BR112018011580B1 - Compostos de éster, compostos de amida, composição e uso de pelo menos um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DE ÉSTER, COMPOSTOS DE AMIDA, PROCESSO DE PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, MÉTODO DE TRATAMENTO E/OU MELHORIA DOS EFEITOS DE ENVELHECIMENTO DE PELE E USO DE PELO MENOS UM COMPOSTO. A presente invenção se refere a novos derivados de S-alilcisteína com atividade antioxidante e antienvelhecimento. Os ditos derivados podem ser usados sozinhos ou em uma formulação combinada com outros compostos com atividade conhecida.
Description
[001] A presente invenção refere-se a compostos com atividade antioxidante, antienvelhecimento e anti- inflamatória, particularmente derivados de S-alilcisteína. Os ditos compostos podem ser usados sozinhos ou combinados com outros compostos ativos e eventuais excipientes cosmeticamente aceitáveis para tratar e/ou evitar os efeitos de envelhecimento de pele que fornecem benefícios rejuvenescedores.
[002] O envelhecimento de pele é um processo degenerativo de múltiplos sistemas que envolve pele e sustentação de pele. O envelhecimento de pele é principalmente o resultado de predisposição genética (envelhecimento fisiológico ou envelhecimento intrínseco) e a reação fisiológica a estresses ambientais, como a exposição à radiação UV (sol), poluição, tabagismo etc (envelhecimento extrínseco).
[003] O mecanismo biológico de envelhecimento cutâneo é caracterizado por uma alteração da derme com aparecimento de linhas finas de pele, dobras e rugas, flacidez e relaxamento do tecido cutâneo. Nesse processo, as fibras elásticas se tornam perdedoras e os fibroblastos (células dérmicas) se tornam menos ativos. Devido ao estresse oxidativo (radicais livres) e falta de hidratação normal, a queratinização aparece e a rede vascular cutânea diminui.
[004] Histologicamente, o fotoenvelhecimento se manifesta com um espessamento da epiderme e um remodelamento significativo da matriz extracelular dérmica (EMC), que supostamente está subjacente às características clínicas, como rugas e perda do recuo elástico. Durante o fotoenvelhecimento, as três principais classes de componentes da EMC dérmica - colágenos fibrilares, fibras elásticas e glicosaminoglicanos - são diferencialmente remodeladas, levando a mudanças em sua composição molecular relativa, arquitetura e, consequentemente, função.
[005] Além disso, mudanças temporárias ou mesmo duradouras na pele podem ocorrer com a idade como, por exemplo, acne associada a hormônios, pele oleosa ou seca, queratoses, rosácea, sensibilidade à luz ou eritema inflamatório.
[006] Estudos in vitro e in vivo demonstraram o papel efetivo dos antioxidantes na prevenção ou supressão de doenças como o dano oxidativo ao DNA, proteínas e lipídios, enzimas e várias biomoléculas. Vários estudos científicos sugerem que um coquetel de antioxidantes, que apresentam diferentes mecanismos de ação e estrutura molecular, é mais eficaz que um único antioxidante devido aos efeitos sinérgicos entre moléculas.
[007] Espécies reativas de oxigênio (ROS) são essenciais para funções biológicas, como a cadeia respiratória, a transferência de sinal e a resposta imune. No entanto, se as ROS excederem um determinado nível, poderão ocorrer efeitos negativos. A influência de ROS no envelhecimento de pele prematuro e na incidência de tumor é bem conhecida [Chen, L.; Hu, J.Y.; Wang, S.Q. “The role of antioxidants in photoprotection: A critical review”. J. Am. Acad. Dermatol. 2012; 67:1013-1024].
[008] A pele está sujeita a ROS e outros radicais livres em uma base diária. Fatores prejudiciais relacionados são, por exemplo, radiação solar, tabagismo, consumo de álcool, estresse físico e psicológico, todos os quais levam à formação de ROS e outros radicais livres na pele - conhecidos como estresse oxidativo. O estresse oxidativo promove o dano dos componentes celulares pelas ERO, como o peróxido de hidrogênio (H2O2), os radicais hidroxila (OH*) ou os radicais superóxido (O2‘).
[009] Antioxidantes, como os eliminadores de radicais livres, têm a capacidade de proteger as células contra as consequências do estresse oxidativo. Esses compostos apresentam um mecanismo de retorno a um estado ativo imediatamente após a neutralização de radicais livres. Isso garante um fim abrupto para a reação em cadeia radical prejudicial no corpo. Quando antioxidantes suficientes estão disponíveis, as células permanecem protegidas. Um desequilíbrio entre o sistema de defesa antioxidante do corpo e os metabólitos reativos induz vários processos fisiológicos dentro do corpo que podem levar, por exemplo, ao envelhecimento celular, dano tecidual ou câncer. Se existir uma forte interferência entre ROS e células, a morte celular programada (apoptose) pode ser iniciada.
[010] A exposição aguda da pele humana à radiação UV aumenta a liberação de mediadores pró-inflamatórios de uma variedade de células de pele, que resultam em sinalização de metaloproteinase de matriz (MMP) e NF-kB. O NF-kB (fator nuclear intensificador de cadeia leve kappa de células B ativadas) é um complexo proteico que controla a transcrição do DNA, a produção de citocinas e a sobrevivência celular. O NF- kB é encontrado em quase todos os tipos de células animais e está envolvido em respostas celulares a estímulos como estresse, citocinas, radicais livres, UV e antígeno bacteriano ou viral.
[011] Como uma importante via de defesa celular, a via Nrf2 é conhecida por regular a expressão de enzimas envolvidas na desintoxicação e resposta ao estresse antioxidante. O Nrf2 forma heterodímeros com pequenas proteínas Maf e se liga aos elementos de resposta antioxidante de genes alvo quando as células são expostas ao estresse oxidativo ou eletrófilas. A Keap1 (proteína 1 associada a ECH tipo Kelch) inibe a função de Nrf2 retendo-se Nrf2 no citoplasma sob condições fisiológicas normais e permitindo-se a translocação nuclear de Nrf2 sob condições de estresse.
[012] As vias NF-kB e Nrf2 interagem em vários pontos para controlar a transcrição ou a função de seus alvos a jusante. Antagonismo e sinergia ocorrem entre os membros dessas duas vias através de efeitos diretos sobre fatores de transcrição, interações proteína-proteína ou efeitos de segundo mensageiro em genes-alvo. Evidências crescentes confirmam uma diafonia entre Nrf2 e NF-kB sob condições patológicas (consulte, por exemplo, Bellezza et al. “Nrf2 and NF-KBand their concerted modulation in cancer pathogenesis and progression”. Cancers, 2010, 2:483-497; e Zazueta & Buelna-Chontal “Redox activation of Nrf2 & NF-kB: A double end sword?” Cellular Signalling, 2013, 25:2548-2557). Dados recentes sugeriram o complexo de ligase de E3-ubiquitina Keap1/Cul3/Rbx1 como um maquinário comum que regula ambas as vias Nrf2 e NFkB. A ruptura genética desse complexo demonstrou ser um mecanismo chave da ativação de NF-kB em câncer de pulmão humano. De fato, o Keap1 funciona como uma ligase de E3 ubiquitina IKKβ. A deleção de Keap1 leva ao acúmulo e estabilização de IKKβ e à regulação positiva de fatores angiogênicos derivados de NF-kB.
[013] Por um lado, Nrf2 e NF-kB podem ser funcionalmente antagônicos. Ausência de Nrf2 induz inflamação mais agressiva através da ativação de NF-kB e citocinas proinflamatórias a jusante em astrócitos. Keap1 se associa fisicamente com NF-kB- p65 in vitro e in vivo, e a sinalização de NF-kB inibe a via Nrf2 através da interação de p65 e Keap1.
[014] Visto que é bem aceito que o estresse oxidativo dos radicais livres é um importante contribuinte para o processo de envelhecimento e para muitas doenças relacionadas à idade, o foco deve estar na redução do estresse oxidativo in vivo. Isso pode ser conseguido limitando-se a exposição a agentes oxidantes externos, como fumaça de cigarro e outras exposições ambientais, como luz solar UV etc. Isso é importante porque o dano oxidativo aparentemente aumenta com a idade e assim pode sobrecarregar os sistemas naturais de reparação nos idosos. A melhor maneira de neutralizar o estresse oxidativo mediado por radicais livres em idosos é ingerir dietas ricas em fitoquímicos com propriedades antioxidantes ou tomar suplementos alimentares de antioxidantes. Esses são amplamente encontrados na natureza, especialmente em produtos vegetais, e são um grupo extremamente diversificado de produtos químicos. Um desses antioxidantes de ocorrência natural é o alho.
[015] Alho (Allium sativum) é um dos melhores remédios à base de plantas pesquisadas e foi comumente usado também para o tratamento de vários problemas de saúde durante séculos. O alho é um gênero de cerca de 500 espécies pertencentes à família ILiaceae e classe de Allium de plantas bulbosas. O alho estimula a proliferação de macrófagos e linfócitos e protege contra a supressão da imunidade pela radiação ultravioleta.
[016] O alho tem vários efeitos, ou seja, atua como antioxidante, inibe o NF-kB e protege contra a supressão da imunidade induzida por UV. Seus constituintes incluem enzimas (por exemplo, alinase), compostos que contêm enxofre, como a alina, e compostos produzidos enzimaticamente a partir de alina (por exemplo, alicina). Outros constituintes como arginina, oligossacarídeos, flavonóides e selênio também estão disponíveis no alho. A S-alilcisteína (SAC) e a Salilmercaptocisteina (SAMC) são os principais compostos organoenxofre no extrato de alho envelhecido (AGE) que previnem o dano oxidativo. O AGE expõe a ação antioxidante eliminando-se espécies reativas de oxigênio (ROS), que aumenta as enzimas antioxidantes celulares, como superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase e que aumenta a glutationa nas células. O AGE protege o DNA contra os radicais livres e defende contra danos induzidos por UV. Também protege contra algumas formas de imunossupressão induzida por UV e formação de rugas causadas pela degradação de fibrilas de colágeno e fibras de gelatina.
[017] A S-alilcisteína (SAC) é um potente agente antioxidante, um composto solúvel em água menos tóxico que outros antioxidantes, facilmente absorvido no trato gastrointestinal e rapidamente detectado em vários tecidos (rim, fígado, pulmão, cérebro).
[018] A S-alilcisteína tem a seguinte fórmula: NH2
[019] Vários estudos foram realizados para testar as propriedades antioxidantes da S-alilcisteína (SAC). Nesses estudos, diferentes mecanismos antioxidantes foram relatados, como a capacidade de (1) eliminar espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS); (2) aumentar os níveis de antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos; (3) ativar o fator Nrf2; ou (4) inibir algumas enzimas pró-oxidantes (xantina oxidase, ciclooxigenase e NADPH oxidase).
[020] Embora o envelhecimento não possa ser efetivamente interrompido, a percepção do envelhecimento facial pode ser alterada pela redução de seus sinais visíveis. As formulações de cuidado antienvelhecimento de pele permitem que o indivíduo envelheça bem e, assim, apoie sua autoestima.
[021] Permanece, portanto, ainda a necessidade de identificar compostos com estabilidade melhorada e absorção percutânea, bem tolerados, o que proporciona benefícios antienvelhecimento para atender aos consumidores o desejo de melhorar as condições de envelhecimento enquanto aumenta o bem-estar e evita os efeitos adversos conhecidos de certos compostos.
[022] Em vista disso, a presente invenção revela novos derivados de S-alilcisteína com atividade antioxidante, antienvelhecimento e anti-inflamatória surpreendentemente aprimorada, opcionalmente em combinação sinérgica com outros compostos antioxidantes.
[023] Conforme mencionado anteriormente, a presente invenção se refere geralmente a novos derivados de S- alilcisteína (SAC) que tem atividade antioxidante.
[024] Em uma modalidade preferida, pelo menos um dos novos derivados de S-alilcisteína (SAC) é combinado com excipientes dermatologicamente aceitáveis em uma formulação antienvelhecimento e/ou antioxidante para administração tópica.
[025] Em uma modalidade preferida alternativa, os novos derivados de S-alilcisteína (SAC) são combinados com pelo menos um outro composto ativo e excipientes dermatologicamente aceitáveis em uma formulação antienvelhecimento e/ou antioxidante para administração tópica.
[026] Preferencialmente, nas modalidades em que existem dois ou mais compostos ativos, a interação entre os mesmos é sinérgica, embora em alguns casos possa ser aditiva.
[027] Os inventores identificaram surpreendentemente que esses derivados têm atividade que imita a ação de SAC e têm propriedades antienvelhecimento, antioxidantes e anti- inflamatórias adicionais, de acordo com as porções químicas usadas para a preparação do mesmo.
[028] Em uma modalidade particularmente preferida, os derivados de S-alilcisteína (SAC) revelados pela invenção são ésteres ou/e amidas de SAC. Os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a derivados de S-alilcisteína com resveratrol ou outros flavonóides (como naringenina, catequinas, curcumina, luteína, zeaxantina, quercetina, etc), derivados de ácido cinâmico (como ácido ferúlico). Ácido cafeico, ácido coumarico), ácido pantotênico, ácido fólico, ácido hialurônico, ácido piroglutâmico, ácido glucônico, ácidos gordos de ômega 3 (como ácido docosa-hexaenoico), ácido ascórbico e palmitato de ascorbila, tocoferol, ácidos hidroxílicos (como o ácido glicólico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido mandélico), butil-hidroxianisol (BHA) e butil- hidroxitoleno (BHT), ácido gálico (como galato de dodecila e galato de propila), terpenóides (como celastrol, mentol e timol).
[029] Os compostos preferidos são ésteres de SAC com resveratrol e amidas de SAC com ácido piroglutâmico.
[030] Em outra modalidade da presente invenção, são fornecidas formulações tópicas que compreendem os ditos compostos para uso cosmético e dermatológico. Esses compostos foram encontrados para penetrar facilmente na pele sem irritação.
[031] Em um aspecto preferido da invenção, um composto da presente invenção pode ser usado para inibir a expressão de metaloproteinase de matriz (MMP), que pode ser induzida por exposição a UV e por processos inflamatórios na pele. Consequentemente, esses compostos podem ser usados para prevenir ou aliviar a formação de rugas na pele.
[032] A Figura 1 - Espectro de RMN de H de cloreto de (E)- 1,1'-((5-(4-((3-(aliltio)-2-amoniopropanoil)oxi)estiril)-1,3- fenileno)bis(oxi))bis(3-(aliltio)-l-oxopropan-2-amínio) (Exemplo 1).
[033] A presente invenção proporciona novos derivados de S- alilcisteína com propriedades antienvelhecimento, anti- inflamatória e antioxidante.
[034] Em uma modalidade preferida, os ditos derivados são ésteres formados a partir do carboxílico de SAC, que mostra a fórmula geral: ou sal, ou derivados do mesmo, farmaceuticamente aceitável R pode ser um grupo alquila, alila ou éster arílico C1-C6 não substituído, ramificado ou não ramificado, insaturado ou saturado, e R1=R2=H
[035] Preferencialmente, R pode ser um composto antioxidante como: flavonóide ou um derivado do mesmo como resveratrol (mono- di-, tri-substituído nas funções de hidroxila), naringenina, catequinas, quercetina, derivados de ácido gálico (como catequinas, galato de dodecila e galato de propila), ou tocoferol ou derivados do mesmo que inclui os análogos sintéticos butil-hidroxianisol (BHA) e butil- hidroxitolueno (BHT), ou compostos carotenóides como curcumina, ou vitamina C ou derivados da mesma como palmitato de ascorbila, ou triterpenóide como celastrol.
[036] Em outra modalidade preferida, os ditos derivados são amidas formadas a partir de grupos amino de SAC ou sal, ou derivados do mesmo, farmaceuticamente aceitáveis:
[037] Em que R hidrogênio ou um grupo alquila, alila ou arila C1-C6 não substituído, ramificado ou não ramificado, insaturado ou saturado, ou íons como íons alcalinos ou íons alcalino-terrosos (Na+, K+, Ca++, Mg++);
[038] e R1^R2 em que R1 ou R2 é H ou um grupo acila, em que o dito grupo acila está ligado a um grupo alquila, alila ou arila C1-C6 não substituo, ramificado ou não ramificado, insaturado ou saturado, e quando R1 diferente de H, então, R2 é H.
[039] Preferencialmente, R1 ou R2 é H ou derivados de ácido pantotênico, ácido fólico, ácido hialurônico, ácido piroglutâmico, ácido glucônico, ácidos graxos ômega 3 (como ácido docosa-hexaenoico), vitamina C ou derivados da mesma como palmitato de ascorbila, hidroxiácidos (como ácido glicólico, ácido lático, ácido cítrico, ácido mandélico).
[040] O resveratrol é um fenol natural produzido por várias plantas em relação a ferimentos ou quando a planta é atacada por patógenos, como bactérias, fungos etc.
[041] A naringenina é um composto de flavanona amplamente encontrado em frutas cítricas (Citrus var.) como, mas não limitado a, toranja (Citrus paradisi), laranja (Citrus sinensis); e também tomate (Solaem um lycopersicum).
[042] Catequina e galato de epicatequina são flavonoides presentes em chá e outros alimentos. São polifenos com poderosa atividade antioxidante.
[044] Derivados do ácido cinâmico são substâncias de ocorrência natural encontradas em frutas, vegetais, flores e são consumidas como compostos fenólicos de dieta em que quando R1 = R2 = R3 = R4 = H, o composto é ácido cianâmico; quando R1 = OH, o composto é ácido o-cumárico; quando R3 = OH, o composto é ácido p-cumárico; quando R2 = R3 = OH, o composto é ácido cafeico; quando R2 = OCH3 e R3=OH, o composto é ácido ferúlico.
[045] O ácido cafeico e o ácido ferúlico são preferidos dentre os derivados de ácido cinâmico.
[046] O ácido pantotênico é uma vitamina solúvel em água essencial para a síntese de coenzima A, com supressão reforçada da formação de radicais livres em fibroblastos de pele.
[047] O ácido piroglutâmico (também conhecido como PCA, 5- oxoprolina) é um derivado de aminoácido no qual o grupo amino livre de ácido glutâmico é ciclizado. É um componente importante do Fator Natural de Hidratação (NMF) com excelentes efeitos umectantes sobre a pele.
[048] O ácido fólico é uma vitamina do complexo B, que é vital para a formação de células vermelhas do sangue. Está presente em muitos alimentos e vegetais. O corpo humano precisa de ácido fólico para sintetizar o DNA, reparar o DNA e é um cofator para muitas reações biológicas. Tem também propriedades de eliminação de radicais livres e atividade antioxidante.
[049] O ácido hialurônico é um componente importante da cartilagem articular. É também um componente importante de pele, sendo que está envolvido na reparação de tecidos.
[050] O ácido glucônico ocorre naturalmente em frutas, mel e vinho. O ácido glucônico e seu derivado gluconalactona são usadosem muitas preparações cosméticas como agentes condicionadores de pele.
[052] O ácido docosa-hexaenoico é um ácido graxo ômega-3 e está contido em óleos de peixe, cloroplastos que contêm microalgas e cianobactérias, como a espirulina.
[053] O ácido ascórbico, também conhecido como vitamina C, e seu derivado palmitato de ascorbila, são nutrientes homem. Eles são amplamente utilizados para evitar a oxidação em muitas preparações
[054] O tocoferol, também conhecido como vitamina E, é um antioxidante lipossolúvel presente na pele e apresenta muitas outras funções no corpo.
[055] Os hidroxiácidos, ou alfa-hidróxiácidos (AHAs), são uma classe de compostos químicos que consiste em um ácido carboxílico substituído por um grupo hidroxila no carbono adjacente, amplamente usado no campo cosmético. Os hidroxiácidos preferidos são ácido glicólico (R = H), ácido láctico (R = CH3), ácido cítrico (R = - (CH2-COOH)2) e ácido mandélico (R = -C6H6).
[056] Butil-hidroxianisol (BHA) e butil-hidroxitolueno (BHT) são antioxidantes sintéticos comumente usados em cosméticos.
[057] Derivados do ácido gálico como galato de dodecila, galato de propila também são comumente usados:
[058] Celastrol é um composto químico isolado a partir dos extratos de raiz de Tripterygium wilfordii (Videira trovão de Deus) e Celastrus regelii. O celastrol é um triterpenóide pentacíclico com propriedades inflamatórias.
[059] Os inventores identificaram agora surpreendentemente propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e antienvelhecimento melhoradas em estruturas derivadas da reação dos compostos acima definidos com S-alilcisteína.
[060] De acordo com uma modalidade da invenção, os novos derivados de S-alilcisteína (SAC), a saber ésteres e amidas de S-alilcisteína, da presente invenção podem ser preparados seguindo-se as etapas abaixo: (a) Solubilizar o derivado de (S)-alilcisteína; (b) Adicionar o composto alcoólico ou carboxílico para a preparação do éster ou amida; (c) Adicionar os agentes de acoplamento; e (d) Purificar o éster ou amida resultante por cromatografia ou cristalização.
[061] Os novos derivados de S-alilcisteína (SAC) da presente invenção podem ser preparados seguindo os esquemas gerais abaixo:
[062] Os ésteres de S-alilcisteína foram preparados de acordo com o procedimento seguinte.
[063] Adicionou-se N-((terc-butoxicarbonila)-S- alilcisteína, DCC, DMAP e HOBt a uma solução do álcool ou do composto fenólico selecionado para a preparação do éster. Quando a reação foi completada, a dicicloexilureia foi removida e o produto foi purificado. Em seguida, o grupo terc- butoxicarbonila foi removido tratando-se o produto com HCl em dioxano.
[064] As amidas de S-alilcisteína foram preparadas de acordo com os procedimentos seguintes. (i) Cloridrato de éster metílico de S-alilcisteína, obtido reagindo-se o éster metílico de N-Boc-cisteína (adquirido da Sigma-Aldrich) com brometo de alila, foi adicionado (ii) a uma solução do ácido carboxílico na presença de EDAC, DMAP e HOBt ou em alternativa (iii) a uma solução de éster de succinimida do composto carboxílico selecionado para a preparação da amida na presença de trietilamina (TEA) ou diisopropiletilamina (DIPEA).
em que: DCC = N,N’-dicicloexilcarbodiimida DMAP = 4-N,N-dimetilaminopiridina HOBt = 1-hidroxi benzotriazol HOBt = 1-hidroxi benzotriazol EDAC = 1-etil-3-(3-dimetilamino propila) cloridrato de carbodiimida DCU = dicicloexilureia BOC = N-(terc-Butoxicarbonila) NHS = N-hidroxisuccinimida
[065] Em um aspecto preferido da invenção, um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: Derivados da S- alilcisteína com resveratrol, ou outros flavonoides (como naringenina, catequinas, curcumina, quercetina etc), derivados do ácido cinâmico (como ácido ferúlico, ácido cafeico, ácido coumarico), ácido pantotênico, ácido fólico, ácido hialurônico, ácido piroglutâmico, ácido glucônico, ácidos gordos ômega 3 (como ácido docosa-hexaenoico), ácido ascórbico e palmitato de ascorbila, tocoferol, hidroxiácidos (como ácido glicólico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido mandélico), butil-hidroxianisol (BHA) e butil-hidroxitolueno (BHT ), derivados do ácido gálico (como galato de dodecila e galato de propila), terpenóides como celastrol, mentol e timol podem ser usados para inibir a expressão de metaloproteinases da matriz (MMP), que pode ser induzida por exposição a UV e por processos inflamatórios na pele.
[066] Consequentemente, esses compostos podem ser usados para prevenir ou aliviar a formação de rugas da pele associadas ao colágeno que foi perdido ou destruído. Os sinais tratáveis e/ou evitáveis de envelhecimento que beneficiam da aplicação de pelo menos um composto da presente invenção incluem rugas, pele com linhas finas, pele enrugada, falta de elasticidade de pele, falta de tom de pele, pele afinada, pele seca, flacidez de pele, pele que sofre de degradação das fibras de colágeno, pele flácida, flacidez de pele e pele que sofre de degradação interna.
[067] Em particular, tais compostos podem ser usados para proteger contra e/ou aliviar os sinais de envelhecimento atuando-se em pelo menos um sinal de envelhecimento de pele ou pelo menos um sinal de uma condição de dano de pele associada ao envelhecimento, em que o sinal de envelhecimento de pele ou dano à pele está presente na pele do rosto, corpo ou no couro cabeludo de um sujeito. Foi revelado, vantajosamente, que esses compostos não são irritantes para a pele. Consequentemente, a aplicação na pele pode ser feita em uma forma substancialmente pura da mesma ou diluída em veículos apropriados com excipientes opcionais aceitáveis dermatologicamente.
[068] O versado na técnica apreciará que cada um desses compostos de S-alilcisteína pode ser usado sozinho ou em qualquer combinação com um ou mais dos compostos revelados acima ou outros compostos com atividade antioxidante e/ou anti-inflamatória conhecida para proporcionar efeitos em pelo menos um sinal de envelhecimento.
[069] Preferencialmente, os compostos da invenção podem ser apresentados sob a forma de um produto para cuidados de pele. Preferencialmente, os compostos estão compreendidos em uma composição tópica. A dita composição pode estar na forma de um gel, creme, leite, loção, sérum, óleo (por exemplo, óleo de massagem), esfoliante, pó, máscara, tônico ou semelhante. Outras formas preferidas da composição incluem um sabão ou um demaquilante (como um demaquilante facial), um xampu, um gel de banho ou gel de duche.
[070] Em uma modalidade alternativa da invenção, a composição está na forma de um produto cosmético colorido, como uma fundação, uma base para maquiagem, um corretivo, pó compacto, rímel ou um batom. Também pode ser incorporada em um invólucro ou uma película, uma máscara, um emplastro, uma roupa ou cobertor, uma almofada, uma folha, uma toalhete, uma caneta ou similares. Mais preferencialmente, o produto é um produto tópico descartável, ou seja, um produto a ser aplicado na pele sem uma etapa de enxaguar deliberado logo após a sua aplicação na pele.
[071] Exemplos de "compostos cosmeticamente aceitáveis" são selecionados do grupo que consiste em: silicones, emulsionantes, tensoativos, espessantes, pós, formadores de película, agentes modificadores de reologia, propulsores, fragrância, opacificantes, conservantes, corantes, pigmentos, tampões, agentes quelantes, intensificadores sensoriais e combinações do mesmo. Será apreciado pelos versados na técnica, no entanto, que as composições da presente invenção podem compreender compostos adicionais cosmeticamente aceitáveis adequados.
[072] As composições da invenção podem compreender adicionalmente ativos de cuidado de pele e compostos dermatologicamente aceitáveis como filtros UV (como metoxicinamato de etilexila, octocrileno, salicilato de etilexila, metoxidibenzoilmetano de butila, dióxido de titânio ou ácido fenilbenzimidazol sulfônico, por exemplo), ativos purificantes da pele, agentes de peeling, agentes redutores de sebo, agentes matificantes, ativos antitranspirantes, ativos autobronzeadores, ativos volumizadores de pele, agentes intensificadores de função de barreira, agentes tensoativos e outros agentes de limpeza, intensificadores da liberação e semelhantes. O termo "compostos dermatologicamente aceitáveis", conforme usado no presente documento, significa que os transportadores descritos são adequados para uso em contato com tecido queratinoso de mamífero, sem causar quaisquer efeitos adversos, como toxicidade, incompatibilidade, instabilidade e resposta alérgica.
[073] As composições da invenção podem também compreender um veículo que pode ser formulado para melhorar a entrega dos ativos à pele. A composição tópica de acordo com a presente invenção pode ser preparada de uma maneira bem conhecida na técnica de preparação de produtos para cuidados de pele. Os componentes ativos são geralmente incorporados em um veículo ou transportador dermatologicamente aceitável. Os componentes ativos podem adequadamente ser primeiro dissolvidos ou dispersos em uma porção da água ou outro solvente ou líquido a ser incorporado na composição.
[074] A composição pode estar na forma de uma emulsão, como os tipos óleo-em-água, água-em-óleo, silicone-em-água, água- em-silicone, ou uma emulsão múltipla como uma emulsão tripla (para exemplo emulsão de água/ óleo/água (A / O / A)), emulsão de temperatura de inversão de fase (PIT), emulsão de concentração de inversão de fase (PIC), emulsão de cera-em- água, microemulsão ou gel de fase D ou semelhantes. As composições podem também estar na forma de um creme, gel, uma solução, uma dispersão (por exemplo, uma hidro-dispersão ou lipo-dispersão), uma pasta ou um sólido (por exemplo, um bastão sólido, pó compacto). Alternativamente, as composições podem estar na forma de um sistema à base de álcool ou um aerossol.
[075] Em uma modalidade preferida, a composição está na forma de uma emulsão. Em uma outra modalidade preferida, a composição está na forma de uma emulsão de óleo-em-água ou de uma emulsão de água-em-óleo.
[076] A composição pode ser embalada de qualquer maneira adequada como uma jarra, uma garrafa, um tubo, uma bomba, um tubo dispensador de bomba, uma bomba distribuidora de aerossol ou espuma, uma bola de rolo, um bastão, uma escova ou um sachê, por exemplo. Pode também ser incorporado em uma cápsula, em uma ampola ou em um sistema conta-gotas.
[077] Em uma modalidade preferida da invenção, a concentração total de compostos ativos, que inclui pelo menos um derivado de S-alilcisteína da presente invenção e compostos ativos opcionais da técnica, na composição cosmética ou dermatológica da invenção está na faixa de cerca de 0,001 a 50% p/p. Em uma outra modalidade preferida, a concentração total de compostos ativos está na faixa de 0,01 a 10% p/p. Ainda em uma outra modalidade preferida, a concentração total de compostos ativos está na faixa de 0,05 a 5% p/p.
[078] Em uma modalidade preferida da invenção, a concentração de pelo menos um excipiente cosmeticamente aceitável na composição cosmética ou dermatológica da invenção está na faixa de cerca de 50 a 99,999% p/p.. Em uma outra modalidade preferida, pelo menos um ativo está na faixa de 0,01 a 10% p/p.. Ainda em uma outra modalidade preferida, pelo menos um ativo está na faixa de 95 a 99,95% p/p.
[079] De acordo com a presente invenção, os termos "compostos cosmeticamente aceitáveis", "excipientes cosmeticamente aceitáveis", "compostos dermatologicamente aceitáveis"e "excipientes dermatologicamente aceitáveis"e utilizados indiscriminadamente no presente documento e se referem a compostos que são vulgarmente usados em formulações dermatológicas e cosméticas combinadas com os ingredientes ativos para aplicação na pele, corpo e/ou couro cabeludo. Particularmente, se referem a compostos que dão, sem limitação, formato, sabor, estabilidade e cor à composição final, de uma maneira segura e tolerável para o usuário. Em algumas modalidades, um componente "cosmeticamente aceitável"pode facilitar a absorção de um ou mais ingredientes ativos na aplicação.
[080] Os termos "derivados de S-alilcisteína", "híbridos de S-alilcisteína"e "derivados", conforme definidos no presente documento, são usados indistintamente e se referem a compostos que são derivados de S-alilcisteína.
[081] Os termos "composto ativo" e "compostos ativos", como usados no presente documento, se referem a compostos que, por administração tópica, proporcionam um efeito cosmético e/ou dermatológico desejado ao sujeito. Particularmente, os ditos “compostos ativos” são derivados de S-alilcisteína, salvo indicação em contrário.
[082] A presente invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos. Entende-se, no entanto, que tais exemplos são fornecidos apenas para fins de ilustração, e a invenção não se destina a ser limitada por isso. EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE CLORETO DE(E)-1,1'-((5-(4-((3- (ALILTIO)-2-AMONIOPROPANOOIL)OXI)ESTIRIL)-1,3- FENILENO)BIS(OXI))BIS(3-(ALILTIO)-1-OXOPROPAN-2-AMÍNIO) (ÉSTER RESVERATROL DE S-ALILCISTEÍNA) FÓRMULA III
[083] Para uma solução de resveratrol (115 mg, 0,504 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (THF), adicionou-se HOBt (340,5 mg, 2,52 mmol), DCC (519,2 mg, 2,52 mmol), DMAP (30,8 mg, 0,252 mmol) a 0 °C e agitado durante 20 min. Adicionou-se uma solução de N-BOC-S-alilcisteína (659 mg, 2,52 mmol) em THF (5 ml) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 24 h. A DCU foi separada por filtração e a solução foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e a solução orgânica foi lavada sucessivamente com NaHCO3 a 5%, água, 1N HCl e salmoura e finalmente seca (Na2SO4) e evaporada sob pressão reduzida para dar um produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica com o uso de 0,6 % de CH3OH em CH2Cl2 para produzir um sólido branco.
[084] Em um frasco de fundo redondo, resfriado com um banho de gelo, adicionou-se 0,4 ml de 4N HCl em dioxano e 25 μl de água (como agente de eliminação) a uma solução de triéster de resveratrol com N-BOC-S-alilcisteína (45 mg, 0,047 mmol) em 100 μl de dioxano. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e depois foi evaporada sob pressão reduzida até à secura para produzir um sólido branco, o qual foi lavado com éter. M.p. 166,6 a 170,2 °C (dec.).
[085] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,90 (s, 9H), 7,70 (d, 2H), 5,50 a 7,04 (m, 7H), 5,90 a 5,70 (m, 3H), 5,30 a 5,08 (m, 6H), 4,55 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,08 (s, 6H). EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO DE L- PIROGLUTAMIL-(R)-3-ALILSULFANIL-2-AMINO-PROPANOICO FÓRMULA IV
[086] A síntese do composto é realizada em quatro etapas.
[087] O éster metílico de N-BOC-cisteína (obtido de Sigma- Aldrich, Milão, Itália) (1,00 g, 4,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (6 ml) sob uma atmosfera de argônio. Depois de resfriar a solução a 0 °C foram adicionados trietilamina (0,65 ml, 4,675 mmol) e brometo de alila (0,4 ml, 4,675 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e 1M HCl. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica que usa EtOAc a 7% em ciclo- hexano para produzir um sólido branco. (II) HIDROCLORETO DE ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO (R) -3- ALILSULFANIL-2-AMINOPROPANOICO.
[088] Em um frasco de fundo redondo, resfriado com um banho de gelo, o éster metílico de ácido (R) -3-alilsulfanil-2-terc- butoxicarbonilaminopropanoico (300 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (3,75 ml) e 0,30 ml de água (como eliminador). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 35 min e depois foi evaporada a vácuo até à secura para produzir um sólido branco, o qual foi lavado com éter. (III) ÉSTER SUCCINIMIDA DE ÁCIDO L-PIROGLUTÂMICO (L-PGLU-OSU).
[089] Ácido L-piroglutâmico (1,00 g, 7,75 mmol) e N- hidroxisuccinimida (1,07 g, 9,3 mmol) foram dissolvidos em aquecimento em dioxano (18 ml) e após resfriamento à temperatura ambiente, dicicloexilcarbodiimida (DCC, 1,597 mg, 7,75 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h E depois a DCU foi separada por filtração. Após evaporação do solvente, obteve-se um óleo que foi cristalizado a partir de diclorometano. (IV) ÉSTER METÍLICO DE L-PIROGLUTAMIL-L-S-ALILCISTEÍNA.
[090] Adicionou-se uma solução de (iii) éster succinimida de ácido L-piroglutâmico (94 mg, 0,4158 mmol) em THF anidro (2 ml) a uma solução de (i) cloridrato de éster metílico de ácido (R) -3-alilsulfanil-2-aminopropanoico (80 mg; 0,378 mmol) e trietilamina (42 mg; 0,4158 mmol) em 2 ml de THF anidro e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 h, a mistura de reação foi filtrada e a solução orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O líquido amarelo pálido residual foi dissolvido em CH2Cl2 e a solução foi sucessivamente lavada com ácido cítrico a 10%, água, NaHCO3 a 5%, salmoura e finalmente seca (Na2S04) e evaporada sob pressão reduzida para dar um produto bruto como um líquido amarelo espesso, que cristalizou após a adição de algumas gotas de éter. M.p. 44,8 a 48,5 °C.
[091] RMN de 1H (CDCl3) δ: 6,90 (br s, 1H, colapsado com D2O), 6,20 (d, 1H, colapsado com D2O), 5,82 a 5,66 (m, 1H), 5,20 a 5,08 (t, 2H), 4,85 a 4,75 (m, 1H), 4,15 a 4,25 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 a 3,05 (m, 2H), 3,02 a 2,95 (dd, 1H), 2,90 a 2,75 (dd, 2H), 2,60 a 2,15 (m, 4H ). EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 3-(ALILTIO)-1-METOXI-1- OXOPROPANO-2-AMÍNIO FÓRMULA V (I) PREPARAÇÃO DE PROPANOATO DE METIL 3-(ALILTIO)-2-((TERC- BUTOXICARBONILA)AMINO)
[092] Ést er metílico de N-terc-butoxicarbonila) -L-cisteína (1,66 ml; 8,07 mmol) em CH2Cl2 anidro (11 ml) em um frasco de fundo redondo de 50 ml de gargalo duplo mantido a 0 °C. Depois disso foram adicionados brometo de alila (1,24 ml; 8,87 mmol) e TEA (1,24 ml; 8,87 mmol), a mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada sob nitrogênio durante 18 horas. No final da reação, os sais foram filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tratado com acetato de etila e lavado cinco vezes com uma solução fria de 1N HCl e uma vez com salmoura fria. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado.
[093] Obteve-se um sólido branco que tem ponto de fusão a 41,2 a 42,6 °C.
[094] Dissolveu-se 3- (aliltio) -2 - ((terc- butoxicarbonila) amino) propanoato de metila (1,93 g; 7,00 mmol), preparado como no ponto (i), em 1,4 ml de água e 20 ml de 3M HCl em dioxano em um frasco de fundo redondo de 50 ml. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 35 minutos. No final da reação, o solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado por éter etílico.
[095] Obteve-se um sólido branco com um ponto de fusão de 116,3 a 118,4 °C. EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE CISTEINATO DE METIL (E) -S-ALLYL-N- (3- (3,4-DI-HIDROXIFENIL) ACRILOIL) FÓRMULA VI
[096] Dissolveu-se ácido cafeico (100 mg; 0,55 mmol) em THF anidro (2,5 ml) em um frasco de fundo redondo de duplo gargalo de 25 ml, resfriou-se em um banho de gelo a 0 °C. Em seguida, cloreto de 3- (aliltio) -1-metoxi-l-oxopropano-2-amínio (117 mg; 0,55 mmol), HOBt (83 mg; 0,61 mmol) e TEA (0,232 ml; 1,66 mmol) foram adicionados. Após 10 minutos, foi adicionado EDC- HCl (106 mg; 0,55 mmol), previamente dissolvido em THF (1,5 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 18 horas. No final da reação, os sais são filtrados e o solvente foi evaporado. O óleo residual é tratado com acetato de etila e lavado três vezes com uma solução fria de 1N HCl, duas vezes com NaHCO3 a 5% e uma vez com salmoura fria. Finalmente, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, que usa 1,7% de MeOH em CH2Cl2 para produzir o produto puro como um óleo viscoso castanho.
[097] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9,29 (s, 2H, -OH, colapsado com D2O), 8,42 (d, 1H, J= 7,5 Hz, -NH, colapsado com D2O), 7,22 (d, 1H, J= 15,9 Hz, =CH), 6,95 (s, 1H, ArH), 6,81 (d, 1H, J= 8,1 Hz, ArH), 6,71 (d, 1H, J= 8,1 Hz, ArH), 6,41 (d, 1H, J= 15,6 Hz, =CH), 5,83-5,61 (m, 1H, -CH=CH2), 5,11 (dd, 2H, J= 27,0 e 17,1 Hz, -CH=CH2), 4,53 (t, 1H, J= 6,75 Hz, -CH- NH2), 3,61 (s, 3H, -OCH3), 3,18 (d, 2H, J= 6,9 Hz, -CH2), 2,79 (ddd, 2H, J=24,3, 14,1 e 4,8 Hz, -CH2) ppm. EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DE CISTEINATO DE METIL (E) -S-ALIL-N- (3-(4-HIDROXI-3-METOXIFENIL) ACRILOIL) FÓRMULA VII
[098] O ácido ferúlico (275 mg; 1,417 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (0,5 ml) em um frasco de fundo redondo de duplo gargalo de 25 ml, resfriado a 0 °C. Depois, HOBt (402 mg; 1,56 mmol), EDC-HCl (352 mg; 1,842 mmol), DMAP (17 mg; 0,141 mmol) e adicionou-se uma solução de cloreto de 3-(aliltio)-1-metoxi- 1-oxopropan-2-amínio(300 mg; 1,417 mmol) e DIPEA (0,246 ml; 1,417 mmol) em 1 ml de DMF anidro. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada sob nitrogênio por 22 h. No final da reação, evaporou-se a DMF e retomou-se o resíduo com acetato de etila e lavou-se três vezes com uma solução fria de 1N HCl, duas vezes com NaHCO3 a 5% e uma vez com salmoura fria. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio de anidro e purificada por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com um gradiente de uma mistura de CH2Cl2/MeOH. O óleo incolor obtido foi cristalizado após tratamento com uma solução de éter etílico/MeOH.
[099] Obteve-se um sólido branco cristalino com ponto de fusão 107,8 a 108,6 °C.
[100] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9,41 (s, 1H, -OH, colapsado com D2O), 8,21 (d, 1H, J= 7,5, -NH, colapsado com D2O), 7,32 (d, 1H, J = 15,9 Hz, =CH), 7,15 (s, 1H, ArH), 6,99 (d, 1H, J= 8,0 Hz, ArH), 6,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz, ArH), 6,57 (d, 1H, J= 15,3 Hz, =CH), 5, 83-5, 62 (m, 1H, -CH=CH2), 5,11 (dd, 2H, J = 27,0 e 17,1 Hz, -CH=CH2), 4,58 (t, 1H, J= 6,75 Hz, -CH- NH2), 3,79 (s, 3H, Ar-OCH3), 3,61 (s, 3H, -OCH3), 3,18 (d, 2H, J = 6,9, -CH2), 2,79 (ddd, 2H, J = 24,3, 14,1 e 4,8 Hz, -CH2) ppm. EXEMPLO 6: PREPARAÇÃO DE CISTEINATO DE METIL -S-ALIL-N-(2- HIDROXI-2-FENILACETIL) FÓRMULA VIII
[101] O ácido mandélico (215 mg; 1,417 mmol) foi dissolvido em 1,0 ml (DMF anidro) em um frasco de fundo redondo de duplo gargalo de 25 ml, resfriado em gelo a 0 °C. Depois, HOBt (211 mg; 1,56 mmol), EDC-HCl (352 mg; 1,842 mmol), DMAP (17 mg; 0,141 mmol) e adicionou-se uma solução de cloreto de 3- (aliltio)-1-metoxi-1-oxopropan-2-amínio(300 mg; 1,417 mmol) e DIPEA (0,246 ml; 1,417 mmol) em 1 ml de DMF anidro. Deixou-se a mistura de reação aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se sob nitrogênio por 22 horas.
[102] No final da reação, evaporou-se a DMF e retomou-se o resíduo com acetato de etila e lavou-se três vezes com uma solução fria de 1N HCl, cinco vezes com NaHCO3 a 5% e uma vez com salmoura fria. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio de anidro e purificada por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com um gradiente de uma mistura de CH2Cl2/MeOH.
[103] Obteve-se um óleo viscoso castanho.
[104] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,30 (d, 1H, J= 6,9, - NH, colapsado com D2O), 7,51-7,20 (m, 5H, ArH), 6,30 (d, 1H, J= 4,8 Hz, -OH colapsado com D2O), 5,79-5,61 (m, 1H, -CH=CH2), 5,08 (dd, 2H, J= 27,0 e 17,1 Hz, -CH=CH2), 4,98 (d, 1H, J= 4,8 Hz, -CH-OH,), 4,42 (t, 1H, J= 6,75 Hz,-CH-NH2), 3,60 (s, 3H, - OCH3), 3,11 (d, 2H, J= 6,9, -CH2), 2,90-2,70 (m, 2H, -CH2) ppm. EXEMPLO 7: PREPARAÇÃO DE CISTEINATO DE METIL S-ALIL-N- ((2R, 4AS, 6AS, 12BR, 14AS) -10-HIDROXI-2,4A, 6A, 9,12B, 14A- HEXAMETIL-11-OXO-1,2,3, 4,4A, 5,6,6A, 11,12B, 13,14,14A, 14B- TETRADECA-HIDROPICENO-2-CARBONILA) FÓRMULA IX
[105] Dissolveu-se cloreto de 3- (aliltio)-l-metoxi-l- oxopropano-2-amínio (26 mg; 0,122 mmol) em 2 ml de THF anidro e 0,2 ml de DMF anidro em um frasco de fundo redondo de duplo gargalo de 25 ml, resfriado no gelo a 0 °C. Em seguida, DIPEA (23 ml; 0,133 mmol) e celastrol (50 mg; 0,111 mmol), HOBt (15 mg; 0,111 mmol) e EDC-HCl (23,4 mg; 0,122 mmol) foram adicionados. Deixou-se a mistura de reação aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada, então, sob nitrogênio por 5 horas. No final da reação, o solvente foi evaporado e o resíduo foi recuperado com CH2Cl2 e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e purificada por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com um MeOH a 0,5% em CH2Cl2. Obteve-se um sólido laranja amorfo que após tratamento com uma mistura de éter etílico/éter de petróleo/ciclo-hexano (1:1:1) cristalizou.
[106] Obteve-se um sólido cristalino laranja com um ponto de fusão de 62,8 a 64,7 °C.
[107] 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6): δ = 7,53 (s, 1H, -OH, colapsado com D2O), 7,22(d, 1H, J= 7,2 Hz, -NH, lentamente colapsado com D2O), 7,10 (d, 1H, J= 7,2 Hz, =CH), 6,41 (d, 2H, J= 6,6 Hz, 2=CH), 5,80 a 5,60 (m, 1H, -CH=CH2), 5,03 (dd, 2H, J= 29,1 e 16,8 Hz, -CH=CH2), 4,41 (t, 1H, J= 6,75 Hz, -CH-NH2), 3,60 (s, 3H, -OCH3), 3,10 (d, 2H, J=6,9 Hz, -CH2), 2,82 (m, 2H, -CH2), 2,22 (s, 3H, -CH3), 2,01 a 1,84 (m, 2H, -CH2), 1,82 a 1,58 (m, 2H, -CH2), 1,59 (s, 3H, -CH3), 1,38 (s, 3H, -CH3), 1,21 (s, 3H, -CH3), 1,18 (s, 3H, -CH3), 1,00 a 0,79 (m, 2H, - CH2), 0,7 0 (s, 3H, -CH3) ppm. EXEMPLO 8: PREPARAÇÃO DE CISTEINATO DE METIL -S-ALIL-N-(2- HIDROXIACETIL) FÓRMULA X (I) PREPARAÇÃO DE 2-HIDROXICACETATO DE 2,5-DIOXOPIRROLIDINA-1- IL
[108] Ácido glicólico (1 g; 13,15 mmol) e N- hidroxisuccinimida (1,54 g; 13,41 mmol) foram dissolvidos em 12 ml de CH3CN anidro em um frasco de fundo redondo de duplo gargalo de 50 ml. Em seguida, foi adicionado DCC (2,76 g; 13,41 mmol) e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 4 horas. A DCU formada foi filtrada e o solvente foi evaporado até à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cuidadosamente lavado com éter, que produz um sólido branco com ponto de fusão 115,9 a 118,7 °C. (II) PREPARAÇÃO DE CISTEINATO DE METIL -S-ALIL-N-(2- HIDROXIACETIL).
[109] Dissolveu-se cloreto de 3-(aliltio)-1-metoxi-l- oxopropano-2-amínio (400 mg; 1,89 mmol) em DMF anidro (1 ml) em um frasco de fundo redondo de duplo gargalo de 25 ml. Depois, DIPEA (0,36 ml; 2,07 mmol) e 2-hidroxiacetato de 2,5- dioxopirrolidina-1-il (358,3 mg; 2,07 mmol), preparados como descrito acima no ponto (i), foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio por 22 horas. No final da reação, evaporou-se o solvente e retomou-se o resíduo com acetato de CH2Cl2 e lavou-se três vezes com uma solução fria de 1N HCl, três vezes com NaHCO3 a 5% e uma vez com salmoura fria. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada.
[110] Obteve-se um óleo amarelo.
[111] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,1 (d, J=6,8 Hz, 1H, -NH-, colapsado com D2O), 5,81-5,62 (m, 1H, -CH=CH2), 5,60 (t, 1H, J= 6,7, -OH, colapsado com D2O), 5,10 (dd, 2H, J= 27,0 e 17,1, -CH=CH2), 4,51 (t, 1H, J= 6,75, -CH-), 3,83 (d, 2H, J= 6,3, -CH2), 3,61 (s, 3H, -OCH3), 3,11 (d, 2H, J=6,9 Hz, -CH2-), 2,82 (m, 2H, -CH2) ppm EXEMPLO 9: PREPARAÇÃO DE N5-(3-(ALILTIO)-1-METOXI-1-OXOPROPANO- 2-IL)-N2-(4-(((2-AMINO-4-HIDROXIPTERIDINA-6- IL)METIL)AMINO)BENZOIL)GLUTAMINA FÓRMULA XI
[112] Dissolveu-se ácido fólico (200 mg; 0,416 mmol) em DMSO anidro (7,5 ml) em um frasco de fundo redondo de duplo gargalo de 50 ml. Em seguida, foram adicionados DCC (129 mg; 0,624 mmol) e NHS (72 mg; 0,624 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio e no escuro por 22 horas. No final da reação, a DCU foi filtrada e foram adicionados cloreto de 3- (aliltio)-1-metoxi-1- oxopropano-2- amínio (88 mg; 0,416 mmol) e DIPEA (130 □!, 1,04 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 22 horas. No final, após a adição de 100 ml de éter dietílico/acetona (8:2) foi obtido um precipitado que foi separado por centrifugação e depois lavado três vezes com acetona e três vezes com éter dietílico.
[113] O sólido amarelo obtido tem um ponto de fusão de 233,8 a 236,9 °C.
[114] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11,39 (s, 1H, -OH, colapsado com D2O), 8,63 (s, 1H, -CH), 8,37 (d, 1H, J=7,2 Hz, - NH, colapsado com D2O), 8,17 (d, 1H, J= 8,1 Hz, -NH, colapsado com D2O), 8,0 (d, 1H, -NH, colapsado com D2O), 7,62 (d, 2H, J=8,4 Hz, ArH), 6,92 (s, 2H, -NH2, colapsado com D2O), 6,60 (d, 2H, J=8,4 Hz, ArH), 5,70 (m, 1H, -CH=CH2), 5,09 (dd, 2H, J=29,1 e 16,7 Hz, -CH=CH2), 4,42 (m, 4H, 2-CH e -CH2), 3,60 (s, 3H, - OCH3), 3,10 (d, 2H, J=6,9 Hz, -CH2), 2,73 (m, 2H, -CH2), 2,22 (m, 2H, -CH2), 1,97 (m, 2H, -CH2) ppm. EXEMPLO 10: PREPARAÇÃO DE: CLORETO DE 1,1’-((((1E,3Z,6E)-3- HIDROXI-5-OXO-HEPTA-1,3,6-TRIENO-1,7-DIIL)BIS(2-METOXI-4,1- FENILENO))BIS(OXI)BIS(3-ALILTIO)-1-OXOPROPANO-2-AMÍNIO FÓRMULA XII
[115] A preparação envolve as seguintes etapas:
[116] Foi adicionado brometo de alila (2,29 ml; 26,42 mmol) a uma solução de L-cisteína (2g, 16,51 mmol) em 2M NH4OH (28 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido branco formado foi lavado com etanol. O sólido branco tem um ponto de fusão de 184,1 a 188,8 °C.
[117] Uma solução de carbonato de di-terc-butilcarbonato (Boc2O; 2,98 g; 13,64 mmol) em 3 ml de THF foi adicionada a uma solução de S-Alilcisteína (2 g; 12,40 mmol) em THF (35 ml) e 1M K2CO3 (16 ml) e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 20 horas. No final da reação, os sais foram filtrados, a THF foi evaporada e o resíduo foi recolhido com água e extraído duas vezes com éter etílico. A fase aquosa foi acidificada com ácido acético até pH 4 e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado, que produz um óleo amarelo, que cristalizou no congelador de um dia para o outro. Obteve-se um sólido branco com ponto de fusão a 48,7 a 51,4 °C.
[118] O composto preparado na etapa (ii) (795 mg; 3,040 mmol) foi dissolvido em 4 ml de CHCl3. Em seguida, foram adicionados EDC-HCl (637 mg; 3,325 mmol), DMAP (11,6 mg; 0,095 mmol) e uma solução de curcumina (350 mg; 0,950 mmol) em CHCl3 (4 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 22 horas. No final da reação, a fase orgânica foi lavada 3 vezes com água e 3 vezes com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e finalmente foi evaporada. O resíduo foi purificado em coluna de gel de sílica, com o uso de ciclo-hexano/AcOEt (82:18) como eluente.
[119] Obteve-se um sólido laranja.
[120] O composto (iii) (40 mg; 0,047 mmol) foi dissolvido em uma solução de 3M HC1 em dioxano (500 □!) e 28 □! de água (como agente de eliminação) a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada sob nitrogênio por 1 hora. No final da reação, o ácido e o solvente foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado várias vezes com éter etílico. Obteve-se um sólido laranja com um ponto de fusão de 120,8 a 124,3 °C.
[121] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80 (s, 4H, 2 -NH2, colapsado com D2O), 8,25 (s, 1H, -OH, colapsado com D2O), 7,82 (d, 2H, J=15,95 Hz, =CH), 7,64 (dd, 2H, J= 6,0 e 15,9 Hz, ArH), 7,42 a 7,17 (m, 4H, ArH), 7,00 (d, 2H, J=15,6 Hz, =CH), 6,20 (s, 1H, =CH), 5,88 a 5,69 (m, 2H, 2 -CH=CH2), 5,18 (dd, 4H, J=29,1 e 16,7 Hz, 2 -CH=CH2), 4,59 (t, 2H, J= 5,55 Hz, 2 - CH), 3,82 (s, 6H, 2 -OCH3), 3,30 (d, 4H, J=6,9 Hz, 2 -CH2), 3,08 a 2,98 (m, 4H, 2 -CH2) ppm.
[122] A citotoxicidade de compostos descrita nos exemplos 1 e 2 foi testada com o teste Absorção Vermelha Neutra para determinar os valores IC50. Para melhor definir o potencial citotóxico, a liberação de lactato desidrogenase (LDH) foi testada para verificar a ação na permeabilidade da membrana celular. Os testes foram realizados de acordo com a citotoxicidade do Protocolo DB-ALM n L39Balb3T3 Absorção Vermelha e ISO 10993-5:2009.
[123] Os resultados para o composto do exemplo 1 mostraram que a IC50 é igual a 0,113 mm, enquanto os resultados obtidos pelo ensaio de LDH causaram a liberação de 13,2 a 13,0% da enzima total contida nas células após 14 horas de exposição, respectivamente a 0,5 a 0,2 mm. Os resultados não destacaram uma atividade específica na membrana celular.
[124] Os resultados para o composto do exemplo 2 mostraram que a IC50 é >3 mm enquanto os resultados obtidos pelo ensaio de LDH causaram a liberação de 12,3% da enzima total contida nas células após 14 horas de exposição a 1 mm. Os resultados mostraram alguma ligeira atividade na membrana celular na concentração de 1M. De modo geral a substância é muito biocompatível.
[125] O poder antioxidante dos compostos descritos nos exemplos 1 e 2 foi testado em dois testes diferentes, um para a atividade de eliminação e um para a atividade antioxidante. O método é baseado na sonda fluorimétrica 2’, diacetato de 7'- diclorofluoresceina (DCA) que se torna fluorescente apenas quando é oxidado por radicais livres.
[126] Os resultados obtidos provam que o composto do exemplo 1 a 0,004 mm possui uma excelente atividade de eliminação, com capacidade para reduzir a formação dos radicais livres em média de 41% após 5 tratamentos com UVA.
[127] Os resultados também provaram uma boa eficácia antioxidante com uma dose efetiva de 0,1 mm para inibir mais de 50% de formação de radicais livres após 5 tratamentos UVA. Os resultados mostraram que o composto pode ser uma boa ajuda para combater o estresse oxidativo causado por fatores internos (metabolismo aeróbico) e externos (por exemplo Poluição ambiental)
[128] Para o composto do exemplo 2, os resultados mostraram uma ação de eliminação moderada com redução de 23,5% da formação de radicais livres após o primeiro tratamento com UVA.
[129] A atividade antioxidante do composto do exemplo 2, como esperado, é mais fraca do que para o composto do exemplo 1 com inibição da formação de radicais livres de 25,6% a 0,025 mm.
[130] Os experimentos de permeação de pele in vitro foram desenvolvidos e validados de acordo com a Diretriz da Organização de Cooperação e Desenvolvimento Econômico 428 (diretriz OCDE para o teste de produtos químicos). Absorção de pele: método in vitro. Diretriz 428 (Paris, abril de 2004, atualizado em janeiro de 2011)).
[131] Resumidamente, células estáticas de difusão de Franz foram montadas com amostras de pele humana de acordo com as diretrizes da OCDE e SCSS. Uma formulação simples que contém 1% do composto do exemplo 1 em solução foi aplicada topicamente em amostras de pele humana (5 mg / cm2) por 24 horas em condições não oclusivas. No final do tempo de exposição, as células de difusão de Franz foram desmanteladas e a distribuição do composto foi medida na superfície de pele, no estrato córneo e no fluido reitor. Um método de extração foi desenvolvido e no dia seguinte ao processo de extração, todas as amostras foram filtradas através de filtro de membrana de 0,22 μm em ampolas de HPLC. As amostras de compostos do exemplo 1, em conjunto com padrões de concentração conhecidos, foram ensaiadas por HPLC-UV (Waters, EUA). A quantidade média medida na derme foi de 2% da dose aplicada e no fluido receptor foi de 3% da dose aplicada. Portanto, a absorção dérmica média calculada para o composto 1 foi de 5%. EXEMPLO 13: FORMULAÇÃO: CREME ALTAMENTE HIDRATANTE E FLUIDO
[132] O peso do composto de exemplo 2, dimeticona PEG-9, Dimeticona, polímeros cruzados de Dimeticona/Dimeticona de vinila, Fenoxietanol, Parfum. Adicione esses componentes à água e ao Glicol butileno e disperse na mistura Copolímero de acrilaildimetiltaurato de amônio/VP juntamente com sílica e lauril-lisina com o uso de um homogeneizador. EXEMPLO 14: FORMULAÇÃO: SÉRUM PARA PELE SENSÍVEL
[133] Adicionar silicones fluidos aos polímeros cruzados e composto do exemplo 1 até o sistema ser homogêneo. Prepare a fase aquosa que contém cloreto de sódio e adicione lentamente à mistura de silicones. Quando a adição de água estiver completa, adicione glicol butileno e caprilato de glicerila, etil-hexilglicerina sob agitação vigorosa.
[137] O peso do composto do exemplo 2, estearato de glicerila, estearato de PEG-100, álcool cetearílico,
[138] Lipovol MOS-70®), Etil-hexil metoxicinamato, Butil metoxidibenzoilmetano e aquecer até 70 °C (Fase 1). Dispersar goma xantana em água e glicol butileno, e depois dissolver o aquecimento de estearoil glutamato de sódio até 70 °C. Adicione o pigmento e a sílica, misture bem até a mistura ficar homogênea (Fase 2).
[139] Adicionar fase 1 na fase 2 e homogeneizar. Após resfriamento a 40 °C, adicionar fenoxietanol. Leve ao volume final com água e ajuste para pH 6. EXEMPLO 16: FORMULAÇÃO: CREME DE MÃO Composto do exemplo 2 2%
[141] O peso do composto do exemplo 2, Emulprogress 57®, álcool cetearílico, palmitato de etila, triglicérido caprílico/cáprico e ascorbilpalmitato e aquecer até 70 °C. Adicione água e misture bem com um homogeneizador. Resfriar a 40 °C e adicionar uma solução aquosa de glicol butileno e caprilato de glicerila, etil-hexilglicerina. Ajustar, se necessário o pH da preparação para pH 6,0 a 6,5. EXEMPLO 17: FORMULAÇÃO: PRIMER PROTETOR SOLAR COMPOSIÇÃO
[142] Misture os componentes de fase 1 até ficar homogêneo. Em um vaso separado, adicione os componentes de fase 2 e adicione lentamente a fase 2 à fase 1 sob mistura vigorosa.
[143] Misture a fase 3 e adicione lentamente essa fase às fases misturadas anteriormente 1 e 2 com mistura turbulenta.
[144] Embora certas modalidades preferenciais tenham sido definidas no presente pedido, a sua finalidade é apenas ilustrativa e não pretende limitar o escopo da invenção. Considera-se que as reivindicações que acompanham essa descrição abrangem todas essas modalidades e equivalentes das mesmas.
[145] Finalmente, modificações da presente invenção que são óbvias para um versado na técnica, como adicionar ou remover elementos não essenciais à sua modalidade, podem ser feitas sem se afastar do escopo e espírito da invenção.
Claims (24)
1. Compostos de éster caracterizados pelo fato de que têm a fórmula I como a seguir: ou um sal cosmeticamente aceitável ou derivados dos mesmos, em que: R1=R2=H; R é uma alquila, alila arila C5-C6 não substituída, não ramificada, insaturada ou saturada; ou R é uma porção antioxidante selecionada a partir do grupo que consiste em:, naringenina, catequinas, quercetina, ácido gálico, galato de dodecila, galato de propila, tocoferol, butil-hidroxianisol (BHA), butil-hidroxitolueno (BHT), vitamina C, palmitato de ascorbila, e um triterpenóide.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal cosmeticamente aceitável do mesmo é selecionado a partir do grupo que compreende: cloreto de E)-1,1'-((5-(4-((3-(aliltio)-2- amonopropanoil)oxi)estiril)-1,3-fenileno)bis(oxi)) bis(3- (aliltio)-1-oxopropan-2-amínio) e cloreto de 1,1'-((((1E, 3Z, 6E)-3-hidroxi-5-oxohepta-1,3,6-trieno-1,7-diil)bis (2-metoxi- 4,1-fenileno))bis(oxi)bis(3-aliltio)-1-oxopropano-2-amínio.
5. Compostos de amida caracterizados pelo fato de que têm a fórmula II: ou um sal cosmeticamente aceitável ou derivados do mesmo, em que: R é grupo -OH ou grupo -O-alquila, -O-alila ou -O- arila C1-C6 não substituído, ramificado ou não ramificado, insaturado ou saturado ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo; e R2 é um grupo acila C1-C6, em que o dito grupo acila C1-C6 está ligado a um grupo alquila, alila ou arila C3-C6, não substituído, ramificado ou não ramificado, insaturado ou saturado e, em que R2 é uma porção selecionada a partir do grupo que consiste em: derivados de ácido pantotênico, ácido fólico, ácido hialurônico, ácido piroglutâmico, ácido glucônico, ácidos graxos ômega 3 (como ácido docosa- hexaenoico), vitamina C, palmitato de ascorbila, ácido glicólico, ácido lático, ácido cítrico e ácido mandélico.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, sendo que o composto é caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que compreende: Éster metílico de ácido L- piroglutamil-(R)-3-alilsulfanil-2-amino-propiônico; cisteinato de metila (E)-S-alil-N-(3-(3,4-di-hidroxifenil) acrilail); cistenoato de (E)-S-alil-N-(3-(4-hidroxi-3-metoxifenil) acrilail); cisteinato de metila S-alil-N-(2-hidroxi-2- fenilacetil); cisteinato de S-alil-N-((2R,4aS 6aS,12bR,14aS)- 10-hidroxi-2,4a,6a,9,12b,14a-hexametil-11-oxo-1,2,3,4,4a, 5,6,6a, 11,12b, 13,14,14a,14b-tetradeca-hidropiceno-2- carbonila); cisteinato de metila S-alil-N- (2-hidroxiacetil); glutamina N5-(3-(aliltio)-1-metoxi-1-oxopropano-2-il)-N2-(4- (((2-amino-4-hidroxipteridina-6-il) metil) amino) benzoil).
14. Composição caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 0,001 a 50% em p/p de pelo menos um derivado de alil-S-cisteína, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13; (ii) 50 a 99,999% em p/p de pelo menos um excipiente cosmeticamente aceitável selecionado a partir de silicones, emulsionantes, tensoativos, espessantes, pós, formadores de película, agentes modificadores de reologia, propulsores, fragrância, opacificantes, conservantes, corantes, pigmentos, tampões, agentes quelantes, intensificadores sensoriais e combinações dos mesmos.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais compostos ativos adicionais.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que está na forma de um aerossol, gel, creme, leite, loção, sérum, óleo, esfoliante, pó, máscara, primer, tônico, sabão, demaquilante, gel de banho, maquiagem, corretivo, pó compacto, rímel ou um batom.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 14 a 16, caracterizada pelo fato de que está na forma de um creme, sérum ou primer.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 14 a 17, caracterizada pelo fato de que está incorporada em um invólucro ou uma película, uma máscara, um emplastro, uma roupa ou cobertor, uma almofada, uma folha, uma toalhete, uma caneta ou similares.
19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende o creme fluido e de hidratação do Exemplo 13.
20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende o sérum do Exemplo 14.
21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende o BB cream fluido do Exemplo 15.
22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende o creme de mão do Exemplo 16.
23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende o primer protetor solar do Exemplo 17.
24. Uso de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para preparar uma composição para o tratamento e/ou melhoria dos efeitos de envelhecimento de pele.
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