JPS6110543A

JPS6110543A - カフェ−酸誘導体

Info

Publication number: JPS6110543A
Application number: JP59129530A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Yokoyama; 和正横山; Tsutomu Fukaya; 深谷　力; Masanori Sugiura; 正典杉浦; Yoichiro Naito; 内藤　洋一郎; Masayuki Nishida; 正行西田; Tadakazu Suyama; 須山　忠和
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1984-06-22
Publication date: 1986-01-18
Also published as: JPH0353296B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明は、リポキシゲナーゼ阻害作用を有する新規カフ
ェー酸誘導体に関する。

〔従来技術・発明の背景〕

リポキシゲナーゼは、アレルギー症、喘息、炎症等の発
症に関与すると考えられているロイコトリエン類、５−
ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の生
体内合成に関与する酵素である。

従って、リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物は、
アレルギー症、喘息、炎症等の治療、予防に有用なもの
である。

かかるリポキシゲナーゼ阻害作用物質としては、カフェ
ー酸及びそのメチルエステルが知られている（Ｂ、　Ｂ
、　Ａ、工、　９２　（１９８４）　）が、そのリポキ
シゲナーゼ阻害作用は充分なものとはいえない。

かかる観点から、本発明者らはさらに優れたりボキシゲ
ナーゼ阻害作用を有する化合物を得るべく種々研究を重
ねてきたところ、一般式ｃ式中、Ｒ，およびＲ２はそれ
ぞれ水酸基またはアルコキシ基を示し、ｎは６〜１４の
整数を示す）で表わされるカフェー酸誘導体〔以下、カ
フェー酸誘導体（Ｉ）という〕が特に優れたりポキシゲ
ナーゼ阻害作用を有することを見出して本発明を完成す
るに至った。

〔発明の開示〕

本発明は、カフェー酸誘導体（１）を提供するものであ
る。

Ｒ，およびＲ２に関して、アルコキシ基は、直鎖状、分
枝状のいずれでもよく、たとえばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
１ｓｏ−ブトキシ等の炭素数１〜４のものが挙げられる
。

不発明のカフェー酸誘導体（１）は、たとえばカフェー
酸又はその反応性誘導体と一般式％式％（）で表わされる化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。

カフェー酸の反応性誘導体としては、たとえば酸ハライ
ド（酸クロライド、酸ブロマイド等）、混合酸無水物（
クロル炭酸エチル、トリエチルアミン等）などがあげら
れる。

カフェー酸を遊１１１１Ｍとして本反応に供する場合に
は、縮合剤、たとえばＮ、　Ｎ”−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドのようなＮ、Ｎ’　　−ジ置換カルボジイ
ミド、Ｎ、Ｎ”　−カルボニルイミダゾールのようなア
ゾライド化合物などの脱水剤を用いることが好ましい。

かかる縮合剤を用いる場合、反応はカルボン酸の反応性
誘導体を経て進行するものと考えられる。

本反応は、通常テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドなどの反応を阻害しない溶媒中で
行われる。特に好ましい溶媒は、テトラヒドロフランで
ある。反応温度は、室温〜５０℃が好適である。

得られたカフェー酸誘導体（１）は自体既知の方法にて
単離、精製することが出来る。

実施例１：カフェー酸へキシルアミド〔化合物（１）〕
の製造カフェー酸１８０＋ｎｇのテトラヒドロフラン５Ｉｌｌ
Ｉ／８液中に、ジシクロへキシルカルボジイミド２０６
ｍｇおよびヘキシルアミン１０１ｍｇを加える。この混
液を５０℃にて７時間攪拌を行い、反応溶液を濾過する
。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル／ヘキサン：酢酸エチル−１：１〕、さらに酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶を行い、白色結晶１００ｍＢを
得る。

融点　＝１４１〜１４３℃ ＩＲ：　Ｖｍａｘ　３５００．１６４５．１５８５．９
７０　ｃｍ−’ＮＭＲ：δＤ６−ＤＭＳＯ，ＣＤＣ１３
０，９２（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３１１　）１．０〜１
．７　　（ｍ、　８１１　）３．１〜３．４　　（ｍ、
　２Ｈ）６．４０　（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）６．８〜７
．１　　（ｍ、　３Ｈ）７、４０　（ｄ、　Ｊ　＝　１５Ｈｚ、　ｉＨ）実施例
２実施例１に準じて、カフェー酸オクチルアミド〔化合物
（２）〕およびカカフェー酸デシルアミド化合物（３）
〕の製造を行った。

カフェー酸オクチルアミド融点　：１１９〜１２１°ＣＩ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　３４９０．１６４５．１５８５
．９７０　ａｍ−１ＨＭＲ：δＤ＋−ＭｅＯＨ，ＣＤＣ
１３０，９０（ｍ、　３Ｈ）１．０〜１．７（川、　１２）１）３．３　　（ｍ、　　２１＋　　）６．３０　（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＬＨ）６．７〜７
．１　　（ｍ、　　３Ｈ）７．４１　（ｄ、　Ｊ＝＋４１１ｚ、　ＬＨ）カフェー
酸デシルアミド融点　；１１７〜１１９℃ Ｉ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　３５００．１６４３．１５９０
．９７０　ｃｍ　’ＮＭＲ：δＤ＋−ＭｅＯ）１．　　
ＣＤＣ１３０，９０（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）１．
０〜１．７　　（ｍ、　１６Ｈ）３．３　　（ｍ、　２Ｈ）６．３０　（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＩＨ）６．７〜７
．１（ｍ、３Ｈ）７．４３　（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＩＨ）実施例３実施例１に準じて、３．４−ジメトキシケイヒ酸を用い
て３，４−ジメトキシケイヒ酸オクチルアミド〔化合物
（４）〕の製造を行った。

Ｉ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　１６６０．１６００．９７０　
ｃｍ　’ＮＭＲ：δＣＤＣＩ３０．９０　　（ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ、　　３Ｈ）１．０
　〜１．７　　（ｎ＋、　　１２Ｈ）３．０　〜３．４
　　（ｍ、　　２Ｈ）３．８５　　（ｓ、　　６Ｈ）６．５０　　（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）６．７　〜７
．２　　（ｍ、　　３Ｈ）７．４５　（ｄ、　　Ｊ＝１
５１１’ｚ、　　ＩＨ）薬理実験１モルモットより採取した多形核白血球を酵素源とし、反
応液中に当該酵素と１４ｃでラベルしたアラキドン酸と
を加えて一定時間反応させ、この反応液中に各種濃度の
各種カフェー酸誘導体（Ｉ）を加えた。１４Ｃ−アラキ
ドン酸から５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナ
ーゼ又はプロスタグランジン合成酵素により合成された
５　−）ＩＥＴＥ及びロイコトリエンＢを薄層クロマト
グラフィーにより分離し、そのカウントを測定すること
によって酵素活性を求め、酵素活性阻害曲線がらｒ［）
ｓ。

を求めた。その結果は第１図に示す通りである。

毒性実験本発明の化合物のマウスに対する毒性は、いずれも経口
投与でＬＤ（資）値が１００ｍｇ／ｋｇ以上であり、投
与量にくらべて極めて大きく、安全域の広い化合物であ
る。

このように、カフェー酸誘導体（１）は、リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有し、ヒト、ウマ、イヌ、モルモット、
マウス、ラット等の哺乳動物における生体内でのロイコ
トリエン、５−ＨＥＴＥ合成阻害作用を有し、アレルギ
ー症、喘息、炎症等の治療・予防剤として有用であると
考えられる。

カフェー酸誘導体（１）は、適当かつ常用の製薬上許容
されるキャリアとの医薬製剤の形で経口的または非経口
的に投与される。

医薬製剤は錠剤、カプセル剤、散剤、坐剤、注射剤等の
常用の形を取りうる。

カフェー酸誘導体（１）は、たとえば、経口投与の場合
、通常１０〜３００ｍｇを１日１回または数回にわたっ
て投与されるが、年齢、体重、および／または処置すべ
き病状の重度や治療に対する反応によりその投与量は変
わりうる。

製剤処方例１化合物（１）、化合物（２）、化合物（３）又は化合物
（４１５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　５０１１ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ上記の各
成分を配合し、１錠１５０ｍｇの錠剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、カフェー酸誘導体（１）の各種リポキシゲナ
ーゼに対する酵素活性阻害作用を示すグラフである。 □　５−リポキシゲナーゼ一−−−１２−リポキシゲナーゼ −−−ＰＧ合成酵素手続補正書帽釦昭和５９年７月２７日

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水酸基またはア
ルコキシ基を示し、ｎは６〜１４の整数を示す）で表わ
されるカフェー酸誘導体。