JPS6160609A - リポキシゲナ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、リポキシゲナーゼ阻害剤、特に５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤に関する。 〔従来技術〕 ５−リポキシゲナーゼは、アレルギー症、喘息、炎症等
の発症に関与すると考えられているロイコトリエン類、
５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＭＥＴＥ）
の生体内合成に関与する酵素である。 従って、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を育する化合物
は、アレルギー症、喘息、炎症等の治療、予防に有用な
ものであり、有効な５−リポキシゲナーゼ阻害剤の開発
が待望されている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供すること
を目的とするものである。 〔問題点を解決するための手段〕 ５−リポキシゲナーゼ阻害作用物質としては、カフェー
酸及びそのメチルエステルが知られている（Ｂｉｏｃｈ
ｉ＋ｗ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　１＋　９２　
（１９８４）　）が、その阻害作用は充分なものとはい
えない。 かかる観点から、本発明者らはさらに優れた５−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を有する化合物を得るべく、種々研
究を重ねてきたところ、一般式（式中、Ｘは水酸基また
は低級アルコキシ基を示し゛、ｑは２または３を示す） で表わされる基を有し、かつ総炭素数が少なくとも８で
あり、より好ましくは１２である置換スチレン誘導体〔
以下、置換スチレン誘導体（ｎ）という〕が強力な５−
リポキシゲナーゼ阻害作用ををすることを見出して本発
明を完成した。 即ち、本発明は置換スチレン誘導体（ｎ）をを効成分と
するりボキシゲナーゼ阻害剤に関するものである。 本明細書において、低級アルコキシ基とは通常炭素数１
〜４のものをいい、その例としてはメトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ
、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。 一般式（Ｉ）において、（Ｘ）ｑ−は、Ｘ−で表わされ
る置換基が２または３個結合していることを意味するが
、各置換基は互いに隣り合って基（１）中のフェニル基
に置換していることが好ましい。また、ｑは２であるこ
とが好ましく、その際Ｘの置換位置はｍ−位とｐ−位が
好ましい、それぞれのＸは互いに異なるものであっても
よい。 本発明で使用される置換スチレン誘導体（Ｕ）は、前記
一般式（１）で表わされる基に加えて、通常、炭化水素
基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、エーテル
基、カルボニル基などを有する。 当該置換スチレン誘導体（ｎ）の総炭素数は少なくとも
８、より好ましくは１２であり、特に上限はないが、好
ましくは３０以下である。 置換スチレン誘導体（Ｉ＋＞としては、例えば以下の化
合物が例示される： ■−一般 式式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよい炭素数
３〜１０のアルキル基を示し、Ｘ及びｑは前記と同意嚢
である） で表わされる化合物（■）。 Ｒ１に関して、炭素数３〜１０のアルキルは、直瑣状、
分岐状のいずれでもよく、例えばｎ−プロピル、１ｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げ
られる。 置換基としてのハロゲン原子としては、クロル、ブロム
等があげられ、クロルが特に好ましい、ハロゲンで置換
されたアルキルとしては、例えば、−Ｃｏ　−０−（Ｃ
Ｈ２）３−　ＣＨ２−Ｃ１−ＧＯ−０−（ＣＨ２）３−
　ＣＨＣｊ！　２などが挙げられる。 化合物ＣＩ［［＞は、例えばカフェー酸又はその反応性
誘導体をエステル化することによって製造することがで
きる。 カフェー酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハライド
（酸クロライド、酸ブロマイド等）、混合酸無水物（ク
ロル炭酸エチル、トリエチルアミン等）などがあげられ
る。 本反応は、通常のエステル化反応に準じて行われる。即
ち、通常カフェー酸及び所定のアルコールを、好ましく
は酸触媒存在下加熱攪拌させることによって実施される
。 反応溶媒としては所定のアルコールを用い、酸触媒とし
てはパラトルエンスルホン酸、無水塩酸等が用いられる
が、無水塩酸が望ましい。 反応温度は８０〜１００℃程度、反応時間は３〜４時間
程度である。 ■−一般 式式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子、低級アルコ
キシ基又は水酸基を、Ｚは式 ％式％ −ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ　　−ＣＨ＝ＣＨ−、ホたは、 −ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ　− （ｎは１〜４の整数）で示される基を表わす。〕で表わ
される化合物（■）。 一般式（ＩＶ）におけるＲ２およびＲ３が水酸基又はア
ルコキシ基である場合は、その置換位置はｍ−位とｐ−
位であることが好ましい。 化合物（ＩＶ）は、例えばカフェー酸又はその反応性誘
導体を一般式 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同意義であり、Ｙ
はＯＨまたはＮＨ２を示す〕 で表わされる化合物と反応させるか、又は一般式（式中
、Ｒ２％Ｒ３及びｎは前記と同意義である）で表わされ
る化合物と反応させることによって製造することができ
る。 カフェー酸の反応性誘導体としては、前記と同様のもの
が挙げられる。 本反応は、ジシクロへキシルカルボジイミドを用いるこ
とが好ましい、化合物（Ｖ）がアルコール系のものであ
る場合、化合物（Ｖ）中のフェノール性水酸基は保護基
（例えばテトラヒドロフラニル基等）で保護しておくこ
とが望ましい。 本反応は、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニト
リルなどの溶媒中で行われ、反応温度は室温〜５０℃程
度であることが望ましい。 ■−一般 式式中、Ｘ及びｑは前記と同、！渡であり、ｍは６〜１
４の整数を示す） で表わされる化合物（■）。 化合物（■）は、例えばカフェー酸又はその反応性誘導
体と一般式 ％式％（） （式中、ｍは前記と同意義である） で表わされる化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。 カフェー酸の反応性誘導体としては、前述と同様のもの
が挙げられる。 カフェー酸を遊離酸として本反応に供する場合には、縮
合剤、たとえばＮ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドのようなＮ、Ｎ’　　−ジ置換カルボジイミド
、Ｎ、Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾールのような脱
水縮合剤を用いることが好ましい。 かかる縮合剤を用いる場合、反応はカルボン酸の反応性
誘導体を経て進行するものと考えられる。 本反応は、通常テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドなどの反応を阻害しない溶媒中で
行われる。特に好ましい溶媒は、テトラヒドロフランで
ある０反応温度は、室温〜５０℃が好適である。 ■−一般 式式中、Ｒ４は水Ｍ基、低級アルコキシ基またはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいフェニルあるいは水素原
子を、ｌは０〜７の整数を、ただしＲ４が水素原子の場
合は、βは１〜７の整数を示し、Ｘ及びｑは前記と同意
義である） で表わされる化合物（■）。 ｌはＯ〜７の整数を示すが、Ｒ４が水素原子の場合には
１〜７の整数であること、Ｒ４が置換されていてもよい
フェニルである場合にはＯ〜３の整数であることが好ま
しい。 化合物（ＩＸ）は、例えば一般式 （式中、Ｘ及びｑは前記と同意義である）で表わされる
化合物（Ｘ）と、一般式 （式中、Ｒ４及びＥは前記と同意義である）で表わされ
る化合物（ＸＩ）とを反応させることによって製造され
る。 本反応は、通常、反応を阻害しない溶媒中で実施される
。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン等のエーテル系゛溶媒が好ましく
、就中テトラヒドロフランが好ましい。 本反応は、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピル
アミド等の非求核性の塩基の存在下に行うことが好まし
い０反応温度は、通常、−８０℃〜室温程度であり、反
応時間は、通常、２〜４時間程度である。 なお、化合物（Ｘ）及び／又は（ＸＩ）がフェノール性
水酸基を有するものである場合には、当該水ｍ基は保護
しておくことが好ましく、保護されたものの具体例とし
ては、メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル
等の形態が例示される。 化合物（ＸＩ）は、例えば式 ％式％（） で表わされる化合物と一般式 Ｒａ　−（ＣＨ２）７　　Ｃ０ＯＨ（Ｘｎ［）（式中、
Ｒ４およびＥは前記と同意義である）で表わされる化合
物の反応性誘導体（エステル等）とを反応させることに
よって製造される。 当該反応は、通常、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基全屈
化合物の存在下に冷却下で実施される。 ■−一般 式級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す、ｐはｑば前
記と同！Ｅ衣を示す） で表わされる化合物（ＸＩＶ）　。 ｐ、は、Ｒ５が水素原子の場合には１〜８の整数Ｒ６及
びＲ７は５−リポキシゲナーゼ活性にそれほど大きな影
響を与えないが、より好ましくは水素原子又は水酸基で
ある。 化合物（Ｘ　ＩＶ）は、化合物（Ｘ）と一般式％式％（
） （式中、Ｒ５及びｐは前記と同意義である）で表わされ
る化合物（ＸＶ）とを反応させることによって製造する
ことができる。 本反応は、通常、ジメチルスルホキシド、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの反
応を阻害しない溶媒中で行われる。 特に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシドである０反
応温度は０〜５０℃程度であり、反応時間は２〜４時間
程度である。 なお、化合物（Ｘ）及び／又は化合物（ＸＶ）がフェノ
ール性水酸基を有するものである場合には、当該水酸基
は保護しておくことが好ましく、保護されたものの具体
例としては、メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエ
ーテル等の形態が例示される。 置換スチレン誘導体ＣＩりは、５−リポキシゲナーゼ阻
害作用を有し、ヒトを含む哺乳動物（ヒト、ウマ、イヌ
、マウス、モルモット、ラット等）に対して５−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を示し、動物のアレルギー症、喘息
、炎症等の治療、予防に有用なものである。 置換スチレン誘導体（ＩＩ）は、経口的又は非経口的に
投与される。 本発明５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、それ自体又は製
薬上許容されるキャリアとの医薬製剤の形で投与される
。当該製剤は、自体既知の方法によって調製される。剤
型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、坐剤、注射剤等
が例示される。 置換スチレン銹導体（Ｉｔ）は、例えば、経口投与の場
合、通常１０〜３００ｎｇを１日１回または数回にわた
つて投与されるが、年鈴、体重、および／または処置す
べき病状の重度や治除に対する反応によりその投与量は
変わりうる。 薬理実験 モルモットより採取した多形核白血球を酵素源とし、反
応液中に当該酵素と１４０でラベルしたアラキドン酸と
各種濃度の各種置換スチレン誘導体（ＩＩ）を加えて一
定時間反応させた。１４Ｃ−アラキドン酸から５−リポ
キシゲナーゼにより合成された５−ＨＥＴＥ及びロイコ
トリエンＢを薄層クロマトグラフィーにより分離し、そ
のカウントを測定することによって酵素活性を求め、酵
素活性阻害曲線からｒＤ（資）を求めた。その結果は第
１〜５図に示す通りである。 毒性実験 本発明の化合物のマウスに対する毒性は、いずれも経口
投与でＬＤｓｏ値がｌｏＯｓｇ／ｂ以上であり、投与量
にくらべて極めて大きく、安全域の広い化合物である。 製剤処方例 実施例１〜２１のいずれかに記載の 置換スチレン誘導体　　　　　　　　　５０＋ｗｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ上記の各成分を
配合し、１錠１５０＋ｗｇの錠剤を得た。 実施例１〜３ あらかじめ塩化水素ガスを１ｏ分間程度吹き込んだブタ
ノール５０−１中にカフェー酸２ｇを加える。この混合
物を９０〜１００’Ｃに加熱し、３時間攪拌を行う８反
応生成物を減圧下濃縮し、残留物をクロマトグラフィー
により精製した後、エーテルヘキサンより再結晶すると
、カフェー酸ブチルエステル１．４ｇを得る。 以下、同様の手法はよりカフェー酸プロピルエステル、
カフェー酸ペンチルエステルの合成を行う。 ■ＲＶｍａ＜’ カフェー酸プロピルエステル ３５００、３３００．１６８０．１６０２　　ａｍ−１
カフエー酸ブチルエステル ３４９０、　３３２０．　１６８２．　１６０３　　ｃ
ｍ−’′カフェー酸ペンチルエステル ３５００、３３５０．１６８３．１６０５　　ｃｍ−’
実施例４：カフェー酸−３，４−ジヒドロキシ−シンナ
ミルエステルの製造 （１）　　カフェー酸８８ｍｇのテトラヒドロフラン６
ｍｌ中に、ジシクロへキシルカルボジイミド１０６ｍｇ
および３．４−ビステトラヒドロビラニロキシーシンナ
ミルアルコール１５５ｍｇ（カフェー酸より３段階にて
合成：（ａｌエステル化（ＨＣＩ−ＣＨ３０Ｈ）、（ｂ
ｌカテコールの保護（ジハイドロピラン、パラトルエン
スルホン酸）　、（Ｃ１還元（ジイソブチルアルミニウ
ムハイドライド）〕を加える。この混合物を室温にて１
７時間、５０℃にて３時間攪拌を行い、反応溶液を濾過
する。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲル／ヘキサン：酢酸エチル（３：　２）　）により
精製し、油状のカフェー酸−３，４−ビステトラヒドロ
ビラニロキシーシンナミルエステル５５＋Ｉ１ｇを得る
。 Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　３５２０．３２００．１７００．
１６３０．１６００　ａｍ−’ＮＭＲ：　　δＣＤＣｌ
３　、　　Ｄｅ　−ＤＭＳＯｏ、９〜２．１　　（鵬、
　　１２Ｈ）３．４〜４．３　　　（ｍ、　　４１１　
　）４．７５　　（ｄ、　　Ｊ＝６１１ｚ、　　２Ｈ）
５．４　　（ｓ、　　２Ｈ） ６．１５　（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　７Ｈ）６．２　〜
７．３　　（＋ｗ、　　８Ｈ）７．５５　（ｄ、Ｊ＝１
５Ｈｚ、ＩＨ）＋２１　　＋１１で得られたカフェー５
ｔ−３，４−ビステトラヒドロビラニロキシーシンナミ
ルエステル５５ｍｇを無水メタノール２醜ｌに溶解し、
０℃にて触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え、同温
度にて１時間攪拌する６反応後、トリエチルアミン１滴
を加え、濃縮し、粗生成物を得る。この物はＶ＃層クロ
マトグラフィー〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル（
１：　３）　）により精製し、純生成物を１５ｍｇ得る
。 Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　３３００．１６８０．１６００　
Ｃ１１−’ＮＭＲ：δＤ４−ＦＩｅＯＨ ４，３〜４．６　　（ｍ、　２）１　）５．９　　（ｄ
、　　１５Ｈｚ、　　ＩＨ）５．８５〜６．７　　（ｍ
、　　８１１　　）７．２　　（ｄ、　　１５１１２．
　　ｉｌｌ　　）実施例５：カフェー酸ベンジルアミド
の製造カフェー酸１８０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍ
ｌに、ジシクロへキシルカルボジイミド２０６ｍｇおよ
びベンジルアミン１０７ｍｇを加える。この混合物を５
０℃にて６時間攪拌を行い、反応溶液を濾過する。濾液
を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、粒
状結晶１００ｍｇを得る。 融点：１６１〜１６７℃ Ｉ　Ｒ：　Ｖａａａｘ　３２５０．１６４０．１５８５
　ｃｒｎ−’ＮＭＲ：δＤｓ−ＤＭＳＯ，ＣＤＣ１３４
，４５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）６．３８　（ｄ、
　Ｊ−１４Ｈｚ、　ＬＨ）６．７〜７．５　　（＋、　
９Ｈ） 実施例６〜８ 実施例４又は５に準じて、下記一般式で表わされる化合
物を得る。 （余白） 実施例９：カフェー酸へキシルアミドの製造カフェー　
ｍ　１８０ｍｇのテトラヒドロフラン５ａ＋１溶液中に
、ジシクロへキシルカルボジイミド２０６ａ＋ｇおよび
ヘキシルアミン１０１ｎ＋ｇを加える。この混液を５０
℃にて７時間攪拌を行い、反応溶液を濾過する。濾液を
濃縮し、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル／ヘキ
サン：酢酸エチル−１：１〕さらに酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶を行い、白色結晶１００ｍｇを得る。 融点　：１４１〜１４３℃ Ｉ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　３５００．１６４５．１５８５
．９７０　ｃｓ−’ＮＭＲ：δＤ６−ＤＭＳＯ，ＣＤＣ
ｌ３０．９２　（ｔ、　Ｊ畠６Ｈｚ、　３１１　）１．
０〜１．７（鋼、８Ｈ） ３．１〜３．４　　（鴎、　２Ｈ） ６．４０　（ｄ、　　Ｊ−１５Ｈｚ、　　ＩＨ）６．８
　〜７．１　　（＋ｏ＋　　３Ｈ）７．４０　（ｄ、　
　Ｊ−１５Ｈｚ、　　ＩＨ）実施例１０〜１１ 実施例９に準じて、カフェー酸オクチルアミドおよびカ
フェー酸デシルアミドの製造を行う。 カフェー酸オクチルアミド 融点　：１１９〜１２１℃ ＩＲ：　νａ＋ａｘ　３４９０＋　１６４５＋　１５８
５＋　９７０　ａｍ−’ＮＭＲ：δＤ４−Ｍ８０Ｈ，Ｃ
ＤＣ１３０，９０（ｍ、　３Ｈ） １．０〜１．７　　（ｍ、　１２Ｈ） ３．３　　（ｗ、　２Ｈ） ６．３０　（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＩＨ）６．７〜７
．１　　（＋、　３Ｈ） ７．４１　（ｄ、　Ｊ　＝　１４Ｈｚ、　ＬＨ）カフェ
ー酸デシルアミド 融点　＝１１７〜１１９℃ Ｉ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　３５００．１６４３．１５９０
．９７０　ｃｍ−’ＮＭＲ：　　δ　０４−ＭｅＯｔｌ
、　　ＣＤＣ１３０，９０Ｄ、　　Ｊ−６Ｈｚ＋　　３
Ｈ）１．０　〜１．７　　（ｍ、　　１６Ｈ）３．３　
　（ｍ、　　２Ｈ） ６．３０　（’ｄ、　　Ｊ−１４１１ｚ、　　０１）６
．７〜７．１　　（ｍ、　　３１１　）７．４３　（ｄ
、　　Ｊ＝＋４１１ｚ、　　ＩＩＩ）実施例１２ 実施例９に準じて、３．４−ジメトキシケイヒ酸を用い
て３，４−ジメトキシケイヒ酸オクチルアミドの製造を
行う。 Ｉ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　１６６０．１６００．９７０　
ｃｎ−’ＮＭＲ：δＣＤＣｌ　３ ０．９０　Ｄ、　Ｊ−６１１ｚ、　３１１　）１．０〜
１．７　　（ｍ、　１２１１）３．０〜３．４　　（ｍ
、　２Ｈ） ３．８５　（ｓ、　６Ｈ） ６．５０　（ｄ、　ＪＩ５１１ｚ、　ｌ１ｌ）６．７〜
７．２　　（ｍ、　３１１　）７．４５　（ｄ、　Ｊ−
１５Ｈｚ、　ＬＨ）実施例１３−（ｎ　：　１−　（３
°、４゛−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１−オ
クテン の製造 水冷下、水素化ナトリウム（５０％ミネラルオイル）０
．８７ｇの乾燥１．２−ジメトキシエタン７０ｍ１中に
、ジメチル−２−オキソヘプチルホスホネート４．０　
ｇの乾燥１．２−ジメトキシエタン３０１を滴下する０
滴下後、室温にて１時間攪拌を行い、その後−３０℃に
冷却する。冷却後、ベラトルムアルデヒド３．０ｇの乾
燥１．２−ジメトキシエタン３ｍｌを滴下する０滴下後
、徐々に室温に戻す、室温に戻した後、反応溶液を水中
にあけ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物
を得る。このものはカラムクロマトグラフィー〔シリカ
ゲル／ヘキサン：酢酸エチル−３：１〕により精製し、
標記化合物１．３ｇを得る。 Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　１６８５．１６５５．９８０　
ｃｍ−１ＭＭＲ：δＣＤＣ１３ ０，９０（ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　３８　）１．０５〜２
．０　　（ｏ＋、　　６Ｂ　　）２．６１　　（ｔ、　
　Ｊ＝７１１ｚ、　　２Ｈ）３．９０　（ｓ、　６１１
　） ６．５９　　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）６．８〜７．
２　　（＋ｍ、　　３Ｈ）７．５０　　（ｄ、　　Ｊ＝
１６１１ｚ、　　ＬＨ）実施例１３−＋２１　：　１−
　（３°、４°−ジヒドロキシフェニル）−３−オキソ
−１−オクテ ンの製造 、実施例１３−　ｆｉｌで得られた１−（３°、４゛−
ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１−オクテン１２
８ｍｇを乾燥ジクロロメタン１ｍｌに熔解させ、−７８
℃に冷却する。冷却後、ＩＮの三臭化ホウ素−ジクロロ
メタン溶液１．５ｍｌを滴下し、徐々に室温に戻す。室
温に戻した後、反応溶液を氷水にあけ酢酸エチル抽出を
する。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去し、粗生成物を得る。このものは水−エ
タノールから再結晶を行い、結晶６０＋Ｈの標記化合物
を得る。 Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３５００．１６７８．１６４０
．１５９８．９８０　（ＪＮＭＲ：　　δＣＤＣ１３ ０，９０（ｗ、　　３Ｈ） １．１　〜１．８　　（＋ｗ、　　６Ｆｌ　　）２．６
０　（ｔ、　　Ｊ−６Ｈｚ、　　２Ｈ）６．５０　（ｄ
、　　Ｊｉ６）ｌｘ、　　ＩＨ）６．７　〜７．１　　
（＋＋＋、　　３Ｂ　）７．４３　（ｄ、　　Ｊ＝１６
Ｈｚ、　　ＩＨ）８．９９　　（ｓ、　　ＩＨ） ９．３７　　（ｓ、　　ＩＨ） 実施例１４：１．５−ビス（３°、４″−ジヒドロキシ
フェニル）−３−オキソ−１−ペンテン の製造 実施例１３−＋１１．１３−＋２１に準じて、１．５−
ビス（３’、　４’−ジヒドロキシフェニル）−３−オ
キソ−１−ペンテンを得る。ただし、実施例１３−（ｌ
ｌにおけるＷｉｔｔｉｇ試薬ジメチル−２−オキソヘプ
チルホスホネートの代わりに、ジメチル−２−オキソ−
４−（３°、４′−ジメトキシフェニル）ブチルホスホ
ネートを用いる。 参考例１ニジメチルー２−オキソ−４−（３Ｚ　４”−
ジメトキシフェニル）ブチルホスホ ネートの製造 一７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（２，１Ｍへキ
サン溶液）５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン１００ｍ
１中にジメチルメチルホスホネート１２．４ｇを滴下す
る０滴下後、−７８℃にて３０分攪拌する。攪拌後、メ
チル−３−（３°、４″−ジメトキシフェニル）−プロ
ピオネート２２．４ｇ（３°、４゜−ジメトキシ桂皮酸
より２段階にて合成二ｔａ＋エステル化（ＨＣ１−ＣＨ
３０Ｈ）　、（ｂｌ還元（Ｐｄ／Ｃ−Ｈ２））、および
テトラヒドロフラン１００ｍ１を滴下する０滴下後、−
７８℃にて２２時間反応させ、飽和食塩水５００ｍ　ｌ
中に反応溶液をあけ、中和、ジクロロメタン抽出をし、
乾燥、濃縮をし粗生成物を得た。このものはカラムクロ
マトグラフィー〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル−
１：４〕により：Ｆ＋製し、標記化合物９．０ｇを得る
。 実施例１５−１）　：　１−　（３°、４′−ビステト
ラヒドロビラニロキシフェニル）−６−（３”、４′−
ジメトキシフェニル）−３−オ キン−１−ヘキセンの製造 実施例１３−［１）に準じて、１−　（３’、４°−ビ
ステトラヒドロビラニロキシフェニル）−６−（３°、
４１−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１−ヘキセ
ンを得る。 ただし、実施例１３−（１１におけるＷｉ　ｔｔｉｇ試
薬ジメチル−２−オキソヘプチルホスホネートの代わり
に、参考例１と同様の手法により得られるジメチル−２
−オキソ−５−（３’、　４’−ジメトキシフェニル）
ペンチルホスホネートを用い、また、ベラトルムアルデ
ヒドの代わりに３，４−ビステトラヒドロピラニロキシ
ベンズアルデヒド（３，４−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒドとジヒドロピランより合成）を用いる。 Ｉ　　Ｒ：　　Ｖｅｇａｘ　　　１６８５．　１６３０
．　９７５　　ａｍ−１ＨＭＲ：δＣＤＣｌ　ａ １．２〜２．２　　（４１４Ｂ） ２．４〜２．７　　（＋ｗ、　４Ｈ） ３．３〜４．３　　（ｍ、　４Ｈ） ３．９０　（ｓ、　６Ｈ） ５．３　〜５．４　　（ｓ＋、　　２１１　　）６．５
５　（ｄ、　　Ｊ＝１６１１ｚ、　　１１１）６．６〜
７．２　　（驕、　　６＋１　　）７．４０　（ｄ、　
　Ｊ＝１６Ｈｚ、　　ＬＨ）実施例１５−＋２１　：　
１−　（３°、４°−ジヒドロキシフェニル）−６−（
３′、４”−ジメトキシフェ ニル）−３−オキソ−１−ヘキセ ンの製造 実施例１５−＋１１で得られた１−（３°、４°−ビス
テトラヒドロビラニロキシフェニル）−６−（３”、４
″−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１−ヘキセン
１００ｍｇを無水メタノール５＋ｗｌに溶解し、０℃に
て触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え、同温度にて
１時間攪拌する０反応後、トリエチルアミンを１滴加え
、濃縮し、粗生成物を得る。このものはカラムクロマト
グラフィー〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル−１：
１〕により精製し、標記化合物５５ｗ＋ｇを得る。　　 Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３５００．１６８０．１６３５
．９７５　ｃＩｍ−’ＮＭＲ：δＤｓ　−ＤＭＳＯ １，２〜１．６（■、２Ｈ） ２．４　〜２．７（鵬、４Ｈ） ３．８５　（ｓ、　　６Ｈ） ６．５０　（ｄ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ、　　１１）６．６
〜７．２　　（ｍ、　　６Ｈ） ７．４０　（ｄ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ、　　ＩＨ）８．７
０　　（ｓ、　　ＩＨ） ９．５１　　（ｓ、　　ＬＨ） 実施例１６ 上記実施例１３−ｉｌ＋、１３−（２１および参考例１
に準じて次の化合物を製造する。 ・ジメチル−２−オキソ−４−（３’、　４”−ジメト
キシフェニル）ブチルホスホネート Ｉ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　１７００．１６００．１５１０
　　ｃＩＩ−’ＮＭＲ：δＣＤＣ１３ ２，５〜２．８　　（＋ｗ、　４Ｈ） ３．１０　（ｄ、　Ｊ＝２４Ｈｚ、　２Ｈ）３．８０　
（ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　６Ｈ）３．９　　（ｓ、　６
Ｈ） ６．６〜７．３　　（ｍ、　３Ｈ） ・１．５−ビス（３’、　４’−ジメトキシフェニル）
−３−オキソ−１−ペンテン Ｉ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　１６９０．１６４０．９８０’
ｃｓ−’ＮＭＲ：δＣＤｅ１３ ２．５〜２．８　　（鴎、　４Ｈ） ３．８０　（ｓ、　６Ｈ） ３．９０　（ｓ、　６Ｈ） ６．６０　（ｄ、　Ｊ＝１６１１ｚ、　ＩＨ）６．６〜
７．２　　（ｍ、　６１　） ７．４８　（ｄ、　Ｊ−１６Ｈｚ、　ＬＨ）・１．５−
ビス（３°、４”−ジヒドロキシフェニル）−３−オキ
ソ−１−ペンテン Ｉ　Ｒ：　　Ｖ＋ｍａｘ　３５００．１６８０．１６４
０．９８０　ａｍ−’ＮＭＲ：δＤａ　−ＤＭＳＯ ２，５〜２．８　　（ｍ、　４１１　）６．５３　（ｄ
、　Ｊ＝１６１１ｚ、　ＬＨ）６．６〜７．２　　（ｍ
、　６１１　）７．４０　（ｄ、　Ｊ−１６１１ｚ、　
ＬＨ）８．６０　（ｓ、　ＩＨ） ８．７５　（ｓ、　ＬＨ） ９．１０　　（ｓ、　　ＬＨ） ９．３６　　（ｓ、　　ｉｌｌ　） 実施例１７−＋１１　：　１−　（３’、　４°　−ビ
ステトラヒドロピラニロキシーフェニル）−１ 一ヘキセンの製造 水素化ナトリウム（５０％オイル）８０ｍｇを無水ジメ
チルスルホキシド１１に加え、７５−Ｑｓ　。 ℃にて加熱攪拌を１５分間行う、攪拌後、水冷下ペンチ
ルトリフェニルホスホニウムプロミド６８６Ｉ１ｇの無
水ジメチルスルホキシド溶液１．５ｓ＋１を滴下し、室
温にてさらに２０分間攪拌を行う、再び水冷し、３．４
−ビステトラヒドロピラニロキシーベンズアルデヒド（
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド及びジヒドロピ
ランより合成）　２５１＋ｗｇの無水ジメチルスルホキ
シド溶液１．５ｍｌを滴下する０滴下後、室温にて１時
間３０分攪拌する。攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ、エ
ーテル抽出をし、水、飽和食塩水で洗浄した後、′硫酸
マグネシウム乾燥をし、減圧濃縮し、粗生成物を得る。 この物はカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル／エー
テル：ヘキサン（１：　６）　）により精製し、純生成
物１９８ｍｇを得る。 Ｉ　Ｒ：　Ｖｎ＋ａｘ　　１６０３．１５８９．９６１
　ｃｍ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣ１３ ０，９２（ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　３１１　）１．１〜２
．１　　（麟、　　１６Ｈ）２．１〜２．６　　（ａ、
　２Ｈ） ３．３５〜４．３０　（帽４１（） ５．４４　（！ｌ、　２Ｈ） ５．４５”６．５　　（ａ＋、　２１１　）６．７５〜
？、２０　（＋ｉ、　３Ｈ）実施例１７−＋２）　：　
ｌ　−（３’、　４°　−ジヒドロキシフェニル）−１
−ヘキセンの製造 実施例１７−　（１１で得られた１−（３°、４°　−
ビステトラヒドロピラニロキシーフェニル）−１−ヘキ
セン１９８Ｂを無水メタノール１０−１に熔解し、０℃
にて触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え同温度にて
２時間攪拌する０反応後、トリエチルアミンＩ？Ｎを加
え、濃縮し、粗生成物を得る。この物は、カラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル／エーテル：ヘキサン（１：
　２）　）により精製し、純生成物６１鋼ｇを得る。 Ｉ　　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　　　３３００．　１６００．
　９６０　　ａｍ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣ１３ ０，８〜１．０　　（麟、　３Ｈ） １．１〜１．６　　（ｍ、　４Ｈ） ２．０〜２．５　　（鵬、　２Ｈ） ５．１　　（ｓ、　２Ｈ） ５．５４　（ｄ、　ｔ、　　Ｊ＝１１．７Ｈｚ、　ＬＨ
）６．２７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１）１ｚ）６．７〜
？、０　　（＋ｗ、　３）１　）実施例１８：１−（３
°、４°　−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘプテンの
製造 実施例１７−　＋１１．１７−＋２１に準じて、ヘキシ
ルトリフェニルホスホニウムプロミドを用いて、１−（
３′、４°−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘプテンの
製造を行う。 Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３３２０．１６００．９６５　
ｃｔａ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣｌ３ ０．７〜１．１　　（ａ＋＋　３１１　）１．１　〜１
．８（■、６Ｈ） １．９〜２．５（■、　　２１１　＞ ５．４９　（ｄ、　　Ｌ、　　Ｊ＝ｌｌ、　７Ｈｚ、　
１Ｂ　）５．７　　（ｓ、　　２Ｈ） ６．２３　（ｄ、　　Ｊ＝ｌｌＨｚ、　　ＬＨ）６．７
〜６．９３　（鋼、３Ｈ） 実施例１９：１−（３″、４゛　−ジヒドロキシフェニ
ル）−１−オクテンの製造 実施例１７−　ｆｉｌ、１７−（２）に準じて、ヘプチ
ルトリフェニルホスホニウムプロミドを用いて、１−（
３°、４”−ジヒドロキシフェニル）−１−オクテンの
製造を行う。 Ｉ　Ｒ：　Ｖｔ５ａｘ　　３３５０．１６００．９６０
　ｅｌｌ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣｌ３ ０．７〜１．０５　（＋ｗ、　３１１　）１．０５〜１
，７　　Ｃｔａ、　８１１　）１．９〜２．５　　（ｉ
ｌｌ、　２）１　）５．５２　（ｄ、　ｔ、　ｉｌｌ、
　　Ｊ＝１１．７Ｈｚ　）６．２３　（ｄ、　０１．　
Ｊ＝７１１ｚ　）６．６〜６．９　　（ｓ、　３１１　
）実施例２０：１−（３’、４°　−ジヒドロキシフェ
ニル）−４−フェニル−１−ブテンの製造 実施例１７−　（１）、１７−＋２１に準じて、１−（
３°、４″−ジヒドロキシフェニル）−４−フェニル−
１−ブテンの製造を行う。 ただし、ｗｉｔｔｉｇｇ薬としてトリフェニルホスフィ
ンおよび１−ブロモー３−フェニルプロパンより合成し
た３−フェニル−ｎ−プロとルーｌ−トリフェニルホス
ホニウムプロミドを用いる。 Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３３５０．１６００．９６０　
ａｍ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣ１３ ２，０〜２．５　　（ｍ、　２Ｈ） ２．６０　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）５．５０　（
ｄ、　ｔ、　　Ｊ＝１１．７Ｈｚ、　ｌ）Ｉ　）５．６
　　（ｓ、　２Ｈ） ６．２０　（ｄ、　Ｊ＝ｌｌＨｚ、　ＩＨ）６．７〜６
．９　　（ｍ、　３）１　）７．１　　（ｓ、　５Ｈ） 実施例２１：１−（３”、４″　−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−（３”、４”−ジメトキシ フェニル）−１−ブテンの製造 実施例１７−　（１１，１７−＋２１に準じて、■−（
３°、４゜−ジヒドロキシフェニル）−４−（３１，４
″−ジメトキシフェニル）−１−ブテンの製造を行う。 ただし、ｗｉｔｔｉｇ試薬としてトリフェニルホスフィ
ン及び１−ブロモ−３−（３°、４゛　　−ジメトキシ
フェニル）プロパンＣ本化合物ハ３　　　（３″、４°
　。 −ジメトキシフェニル）−１−プロパツールと３臭化リ
ンより合成した〕より合成した３−（３’。 ４゛−ジメトキシフェニル）プロピル−１−トリフェニ
ルホスホニウムプロミドを用いる。 Ｉ　　Ｒ：　　Ｖｓａｘ　　　３３４０．　１６０５．
　９６５　　ｃＩｌｌ−’ＮＭＲ：δ　ＣＤＣｌ　３ ２．０〜２．５　　（ａ＋、　２１１　）２．６０　Ｄ
、　Ｊ−６１１ｚ、　２Ｈ）３．９　　（ｓ、　６Ｈ） ５．５５　（ｄ、　Ｌ、　　Ｊ−１１，１Ｈｚ、　ＩＨ
）５．８　　（ｓ、　２Ｈ） ６．２５　（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　ＩＨ）６．６〜６
．９　　（ｍ、　６８　）

【図面の簡単な説明】

第１〜５図は、それぞれ下に示す置換スチレン誘導体（
■）の５−リポキシゲナーゼに対する酵素活性阻害作用
を示すグラフである。 なお、各図にはコントロールとして用いたカフェー酸（
１）の阻害曲線も同時に示しである。 第１図 リボ°キシ１ナー１ｂ十工嘔、）創４し饗（ν０第２図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水酸基または低級アルコキシ基を示し、ｑ
   は２または３を示す） で表わされる基を有し、かつ総炭素数が少なくとも８で
   ある置換スチレン誘導体を有効成分とするリポキシゲナ
   ーゼ阻害剤。