administrada una
a cuatro veces al día.
19. Utilización de un agente activo seleccionado
de entre resveratrol, sales, ésteres o amidas farmacológicamente
aceptables del mismo, y combinaciones de cualquiera de los
anteriores para la preparación de una formulación farmacéutica que
comprende una microemulsión para la prevención o el tratamiento de
un estado, trastorno o enfermedad de la piel seleccionados de entre
psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, una
epidermolisis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis
seborreica, eritema multiforme, eritema nodosum, lupus eritematoso
discoide y
\hbox{dermatomiositis.}
20. Formulación farmacéutica tópica para la
utilización en la prevención o tratamiento de estados, trastornos y
enfermedades de la piel seleccionados de entre psoriasis, dermatitis
por contacto, dermatitis atópica, una epidermolisis bullosa,
dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, eritema multiforme,
eritema nodosum, lupus eritematoso discoide y dermatomiositis, que
comprende un portador tópico y una concentración antiinflamatoria
terapéuticamente efectiva de un agente activo seleccionado de entre
cis-resveratrol, sales, ésteres o amidas farmacológicamente
aceptables del mismo, y combinaciones de cualesquiera de los
anteriores.
21. Formulación según la reivindicación 20, en
la que el agente activo es cis-resveratrol.
22. Formulación según la reivindicación 20, en
la que el agente activo es un conjugado de cis-resveratrol y
un monosacárido o disacárido.
23. Formulación según la reivindicación 22, en
la que el agente activo es el glucósido de
cis-resveratrol.
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