PT2167134E - Uso de conjugados de ácido hialurónico no tratamento local de doenças de pele hiperproliferativas - Google Patents

Uso de conjugados de ácido hialurónico no tratamento local de doenças de pele hiperproliferativas Download PDF

Info

Publication number
PT2167134E
PT2167134E PT87763116T PT08776311T PT2167134E PT 2167134 E PT2167134 E PT 2167134E PT 87763116 T PT87763116 T PT 87763116T PT 08776311 T PT08776311 T PT 08776311T PT 2167134 E PT2167134 E PT 2167134E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
conjugate
paclitaxel
hyaluronic acid
use according
derivative
Prior art date
Application number
PT87763116T
Other languages
English (en)
Inventor
Davide Renier
Susy Panfilo
Original Assignee
Fidia Farmaceutici
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Farmaceutici filed Critical Fidia Farmaceutici
Publication of PT2167134E publication Critical patent/PT2167134E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6955—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a plaster, a bandage, a dressing or a patch
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "USO DE CONJUGADOS DE ÁCIDO HIALURÓNICO NO TRATAMENTO LOCAL DE DOENÇAS DE PELE HIPERPROLIFERATIVAS" A presente invenção refere-se à utilização de um conjugado entre o ácido hialurónico ou derivados do mesmo e fármacos antitumorais de acordo com as reivindicações, para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da queratose actínica.
Campo da invenção A queratose actínica (AK), ou queratose solar, é uma doença substancialmente causada pela exposição crónica à radiação solar, particularmente à radiação ultravioleta. Os seus sintomas são lesões da pele maioritariamente localizadas em áreas principalmente expostas ao sol; quase todas as lesões consistem em placas de tamanho considerável, com uma superfície seca e irregularmente escamosa. A base pode ser clara ou escura, castanho-avermelhada, rosa, vermelha, mas também pode ser da mesma cor da pele; neste último caso, a lesão é identificada pelo toque já que a superfície escamosa que é formada é seca e rugosa. As lesões de pele são do tipo hiperqueratósico ou paraqueratósico com a presença de uma população espessa de queratinócitos displásicos. A queratose actínica é considerada a fase prodrómica de uma doença muito mais séria e invasiva e até metastizante; existe, de facto, uma correlação epidemiológica entre a AK e o carcinoma de células escamosas, também conhecido por carcinoma espinocelular. A AK, contudo, é definida como uma situação pré-cancerosa, cuja erradicação tem de ser avaliada cuidadosamente cada vez em relação ao risco de degenerações malignas. A abordagem terapêutica à AK consiste substancialmente na remoção das áreas hiperqueratósicas e pode ser efetuada 2 2 peeling cirurgicamente/ablativamente (crioterapêutica, laser) ou as soluções consideram a químico, curetagem, dermoabrasão, farmacologicamente. No estado da arte farmacológicas mais amplamente utilizadas utilização de: sistémicos, • retinóides, tanto tópicos como caracterizados, contudo, por efeitos secundários relevantes e sérios e cuja administração deve ser, portanto, avaliada cuidadosamente; • imunomoduladores locais, tais como imiquimod (Al-dara®), para os quais existem efeitos secundários locais consideráveis (prurido, vermelhidão, irritação); • derivados do ácido metilaminolevulínico, que possibilitam uma terapêutica fotodinâmica. Estes derivados são adequados para a queratose com uma ligeira espessura ou não hiperqueratósica, não pigmentada, da face ou couro cabeludo, e, consequentemente, têm um alcance relativamente limitado de aplicação; • agentes anti-inflamatórios baseados no diclofenac (Solaraze®), adequados para situações menos sérias; • 5-fluorouracilo tópico (Efudex® unguento); como no caso dos retinóides e imunomoduladores, os efeitos secundários são bastantes fortes, tanto em termos de ação local (vermelhidão, prurido, formação de bolhas, descamação, dermatite de contacto) e ação sistémica. 5-Fluorouracilo é, de facto, absorvido consistentemente e, entre outras coisas, pode causar alterações do esperma e leucocitose. A sua utilização é, portanto, limitada a situações de alto risco.
Sente-se, portanto, uma grande necessidade de um tratamento farmacológico tópico que seja ativo contra as várias formas de queratose actinica, e que tenha baixa toxicidade, seja fácil de administrar e com efeitos secundários locais e/ou sistémicos limitados.
Um objetivo da presente invenção é, portanto, 3 encontrar composições farmacêuticas que ultrapassam os inconvenientes mencionados anteriormente, que estão presentes nas composições farmacêuticas descritas e utilizadas no estado da arte para o tratamento farmacológico tópico das várias formas de queratose actinica e, mais geralmente, outros tipos de doenças de pele hiperproliferativas. A presente invenção satisfaz esta necessidade graças às composições farmacêuticas baseadas num conjugado entre o ácido hialurónico (ou um derivado do mesmo) e fármacos antitumorais de acordo com as reivindicações. 0 requerente descobriu de forma surpreendente que, de facto, a utilização destas composições farmacêuticas é caracterizada por uma grande eficácia, segurança e baixa toxicidade no tratamento tópico da patologia pré-cancerosa descrita, isto é, na queratose actinica, e também no tratamento de outros tipos de doenças de pele hiperproliferativas, tais como psoriase, ou no tratamento de formas tumorais in situ, tais como carcinoma de células escamosas.
Um objeto da presente invenção refere-se, portanto, à utilização de um conjugado entre o ácido hialurónico ou um derivado do mesmo e fármacos antitumorais de acordo com as reivindicações para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento tópico da queratose actinica. A composição farmacêutica é baseada num conjugado entre o ácido hialurónico ou um derivado do mesmo e um fármaco antitumoral selecionado a partir de paclitaxel ou 5-fluorouracilo, mais preferencialmente o fármaco antitumoral é paclitaxel.
Ainda mais preferencialmente, o conjugado AH-paclitaxel corresponde ao éster conjugado AH/Paclitaxel com um grau de substituição igual a 20% p/p. O conjugado ΑΗ-5-fluorouracilo corresponde 4 preferencialmente ao éster conjugado com um grau de substituição igual a 15% p/p.
Os conjugados entre o ácido hialurónico ou um derivado do mesmo e paclitaxel são já conhecidos no estado da arte (pedido de patente EP 1560854) e provaram ser eficazes no tratamento sistémico de numerosas formas tumorais. A conjugação ΑΗ-5-fluorouracilo é descrita no pedido de patente WO2007/14784, cuja referência é feita aqui para cada caracteristica relacionada com a síntese química do composto e suas características. Como especificado anteriormente, a utilização de 5-fluorouracilo na queratose actínica descrita no estado da arte é grandemente limitada por efeitos secundários significativos. A ligação com o AH torna o princípio ativo muito menos tóxico depois da administração tópica, uma vez que permite a sua permanência apenas ao nível da lesão a ser tratada, evitando a sua acumulação sistémica.
Uma vantagem fundamental das composições farmacêuticas utilizadas de acordo com a presente invenção é que permanecem no local de aplicação e são libertadas progressivamente, sem absorção sistémica.
Uma vantagem adicional das composições farmacêuticas utilizadas de acordo com a presente invenção é que os fortes efeitos secundários dos princípios ativos adoptados são drasticamente reduzidos. Também permitem a minimização dos efeitos de irritação e descamação que normalmente surgem no tratamento das patologias descritas.
Descrição detalhada da invenção A presente invenção descreve e reivindica a utilização de conjugados entre o ácido hialurónico ou um derivado do mesmo e um fármaco antitumoral, ativo na proliferação celular, sendo dito fármaco o paclitaxel ou 5-fluorouracil, ainda mais preferencialmente paclitaxel, na preparação de composições farmacêuticas para a terapêutica tópica da queratose actínica. 5
Como mencionado previamente, os conjugados AH-paclitaxel são conhecidos no estado da arte; a sua preparação e utilização sistémica em vários tipos de neoplasias estão descritas no documento EP 1560854.
Os conjugados AH-paclitaxel são moléculas obtidas a partir da conjugação, isto é, criação de uma ligação química de tipo éster ou amida, entre o ácido hialurónico ou um derivado do mesmo e paclitaxel. A ligação pode ser direta, quando o AH e o fármaco são ligados diretamente um ao outro, ou indireta, quando a ligação ocorre através de um "espaçador" que atua como uma ponte molecular. Cadeias alifáticas de vários comprimentos são normalmente utilizadas como espaçadores, que, entre outras, podem ser cadeias bromo-butíricas ou bromo-propiónicas. A conjugação modifica as propriedades farmacocinéticas do paclitaxel, tornando-o mais estável e hidrossolúvel; a possibilidade de operar com veículos aquosos torna a utilização, nas várias formulações, de solubilizadores oleosos tais como Cremofor, ineficazes, e isto reduz drasticamente a formação dos efeitos indesejados associados com a toxicidade destas susbtâncias.
Em relação ao ΗΑ-5-Fluorouracil, a sua preparação e características estão descritas no documento WO2007/14784; também neste caso, o princípio ativo farmacológico e o AH são ligados por meio de um espaçador que pode ser bromobutírico ou bromopropiónico, pela formação de ligações éster ou amida. O conjugado ΑΗ-5-fluorouracil assim obtido é uma molécula que tem características superiores de hidrossolubilidade e resistência à degradação em relação ao princípio ativo como tal, uma vez que o princípio ativo está "protegido" pelo ácido hialurónico ao qual está ligado. A possibilidade de obter composições farmacêuticas com propriedades reológicas que diferem grandemente umas das outras é de importância fundamental para as aplicações 6 descritas aqui: isto depende das caracteristicas intrínsecas do AH, cuja molécula, antes de ser conjugada com o princípio ativo farmacêutico, pode ser grandemente modificada através de várias reações químicas. As modificações químicas conhecidas no estado da arte são aquelas descritas, entre outras, no documento EP 1,560,854, e mais especif icamente são a salif icação com bases orgânicas e/ou inorgânicas (documento EP 0138572 Bl), esterificação com álcoois das séries alifáticas, aralifáticas, ciclo-alifáticas, aromáticas, cíclicas e heterocíclicas (Hyaff®, documento EP 216453 Bl), amidação com aminas das séries alifáticas, aralifáticas, ciclo-alifáticas, aromáticas, cíclicas e heterocíclicas (HYADD®, documento EP 1095064 Bl), 0-sulfatação (documento EP 0702699 Bl), esterificação interna (ACP®, documento EP 0341745 Bl), deacetilação, percarboxilação (Hyoxx®, documento EP 1313772 Bl).
Os derivados obtidos através destas reações preservam as caracteristicas biológicas do polissacarídeo de partida, mas têm propriedades mecânicas superiores; também podem ser mais facilmente formulados na forma de hidrogeis, cremes, unguentos, películas, gessos, falsos tecidos, etc., e, portanto, permitem a produção de uma ampla gama de formas farmacêuticas tópicas, completamente adaptáveis a cada exigência terapêutica individual.
No que respeita às caracteristicas do ácido hialurónico utilizado para os fins da presente invenção, a referência deve ser feita ao que está descrito nos documentos EP 1560854 e WO2007/14784.
Resumindo brevemente, o ácido hialurónico que pode ser utilizado na presente invenção pode derivar de qualquer fonte, por exemplo, por extração a partir da crina do galo (documento EP 0138572) ou por fermentação (documento EP 0716688), e têm um peso molecular que oscila entre 400 a 3,000,000 Da, em particular de 50,000 a 1,000,000 Da. 7
Os derivados do ácido hialurónico que podem ser utilizados na preparação dos conjugados objeto da presente invenção, são os seguintes: 1) sais com bases orgânicas e/ou inorgânicas também biologicamente ativos (documento EP 138572 Bl); 2) HYAFF®: ésteres de ácido hialurónico com álcoois das séries alifáticas, aralifáticas, ciclo-alifáticas, aromáticas, cíclicas e heterocíclicas com uma percentagem de esterificação que pode variar de acordo com o tipo de álcool e comprimento do álcool utilizado (documento EP 216453 Bl); 3) HYADD®: amidas do ácido hialurónico com aminas das séries alifáticas, aralifáticas, ciclo-alifáticas, aromáticas, cíclicas e heterocíclicas (documento EP 1095064 Bl) ; 4) derivados O-sulfatados (documento EP 0702699 Bl) do ácido hialurónico (documento AP 0971961 Al); 5) ACP®: ésteres internos do ácido hialurónico com uma percentagem de esterificação não superior a 20% (documento EP 0341745 Bl); 6) deacetilados de AH: a fração N-acetil-glucosamina é deacetilada com uma percentagem de deacetilação que oscila preferencialmente entre 0,1 a 30% (documento EP 1313772 Bl) ; 7) percarboxilatos de AH obtidos a partir da oxidação do hidroxilo primário da fração N-acetil-glucosamina com um grau de percarboxilação que oscila entre 0,1 a 100% (HYOXX®, documento EP 1339753 Al).
Em particular, o conjugado AH-paclitaxel é preferencialmente obtido por meio de uma ligação covalente entre o paclitaxel e um éster do AH, pode ser obtido a partir de moléculas de AH não modificadas quimicamente e efetuando possíveis modificações do AH apenas depois da síntese do conjugado com o princípio ativo. A ligação covalente pode ser direta ou por meio de um espaçador também no caso do conjugado AH-paclitaxel. Em particular, o processo para preparar o conjugado AH-paclitaxel em que o principio ativo paclitaxel está ligado covalentemente ao AH ou a um derivado do mesmo, pode ser um processo através de síntese indireta com a introdução de um espaçador entre o paclitaxel e o AH ou um derivado do mesmo; ou um processo de síntese direta entre o paclitaxel e AH ou um derivado do mesmo. Os esquemas de reação possíveis tanto diretos como indiretos para a síntese do conjugado AH-paclitaxel como já indicado estão descritos com detalhe no documento W02004/035629 e. A síntese do conjugado AH-paclitaxel é descrita, com fins puramente ilustrativos, por meio do método indicado no Esquema 1 em baixo: 9
Esquema 1
Como indicado previamente, é preferida a utilização do conjugado AH-paclitaxel correspondente ao éster do conjugado HA/paclitaxel com um grau de substituição igual a 20% p/p. O Esquema 2 também é providenciado abaixo referindo-se à síntese do conjugado AH-paclitaxel (éster a 20% de AH com paclitaxel através do espaçador Bromo-butírico): 10
Esquema 2 O conjugado ΑΗ-5-fluorouracil, por outro lado, é obtido pela formação de uma ligação covalente indireta entre o AH ou um derivado do mesmo e o princípio ativo por meio de um espaçador que forma uma ligação éster ou amida com o grupo carboxílico do AH ou um derivado do mesmo. Os espaçadores preferidos são o ácido bromo-butírico ou bromo-propiónico.
Em particular, o conjugado ΑΗ-5-fluorouracil é obtido por ligação indireta entre o AH ou um derivado do mesmo e 5-fluorouracil por meio de um espaçador através da formação 11 de ligações éster de acordo com o procedimento seguinte: um grupo funcional adeguado do espaçador, contendo também um segundo grupo capaz de reagir com a função carboxilica do AH, reage com um grupo funcional que pertence ao principio ativo. A reação pode requerer possivelmente uma ativação. Numa fase subsequente, por contacto direto entre um sal tetra-alquilamónio do AH num ambiente anidrico, o composto consistindo do principio ativo modificado reage dando origem a uma substituição nucleofilica do grupo de saida no carboxilo do AH, formando uma ligação éster entre o AH e o espaçador.
Em alternativa, é possível fazer reagir primeiro um grupo carboxilo do AH com o espaçador (substituição nucleofilica) e ligar subsequentemente o espaçador com uma função do princípio ativo antitumoral.
Outros métodos são bem conhecidos dos peritos no campo e descritos com detalhe no documento W02007/014784 para a formação do conjugado através da formação de uma ligação amida.
Como observado previamente, os derivados obtidos através destas reações mantêm as características biológicas do polissacarídeo de partida, mas têm propriedades mecânicas superiores; também podem ser facilmente formulados na forma de hidrogeis, cremes, unguentos, películas, gessos, falsos tecidos, etc., e possibilitam, portanto, a produção de uma ampla gama de formas farmacêuticas tópicas, que podem ser completamente adaptadas a cada requisito terapêutico individual.
Em particular, portanto, a composição farmacêutica tópica utilizada de acordo com a presente invenção é formulada na forma de cremes, hidrogeis, unguentos ou na forma de gessos medicados ou películas contendo o conjugado. Estas formulações consideram uma quantidade de conjugado entre o AH ou um derivado do mesmo e o fármaco antitumoral ou princípio ativo que varia de 0,05 a 10% por 12 peso, preferencialmente de 0,2 a 5% por peso em relação ao peso total da composição. O complementar até 100 da composição de acordo com a presente invenção consiste em aditivos farmacologicamente aceitáveis, típicos de formulações tópicas e água.
Exemplos de formulações tópicas da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção estão indicados nos quadros seguintes (as percentagens indicadas são % de peso).
Quadro 1: Formulação de creme 1. a Componente o O Conjugado AH-paclitaxel 1 % Cera emulsionante 0,5% Oleato de decilo 1,25% Sorbitol 0,4% Metil p-hidroxibenzoato 0,05% Glicerol 0, 4% PEG 400 monoestearato 2,5% Dehidroacetato de sódio 0, 05% Propil p-hidroxibenzoato 0,005% Aromas 0, 01% Água Complementar até 100 1 .b Componente o, o Conjugado AH-paclitaxel 2,5% Cera emulsionante 0,5% Oleato de decilo 1,25% Sorbitol 0, 4% Metil p-hidroxibenzoato 0, 05% Glicerol 0, 4% PEG 400 monoestearato 2,5% Dehidroacetato de sódio 0, 05% Propil p-hidroxibenzoato 0,005% 13 1 .b Componente o 0 Aromas 0, 01% Água Complementar até 100 1 .c Componente o O Conjugado AH-paclitaxel 5% Cera emulsionante 0,5% Oleato de decilo 1,25% Sorbitol 0, 4% Metil p-hidroxibenzoato 0, 05% Glicerol 0,4% PEG 400 monoestearato 2,5% Dehidroacetato de sódio 0,05 % Propil p-hidroxibenzoato 0,005% Aromas 0,01 % Água Complementar até 100
Quadro 2. Formulação de hidrogel 2 . a Componente o 0 Conjugado AH-paclitaxel 1 % Carbopol 1,5% Glicerol vegetal 6,7% Propileno glicol 0,2 % Trietanolamina 1,3% Polietileno glicol 6,7 % Propil p-hidroxibenzoato 0,2 % Metil p-hidroxibenzoato 0,2% Água Complementar até 100 2 .b Componente o O Conjugado AH-paclitaxel 2,5% 2 .b 14
Componente o 0 Carbopol 1,5% Glicerol vegetal 6, 7% Propileno glicol 0,2% Trietanolamina 1,3% Polietileno glicol 6, 7% Propil p-hidroxibenzoato 0,2% Metil p-hidroxibenzoato 0,2% Água Complementar até 100 2 . c Componente o O Conjugado AH-paclitaxel 5 % Carbopol 1,5% Glicerol vegetal 6, 7% Propileno glicol 0,2% Trietanolamina 1,3% Polietileno glicol 6, 7% Propil p-hidroxibenzoato 0,2% Metil p-hidroxibenzoato 0,2 % Água Complementar até 100
Quadro 3: Formulação de creme
Componente o O conjugado 2,5% Cera emulsionante 0,5% Oleato de decilo 1,25% Sorbitol 0, 4% Metil p-hidroxibenzoato 0,05% Glicerol 0, 4% PEG 400 monoestearato 2,5% Dehidroacetato de sódio 0,05 % Propil p-hidroxibenzoato 0,005% Componente o O Aromas 0,01 % Água Complementar até 100 15
Quadro 4: Formulação de hidrogel
Componente o 0 Conjugado ΑΗ-5-fluorouracil 2,5% Carbopol 1,5% Glicerol vegetal 6, 7% Propileno glicol 0,2% Trietanolamina 1,3% Polietileno glycol 6, 7% Propil p-hidroxibenzoato 0,2% Metil p-hidroxibenzoato 0,2% Água Complementar até 100
Quadro 5: Formulação de unguento 5. a Componente o O Conjugado AH-paclitaxel 1% Parafina liquida clara 20% Vaselina fibrosa Complementar até 100 5 .b Componente o 0 Conjugado AH-paclitaxel 2,5% Parafina liquida clara 20% Vaselina fibrosa Complementar até 100 5 . c Componente o O Conjugado AH-paclitaxel 5% Parafina liquida clara 20% Vaselina fibrosa Complementar até 100
Os testes in vitro e in vivo seguintes realizados em ratinhos nos quais a queratose actinica foi induzida demonstram que o fármaco antitumoral ou principio ativo conjugado com o AH ou um derivado do mesmo é eficaz, 16 permanece no local de aplicação e é libertado progressivamente sem que ocorra absorção sistémica. Desta forma, os fortes efeitos secundários dos princípios ativos utilizados, que exercem uma ação antiproliferativa, são drasticamente reduzidos; além disso, graças às propriedades regeneradoras, cicatrizantes e umidificantes do AH, são minimizados os efeitos de irritação e descamação que surgem normalmente no tratamento das patologias descritas. A presente invenção é agora descrita de acordo com as suas modalidades preferidas com referência particular às figuras dos desenhos incorporados, nos quais: A Figura 1 mostra o gráfico dos resultados do teste MTT realizado em queratinócitos de linha imortalizada (NCTC-2544) que ilustra a atividade proliferadora dos queratinócitos em resposta a diferentes concentrações do conjugado (5 ng/ml, 50 ng/ml e 500 ng/ml); A Figura 2 mostra o gráfico dos resultados do teste MTT realizado em queratinócitos primários saudáveis que ilustra a atividade proliferadora dos queratinócitos em resposta a diferentes concentrações do conjugado (5 ng/ml, 50 ng/ml e 500 ng/ml); A Figura 3 mostra o exame histológico das lesões após 8-9 semanas de irradiação; A Figura 4 mostra o exame histológico das lesões após 8-9 semanas de irradiação com magnificação superior; A Figura 5 mostra o exame histológico da pele lesada após aplicação da preparação baseada no conjugado de acordo com a invenção, a partir do qual a presença de polimorfonucleados eosinofílicos (visíveis a vermelho e indicados pela seta), indicativa de um processo inflamatório em curso, prodrómico da fase reparadora da pele, pode ser observada. EXEMPLO 1: Avaliação da atividade antiproliferadora do éster conjugado AH/Paclitaxel com um grau de substituição igual a 20% p/p na linha de células imortalizadas de 17 queratinócitos NCTC-2544 e queratinócitos primários humanos
De modo a verificar a atividade antiproliferadora do conjugado AH/Paclitaxel, foram efetuados várias experiências in vitro adequadas para avaliar a atividade proliferadora da linha de células imortalizadas de queratinócitos NCTC-2544 e queratinócitos primários humanos.
Desenho experimental
Em particular, os testes foram dirigidos à identificação de concentrações do conjugado AH/Paclitaxel para as quais queratinócitos primários saudáveis e queratinócitos de uma linha de células imortalizadas NCTC-2544: • morrem; • diminuem a sua atividade proliferadora; • sobrevivem.
Para garantir que a confluência celular tinha sido atingida no 5o dia de cultivo, foram primeiro determinadas as condições ótimas de célula plantada.
As células foram depois cultivadas numa única camada em diferentes concentrações do conjugado AH/Paclitaxel previamente dissolvido no meio de cultura. A proliferação celular após o tratamento foi avaliada em tempos pré-estabelecidos, 1, 3, e 5 dias, através de um teste de incorporação de bromodeoxiuridina e um teste MTT. MATERIAIS E MÉTODOS Materiais:
Conjugado AH/Paclitaxel: éster conjugado AH/Paclitaxel com um grau de substituição igual a 20% p/p Linhas de células: - linha de células imortalizadas de queratinócitos NCTC- 2544 - queratinócitos primários humanos Métodos:
Isolamento de queratinócitos saudáveis a partir de 18 biópsias de pele humana: após várias lavagens em PBS contendo antibióticos, a biópsia de pele foi limpa do tecido subcutâneo adiposo e cortada em pequenas tiras. Estas tiras foram digeridas com dispase durante 30 minutos. No final do tratamento a pele foi separada da derme subjacente e digerida com tripsina durante 10 minutos.
Cultura NCTC-2544: as células foram cultivadas in vitro em meio DMEM (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco) suplementado com soro bovino fetal 20%; P/S (penicilina/estreptomicina) 1%; Glutamina 1%.
Teste de incorporação de bromodeoxiuridina (BRDU):
Após a incorporação da bromodeoxiuridina (BrdU, análoga da timina), as células foram sujeitas a marcação com anticorpo anti-BrdU e subsequentemente analisadas com uma placa. A marcação com BrdU é utilizada como um índice de proliferação das células.
Teste MTT: as células foram incubadas com uma solução de MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-dihpeniltetrazol) 0,5 mg/ml durante 3 horas. No final da incubação, o corante MTT foi extraído das células utilizando uma solução extratora (90% isopropanol, 10% DMSO). O corante é lido a 540nm/660nm.
Testes de sementeira de células: as células da linha (NCTC) e queratinócitos saudáveis foram colocados em placas com 24 poços em três concentrações diferentes, 3,000-6,000-12,000 células por poço. A confluência de células foi depois avaliada por análise microscópica.
Preparação da solução do conjugado AH/Paclitaxel: o conjugado AH/Paclitaxel foi dissolvido numa solução de glucosato a 5% por peso. A solução do conjugado AH/Paclitaxel foi subsequentemente filtrada com filtros feitos de Celulose-Acetato de bacalhau. Albet tendo um diâmetro de 25 mm e corte de 0,20 mícron.
Preparação da solução de glucosato a 5% por peso: 5 g de glicose anídrica foram pesados e dissolvidos em 100 ml 19 de água destilada. A solução foi esterilizada com um filtro de 0,22 micron.
Tratamento com o conjugado AH/Paclitaxel: foram realizadas 6 séries de experiências com diferentes concentrações do conjugado AH/Paclitaxel. a) 10 mg/ml; 6 mg/ml, 2 mg/ml, b) 2 mg/ml; 1 mg/ml, 0,5 mg/ml, c) 0,125 mg/ml; 0,050 mg/ml, 0,025 mg/ml, d) 0,025 mg/ml; 0,0125 mg/ml e 0,005 mg/ml, e) 0,001 mg/ml e 0,0005 mg/ml, f) 500 ng/ml, 50 ng/ml e 5 ng/ml 3.
RESULTADOS
Como indicado na secção de materiais e métodos, as células foram semeadas em placas com 24 poços em três concentrações diferentes, 3,000-6,000-12,000 células por poço. A confluência celular foi depois avaliada por análise microscópica. Após esta avaliação, estabeleceu-se que a concentração de sementeira inicial igual a 6,000 células por poço permite que a confluência seja atingida 5 dias após a sementeira.
Atividade do conjugado AH/Paclitaxel Ia série de concentrações selecionadas: - 10 mg/ml, 6 mg/ml e 2 mg/ml; 2a série de concentrações selecionadas: - 2 mg/ml, 1 mg/ml e 0,5 mg/ml.
Nas concentrações anteriores, 24 horas após a administração do fármaco, quando se observam os poços ao microscópio, provou-se que as células estavam mortas em todas as concentrações do tratamento. O teste de proliferação celular foi, ainda assim, realizado utilizando, como controlo positivo, as células tratadas com uma solução de SDS (dodecil sulfato de sódio) 0,4%. Os resultados desta análise confirmaram a morte celular para todas as amostras tratadas. 3a série de concentrações selecionadas: 20 - 0,125 ml/ml, 0,050 mg/ml e 0,025 mg/ml; 4a série de concentrações selecionadas: - 0,025 mg/ml, 0,0125 mg/ml e 0,005 mg/ml; 5a série de concentrações selecionadas: - 0,001 mg/ml e 0,0005 mg/ml.
Em todos estes testes, o conjugado AH-antitumoral foi administrado às 10.00 horas da manhã após a plantação das células; às 15.00 horas, logo 5 horas mais tarde, no momento da administração de BrdU para incorporação na parte das células, aquelas que já aparentavam ter ficado redondas; mesmo que ainda aderindo ao substrato, apesar disto, foram realizados os testes decididos. O teste que avalia a proliferação celular através da incorporação de BrdU dá valores comparáveis aos poços de controlo positivo (com as células mortas) em todas as concentrações testadas, consequentemente sem atividade de proliferação celular foi encontrada na presença do conjugado AH/Paclitaxel. O mesmo resultado foi obtido com o teste MTT. 6a série de concentrações selecionadas: - 500 ng/ml, 50 ng/ml e 5 ng/ml.
Como pode ser observado a partir dos gráficos indicados nas figuras 1 e 2, estas concentrações influenciam a atividade proliferadora tanto dos queratinócitos da linha como queratinócitos primários saudáveis. Em particular, a concentração de 500 ng/ml causa uma redução massiva da proliferação celular com o tempo. Os valores que se referem à proliferação são, de facto, drasticamente reduzidos do dia 1 ao dia 5. A concentração de 50 ng/ml causa uma diminuição da proliferação celular, começando em particular a partir do dia 5. Este acontecimento é evidente nos queratinócitos da linha ao passo que nos queratinócitos primários, uma quebra da proliferação celular já é observada a partir do 3o dia de tratamento. A concentração de 5 ng/ml não parece causar quaisquer efeitos nos significativos na atividade proliferadora 21 queratinócitos da linha (NCTC-2544): as células sobrevivem e mantêm a sua atividade proliferadora até ao 5o dia, ao passo que no caso dos queratinócitos primários saudáveis, é observada uma quebra da proliferação celular a patir do dia 3.
CONCLUSÕES À luz dos resultados previamente indicados, pode-se concluir que as concentrações superiores a 500 ng/ml são altamente tóxicas para as células já que causam a sua morte dentro das 24 horas após administração; as concentrações inferiores a 5 ng/ml não causam quaisquer efeitos antiproliferadores nas células da linha, ao passo que as concentrações muito inferiores a 5 ng/nl não causam quaisquer efeitos antiproliferadores em queratinócitos saudáveis.
Testes análogos aos efetuados no exemplo 1 também estão a ser realizados para avaliar a atividade antiproliferadora do éster do conjugado ΗΑ/5-fluorouracil com um grau de substituição igual a 15% p/p na linha de células imortalizadas de queratinócitos NCTC-2544 e queratinócitos primários humanos. Estes testes preliminares deram resultados que confirmam uma tendência comparável aos do conjugado AH/Paclitaxel. EXEMPLO 2: Avaliação da atividade do conjugado AH/Paclitaxel num modelo in vivo da queratose actinica.
De modo a avaliar a atividade do bioconjugado HA/Paclitaxel no tratamento de patologias dermatológicas hiperproliferativas, e mais especificamente no tratamento da queratose actinica, foi preparado um modelo da queratose actinica (AK), que em períodos de tempo relativamente curtos degenera inevitavelmente em Carcinoma das Células escamosas (SCC), em ratinhos sem pelo SHK-R1', considerados na literatura como sendo adequados para este tipo de experimentação (De Gruijl FR e Forbes PD. BioEssays 1995; 17:651-60; Kligman LH e Kligman AM. JNCI 1981; 67:1289-97). 22
Como já especificado, na realidade, a queratose actinica é considerada uma forma pré-cancerosa, degenerando em carcinoma de células escamosas, também conhecido como carcinoma espinocelular. MATERIAIS E MÉTODOS Protocolo experimental 20 ratinhos SHK-R1' com idade entre 6-7 semanas foram utilizados, divididos em quatro grupos de cinco: - grupo A: controlo. grupo B: animais tratados com o creme do conjugado AH/Paclitaxel 1%, preparado como a formulação l.a - grupo C: animais tratados com o unguento Efudex® (5-FluoroUracil)
- grupo D: animais tratados com o creme Connettivina ® (AH 0,2%) . O último grupo permite uma avaliação em relação a se o efeito positivo da preparação a ser testada é exclusivamente devido à presença do ácido hialurónico, cujas propriedades curativas são bem conhecidas. A utilização tópica do Paclitaxel sozinho não foi possível devido à acção irritante excessiva do princípio ativo, completamente inadequada para esta forma de administração já que tem de ser solubilizada em Cremofor (Beri R, Rosen FR, Pacini Mj, Desai SR. Severe dermatologic reactions at multiple sites after paclitaxel administration. Ann. Pharmacother 2004; 38, 238-41; Baycal C, Erkel E, Tutar E, Yuce K, Ayhan A. Cutaneous fixed drug eruption to paclitaxel; a case report. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2000; 21, 190-1)
Todos os animais foram irradiados na sua área dorsal 3 vezes por semana durante 30 minutos com a fonte de irradiação UVB Jelolamp FS40_(Pele Jelosil UVS 311 nm; Jelosil srl, Vimodrone - Itália) de banda larga situada a 30 cm dos ratinhos. Calculando a distância de cada ratinho à fonte, que é variável já que os animais se deitam em 23 posições diferentes sob a fonte de irradiação, a irradiação foi avaliada como sendo igual a 540,1080 mJ/cm2. Após um periodo de cerca de 2 semanas, os ratinhos tinham sinais evidentes de eritema da pele nas suas costas.
Em todos os animais, após 8-9 semanas, foi desenvolvida uma lesão nas suas costas e cabeças, que parecia clinicamente como uma placa hiperceratótica (com dimensões de 2,5 cm x 1 cm), tendo uma superfície irregular, quase verrugosa. Um exame histológico destas lesões revelou (Figuras 3 e 4): • Epiderme hiperplástica, com hipergranulose, acantose e hiperqueratose. • Ausência de atipicidade citológica e sinais de invasão dérmica. • Presença de quistos de grande tamanho, contendo matéria queratínica abundante, em alguns casos com extroversão no exterior da epiderme.
Depois de 15/16 semanas, apareceram nas costas e cabeças dos ratinhos lesões papulares, cupuliformes, com uma aparência translúcida e dimensões de 1-2 mm.
Depois de 15/18 semanas de irradiação UVB, todos os animais tinham desenvolvido placas hiperceratóticas à superfície da pele, que poderiam ser atribuídas à manifestação da patologia em questão: neste momento, os grupos B, C e D foram tratados com as formulações indicadas em cima.
As preparações foram aplicadas na pele lesionada, durante 14 dias consecutivos.
Durante o período do tratamento, foi observada a morte de todos os animais do grupo C, tratados com unguento Efudex®, no intervalo entre o 10° e 13° dia, demonstrando ainda a alta toxicidade de 5-FU que é absorvido de forma massiva sistemicamente; nenhum dos animais dos outros grupos, pelo contrário, mostrou quaisquer sinais de intolerância às formulações e não houve quaisquer mortes espontâneas . 0 tratamento com o conjugado AH/paclitaxel 1% não causou qualquer reação da pele visível nos animais, ao contrário do que teria ocorrido com o Paclitaxel sozinho.
De um ponto de vista histológico, a presença de numerosos polimorfonucleados eosinofílicos foi observada na preparação anteriormente mencionada, indicando um processo inflamatório em curso, prodrómico da fase reparadora da pele (Figura 5). Foi observada uma progressão das lesões da pele, por outro lado, tanto no grupo de animais tratados com o creme Connettivina ® como no grupo não tratado. RESULTADOS
De uma análise histológica efetuada nas biópsias tiradas dos grupos de tratamento anteriores, podem ser retiradas as seguintes conclusões: não há superioridade do creme Connettivina ® na diminuição da degeneração da AK em SCC em relação à referência não tratada; - superioridade evidente do conjugado AH/Paclitaxel 1% em diminuir significativamente dita degeneração em relação ao creme Connettivina ® e ao grupo referência não tratado. A presença de polimorfonucleados eosinofílicos precede e é uma parte integrante da fase de formação do tecido de granulação, re-epitelização e re-modelação, essencial para curar a placa hiperceratótica da AK.
Pode, portanto, ser afirmado que: - o tratamento com o conjugado AH/Paclitaxel 1% num veículo creme diminui significativamente a degeneração das placas hiperceratóticas a SCC no modelo animal selecionado; - além disso, o tratamento com o conjugado AH/Paclitaxel 1% num veículo creme induz a presença de polimorfonucleados eosinofílicos, necessários para a granulação, re- epitelização e re-modelação do tecido da pele que sofre de placas; - a formulação apresentada não cria qualquer problema de 25 irritação da pele após a aplicação tópica; como nenhum animal morreu ou mostrou sinais de sofrimento, pode ser deduzido que o paclitaxel é substancialmente libertado in loco e não está sujeito a absorção sistémica significativa.
CONCLUSÕES
Concluindo, o conjugado AH/Paclitaxel 1% num veículo creme descrito aqui provou ser eficaz no tratamento da AK, uma vez que reparou as lesões hiperceratóticas e diminuiu de forma contemporânea e significativa a degeneração da patologia em direção à sua forma neoplástica. 26
Esta lista de referências citadas pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente Europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente citados na descrição • EP 1560854 A [0013] [0018] [0022] [0024] • WO 200714784 A [0014] [0021] [0024] • EP 0138572 BI [0022] • EP 216453 BI [0022] [0026] • EP 1095064 BI [0022] [0026] • EP 0702699 BI [0022] [0026] • EP 0341745 BI [0022] [0026] • EP 1313772 BI [0022] [0026] • EP 0138572 A [0025] • EP 0716688 A [0025] • EP 138572 BI [0026] • AP 0971961 AI [0026] • EP 1339753 AI [0026] • WO 2004035629 A [0028] • WO 2007014784 A [0035]
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • DE GRUIJL FR ; FORBES PD. BioEssays, 1995, vol. 17, 651-60 [0061] • KLIGMAN LH ; KLIGMAN AM. JNCI, 1981, vol. 67, 1289-97 [0061] • BERI R ; ROSEN FR ; PACINI MJ ; DE SAI SR. Severe dermatologic reactions at multiple sites after pa-clitaxel administration. Ann. Pharmacother, 2004, vol. 38, 238-41 [0064] 27 • BAYCAL C ; ERKEL E ; TUTAR E ; YUCE K ; AY—HAN A.
Cutaneous fixed drug eruption to paclitaxel; a case report. Eur. J. Gynaecol. Oncol., 2000, vol. 21, 190-1 [0064]

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de um conjugado entre o ácido hialurónico ou um derivado do mesmo e fármacos antitumorais selecionados a partir de paclitaxel ou 5-fluorouracilo, em que o derivado do ácido hialurónico é selecionado a partir de sais com bases orgânicas e/ou inorgânicas, ésteres de ácido hialurónico com álcoois das séries alifáticas, aralifáticas, ciclo-alifáticas, aromáticas, cíclicas e heterocíclicas, amidas de ácido hialurónico com aminas das sérias alifáticas, aralifáticas, ciclo-alifáticas, aromáticas, cíclicas e heterocíclicas, derivados 0-sulfatados, ésteres internos de ácido hialurónico com uma percentagem de esterificação não superior a 20%, deacetilatos de ácido hialurónico, percarboxilatos de ácido hialurónico obtidos a partir da oxidação dos hidroxilos primários da fração N-acetilglucosamina com um grau de percarboxilação que oscila entre 0,1 a 100%, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento tópico de queratose actínica.
2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o fármaco antitumoral ser paclitaxel.
3. A utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição farmacêutica estar na forma de um creme, hidrogel, unguento ou na forma de gessos medicados ou películas contendo o conjugado.
4. A utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o conjugado entre o AH ou um derivado do mesmo, e o fármaco antitumoral oscilar entre 0,05 a 10% por peso, em relação ao peso total da composição.
5. A utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 caracterizada por o conjugado entre o AH ou um derivado do mesmo, e o fármaco antitumoral oscilar entre 0,2 a 5% por peso, em relação ao peso total da composição.
6. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o conjugado AH-paclitaxel corresponde ao éster conjugado com um grau de substituição igual a 20% p/p.
7. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o conjugado ΑΗ-5-fluorouracilo corresponde ao éster conjugado com um grau de substituição igual a 15% p/p.
PT87763116T 2007-06-22 2008-06-19 Uso de conjugados de ácido hialurónico no tratamento local de doenças de pele hiperproliferativas PT2167134E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001267A ITMI20071267A1 (it) 2007-06-22 2007-06-22 Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2167134E true PT2167134E (pt) 2012-12-11

Family

ID=39938375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT87763116T PT2167134E (pt) 2007-06-22 2008-06-19 Uso de conjugados de ácido hialurónico no tratamento local de doenças de pele hiperproliferativas

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9283284B2 (pt)
EP (1) EP2167134B1 (pt)
JP (1) JP2010530869A (pt)
CN (1) CN101835495B (pt)
AU (1) AU2008269431B2 (pt)
CA (1) CA2692191C (pt)
ES (1) ES2394127T3 (pt)
IL (1) IL202875A (pt)
IT (1) ITMI20071267A1 (pt)
PT (1) PT2167134E (pt)
WO (1) WO2009001209A1 (pt)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1399351B1 (it) 2009-06-16 2013-04-16 Fidia Farmaceutici Procedimento per la sintesi di coniugati di glicosamminoglicani (gag) con molecole biologicamente attive, coniugati polimerici e usi relativi
WO2016071365A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Spherium Biomed, S.L. Topical pharmaceutical compositions of paclitaxel
WO2016191850A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Aluron Biopharma Inc. Cross-linked hyaluronic acid for drug delivery and pharmaceutical preparation using same
EP3324930A2 (en) 2015-09-16 2018-05-30 DFB Soria, LLC Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof
CN110636833B (zh) 2017-03-15 2024-07-09 Dfb索里亚有限责任公司 使用紫杉烷纳米颗粒治疗皮肤恶性肿瘤的局部疗法
WO2018170207A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of skin keratoses using nanoparticles of taxanes
CN112165949A (zh) 2018-03-16 2021-01-01 Dfb索里亚有限责任公司 使用紫杉烷纳米颗粒治疗宫颈上皮内瘤变(cin)和宫颈癌的局部疗法
CN109078192B (zh) * 2018-08-30 2021-07-16 中山大学 一种小肠靶向吸收、生物降解的糖原衍生物、其制备方法及其负载茶多糖的纳米粒

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0138572B1 (en) 1983-10-11 1990-07-25 FIDIA S.p.A. Hyaluronic acid fractions having pharmaceutical activity, methods for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
IT1263393B (it) 1993-07-30 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Processo per la preparazione e purificazione di acido ialuronico ad alto peso molecolare
ITPD940054A1 (it) 1994-03-23 1995-09-23 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi solfatati
US6515016B2 (en) * 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
DE69809892T2 (de) 1997-04-04 2003-08-28 Fidia Advanced Biopolymers Srl N-sulfatierte hyaluronsäureverbindungen, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
US20040127470A1 (en) * 1998-12-23 2004-07-01 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist
IT1317359B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
IT1317358B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico.
ITPD20020271A1 (it) 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
US20070149618A1 (en) * 2004-02-17 2007-06-28 Action Medicines, S.L. Methods of use for 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid compounds for the treatment of cancer, rosacea and psoriasis
ITPD20050242A1 (it) * 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008269431B2 (en) 2013-03-07
JP2010530869A (ja) 2010-09-16
AU2008269431A1 (en) 2008-12-31
WO2009001209A8 (en) 2009-03-26
CA2692191C (en) 2016-01-05
EP2167134A1 (en) 2010-03-31
ITMI20071267A1 (it) 2008-12-23
EP2167134B1 (en) 2012-08-29
ES2394127T3 (es) 2013-01-22
WO2009001209A1 (en) 2008-12-31
US9283284B2 (en) 2016-03-15
CA2692191A1 (en) 2008-12-31
US20100204175A1 (en) 2010-08-12
CN101835495B (zh) 2012-03-14
IL202875A (en) 2016-02-29
CN101835495A (zh) 2010-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2167134E (pt) Uso de conjugados de ácido hialurónico no tratamento local de doenças de pele hiperproliferativas
DE60027455T2 (de) Oligosaccharidealdonsäure und ihre topische verabreichung
ES2473577T3 (es) Composición antioxidante que comprende galactomanano y N-acetil-ciste�na
MX2010010713A (es) Composiciones y metodos para el cuidado de la piel.
AU2011252695B2 (en) Topically administered, skin-penetrating glycosaminoglycan formulations suitable for use in cosmetic and pharmaceutical applications
Rasool et al. Development and evaluation of ibuprofen transdermal gel formulations
US20080102107A1 (en) Compositions and methods for transdermal joint pain therapy
US20080274094A1 (en) Molecular Complex Comprising Arbutine, Ascorbic Acid, Oleuropeina or Its Derivatives Thereof and Related Uses In Medical Field
EP3691649B1 (en) Compositions and methods for wound treatment
RU2562580C2 (ru) Полисахарид семян для применения в лечении воспалительных заболеваний
Veras et al. Technological strategies applied for rosmarinic acid delivery through different routes–A review
BR102012009350A2 (pt) Composição farmacêutica tópica, processo de produção da composição farmacêutica tópica, uso da composição farmacêutica tópica e método de tratamento tópico de psoriase, dermatite atópia ou eczema crônicos
BRPI0715361B1 (pt) Uso de polietileno glicol em inflamação relacionada com doenças ou distúrbios tópicos e cicatrização de ferimento
BR112021008559A2 (pt) Materiais reticulados
JPH04500824A (ja) 光老化の作用を回復させるための皮膚の治療方法
Sheikh et al. Hyaluronic acid engineered gallic acid embedded chitosan nanoparticle as an effective delivery system for treatment of psoriasis
KR20110087803A (ko) 데커신 및 데커시놀 안젤레이트를 포함하는 피부상처치료제
WO2016116587A1 (en) Triptolide and derivatives thereof in the treatment of tumors and precancerous pathologies of the skin
Shokri et al. Zinc Oxide and Zinc Oxide nanoparticles as enhancers in topical pharmaceutical and cosmetic products
KR20070079889A (ko) 셀루릭서를 함유하는 항노화용 조성물
RU2785542C2 (ru) Композиция для комплексного ухода за кожей при лечении дерматозов
CN114177301B (zh) 一种包含氨甲环酸的组合物及其在制备用于治疗黄褐斑的药物中的用途
BR102021021103A2 (pt) Formulação medicinal, baseada em extrato obtido do caldo fermentado de carica papaya e compostos bioativos naturais
WO2020101977A1 (en) Lipid ether amine compounds for topical treatment of cutaneous disease
Patel Preparation and Evaluation of Topical Preparation of Norfloxacin