CN109078192B - 一种小肠靶向吸收、生物降解的糖原衍生物、其制备方法及其负载茶多糖的纳米粒 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种小肠靶向吸收、生物降解的糖原衍生物、其制备方法及其负载茶多糖的纳米粒。所述糖原衍生物GD‑VB12的化学结构式如式（I）所示，具体是将偶联了二乙烯三胺的糖原衍生物与小肠靶向因子维生素B12在保护气体氛围下，于18～38℃进行化学键合而成。所述糖原衍生物GD‑VB12可与茶多糖在水中通过自组装形成小肠靶向吸收的纳米粒，所述纳米粒带有正电荷，且含维生素B12小肠靶向因子，将有利于提高茶多糖被小肠吸收的效率，提高茶多糖的生物利用度，进而增强茶多糖的降血糖性能。

Description

一种小肠靶向吸收、生物降解的糖原衍生物、其制备方法及其 负载茶多糖的纳米粒
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备方法及其提高茶多糖经口服后的生物利用度的负载茶多糖的纳米粒。
背景技术
近年来随着糖尿病发病率的不断升高，作为茶叶中一种重要的活性成分，茶多糖的降血糖性能别受关注（Fan M.H. et al. , International Journal of BiologicalMacromolecules, 2018, 113, 418-426；石玉涛等，华中农业大学学报，2015, 34，113-119）。然而，由于大多数茶多糖是一类带有负电荷的生物大分子，它与粘液之间存在静电排斥作用力，因此，难以通过口服方式被小肠粘膜高效吸收，导致其生物利用度较低。
口服纳米粒作为一种极具潜力的新兴给药技术，不仅能够提高患者的顺应性，提高口服纳米粒在胃肠道中的稳定性，减少口服药物对胃肠道的刺激性，而且可以提高口服纳米粒被小肠靶向吸收的效率。目前研究报道较多的用于制备高效小肠吸收纳米粒的聚合物主要是N-异丙基丙烯酰胺、聚乙烯胺、聚甲基丙烯酸、壳聚糖和海藻酸钠等（毛娟等，中国药房，2006,17(18),1426-1429），其中壳聚糖和海藻酸钠天然多糖由于具备较好的生物相容性、降解性及小肠粘膜黏附性而备受关注。然而，尽管这些聚合物制备的载药纳米粒能提高药物被小肠吸收的效率，但是，它们进入体内后是否能将药物高效地释放出来，这对于提高药物的生物利用度而言，仍然是一个有待于亟需解决的关键技术难题。以至于我们较难将现有的这些口服纳米粒应用于茶多糖以提高其生物利用度，因而需要寻求一种新的输送载体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有口服药物输送载体存在的缺陷和不足，提供一种偶联了二乙烯三胺和小肠靶向因子维生素B12的小肠靶向吸收的糖原衍生物（GD-VB12），其在体内可被糖原磷酸化酶a（GPa）降解，有利于提高茶多糖在体内的释放效率，进一步提高茶多糖的生物利用度。
本发明的第一个目的是提供一种小肠靶向吸收的GD-VB12衍生物。
本发明的第二个目的是提供所述GD-VB12衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供所述GD-VB12衍生物的应用。
本发明的第四个目的是提供一种负载茶多糖的纳米粒。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
一种小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12，是在糖原上偶联二乙烯三胺和维生素B12，其化学结构式如式（I）所示：
Figure 482582DEST_PATH_IMAGE001
糖原是一种来源于动物的多糖，安全无毒，具有良好的生物相容性，它能被肝脏和肌肉中的GPa降解；本发明的GD-VB12衍生物上含有氨基正电荷基团，有利于促进该糖原衍生物与带负电荷的茶多糖通过静电相互作用自组装形成纳米粒，从而实现对茶多糖的负载；当GD-VB12衍生物到达体内后，可被GPa降解，从而提高茶多糖在体内的释放效率，此外，GD-VB12衍生物还含有小肠靶向因子维生素B12，使得其小肠靶向吸收性能增强，将有利于提高纳米粒被小肠吸收的效率，从而提高其生物利用度。
优选地，糖原的重均分子量为1.5×106～1.8×107 Da；二乙烯三胺的取代度为0.06～1.00，维生素B12的取代度为0.3～4.7%
更优选地，所述糖原的重均分子量为4.5×106 Da；二乙烯三胺的取代度为1.00，维生素B12的取代度为0.8%。
本发明还请求保护上述任一项小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12的制备方法，包括如下步骤：
S1.称取1～5重量份糖原充分溶解于除水有机溶剂中，然后加入2～10重量份N，N’-羰基二咪唑，在保护气体氛围下，于18～38℃搅拌反应30～90分钟，得到活性中间体；
S2.向S1得到的活性中间体加入5～40重量份二乙烯三胺，在保护气体氛围下，于18～38℃反应18～30小时；透析反应产物，冷冻干燥12～30小时，得到偶联二乙烯三胺的糖原衍生物（GD）；
S3.称取5～100重量份维生素B12，充分溶解于除水有机溶剂中，然后加入1～30重量份N，N’-羰基二咪唑，在保护气体氛围下，于18～38℃搅拌反应30～120分钟；
S4.称取80～120重量份偶联二乙烯三胺的糖原衍生物，充分溶解于除水有机溶剂中，再将S3的得到的反应液滴加至其中，在保护气体氛围下，于18～38℃反应18～30小时；透析反应产物，冷冻干燥12～30小时，即得偶联了二乙烯三胺和维生素B12的糖原衍生物（GD-VB12）。
在本发明制备方法中，N，N’-羰基二咪唑作为偶联剂将二乙烯三胺接上糖原，制备出GD衍生物，维生素B12与N，N’-羰基二咪唑反应生成活性中间体，活性中间体再与GD衍生物分子中的-NH2反应生成GD-VB12衍生物。
所述N，N’-羰基二咪唑对水敏感，易吸水分解，因而有关N，N’-羰基二咪唑的反应必须控制在无水条件下进行，所用到的原料和溶剂均需充分除水干燥；本发明在保护气体氛围下制备两种糖原衍生物，确保反应体系处于无水、无氧状态，避免N，N’-羰基二咪唑活性下降以及维生素B12被氧化；本发明透析的目的在于除去溶剂及未反应的原料，采用常规的蒸馏水透析即可；本发明采用冷冻干燥，使得GD衍生物以及GD-VB12衍生物在低温下完成干燥，并保证维生素B12活性不会发生变化。
优选地，所述除水有机溶剂为除水二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或二甲基亚砜中的任一种。
更优选地，所述除水有机溶剂为无水二甲基亚砜；所述无水二甲基亚砜的制备方法为：按照每升二甲基亚砜中加入2～40克氢化钙的比例，在二甲基亚砜中加入氢化钙，于18～38℃搅拌1～7天，静置1～7天，过滤，在滤液中加入分子筛，浸泡1～7天；所选用的分子筛的型号为3-5Å；在无水二甲基亚砜中加入分子筛的作用是持续吸除二甲基亚砜中的水分，保证其干燥无水。
优选地，所述糖原与无水二甲基亚砜的比例为1克糖原：80～120mL无水二甲基亚砜；所述维生素B12与无水二甲基亚砜的比例为1毫克维生素B12：0.2～2.0mL无水二甲基亚砜；所述GD衍生物与无水二甲基亚砜的比例为1毫克GD衍生物：0.8～1.2mL无水二甲基亚砜。
糖原和GD衍生物在溶液中均需溶解一定时间才能使得高分子链段充分伸展，为了使糖原和GD衍生物充分溶解，提高二乙烯三胺和维生素B12与大分子的反应程度，故搅拌溶解时间18～30小时，搅拌温度为18～38℃。
优选地，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
优选地，所述搅拌的速度为200～800转/分。
优选地，所述透析为选用截留分子量为1000～50000的透析袋1～5天。
作为一种优选的实施方式，本发明的小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12的制备方法，具体包括如下步骤：
S1.称取1～5重量份糖原，按照每克糖原中加入80～120毫升无水二甲基亚砜的比例，将糖原置于无水二甲基亚砜中，于18～38℃搅拌18～30小时溶解；然后加入2～10重量份N，N’-羰基二咪唑，在保护气体氛围下，于18～38℃搅拌反应30～90分钟，得到活性中间体；
S2.向S1得到的活性中间体加入5～40重量份二乙烯三胺，在保护气体氛围下，于18～38℃反应18～30小时；透析反应产物，冷冻干燥18～30小时，得到偶联二乙烯三胺的糖原衍生物（GD）；
S3.称取5～100重量份维生素B12，按照每毫克维生素B12中加入0.2～2.0毫升无水二甲基亚砜的比例，将维生素B12溶于无水二甲基亚砜中；加入1～30重量份N，N’-羰基二咪唑，在保护气体氛围下，于18～38℃搅拌反应30～120分钟；
S4.称取80～120重量份GD衍生物，按照每毫克GD衍生物中加入0.8～1.2毫升无水二甲基亚砜的比例，将GD衍生物置于无水二甲基亚砜中，于18～38℃搅拌18～30小时溶解；
S5.将步骤S3得到的反应液滴加到步骤S4所得的溶液中，在保护气体氛围下，于18～38℃反应18～30小时；透析反应产物，冷冻干燥18～30小时，即得偶联了二乙烯三胺和维生素B12的糖原衍生物（GD-VB12）。
本发明制备得到的小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12可与带负电荷的茶多糖在水溶液中发生自组装，形成纳米粒。因此，本发明还请求保护上述任一项所述小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12在制备小肠靶向吸收的负载茶多糖的纳米粒中的应用。
本发明还提供一种小肠靶向吸收的负载茶多糖的糖原衍生物纳米粒，是将带负电荷的茶多糖水溶液缓慢滴加到糖原衍生物GD-VB12水溶液中，于18～38℃持续搅拌5～24小时，即得糖原衍生物/茶多糖纳米粒溶液。
本发明所述小肠靶向吸收的糖原衍生物中的氨基可与茶多糖中的羧酸基团通过静电相互作用力，在水中自组装形成的纳米粒。具体地，所述茶多糖与糖原衍生物GD-VB12的重量份数比为1～5：8～80。
本发明提供的小肠靶向吸收的糖原衍生物/茶多糖纳米粒，其制备方法为：先称取8～80重量份糖原衍生物，按照每毫克糖原衍生物中加入0.5～2毫升蒸馏水的比例，向糖原衍生物中加入蒸馏水，于18～38℃搅拌至糖原衍生物溶解；再称取1～5重量份茶多糖，按照每毫克茶多糖中加入0.2～1重量份蒸馏水的比例，将茶多糖溶于蒸馏水中，所得溶液缓慢滴加到上述糖原衍生物溶液中，于18～38℃持续搅拌5～24小时，所得溶液即为糖原衍生物/茶多糖纳米粒溶液。
优选地，所述茶多糖为普洱茶、海南绿茶、西湖龙井、乌龙茶、惠州绿茶等茶叶中分离提取出的酸性茶多糖（Deng Y., et al., Food & Function, 2015, 6, 1539–1546;Shuyun Wu, et al., International Journal of Biological Macromolecules, 2017,94, 669–678；Xiao J. et al., International Journal of BiologicalMacromolecules, 2011, 49, 1143– 1151.）。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明制备的GD-VB12衍生物上含有氨基正电荷基团，有利于促进该糖原衍生物与茶多糖通过静电相互作用自组装形成纳米粒。此外，GD-VB12衍生物还含有小肠靶向因子维生素B12，使得其小肠靶向吸收性能增强，将有利于提高茶多糖被小肠吸收的效率，提高茶多糖的生物利用度，进而增强茶多糖的降血糖性能。本发明制备GD-VB12衍生物的方法温度较低，且在无水、无氧的状态下进行的，温和的反应条件有利于保持维生素B12的生物活性；此外，本发明的制备工艺简答，操作方便，所需设备及原材料廉价。
附图说明
图1为本发明制备方法的工艺流程图。
图2为本发明制备方法的反应机理图。
图3为本发明所述GD-VB12/茶多糖纳米粒形成的机理图。
图4为本发明实施例1（a）糖原，（b）GD衍生物，（c）GD-VB12衍生物及（d）维生素B12的核磁共振氢谱图（1H NMR）。
图5为本发明所述的银镜反应照片：①葡萄糖水溶液、②糖原磷酸化酶a（GPa）水溶液、③糖原水溶液、④糖原与GPa混合水溶液、⑤GD衍生物水溶液、⑥GD衍生物与GPa混合水溶液、⑦GD-VB12衍生物水溶液、⑧GD-VB12衍生物与GPa混合水溶液。
图6为本发明所述GD-VB12/海南绿茶提取的茶多糖（TPSA）复合物的zeta电位图（w/w表示GD-VB12与TPSA的重量比）。
图7为本发明所述GD-VB12/TPSA复合物（GD-VB12与TPSA的重量比为10）的扫描电镜图。
图8为本发明所述GD，GD-VB12衍生物对Caco-2细胞的毒性图。
图9为本发明所述GD/TPSA复合物，GD-VB12/TPSA复合物以及TPSA对Caco-2细胞的毒性图。
图10为本发明所述TPSA-刚果红（TPSA-CR），GD/TPSA-CR复合物，GD-VB12/TPSA-CR复合物以及含内因子（IF）的GD/TPSA-CR复合物的跨Caco-2细胞的转运效率图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例中，本发明制备的小肠靶向吸收的糖原衍生物及其与茶多糖形成纳米粒溶液的工艺流程如图1所示。
制备小肠靶向吸收的糖原衍生物的反应机理图如图2所示，N，N’-羰基二咪唑作为偶联剂将二乙烯三胺接上糖原，制备出GD衍生物，维生素B12与N，N’-羰基二咪唑反应生成活性中间体，活性中间体再与GD衍生物分子中的-NH2反应生成GD-VB12衍生物。
本发明的GD-VB12/茶多糖纳米粒形成的机理如图3所示，带有氨基正电荷的GD-VB12衍生物与带有羧酸基团负电荷的茶多糖在水溶液中通过静电相互作用自组装形成纳米粒。
实施例中，本发明所述小肠靶向吸收的糖原衍生物中二乙烯三胺与维生素B12的取代度分别通过元素分析法和紫外吸收光谱工作曲线法计算所得。
实施例1
1、小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备
小肠靶向吸收的糖原衍生物，在糖原上偶联了二乙烯三胺和维生素B12；其中，糖原的重均分子量为4.5×106 Da，二乙烯三胺的取代度为1.00，维生素B12的取代度为0.8%；
所述GD-VB12衍生物的结构如式（I）所示。
上述小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备方法包括如下步骤：
S1.称取1克糖原，按照每克糖原中加入100毫升无水二甲基亚砜的比例，将糖原置于无水二甲基亚砜中，于25℃搅拌（400转/分）24小时溶解；然后加入10克N，N’-羰基二咪唑，在氮气保护下，于25℃搅拌（500转/分）反应30分钟，得到活性中间体；（无水二甲基亚砜制备方法：在1升二甲基亚砜中加入2克氢化钙，于25℃搅拌（200转/分）1天，静置1天，过滤，在滤液中加入型号为3Å的分子筛，浸泡1天）；
S2.向S1得到的活性中间体加入37克二乙烯三胺，在氮气保护下，于25℃反应24小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为8000的透析袋中透析3天，冷冻干燥24小时，得到偶联二乙烯三胺的糖原衍生物（GD）；
S3.称取20毫克维生素B12，按照每毫克维生素B12中加入1.0毫升无水二甲基亚砜的比例，将维生素B12溶于无水二甲基亚砜中，加入6毫克N，N’-羰基二咪唑，在氮气保护下，于25℃搅拌（600转/分）反应60分钟，得到维生素B12活化液；
S4.称取100毫克GD衍生物，按照每毫克GD衍生物中加入0.8毫升无水二甲基亚砜的比例，将GD衍生物置于无水二甲基亚砜中，于25℃搅拌（800转/分）24小时溶解；
S5.将步骤S3得到的活化液滴加到步骤S4所得的溶液中，在氮气保护下，于25℃反应24小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为8000的透析袋中透析3天，冷冻干燥24小时，即得偶联了二乙烯三胺和维生素B12的糖原衍生物（GD-VB12）。
制备的糖原衍生物及其原料的1H NMR图如图4所示，在GD衍生物的1H NMR图中，在2.5～3.5 ppm附近出现的质子峰归属为二乙烯三胺的特征峰，表明二乙烯三胺基团与糖原链段发生偶联，而GD-VB12衍生物的1H NMR图中，除了有二乙烯三胺的特征峰外，还出现了维生素B12的质子峰，该结果证明二乙烯三胺与维生素B12基团均与糖原链段发生偶联，成功制备得到了偶联了二乙烯三胺和维生素B12的小肠靶向因子的糖原衍生物GD-VB12。
本工作通过还原糖与银氨溶液反应生成单质银的银镜反应来研究GD、GD-VB12被GPa降解的性能。图5为各种试样溶液与银氨溶液反应水浴70ºC加热2-3分钟后的照片，其中含有GPa混合水溶液的制备方法为试样与GPa于37 ºC反应1小时。与对照组①-④相比，未加入GPa的GD衍生物水溶液和GD-VB12衍生物水溶液均未出现银镜现象（照片⑤和⑦），但是，加入GPa的GD衍生物水溶液和GD-VB12衍生物水溶液均出现了明显的银镜现象（照片⑥和⑦）。该结果表明与糖原原料相比，GD和GD-VB12衍生物仍然具备较好的生物降解性能。
2、小肠靶向吸收的糖原衍生物/茶多糖（GD-VB12/TPSA）纳米粒的制备
GD-VB12/TPSA纳米粒，其制备方法为：称取约8毫克GD-VB12衍生物，按照每毫克糖原衍生物中加入1.0毫升蒸馏水的比例，向糖原衍生物中加入蒸馏水，于25℃搅拌（500转/分）至GD-VB12衍生物溶解；再称取1毫克TPSA，按照每毫克茶多糖中加入0.20重量份蒸馏水的比例，将茶多糖溶于蒸馏水中，所得溶液缓慢滴加到上述糖原衍生物溶液中，于25℃持续搅拌（500转/分）24小时，所得溶液即为负载TPSA的GD-VB12纳米粒溶液。
GD-VB12/TPSA复合物的Zeta电位图如图6所示，可看出复合物的Zeta电位为正值，且随着GD-VB12衍生物用量的增加而增加，说明TPSA位于GD-VB12/TPSA复合物的内部。
GD-VB12/TPSA复合物的扫描电镜图如图7所示，GD-VB12/TPSA复合物的形状接近球形，而且粒径约为80～120nm。
上述制备的GD、GD-VB12衍生物对Caco-2细胞的毒性图如图8所示，Caco-2细胞的存活率均维持在90%以上，表明两种糖原衍生物对Caco-2细胞的毒性很小。
同时，省略GD衍生物偶联维生素B12这一步，直接将GD衍生物与茶多糖自组装制得GD/TPSA复合物；所述GD/TPSA复合物、GD-VB12/TPSA复合物以及TPSA对Caco-2细胞的毒性图如图9所示，Caco-2细胞的存活率同样维持在90%以上，表明TPSA本身及GD/TPSA复合物，GD-VB12/TPSA复合物对Caco-2细胞的毒性很小。
为了通过吸收光谱法能够检测到TPSA，合成了偶联刚果红基团的TPSA衍生物（TPSA-CR），制备了GD/TPSA-CR和GD-VB12/TPSA-CR纳米粒，它们在Caco-2细胞中的转运效率结果如图10所示。TPSA-CR组的Papp值在2小时内约为4.15×10-7 cm/s，GD/TPSA-CR和GD-VB12/TPSA-CR纳米粒组的Papp值分别为5.89×10-7和1.17×10-6 cm/s，值得注意的是GD-VB12/TPSA-CR纳米粒组的Papp值明显高于TPSA-CR组和GD/TPSA-CR纳米粒组的Papp值。该结果表明尽管GD能够提高TPSA被小肠上皮细胞跨膜转运吸收的效率，但是GD-VB12显示出更高的TPSA被小肠上皮细胞跨膜转运吸收的效率，更有利于促进TPSA在小肠的靶向吸收。由于小肠上皮细胞含有维生素B12/内因子（IF）复合物的受体，因此，还研究了含IF的GD/TPSA-CR纳米粒在Caco-2细胞中的转运效率，结果发现该组比GD-VB12/TPSA-CR复合物组具有更高的Papp值（2.00×10-6 cm/s），表明在IF的作用下GD/TPSA纳米粒更容易被小肠吸收。
实施例2
1、小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备
小肠靶向吸收的糖原衍生物，在糖原上偶联了二乙烯三胺和维生素B12；其中，糖原的重均分子量为1.5×106 Da，二乙烯三胺的取代度为0.06，维生素B12的取代度为0.3%，所述小肠靶向吸收的糖原衍生物的结构式同实施例1。
上述小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备方法包括如下步骤：
S1.称取5克糖原，按照每克糖原中加入80毫升无水二甲基亚砜的比例，将糖原置于无水二甲基亚砜中，于25℃搅拌（400转/分）18小时溶解；然后加入9克N，N’-羰基二咪唑，在氩气保护下，于25℃搅拌（800转/分）反应60分钟，得到活性中间体（无水二甲基亚砜制备方法：在11升二甲基亚砜中加入10克氢化钙，于25℃搅拌（200转/分）2天，静置3天，过滤，在滤液中加入型号为4Å的分子筛，浸泡2天）；
S2.向S1得到的活性中间体加入40克二乙烯三胺，在氩气保护下，于25℃反应18小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为1000的透析袋中透析1天，冷冻干燥18小时，得到偶联二乙烯三胺的糖原衍生物（GD）；
S3.称取5毫克维生素B12，按照每毫克维生素B12中加入2.0毫升无水二甲基亚砜的比例，将维生素B12溶于无水二甲基亚砜中，加入1毫克N，N’-羰基二咪唑，在氩气保护下，于25℃搅拌（300转/分）反应30分钟，得到维生素B12活化液；
S4.称取120毫克GD衍生物，按照每毫克GD衍生物中加入1.2毫升无水二甲基亚砜的比例，将GD衍生物置于无水二甲基亚砜中，于25℃搅拌（700转/分）18小时溶解；
S5.将步骤S3得到的活化液滴加到步骤S4所得的溶液中，在氩气保护下，于25℃反应18小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为1000的透析袋中透析1天，冷冻干燥18小时，即得偶联了二乙烯三胺和维生素B12的糖原衍生物（GD-VB12）。
2、小肠靶向吸收的糖原衍生物/茶多糖（GD-VB12/TPSA）纳米粒的制备
GD-VB12/普洱茶多糖纳米粒，其制备方法为：称取约50毫克GD-VB12衍生物，按照每毫克糖原衍生物中加入1.5毫升蒸馏水的比例，向糖原衍生物中加入蒸馏水，于25℃搅拌（400转/分）至GD-VB12衍生物溶解；再称取5毫克普洱茶多糖，按照每毫克茶多糖中加入0.25重量份蒸馏水的比例，将茶多糖溶于蒸馏水中，所得溶液缓慢滴加到上述GD-VB12衍生物的溶液中，于25℃持续搅拌（400转/分）5小时，所得溶液即为负载普洱茶多糖的GD-VB12纳米粒溶液。
实施例3
1、小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备
小肠靶向吸收的糖原衍生物，在糖原上偶联了二乙烯三胺和维生素B12；其中，糖原的重均分子量为1.8×107 Da，二乙烯三胺的取代度为0.38，维生素B12的取代度为4.7%，所述小肠靶向吸收的糖原衍生物的结构式同实施例1。
上述小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备方法包括如下步骤：
S1.称取1克糖原，按照每克糖原中加入120毫升无水二甲基亚砜的比例，将糖原置于无水二甲基亚砜中，于18℃搅拌（500转/分）30小时溶解；然后加入4克N，N’-羰基二咪唑，在氮气保护下，于18℃搅拌（600转/分）反应90分钟，得到活性中间体（无水二甲基亚砜制备方法：在1升二甲基亚砜中加入25克氢化钙，于18℃搅拌（800转/分）3天，静置3天，过滤，在滤液中加入型号为5Å的分子筛，浸泡2天）；
S2.向S1得到的活性中间体加入15克二乙烯三胺，在氮气保护下，于18℃反应30小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为50000的透析袋中透析5天，冷冻干燥30小时，得到偶联二乙烯三胺的糖原衍生物（GD）；
S3.称取100毫克维生素B12，按照每毫克维生素B12中加入0.2毫升无水二甲基亚砜的比例，将维生素B12溶于无水二甲基亚砜中，加入30毫克N，N’-羰基二咪唑，在氮气保护下，于18℃搅拌（200转/分）反应120分钟，得到维生素B12活化液；
S4.称取80毫克GD衍生物，按照每毫克GD衍生物中加入1.0毫升无水二甲基亚砜的比例，将GD衍生物置于无水二甲基亚砜中，于18℃搅拌（500转/分）30小时溶解；
S5.将步骤S3得到的活化液滴加到步骤S4所得的溶液中，在氮气保护下，于18℃反应30小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为50000的透析袋中透析5天，冷冻干燥30小时，即得偶联了二乙烯三胺和维生素B12的糖原衍生物（GD-VB12）。
2、小肠靶向吸收的糖原衍生物/茶多糖（GD-VB12/TPSA）纳米粒的制备
GD-VB12/乌龙茶多糖纳米粒，其制备方法为：称取约80毫克GD-VB12衍生物，按照每毫克糖原衍生物中加入1.2毫升蒸馏水的比例，向糖原衍生物中加入蒸馏水，于18℃搅拌（800转/分）至GD-VB12衍生物溶解；再称取2毫克乌龙茶多糖，按照每毫克茶多糖中加入0.50重量份蒸馏水的比例，将茶多糖溶于蒸馏水中，所得溶液缓慢滴加到上述GD-VB12衍生物的溶液中，于18℃持续搅拌（800转/分）24小时，所得溶液即为负载乌龙茶多糖的GD-VB12纳米粒溶液。
实施例4
1、小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备
小肠靶向吸收的糖原衍生物，在糖原上偶联了二乙烯三胺和维生素B12；其中，糖原的重均分子量为8×106 Da，二乙烯三胺的取代度为0.24，维生素B12的取代度为0.5%，所述小肠靶向吸收的糖原衍生物的结构式同实施例1。
上述小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备方法包括如下步骤：
S1.称取2克糖原，按照每克糖原中加入100毫升无水二甲基亚砜的比例，将糖原置于无水二甲基亚砜中，于38℃搅拌（200转/分）20小时溶解；然后加入7克N，N’-羰基二咪唑，在氦气保护下，于38℃搅拌（400转/分）反应45分钟，得到活性中间体（无水二甲基亚砜制备方法：在1升二甲基亚砜中加入40克氢化钙，于38℃搅拌（500转/分）5天，静置4天，过滤，在滤液中加入型号为5Å的分子筛，浸泡7天）；
S2.向S1得到的活性中间体加入28克二乙烯三胺，在氦气保护下，于38℃反应20小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为10000的透析袋中透析4天，冷冻干燥12小时，得到偶联二乙烯三胺的糖原衍生物（GD）；
S3.称取10毫克维生素B12，按照每毫克维生素B12中加入0.8毫升无水二甲基亚砜的比例，将维生素B12溶于无水二甲基亚砜中，加入3毫克N，N’-羰基二咪唑，在氦气保护下，于38℃搅拌（800转/分）反应50分钟，得到维生素B12活化液；
S4.称取120毫克GD衍生物，按照每毫克GD衍生物中加入1.2毫升无水二甲基亚砜的比例，将GD衍生物置于无水二甲基亚砜中，于38℃搅拌（600转/分）20小时溶解；
S5.将步骤S3得到的活化液滴加到步骤S4所得的溶液中，在氦气保护下，于38℃反应20小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为10000的透析袋中透析4天，冷冻干燥12小时，即得偶联了二乙烯三胺和维生素B12的糖原衍生物（GD-VB12）。
2、小肠靶向吸收的糖原衍生物/茶多糖（GD-VB12/TPSA）纳米粒的制备
GD-VB12/惠州绿茶多糖纳米粒，其制备方法为：称取约60毫克GD-VB12衍生物，按照每毫克糖原衍生物中加入0.5毫升蒸馏水的比例，向糖原衍生物中加入蒸馏水，于38℃搅拌（400转/分）至GD-VB12衍生物溶解；再称取4毫克惠州绿茶多糖，按照每毫克茶多糖中加入0.30重量份蒸馏水的比例，将茶多糖溶于蒸馏水中，所得溶液缓慢滴加到上述GD-VB12衍生物的溶液中，于38℃持续搅拌（200转/分）12小时，所得溶液即为负载惠州绿茶多糖的GD-VB12纳米粒溶液。
实施例5
1、小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备
小肠靶向吸收的糖原衍生物，在糖原上偶联了二乙烯三胺和维生素B12；其中，糖原的重均分子量为1×107 Da，二乙烯三胺的取代度为0.11，维生素B12的取代度为0.4%，所述小肠靶向吸收的糖原衍生物的结构式同实施例1。
上述小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备方法包括如下步骤：
S1.称取1克糖原，按照每克糖原中加入120毫升无水二甲基亚砜的比例，将糖原置于无水二甲基亚砜中，于30℃搅拌（200转/分）24小时溶解；然后加入2克N，N’-羰基二咪唑，在氦气保护下，于30℃搅拌（300转/分）反应30分钟，得到活性中间体（无水二甲基亚砜制备方法：在1升二甲基亚砜中加入40克氢化钙，于30℃搅拌（200转/分）7天，静置7天，过滤，在滤液中加入型号为3Å的分子筛，浸泡5天）；
S2.向S1得到的活性中间体加入5克二乙烯三胺，在氦气保护下，于30℃反应24小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为4000的透析袋中透析5天，冷冻干燥18小时，得到偶联二乙烯三胺的糖原衍生物（GD）；
S3.称取8毫克维生素B12，按照每毫克维生素B12中加入1.2毫升无水二甲基亚砜的比例，将维生素B12溶于无水二甲基亚砜中，加入2毫克N，N’-羰基二咪唑，在氦气保护下，于30℃搅拌（800转/分）反应90分钟，得到维生素B12活化液；
S4.称取120毫克GD衍生物，按照每毫克GD衍生物中加入1.0毫升无水二甲基亚砜的比例，将GD衍生物置于无水二甲基亚砜中，于30℃搅拌（500转/分）24小时溶解；
S5.将步骤S3得到的活化液滴加到步骤S4所得的溶液中，在氦气保护下，于30℃反应24小时，将反应液用蒸馏水在截留分子量为4000的透析袋中透析5天，冷冻干燥18小时，即得偶联了二乙烯三胺和维生素B12的糖原衍生物（GD-VB12）。
2、小肠靶向吸收的糖原衍生物/茶多糖（GD-VB12/TPSA）纳米粒的制备
GD-VB12/西湖龙井茶多糖纳米粒，其制备方法为：称取约20毫克GD-VB12衍生物，按照每毫克糖原衍生物中加入2.0毫升蒸馏水的比例，向糖原衍生物中加入蒸馏水，于30℃搅拌（300转/分）至GD-VB12衍生物溶解；再称取1毫克西湖龙井茶多糖，按照每毫克茶多糖中加入1.0重量份蒸馏水的比例，将茶多糖溶于蒸馏水中，所得溶液缓慢滴加到上述GD-VB12衍生物的溶液中，于30℃持续搅拌（300转/分）15小时，所得溶液即为负载西湖龙井茶多糖的GD-VB12纳米粒溶液。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12，其特征在于，是在糖原上偶联二乙烯三胺和维生素B12，其化学结构式如式(I)所示：
Figure FDA0002983642300000011
2.根据权利要求1所述的小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12，其特征在于，糖原的重均分子量为1.5×106～1.8×107Da；二乙烯三胺的取代度为0.06～1.00，维生素B12的取代度为0.3～4.7％。
3.根据权利要求2所述的小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12，其特征在于，所述糖原的重均分子量为4.5×106Da；二乙烯三胺的取代度为1.00，维生素B12的取代度为0.8％。
4.权利要求1～3任一项所述小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.称取1～5重量份糖原充分溶解于除水有机溶剂中，然后加入2～10重量份N，N’-羰基二咪唑，在保护气体氛围下，于18～38℃搅拌反应30～90分钟，得到活性中间体；
S2.向S1得到的活性中间体加入5～40重量份二乙烯三胺，在保护气体氛围下，于18～38℃反应18～30小时；透析反应产物，冷冻干燥12～30小时，得到偶联二乙烯三胺的糖原衍生物；
S3.称取5～100重量份维生素B12，充分溶解于除水有机溶剂中，然后加入1～30重量份N，N’-羰基二咪唑，在保护气体氛围下，于18～38℃搅拌反应30～120分钟；
S4.称取80～120重量份偶联二乙烯三胺的糖原衍生物，充分溶解于除水有机溶剂中，再将S3的得到的反应液滴加至其中，在保护气体氛围下，于18～38℃反应18～30小时；透析反应产物，冷冻干燥12～30小时，即得偶联了二乙烯三胺和维生素B12的糖原衍生物GD-VB12。
5.根据权利要求4所述的小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备方法，其特征在于，所述除水有机溶剂为除水二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或二甲基亚砜中的任一种。
6.根据权利要求4所述的小肠靶向吸收的糖原衍生物的制备方法，其特征在于，所述透析为选用截留分子量为1000～50000的透析袋1～5天。
7.权利要求1～3任一项所述小肠靶向吸收的糖原衍生物GD-VB12在制备小肠靶向吸收的茶多糖纳米颗粒中的应用。
8.一种小肠靶向吸收的负载茶多糖的糖原衍生物纳米粒，其特征在于，将带负电荷的茶多糖水溶液缓慢滴加到权要求1～3任一项所述糖原衍生物GD-VB12水溶液中，于18～38℃持续搅拌5～24小时，即得糖原衍生物/茶多糖纳米粒溶液。
9.根据权利要求8所述的小肠靶向吸收的糖原衍生物/茶多糖纳米粒，其特征在于，所述茶多糖与糖原衍生物GD-VB12的重量份数比为1～5：8～80，所述茶多糖为茶叶中分离提取出的酸性茶多糖。
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