JPS61251641A - リポキシゲナ−ゼ阻害性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明はりポキシゲナーゼ酵素を阻害する新規な有機化
合物に関する。本発明はかかる化合物の製法および当該
処置を必要とする人または動物宿主でのりポキシゲナー
ゼ酵素を阻害する方法に関する。

リポキシゲナーゼはアラキドン酸の酸化に接触作用をす
る一群の酵素である。酵素５−リポキシゲナーゼはアラ
キドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸
（５−ＨＰＥＴｇ）に変換する。これは５−ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＩ）およびロイコト
リエン（ＬＴｓ）を生成する代謝経路の第一工程である
。同様に、１２−および１５−リポキシゲナーゼはそれ
ぞれアラキドン酸を１２−および１５−ＨＰＥＴＥにに
換する。１２−ＨＰＥＴＥの生化学的還元によ、９１２
−ＨＥＴＥに導かね、一方１５−ＨＥＴＥはリボキシン
として知られている化合物群の先駆体である。

種々の生物学的効果がリポキシゲナーゼ活性のこれらの
生成物に組合されておシ、そして多くのものは種々の疾
病状態での仲介体として示唆されている。Ｃ４およびＤ
４ＬＴｓは試験管内で人の気管支平滑筋の強力な収縮体
であり、そして非喘息性人ボランティアにエアゾル剤と
して投与すると気管支狭さくを縛起する。ＬＴＢ４およ
び５−　ＨＥＴＥは炎症細胞例えば多形核白血球のため
の強力な走化性因子である。これはまた関節リウマチの
患者の滑液中にも見られる。ＬＴｓの生物学的活性は、
サミュエルソン（Ｓａｍｕｅｌ−ｓｓｏｎ　）、７ンケ
フ・ヘム・インド・ニド・エング（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ、　）、２１巻、９
０２頁（１９８２年）およびグリーン（Ｇｒｅｅｎ　）
およびラムベス（Ｌａｍｂｅｔｈ　）、テトラヘトａｙ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ八３９巻、１６８７頁へ１９
８３年）により検討されていた。

これらの記述を参考として本文中に挿入する。

生成物１２−ＨＥＴＥは乾］患者の表皮組織中に高濃度
で見つかっている。リボキシンはリソソーム酵素および
好中球からのスーパーオキシドイオン放出を促進するこ
とがわかっている。

すなわち、リポキシゲナーゼ酵素は喘息、アレルギー、
関節炎、乾癖および炎症の仲介体の生合成に重要な役割
を果している。これらの酵素をブロックするとこれらの
疾病状態に包含される生化学経路が遮断される。

（従来技術） 先行技術からは、リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤である
化合物は比較的少ししか知られていない。当該技術分野
で既知のりポキシゲナーゼ阻害剤のうちには次のものが
めげられる。前足等に１９８３年７月１２日付けで付与
された米国特許第４３９３．０７５号に開示されている
Ａ　Ａ　−８６１，５−リポキシゲナーゼ阻害剤：１９
８４年１０月１７日に公開された順番１２１，８０６の
大食等のヨーロッパ特許出願に開示されている５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤であるピラゾロピリミジン；Ｊ、ア
ム、ケム、ンク（Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、１０６巻、１５０３頁（１
９８４年）、Ｅ、　Ｊ、　コレイ（Ｃｏｒｅｙ　）等お
よび１９８４年４月４日に公開された順番１０４４６８
のＰ、　Ｈ，ネルソン（Ｎｅｌｓｏｎ）のヨーロッパ特
許出願に開示されている５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
アジキトニルヒドロキサム酸；ラドマーク（Ｒａｄｍａ
ｒｋ　）等、ＦＥＢＳ　　Ｌｅｔｔ、　　１１０巻、２
１３頁（１９８０年）に開示されている５−および１２
−リポキシゲナーゼの阻害剤、ＢＷ７５５Ｃ：モリス（
Ｍｏｒｒｉｓ）等、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ　）。

１９巻、３７１頁（１９８０年）に開示されている５−
および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ノルジヒドログ
アイアレチン酸；クララ（Ｃｏｕｔｔｓ　）、ミーティ
ング・アブストラクト（Ｍｅｅｔｉｎｇ　Ａｂｓｔｒａ
ｃｔ　）７０、プロスタグランジンズ・ア／ドーロイコ
トリエンズ’　８４　（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ−ｄｉｎ
ｓ　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ’　８４　）に
開示されている５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＲＥＶ−
５９０１：ダウエント・アブスト２クト（Ｄｅｒｗｅｎ
ｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）８８４−２８９７０５／４７
に抄録され、気管支喘息、過敏性皮膚炎、炎症、浮腫、
高血圧、虚血性脳疾患および動脈硬化症の治療に有用で
あると記述されている協和醗酵工業味の西独出願に開示
されているアルキルキノリンＮ−オキサイド；およびＪ
、ウォーカー（Ｗａ　１ｋｅｒ　）、７アルム・ファル
マコル（Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。）、３１巻
、７７８頁（１９７９年）に開示されているベンズオキ
サプロフェン。

これらの酵素のより強力な阻害剤である化合物を有する
のが有益である。

Ｃ発明の要所） ｃ式中Ｒ１はＨ又はＣ，−Ｃ，アルキルを表わし、Ｒ２
はＣｔ−Ｃｕフルキル、シクロアルキル、アルカリール
又はアルケニルから選ばれたものを表わしかつＭは製薬
上許容される陽イオンを表わす）で示される化合物の提
供にある。

好ましい化合物のＲ１はＣＩ−Ｃ，アルキルであシかつ
Ｒ２がｃｘ−ｃａアルキルである。

“アルキル゛、′シクロアルキル１および“アルケニル
“とは直鎖および分岐鎖飽和基、環基および不飽和基の
意味にそれぞれ使われておシ、メチル、エチル、エチニ
ル、ｎ−フロビル、イソプロピル、２−プロペニル、ｎ
−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、１−１２−又ハ３−７”テニル、シクロプロピル
、シクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、ｎ−ノニル
、２−エチルオクタデシル、ｎ−エイコシル等があるが
これらに限定するものではない。

本明細書で“アルカリール゛とは上記アルキル基に結合
した置換又は非置換の芳香族環基を意味し、ベンジル、
アル７７−又はベーターナフチルメチル、ハロペンシル
、ニトロベンジル、アルコキシベンジル等があるがこれ
らに限定するものではない。′製薬上許容される陽イオ
ン“とは水素およびアルカリ金属とアルカリ出金属、例
えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム等に基づく無感陽イオン並びに無毒アンモニ
ウム、第４級アンモニウムおよびアミン陽イオンに基づ
くものを意味するに使われており、アンモニウム、テト
ラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メ
チルアミン、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、トリ
エチルアミノ、およびエチルアミノ陽イオン等を含む力
ζこれらに限定するものではない。

処置の方法 本発明によれば、かかる処置を必要とする人またはよシ
低級な動物宿主での５−１１２−および（または）１５
−リポキシゲナーゼ活性を阻害する方法もまた提供され
、本発明の方法は、人または低級動物宿主に宿主でのり
ポキシゲナーゼ活性を阻害するのに有効な本発明の化合
物の量を投与することからなる。本発明の化合物は、通
常の無毒性の製薬上許容し得る担体、佐剤およびビヒク
ルを所望により含有する投与量単位処方物で経口、非経
口または局所投与することができる。

本文で用いられる非経口なる用語は、制約なしに皮下、
静脈内、筋肉内、包膜内、関節内、硬膜外および動脈内
注射もしくは注入技術を包含する。「局所」なる用語は
、経腸投与、および吸入スプレーならびに皮膚および口
腔および鼻腔の粘膜の更に普通のルートによる投与を包
含している。

単一または分割投与量で宿主に投与される本発明の化合
物の１日投与量の小計は、例えば０．００１−１００ｗ
ｑ／Ｋｆ体重／日、更に普通には０．０１−１０ｓｖ／
Ｋｇ／日の量であシ傅る。単位投与量組成物はかかる量
あるいはその割り切れる量を一日量を構成するように使
用し得るように含有していてよい。しかし、任意の特別
な患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の
化合物、年令、体重、一般健康状態、性別、食事、投与
時間および経路、吸収、排泄の率、他の薬剤との併用お
よび処置される特別の疾患の程度を包含する種々の要因
によって左右される。

本発明によれば、かかる処置を必要とする人またはよシ
低級の動物宿主での５−１１２−および（または）１５
−リポキシゲナーゼ活性阻害のための単一投与量形態の
組成物もまた提供され、該組成物は本発明の化合物およ
び無毒性製薬上許容し得る担体、佐剤もしくはビヒクル
の一種またはそれ以上からなる。単独投与量形態を生じ
るかかる物質と組合せ得る活性成分の量は上述したとお
りの種々の要因に基いて変シ得る。

製薬技術で利用可能なとおり、本発明の組成物において
種々の物質を担体、佐剤およびビヒクルとして使用する
ことができる。注射可能な製剤例えば無菌の注射可能な
水性または油脂性溶液、懸濁剤また乳剤は必要に応じて
適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の
技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な
製剤は無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒例
えば無菌、非発熱性水またはＬ３−ブタンジオールを使
用し得る。使用し得る他の許容し得るビヒクルおよび溶
媒のうちには、５チブドウ糖注射液、リンゲル注射液お
よび等張性塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ／ＮＦＫ記載
のとおシ）があげられる。更に、無菌の不揮発性油も溶
媒または懸濁媒質として通常使用される。この目的のた
めに、いずれの口あたりのやわらかい不揮発性油を使用
することができ、合成モノ−、ジーまたはトリグリセラ
イドが包含される。脂肪酸例えばオレイン酸もまた注射
可能な組成物の調製に使用することができる。

本発明の化合物の経腸投与のための半開は、薬物を常温
では固体であるが体温では液体であシ、それ故直腸で溶
融し、薬物を放出する適当な罪刺戟性賦形剤例えばカカ
オ脂およびポリエチレングリコールと混和することによ
って製造することができる。

経口投与のための固形投与量形態にはカプセル剤、錠剤
、先側、トローチ、散剤および顆粒剤が包含される。こ
のような固形投与量形態では、活性化合物を少くとも１
種の不活性希釈剤例えばショ糖、乳糖またはでんぷんと
混合することができる。このような投与量形態はまた常
套の如く製薬佐剤物質例えばステアリン酸塩滑沢剤を包
含している。

カプセル剤、錠剤および先側の場合、投与量形態はまた
緩衝剤を包含し得る。固形経口製剤は、活性成分の放出
を調節する腸溶または他の剤皮を伴って製造することも
できる。

経口投与のための液体投与量形態は、当該分野で通常に
使用されている不活性無毒性希釈剤例えば水およびアル
コールを含有する製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁液
、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。このよう
な組成物はまた佐剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁、甘味、
着香および芳香の各側を包含していてもよい。

化合物の合成 本発明化合物は次の方法によって合成される。この場合
Ｒ１がＨでありＲｘがメチルである化合物の合成につい
て例証するが、本発明の他の化合物も示した出発物質を
適当な化合物で置換して製造できる。

（２）　　　　３）　Ｈ２Ｏ” ６−ブロモー２−ナフトール（１）のＤＭＳＯ中カリウ
ムｔ−ブトオキシドによる脱プロトン化とつづくメチル
アイオダイドによるアルキル化によってブロモエーテル
（２）をえる。リチウムハロゲンはこのエーテルとｔ−
ブチルリチウムを交換しつづくドライアイス処理と水に
よってエーテル酸（３）とする。次いでこれを先づチオ
ニルクロライド又はオキザリルクロライドのいづれかと
反応させた後トリエチルアミンの存在でヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させてヒドロキサム酸（４）に変える
。最後の反応においてナト２ヒドロフランと水（２：１
η〜）混合物を溶媒として用いる。

次の実施例は更に本発明化合物の合成と用途を例証する
ものである。

実施例Ｉ ＤＭＳＯ３０−中に６−ブロモー２−ナフトール３．０
？（１３，５ミリモル）の溶液にカリウムｔ−ブトオキ
シド１６７Ｆ（１４，８ミリモル）を加え１０分攪拌後
ｌ−ブロモノナン３．６３Ｆ（１７，５ミリモル）を加
えた。反応混合物を更に１５分混合した後２ＮＨＣ１液
７５−中に注入した。エーテル７５ｍを加え有機相を２
ＮＮａＯＨ液と襲和塩化ナトリウム液で洗いＭｇＳＯ４
上で乾かし蒸発した。固体残渣は直接法に使用してもよ
°く、又はシリカゲル１００を上フラッシュクロマトグ
ラフ法によりヘキサン中３％エーテルを用いて精製して
もよい。収量３．１Ｆ（６６％）。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣＬり：　０．８７（ｔ　
＊３Ｈ，ＣＨｓ）：１．２３−１．５５　（ｍ、　１２
Ｈ（ＣＨｘ）ａ）　；　１．８５　（Ｑ　、　２Ｈ。

ＣＨｓ）：４．０５（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２０）ニア、０７
−７．９０（ｍ、６Ｈ。

芳香族）； ＩＲ：（ＣＤＣ２３）：２９３０，２８６０，１６６０
，１５９０゜１２０８゜ 質量スペクトル：３４８，３５０（Ｍ”）：２２２，２
２４（Ｍ”　　（４Ｈｔａ　）。

ＴＨＦ４０ＩＲｔ中に２−・ブロモ−６−（１−１１キ
シ）す７タレン１．２ｆ（３，４ミリモル）の液に一７
８℃でｔ−ブチルリチウム４．４＋ｄ（１，６Ｍ）を加
えた。−７８℃で６０分間攪拌後混合液を無水エーテル
で榎われたドライアイス約２０を入り２５０−エルレン
マイヤーフラスコに管で移した。混合物を室温にあたた
め溶液を２ＮＨＣ１７５−中に注入した。有機層を飽和
ＮａＣＬ液で洗いＭｇＳＯ４で乾かし蒸発した。固体残
渣は直接使用するに十分純であっためζエタノール水溶
液から再晶出させてもよい。収量１．０ｆ（９４チ）。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯａ−ｄａ）：　０．８
７（ｔ　、３ＨｓＣＨｓ　）　：　１．２３−１．５５
　Ｃｍ　、１２　Ｈ（ＣＨｔ　）ｓ　）　ｅ　１．７８
　（ｑ＊２）Ｉ、ＣＨｓ）；４．１０（ｔ、２Ｈ，ＣＨ
ｚＯ）；７．２０−８．５１（ｍ。

６Ｈ，芳香族）：１ｉ！、９（ｖｂｒｓ、１Ｂ、ＯＨ）
。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０（ｂｒｓ、Ｃ＝Ｏ）質量スペ
クトル：　３１４　（Ｍ”　）　＋　２７０　（Ｍ”−
Ｃｏ２）　ｖ１８８（Ｍ”−ＣｓＨｔｓ）　、１４４（
Ｍ”−ＣｓＨｔｓ−Ｃ０２）メチレンクロライド２５　
ｗｒｌ中に６−（１−１１キシ）−２−ナフトエ酸８０
０１ｑ（２，５４ミリモル）とジメチルホルムアミド１
８０”ＩＨ２，５４ミリモル）の０℃溶液にオキザリル
クロライド８２５■（５，３５ミリモル）を滴加した。

激しくガスが発生し、３０分攪拌後この液をＴＨＦ４０
ｄと水２０ｄ中ヒドロキシルアミン塩酸塩６５６ｗｇ（
１０，２ミリモル）とトリエチルアミン１．５４９（１
５，２ミリモル）のθ℃混合物に加えた。１時間混合後
反応混合物を２ＮＨＣ１液５０ゴ中に注入し有機相を飽
和ＮａＣ１液で洗いＭｇＳＯ４上で乾かし溶媒を蒸発し
た。残渣をアセトンから再晶出させて白色粉末をえた。

収量６２５ｗｇ（７６％３であった。融点１７６−１７
７℃（分解）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：０．８５（
ｔ、３Ｈ。

ＣＨｓ）：１．２−１．５（ｍ、１２Ｈ，（ＣＨり６）
：１．７７（Ｑ、２Ｈ。

ＣＨｚ）：（ｔ　、２Ｈ，−０ＣＲ２）；７．２１−８
．２８（ｍ、６Ｈ，芳香族）　；９．０４　（ｖｂｒｓ
　、　ＬＨ，Ｎｕ）　：１１．２７　（ｓ　、　ＩＨ。

ＯＨ）。

ＩＲ：（ＫＢｒ）：３１００−３５００（ｖｂｒ、ＮＨ
，ＯＲ）；１６４０（ｂｒ：Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：３２９（Ｍ＋）；２９７（Ｍ＋−ＮＨ
ＯＨ）；２８５　（Ｍ　　−ＣＨ５ＣＨＩＣＨ２）。

実施例２ 実施例１の方法により出発物質としてメチルアイオダイ
ドを使って首題化合物をえた。

融点：１９０℃（分解） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：３．８８（
ｓ、３Ｈ。

ＯＣＨ３）　：　７．２−＆３　（ｍ　、　６Ｈ、芳香
族）；９．０５（ｂｒｓ。

ＩＨ，ＮＨ）：１１．２８（Ｓ、ＩＨ，ＯＲ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｂｒ、Ｎｕ）；１６９０（
ｓ、Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：　２１７（Ｍ”）：１８５（Ｍ”−Ｎ
ＨＯＨ）：１５７　（Ｍ＋−ＣＯＮＨＯＨ） 実施例３ 実施例１の方法によシ出発物質としてｎ−ブチルブロマ
イドを使用して首題化合物をえた。

融点：１８４−１８５℃（分解） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：０．９６（
ｔ、３Ｈ。

ＣＨｓ）：１．４７（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）：１．７６（
ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；４．１１（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２０）
ニア、２２−８．２８（ｍ、６Ｈ，芳香族）：９．０５
（ｂｒｓ、ＩＨ，ＮＨ）：１１．２８（ｓ、ＩＨ，ＯＨ
）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｂｒ、ＮＨ）：１７００（
Ｃ＝０）。

質量スペクトル：　２５９（Ｍ　　）；２２７（Ｍ”−
ＮＨＯＨ）。

実施例４ サム酸 実施例１の方法によりｎ−ブチルブロマイドとＮ−メチ
ルヒドロキシルアミンを使用して首題化合物をえた。

融点：１３７−１３８℃。

ＮＭＲ（３００ＭＨ１，ＤＭＳＯ−ｄｓ）：０．９７（
ｔ、３Ｈ。

ＣＨｓ）；１．４８（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）：１．７６（
Ｑ、２Ｈ，ＣＨｓ）；３．２７（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３Ｎ）
：４．１１（ｔ、２Ｈ，ＣＨｔＯ）ニア、１７−８．１
８（ｍ、６Ｈ，芳香族） ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２０（ＯＨ）、１６６０（Ｃ＝Ｏ
）。

質量スペクトル：　２７３　（Ｍ　　）　、　２２７　
（Ｍ”−ＮＣＨｓＯＨ）。

実施例５ 実施例１の方法によシ出発物質としてｎ−ヘプチルブロ
マイドを用いて首題化合物をえた。

融点：１６９−１７０℃（分解） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：０．８７（
ｔ、３Ｈ。

ＣＨｓ）　＊　１．２５−　Ｌ　５０　（ｍ　＊　８　
Ｈ＊　（ＣＨｚ　）　ｓ　）　：　１．７６　（Ｑ　−
２Ｈ，ＣＨｚ）：４．０８（ｔ、２Ｈ，ＣＨｚＯ）ニア
、１７−８．３０（ｍ。

６Ｈ，芳香族）：９．０３（ｂｒ、ＩＨ，ＮＨ）：１１
．２５（ｓ。

ＩＨ，ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ＮＨ）：１７００（ｓｂｒ
、Ｃ＝０）。

質量スペクトル：３０１（Ｍ”）：２６９（Ｍ”−Ｎ）
ｆＯＨ）６実施例６ 実施例１の方法によシ出発物質としてｎ−オクチルブロ
マイドを用いて首題化合物をえた。

融点：１７０−１７ＩＣ（分解）。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄｓ）：０．８７（
ｔ、３Ｈ。

ＣＨｓ）：１．２５−１．５０（ｍ、ＩＯＨ，（ＣＨｚ
）＋ｓ）：１．７６（Ｑ。

２Ｈ，Ｃ＆　）　：４．１０　（ｔ　、　２Ｈ，ＣＨｚ
Ｏ）　；７．２−８．３　（ｍ。

６Ｂ、芳香族）；９．０３（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）：１１．
２５（ｓ、ＩＨ。

ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ＮＩ（）；１７００（ｓｂ
ｒ、Ｃ＝０）。

質量スペクトル：３１５（Ｍ　　）：２８３（Ｍ穀→Ｊ
ＨＯＨ）。

実施例７ サム酸 実施例１の方法により出発物質としてアリルブロマイド
を用いて首題化合物をえた。

融点：１７Ｂ−１８０℃（分解） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：４．７２（
ｄ、２Ｈ。

ＣＨＩＯ）：　５．３１　（ｄｄ　、　ＩＨ，ＣＨ＊＝
）　；　５．４７　（ｄｄ　、　ＩＨ。

Ｃ＆＝）：６．１２（ｍ、ＩＨ，＝ＣＨ）ニア、２７−
８．３０（ｍ。

５Ｍ、芳香族）：９．０７（ｂｒｓ、ＬＨ，Ｎｆ（）：
１１．２８（ｂｒｓ。

ＩＩ（、ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（Ｎ′Ｈ）、１７００（ｂｒ
、ｓ、Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：２４３（Ｍ　　）、２１１（Ｍ”−Ｎ
ＨＯＨ）。

実施例８ ム酸 実施例１の方法により出発物質として１−プロモーノン
−２−二ンを用いて首題化合物をえた。

融点：１６６−１６７℃Ｃ分解）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：０．８５（
ｔ、３Ｈ。

ＣＨｚ　）　；　１２．−Ｌ　４　Ｃｒｎ　ｓ　６　Ｈ
＊　（ＣＨｚ　）ｓ　）　；　２−０５　（Ｑ　＋　２
　Ｈ＋ＣＨｔ）：２．５３（ｄｉ　、２Ｈ，ＣＨｓ）；
４．１２（ｔ　、２Ｈ，ＣＨｚＯ）５．５０（ｍ、２Ｈ
，ビニル）ニア、１７−８．２７（ｍ、６Ｈ，芳香族〕
；９．０４（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）；１１．２７（ｂｒｓ、
ＩＨ，Ｎｕ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ＮＨ）、１７００（Ｃ＝Ｏ
）。

質量スペクトル：　３２７（Ｍ＋）；２９５（Ｍ”−Ｎ
ＨＯＨ）。

実施例９ 実施例１の方法によシ出発物質としてベンジルクロライ
ドを用いて首題化合物をえた。

融点：２０８−２０９℃（分解）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：５．２５（
ｓ、２Ｈ。

ＣＨｚ）、７．２７−８．３０（ｍ、ＩＩＨ，芳香族）
、９．０５（ｓ。

ＩＨ，ＯＨ）；１１．２９（ｓ、ＬＨ，Ｎｕ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ＮＨ）、１６９５（Ｃ＝Ｏ
）。

質量スペクトル：　２９３（Ｍ”）、２６１（Ｍ＋−Ｎ
ＨＯＨ）。

実施例１０ 融点：１７１−１７２℃（分解）。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄｓ）：０．８７（
ｔ、３Ｈ。

ＣＨｓ　）　＊　１−２５−１．５０　（ｍ　、１８　
Ｈｓ　（ＣＨｔ　）Ｉ）　ｗ　１．７６　（ｑｔ２Ｈ，
Ｃ＆）、４．１０（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２０）、７．２−８
．３（ｍ。

６Ｈ，芳香族）、９．０３（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１１．
２５（ｓ、ＩＨ。

ＯＨ）。

ｆＲ（ＫＢｒ）：３３００（ＮＨ）、１７００（ｓｂｒ
、Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：３７１（Ｍ”）、３３９（Ｍ”−ＮＨ
ＯＨ）。

実施例１１ 本発明化合物は５−１１２−および１５−リポキシジエ
ネイスの効力ある抑制剤である。５−リポキシジエネイ
ス活性測定試験は試験化合物の樵々濃度と７．５Ｘ１０
’均質化ＲＢＬ−１細胞からの２（１００ＯＸＧ上澄液
を含む培養液中で行なつ九。反応はラジオラベル付きア
ラキドン酸を添加して開始し酸性としエーテル抽出して
終らせた。反応生成物を薄層クロマトグラフ法によって
未変化基質から分離し液体シンチレーション分光分析に
よって測定した。５−リポキシジエネイス活性の抑制は
抑制剤の有無で生じた生成物量の比として計算した。Ｉ
Ｃ５，値は抑制パーセント対対数濃度プロットの直線回
帰分析からの５０％インターセプトとして計算した。前
記実施例の化合物の結果を下表１に示している。

表１ １　　　　Ｈｎ−ノニル　　　　　２０．０２　　　Ｈ
メチル　　　　　　　　＆０３Ｈｎ−ブチル　　　　　
　２．０ ４　　　　ＣＴｏ　　　ｎ−ブチル　　　　　　０．４
１５Ｈｎ−ヘプチル　　　　７．１ ６　　　　Ｈｎ−オクチル　　　　　６．５７Ｈ２−プ
ロペニル　　　４．６ ８Ｈ３−ノネニル　　　　　２．９ ９　　　Ｈベンジル　　　　　　３０．０１２−と１５
−リポキシゲナーゼに対する本発明化合物の阻筈活性は
人血小板からえた１２−リポキシゲナーゼ又は大豆から
えた１５−リポキシゲナーゼは５−リポキシゲナーゼ含
有細胞上澄部分で置換される前記試験で測定できる。前
記種々の化合物のこれらの試験結果は表２のとおりであ
る： 表２ 指示濃度における阻害率チ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルを表わし
   ；Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿２＿２アルキル、シクロアルキ
   ル、アルカリール、又はアルケニルから選ばれたものを
   表わし；かつＭは製薬上許容される陽イオンを表わす）
   で示されることを特徴とする化合物。 ２、Ｒ＿２がＣ＿２−Ｃ＿６アルキルである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。 ４、製薬上許容される陽イオンが水素、アルカリ金属陽
   イオン、アルカリ土金属陽イオン、およびアンモニウム
   、第４級アンモニウムおよびアミン陽イオンより成る群
   から選ばれた無毒陽イオンである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ５、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルを表わし
   ；Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿２＿２アルキル、シクロアルキ
   ル、アルカリール、又はアルケニルから選ばれたものを
   表わし；かつＭは製薬上許容される陽イオンを表わす）
   で示される化合物を有効成分とするリポキシゲナーゼ活
   性を阻害するための治療剤。 ６、経口、非経口又は局所投与する特許請求の範囲第５
   項に記載の治療剤。 ７、１日当り体重キログラム当り０．００１乃至１００
   ｍｇの投薬量で投与する特許請求の範囲第６項に記載の
   治療剤。 ８、１日当り体重キログラム当り０．０１乃至１０ｍｇ
   の投薬量で投与する特許請求の範囲第７項に記載の治療
   剤。 ９、製薬担体物質を含有する単位投与量形態の特許請求
   の範囲第５項に記載の治療剤。