JPS58189176A - １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、優れた抗菌作用を有する新規な１−スルホ−
２−アゼチジノン誘導体、その塩またはエステル、およ
びそれらの製造法に関するものである。

最近天然から単離された１−スルホ−２−アゼ、チジノ
ン誘導体はその特異な構造と抗菌活性とにより圧目を浴
びている〔ネイチャー（１ｉａｔｕｒｅ　）２８９巻、
５９０頁（１９８１）、２９１巻。

４８９買（１９８１Ｌ）。また、特開昭５５−１６４６
７２および特開昭５６−１２５３６２にはβ−フクタム
環の３位アシルアミノ基を＃１々変化させた１−スルホ
−２−アゼチジノン誘導体が、若干の４位置換体ととも
に開示されている。

本発明者らは、新規かつ有用な１−スルホ−２−アゼチ
ジノン誘導体ｔ−得る目的で鋭意研究した結果、式 〔式中、Ｒ１は水素原子ｉ九は低級アルキル基を、Ｒ２
は水素原子またはエステ／％／ｓＩＩ＆を、Ｒ３はアミ
ノ基の保護基を示す〕で表わされる化合物またはその塩
ｔスルホン化し、ついで保護基及び必要によジエステル
残基を脱離するか、あるいは（３Ｓ、４８）−Ｐスー３
−アミノ−４−力壓バモイ〃オキシメチｌＬ／−’ｌ−
ア（チジノンー１−ス〃ホン酸（以下“化合物（Ａ）”
と称する）、その樵またはエステμと式 〔式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｒ′　は水素原子また
はアミノ基の保護基を、Ｂ５はエステル残基を示す〕で
表わされるカルボン酸またはその反応性鉤４体を反応さ
せ、ついで保護基及び必要によりニスデル残基を脱離す
ると、式 ［式中の記号は前記と同意義〕で表わされる（３ｓ、４
３）−配位を有する１−スルホ−２−アゼチジノン誘導
体、その填ま友はエステμが得られること、そして得ら
れた化合物〔■〕、その塩またはエステルが緑膿菌金倉
むダラム論性菌に強い抗陪作用會示し、かつ微生物の産
生ずるβ−ヲクタマーゼにきわめて安定であることを見
出し、これらに基づいて本発明を完成した。

卸ち、本発明は、 （１）　　化合物（■〕、その塩またはエステル。

（２）化合物ＣＩ）またはその塩をスルホン化し、つい
で保護基及び必要によシエステμ残基を脱離することを
特徴とする化合物〔Ｉ〕、その塩またはエステルの製造
法。

（３）化合物〔Ａ〕、その填またはエステ〜と力μボン
酸（Ｉｆ）を九はその反応性誘導体管反応させ、ついで
保護基及び必要によりエステル残基を脱離することを特
徴とする化合物〔ｌ〕、その塩またはエステルの製造法
に関する。

前記式（Ｉ）、（’Ｉｔ）および（ｍｌ）においてＲ１
で示される低級アルキル基のアルキ〜としては、炭素数
１〜４のものが好ましく、友とえばメチ〜。

エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチμ、イン１０ビル、イ
ソブチル等が用いられる。

前記式ＣＩ）および（１）においてＲ２で、また式（ｎ
）においてＲ５で示されるエステ／４ｙ残基としては、
たとえば血中濃度を増加させ、有効時間ｔ−ｍ長させる
効果のある生物学的に活性なエステｌｖＳ！基、九とえ
ばメトキシメチ〜、エトキシメチル、イソ１０ボキシメ
チ／Ｌ／、α−メトキシエチル、α−エトキシエチル等
のα−（Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１４）アルキル基、た
とえばメチル千オメチル、エチルチオメチμ、イソ１０
ビルチオメナμ等の（Ｃ１−、）アルキルチオメチ／Ｌ
／基、たトエハピバロイルオキシメチル、α−アセトキ
シエチＩｖ等のα−（０２−６’）アシルオキシ（Ｃニ
ー４）アルキル基、たとえばエトキシカ〜ボニｐオキシ
メｆｌＶ、α−エトキシカ々ボニルオキシエチル等のα
−（Ｃ□−４）アｙコキンカμボニ〜オキシ（Ｃ□−１
）アルキル基等が用いられるほか、通常力ρポキ￥ｙ基
の保護基として用いられるエステ／４ｙ残ａＸ、ｆＣと
えばｔ−グチμ、ペンツヒドリ−〃。

ベンジル、ｐ−二）ロベンＳ）　Ａ／　、　ｐ−メトキ
／ヘンジρ、ｐ−ニトロフェニル、β−トリメチ〜シリ
ルエチｐ、β、β、β−トリクロロエチル、トリアルキ
）ｖＨ７す／Ｉ／（たとえばｔ−グチ〜ジメチ〜シリ〜
、イソ１０ビルジメチ／Ｌ’　Ｖすμ等）等が用いられ
る。カルボキシル基の保護基としてのエステル残基とし
ては、たとえばｔ−グチ〜、ペンツヒドリー〜、Ｐ−ニ
トロベンジμ等が特に好ましい。

前記式（Ｉ）および〔■〕においてそれぞれＲ３および
Ｒ４で示されるアミノ基の保護基としては、通常β−ラ
クタム系抗繭化合物の合成に際してこの目的に用いられ
る４のが便宜に採用される。たとえばホルミｐ、アセチ
ル、モノクロロアセチル。

ジクロロアセチル、トリクロロアセチ〜、トリプルオロ
ア七チＡ／等のアシル基、たとえばｔ−プトキシカルボ
ニ〜、２−シアノエトキＶカルボニ〜。

β、β、β−トリクロロエＦキシカ〜ボニル、β−トリ
メチルシリルエトキＶカルボニ〜、ベンジルオキシカ〜
ボニ”　ｅ　ｐ−ニトロベンジ〜オキＶカルボニル、ｐ
−メトキンベンジルオキシカルボニル、ジフエニμメチ
ルオキＶｔｊ１４／ボニ〜等のエステル化された力〜ボ
キＶ／Ｉ／基、さらにたとえばトリチル、トリアルキル
シリル等のアミノ基の保護基が用いられる。なかでもホ
ルミ〜、モノクロロアセチル、）リチｙ等が特に好まし
い。

本願目的化合物（１Ｎ）は、そのスルホ基およびカルボ
キシル基を遊離のままで用いてもよいが、常法によりた
とえばナトリウム、カリウム等の熱浸性カチオン、たと
えばアルギニ７、オ／ｕ　：　ｆ　７゜リジン、ヒスチ
ジン等の塩基性アミノ酸゛、たトエばＮ−メチルグルカ
ミン、ジェタノールアミン。

トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノ
メタン等のポリヒドロキシアルキルアミン等との塩を形
成させて用いてもよい。ま友チアゾー／Ｌ／環２位のア
ミノ基も遊離のままで用いて吃よいが、常法により九と
えは酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩
、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸
との塩、たとえばアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸
性アミノ酸等との塩を形成させて用いてもよい。さらに
カルボキシル基は上ＥＲＡ　およびＲ５の説明で述べた
ような生物学的に活性なエステ、Ａ／残基とエステ／Ｉ
’を形成させて用いることもできる。、また、本願目的
化合物〔ｌ〕は、ラセミ体として用いてもよいが、＜　
ａ　ｓ　’、　４８　）−配位を有する光学油性体が本
質市な抗菌活性を示す物質であり、本願はこの（３８，
４８）−配位を有する化合物〔ｌ〕。

その壇、エステルおよびその製造法全提供するものであ
る。

目的化合物（１）ｔたはその堆あるいはエステルは、主
としてグフムー陰性Ｈｉ面に対して活性な価値ある抗生
物質であシ、人及び家畜の医薬として利用され、種々の
細菌によって引起される感染を処理する抗菌剤として安
全に使用される。更に、本発明の化合物（１）ｔたは塩
あるいはエステ〜は、たとえば飼料【防腐する喪めに殺
菌剤として動物供給飼料に添加される。ｔた、九とえば
医科及び歯科装置上の有害な細面の生長會破かい及び阻
止する殺菌剤として及びたとえば水を基にし九ペイント
及びペーパーミルの白水中などにおりる有害な細菌の生
長を阻止する工業用殺菌剤として、溶液１ミリオン部当
シ化合物（１）またはその樵あるいはエステＩｖ０．１
〜１００部の範囲の濃度で水性組成物に使用することが
できる。

本発明の化合物〔ｌ〕、その塩またはエステルは、櫨々
な医薬製剤の何れかの製剤において単独でまたは他の活
性成分と組合せて使用することができ、たとえばカプセ
ル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液またはエリキシμとして
使用し得る。これらは、経口的に、静脈内にまたは筋肉
内に投与することができる。

経口投与に用いる錠剤は、普通の賦形剤たとえハ結合剤
たとえばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ツルピト
ーＡ／、　　）ラガントゴム、ポリビニルピロリドンな
ど、充填剤たとえばフクトース、ＷＩ類、とうもろこし
澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンなど、
＃滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、ンリカなど、崩かい剤皮とえば
馬鈴薯澱粉などまたはたとえばナトリウムフウリルサル
フエートのような利用し得る湿潤剤を含有し得る。

錠剤は、当該技術によく知られている方法によって被覆
することができる。経口液状製剤は、水性または油性Ｍ
濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形−
になし得ることができ、また使用前に水または他の適当
な溶媒に溶解する乾燥製品であってもよい。このような
液状製剤は、懸濁剤たとえばソルビトールシロップ、メ
チルセルローズ、グルコース／ｍ［シロップ、（フチン
、ヒト“ロキシエチ〜セ〜ローズ、力〜ボキシメチルセ
ルロース°、ステアリン酸アμミニウムゲμなど、水素
添加可食油九とえばアーモンド油、分層ヤシ油、油状エ
ステルなど、グロビレングリコールまたはエチルアルコ
ール、防腐剤皮とえばメチルまたはグロピＡ／Ｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、ソルビン酸などを含有することも
できる。坐剤は、普通の坐剤基質として九とえばココア
・パター１友は他のグリセフィトなどを用いることがで
きる。

注射用組成物は、アンプ、Ａ／ｉたは防腐剤′ｆｃｉ＆
加した容器の単位に用形襲で提供し得る。該組成物は、
油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳Ｓ液のよ
うな形態であってもよく、懸濁剤、安定剤及び（または
）分散剤のような補助剤ｔ−適宜含有していてもよい。

また、活性成分は、便用前に適当な溶媒例えば殺菌した
発熱性物質を含有していない水で再構成する粉末形−に
なし得る。

また、鼻及びのどの粘ｆｉｌｌまたは気管支組織によっ
て吸収される過当な形−１九とえば粉末、液状スフ”レ
ー又は吸入剤、ロゼイン、のどペイントなどの形見に製
剤化することもできる。目または耳の医業投与に対して
は、液状または半固体形−のカプセルとしてま九は滴下
剤として使用し得るっさらに、軟責、クリーム、ローシ
ョン、ペイント、粉末などのような疎水性または組水性
基剤金便用して外用剤としてもよい。

また、担体以外に、たとえば安定剤、結合剤、酸化防止
剤、防腐剤、１ｌｌｌ’＊剤、Ｍ濁剤、粘稠剤または風
味剤などのような他の成分を含有し得る。

史に、組成物に池の活性成分全含有せしめてより広いス
ペクトルの抗菌活性を与えることもできる。

水道に対しては、長く作用するまたは速やかに放出する
基質中の乳腺内製剤として処方し侮る。

本発明の化合物〔曹〕、その塩またはエステルは、＃ｌ
＃ｉ志染治速染治療剤、九とえば哺乳動物の呼吸器感染
症、尿路感染症、化部性疾患、胆道感染症、賜内愁染症
、産婦人科感染症、外科感染症などの治療に用いること
ができる。その１日投与盪は、処理される患者の状態及
び宿主の体重、投与の方法（一般的感染に対して好適な
非経口的方法及び腸感染に対する経口的方法）及び頻度
などによってきまってくる。一般に、１日当りの経口的
関用量は、１日当り１回またはそれ以上の通用において
、患者の体重１峠当り活性成分約１５〜３００ｑからな
る。大人の人間に対する好適な１日当りの関用量は、体
重１峠当り活性成分として約１０〜約１５０〜で６９、
毎日２〜４回に分けて１回約２．５〜約７５ｓｙ／ムｑ
となる量會非経口的に投与するのが過当である。

化合物〔門〕、その填またはエステ／Ｌ／ｌ−含む組成
物は、たとえば固体または液体の経口的に摂取できるよ
うな幾つかの単位便用形態で投与し得る。

液体または固体の単位蘭用当りの組成物は活性物質０５
〜９９％を含有する。好適な範囲は、約１０〜６０％で
ある。組成物は、一般Ｋ、活性成分子ＪＩ　５〜１５０
０Ｍｖを含有している。しかしながら、一般に、約２５
０〜１０００１ｖの範囲の便用量ヲ関用することが好適
である。

本願１的化合物〔門〕、その塩またはエステルは、たと
えば化合物ＣＩ）またはその塩をスルホン化し、ついで
保護基及び必要によりエステＩ′Ｌ／残基を脱離するこ
とにより製造できる。

原料化合物ＣＩ〕は、遊離のままであるいは化合物し門
〕で述べたごとき塩の形で使用される。

本反応におけるスルホン化は、化合物〔Ｉ″ｌまたはそ
の塩の１位にスルホ基を導入することであり、化合物（
′Ｉ）またはその塩とたとえば無水硫酸あるいは無水硫
酸の反応性誘導体等と全反応させることにより行なうつ
無水硫酸の反応性誘導体としては、たとえば無水硫酸−
ビリジン、無水硫酸−ピコリン、無水硫酸−ルチジン、
無水硫酸−Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、無水硫酸−ジオキサン、無
水は酸−トリメチルアミン、無水硫酸−クロロスルホン
酸などの付加体ま友は硫酸−無水酢酸の混合物などが用
いられる。上記スルホン化反応では、化合物「■」１モ
ルに対し、無水硫酸またはその反応性＃導体全約１〜１
０モル、好ましくは約１〜５モ／Ｌ／ｙｅ用する。反応
温度は、約−２０〜約８０℃、好ましくは０〜６０’Ｃ
である。

通常溶媒を便用するのがよく、該溶媒としては、水、ま
たは友とえはジオキサン、テトフヒドロフフン、ジエチ
〜エーテｐなどのエーテル類、たとえば酢酸エチル、ギ
酸エチルなどのエステル類、たとえばクロロホルム、ジ
クロルメタンなどのハロゲン化度化水素類、たとえばベ
ンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの膨化水素類、友
とえばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類などの通常の有機溶媒などが単独ま
たは混合して用いられる。用いられる原料←Ｉ〕、ヌル
ホン化剤、反応温度、＃媒の種類により異なるが、通常
数十分から数十時間で反応は終了するが、ときに数日間
を要することもある１反応終了後、反応生成物はたとえ
ば溶媒抽出、再結晶、クロマトグツフィー等それ自体公
知の精製分離手段によシ任意純度のものとして得ること
もできるが、反応混合物のまま次の工程の原料として用
いることもできる。

つぎに、得られたスルホン化反応の生成物よシ保護基及
び必いによりエステＡ／残晟を脱離すると目的物が得ら
れる。ここにおいて、必要により脱離されるエステＡ／
残基は、一般に力ｙホキシル基の保護基として用いられ
スルホン化反応後容易に脱離できるものであり、Ｒで示
されるアミノ基の保護基の脱離と同時に、あるいはアミ
ノ基の保護基の脱離前１＋は後に脱離してもよい。また
、このようなアミノ基の保護基及び力〜ホキシル基の保
護基は、その稙蛸により、上記スルホン化の反応条件Ｆ
に脱離する場合もあシ、この場合には廖丁たに脱磁工程
を行なう必要はない。アミノ基の保護基及び力μホキシ
ル基の保護基を脱離する方法としては、該保護基の種類
に応じて、たとえば酸による方法、塩基による方法、還
元による方法等ｔＳ宜選択して行うことができる。ここ
で酸による方法の場合には、保護基の種類その他の条件
によって異なるが、酸としてたとえば塩酸、硫酸、リン
酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フ”ロ
ピオン酸、ベンゼンスμホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が便用される
。塩基による方法の場合には、保護基の種類その他の条
件によって異なるが、塩基としてたとえばナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属もしくは力ｆｉ／Ｖウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物を九は炭ｗ
ｍ等の無機塩基、九とえば金属アルコキサイド類、有機
アミン類、第四級アンモニウム塩等の有機塩１の他、基
本性イオン交換ＩＩ脂等が使用される。上記酸またＦｉ
塩基による方法の場合において溶媒を使用する場合には
親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用されることが
多い。還元による方法による場合には、保護基の種類そ
の他の条件によシ異なるが、たとえばすす、亜鉛等の金
属あるいは２塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と
、たとえば酢酸、フ”ロビオン酸、塩酸等の有機および
無機酸等の酸ｔ−に用する方法、接触還元用金属触媒の
存在ｔに還元する方法等が用いられる。ここで接触還元
による方法で使用される触媒としては、たとえば白金線
、白金海綿、白金黒、酸化白金、コロイド白金等の白金
触媒、皮とえばバッジラム海綿、パラジウム黒、酸化バ
ッジラム、バッジラジウム炭素、パラジウムンリカゲμ
、コロイドパフノウム等のバッジラム触媒、たとえば還
元ニツ・ケル、酸化ニッケ〜、フネーニッケル、漆原ニ
ッケル等のニッケル触媒等が挙げられるっまた金属と酸
による還元方法の場合においては友とえば鉄、クロム寺
の金属化合物とたとえば塩酸等の無機酸またはたとえば
ギ酸、酢酸、１０ピオン酸等の有機酸が使用される。還
元による方法は通常溶媒中で行われ、たとえば接触還元
による方法においては九とえばメタノ−〃、エタノ−μ
、グロビルアルコール、イングｐピ〃アルコー〜等のア
ルコール娯、酢酸エチＡ／等が繁用される。また金属と
酸による方法においては水、アセトン等が繁用されるが
酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用することもで
きる。酸による方法、塩基による方法、還元による方法
における反応温度は、通常冷却下ないし加ＩＭ桟度で行
われる。、また、ノリρ基を含む保−Ｍ＆金脱離するた
めには、たとえばテトラブチルアンモニウムフルオフイ
ド、フッ化カリウム等のフッ素イオンを含む化合物を使
用することもできる。さらに、アミノ基の保護基がモノ
クロロアセチル基の場合には、良とえばチオ尿素または
Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム等を便用する
ことによシ容易に脱離することができる。

１＋、本願目的化合物は、化合物〔ム〕、その場ま九は
エステルと力〜ボン酸（ＩＩ）ま九はその反応性誘導体
を反応させ、ついで保護基及び必要によりエステ／Ｌ’
残基を脱離するととによシ製造することができる。

化合物（Ａ）は、遊離のままで用いて４よいが、化合物
Ｂｔ）で述べ九ような塩、エステルとして用いてもよい
。力〜ボン酸（Ｉｔ）は、力〜ホキシル基を遊離の１ま
で用いるほか、力〜ボキＶ〜基の反応性誘導体にして用
いる。力〜ボン酸（ＩＩ）の反応性誘導体としては、た
とえば酸ハライド。

酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステ
ル等が用いられ、このような反応性誘導体を具体的に述
べると次のとおりである。

１）酸ハフイド： ここで酸ハフイドとしては、たとえば酸クロライド、酸
ブロマイド等が用いられる。

２）酸無水物： ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキｙ炭酸混
合酸無水物、脂肪族力ρボン酸（九とえば、酢酸、ピバ
ｌｖ酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロ声酢酸等）混合
酸無水物、芳沓族力ｐボン酸（たとえば、安息香酸等）
混合酸無水物、対称型酸無水物等が用いられる。

３）活性アミド°： ここで活性アミドとしては、たとえばビフゾーｙ、イミ
ダゾ−だ、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール
、ベンゾトリアシーｙ寺とのアミドが用いられる。

４）活性エステ／Ｌ／： ここで活性エステ〜としては、たとえばメチルエステル
、エチルエステル、メトキシメチルエステル、フ”ロバ
ルギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２．４
−ジニＦロフェニルエステル、トリクロロフエニｌレエ
ステル、ペンタクロロフエ二〜エステル、メＶＡ／フエ
二々エステ〜等のエステ〃の他、１−ヒドロキシ−ＩＨ
−２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクＶンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタ〃イミＦ等とのエステル等が用いられる
。

５）活性チオエステ″ｌｖ： ここで活性チオエステ〜としては、たとえば２−ビリシ
μチオ−〜、２−ベンズチアシリμチオーμ等の複素環
チオーμ等とのチオエステル等が用いられる。

以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸（ｎ）に
おけるＢｌ　　、いおよびＲ５の種類によって適宜選択
される。

本方法においては、まず化合物〔ム〕、その樵またはエ
ステ１ｖｓ１基に対してカルボン酸ＣＩ［）またはその
反応性誘導体を１−ｔ／Ｉ／以上好ましくは１〜４モル
反応させることによ）行なわれる。本反応は、通常浴媒
中で行なわれる。溶媒としては水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリμ、塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタン、テトラヒドロフフン、酢酸エチル、Ｎ、
Ｍ−ジメチルホルムアミＦ、Ｎ、Ｎ−ジメチμアセトア
ミド、ピリジンまたはその他の反応に関与しない一般有
機溶媒が用いられ、これらのうち親水性の溶媒は水と混
合９て使用することもできる。力〃ボン酸〔１ｌ）ｆｆ
ｉ遊庵のままで使用する場合には、縮合剤の存仕トに反
応を行なうのが好ましく、そのような縮合剤としてはた
とえばＭ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
、Ｎ−シクロヘキシμ−Ｎ’−モルホリノエチルカ〃ポ
ジイミド、Ｎ−シクロヘキシ＃−Ｎ’−（４−ジエチμ
アミノシクロヘキＶＡ／）カルボジイミド、Ｎ−エチル
−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ１０ピ〜）力μポジイミ
ド等が用いられる。また、たとえば廣酸アルカリ金属、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリグチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン等の
トリアルキルアミン、Ｎ、Ｈ−ジアルキルアニリン、Ｎ
、Ｎ−シアμキ〜ベンジ〜アミン、ピリジン、ピコリン
、ｙアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０，］
］ノンー５−エン１，４−ジアザビシクロ（２，２，２
，１オクタン、１゜８−ジアザビシクロ（５，４，４）
ウンデセン−７等の塩基の存在下に本反応を行なうこと
ができ、塩基もしくは前述の縮合剤のうち液体のものは
溶媒を兼ねて使用することができる。反応温度は特に限
定されないが、通常冷却下ないしＦｉ室温で行なわれる
ことが憂い。数分〜数十時間で反応は完了する。本反応
で得られる生成物は、自体公知の手段たとえば濃縮、液
性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留、クロ
マＹグフフイなどにより単離精製することもできるが、
単離することなく反応混合物のまま次の工程の原料とし
て供してもよい。

上記のアシル化反応で得られる生成物は、ついで保護基
及び必要によりエステ１ｖｓ１基を脱離する工程の原料
に用いられる。本脱離工程は、前記したスルホン化後の
保護基及び必要によりエステル残基金脱離する工程と同
様にして行なわれる。

さらに、本願目的化合物は、たとえば化合物〔Ａ〕〔た
とえば式 で表わされる〕、その塩ｔ＋はエステルと式〔式中、Ｒ
′は前記と同意義〕で表わされる化合物またはその反応
性誘導体を反応させ、得られる式 〔式中、Ｒ４は前記と同意義〕で表わされる化合物、そ
の塩またはエステルと式 ％式％ 〔式中、Ｒは前記と同意義〕で表わされる化合物または
その塩とを脱水縮合させ、ついで保護基及び必要により
エステ／Ｌ’残基を脱離するなどにより製造することも
できる。上記化合物（ＩＶ）と〔■〕の反応は、化合物
（Ａ）とカルボン１■〕の反応と同様にして行なうこと
ができ、化合物（Ｖｌ）と〔■〕との脱水組合反応は、
たとえば特開昭５２−１２５１９０などに記載されてい
る方法に準じて行なうことができる。ま九、保護基及び
エステｆｉ７残基の脱離は、前記と同様にして行なうの
が有利である。

かくして得られる保護基及び必要によシエステ／Ｌ／Ｉ
Ａ基の脱離された本願目的化合物（ｍｌ）は、前記のご
とき自体公知の手段により単離精製される。

なお、化合物〔Ｉ〕は、スルホ基、カルボキＶ〜基を有
するほかアミノ基を有するので、一般に、塩基や酸と作
用して塩を形成し得る。したがって、化合物ＣＩ！１，
１は、塩として採取されることもあり、塩として得られ
た本のを遊離形にしてもよくまた他の塩としてもよい、
さらＫ、遊離形で得られた化合物（１）を塩としてもへ
に、、塩基との塩として得られた化合物（ＩＩ）を遊離
形にする方法としては、たとえば酸を用いる方法等が用
いられる。

使用される塾、保護基の種類、その他の条件によって異
なるが、酸としてたとえば、塩酸、硫酸、リン酸等の無
根酸、ギ酸、酢酸、ｐ−）ρエンスルホン酸等の有機酸
が繁用される。その他、酸性イオン交Ｉ！＃樹脂等が使
用されるっまた、溶媒としてはたとえばアセトン、テト
ラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジオキサン
等の親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用されるこ
とが多ないし加温下に行なってもよい。反応時間は、酸
および溶媒の種類、温度によって異なるが、一般に短時
間で終るのが好ましい。得られる遊離形の化合物〔閂、
）は前記のごとき公知の手段によシ単離することができ
る。さらに、常法に従って、遊離形または塩で得られた
化合物（ＩＩ）をエステルに変換すること本できる。

なお、本願において用いられる原料化合物ＣＤ、［Ａ１
、（ＩＩ）は、たとえば以ｔに示す方法あるいはそれに
準じた方法などによって製造することができるユ 方法１） （ラセミ体） 〔■〕 （３８，４８） （、ＩＸ　） （Ｘ） （ＸＩ） 〔罵〕 １：Ｘｌ［） 〔Ｘ　ＩＶ　） （ＸＶ） アイー悼（え　。、〕 方法３） 〔■）　　　　（ＸＶＩ）　　　　　　ＩＪ貞〕（ｍ） １）ｌ 〔■〕 ＣＩＣＨ２Ｃ０ＣＨ２Ｃｏ２Ｅｔ　＋　Ｈ２ＭＣ８ＮＨ
，−−−−−）（ｘｘｔ）　　　　　　　　００１） 〔ゑ１〕 （ｘｘｔｖ） （ＸＸＶ」 〔ｘｘＶ１〕 １、式中、ＤＭＢは２，４−ジメトキシベンジμ基を、
Ｃｂｚはベンジルオキ７カルポ二〜基を、Ｅｔはエチル
基を、ＰＮＢはｐ−ニトロペン！／ｌｖ基を示し、１１
は前記と同意義〕。

上記方法１）における出発原料であるシス−３−アミノ
ー４−メトキシカルボニ／＆／−１−（２゜４−ジメト
キシベンジル）−２−アゼチジノン〔■〕は、たとえば
ジャーナル・オプ・ザ・アメリカン・ケミカ／Ｌ／彎ソ
サイアテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）　９
９巻。

２３５２頁（１９７７）等に記載されている公知化合物
であり容易に得ることができる。化合物（ｎ）は、たと
えば上記方法３）あるいはこれに準じた方法等によって
製造することができる。Ｘ体的な方法に関しては、九と
えば特願昭５６−１９４３１１および特願昭５７−０１
１９６５等に記載されている。

かくのごとくして得られる原料化合物ＣＩ）、（Ａ）、
（Ｉｔ）は、前記のごとき公知方法で分離、精製した後
にあるいは反応混合物のまま本願反応の原料として供さ
れてもよい。

本発明は、さらに下記の実験例、実施例、参考例で詳し
く説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発
明ｔ−限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱
しない範囲で変化させてもよいっ 実施例、参考例のカラムクロマトグフフイにおける浴出
は、特記しない場合はＴ　Ｌ　Ｃ（Ｔｈ１ｎＬａ、ｙｅ
ｒ　　Ｃｂｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグ
ツフィ）による観祭下に行なわれた。ＴＬＣ観楽におい
ては、ＴＬＣ７”レートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ　）
社製の６０　Ｆ２５４　　を、展開溶媒としてカラムク
ロマトグフフイで溶出ｉ＠媒として用いられた溶媒を、
検出法としてＵＶ検出器を採用した。また、ＴＬＣプレ
ート上のスポットに４８％臭化水素酸を噴勝し、加熱し
て加水分解した後にニンヒドリン（ｎ１ｎｈｙｄｒｉｎ
）試薬ｔ−”Ｊｉｉｌ　Ｌ、再び加熱して赤〜赤紫色に
変わる現龜も検出法として併用して目的物を含む溶出分
ｉ！Ｉｌを礒認し、集めた。展開溶媒として二種類以上
のものが用いられている場合は、特記しない限９、はじ
めに用いられる溶媒で副産物ｔｍ出し、つづいて用いら
れる溶媒で目的物を浴出している。′アンバーライト（
ムｍｂｅｒｌｉｔｅ）”を用いるカラムクロマトグフフ
ィ精製では、展開溶媒として実施例、参考例中に特にぎ
及がなされていなければ、最初に水、ついでエタノール
水溶液を濃度を徐々に上げながら用いた。目的物を含む
溶液の乾燥に際しては、特に記載しないかぎシ無水硫酸
す）ＩＪウムを乾燥剤として用いた。

“アンバーライト”はローム　アンド　ハース社（Ｒｏ
ｈｍ　　＆　　Ｈａａｓ　　Ｃｏ、　ｉｎ　Ｕ、Ｓ、ム
、）製で、“ダウ汐エックス（Ｄｏｗｅｘ　）”はダウ
ケミカフ桐１（Ｄｏｗ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、
　）　ｌｉである。ＮＭＲスペクトルは、内部または外
部基準としてテトラメチルシンフン會用いてＥＭ　３９
０　（９（ｌ　ＭＨｚ　）またはＴ２Ｏ（６０ＭＨｚ）
型スペクトロメーターで漉定し、全Ｉ値’ｔ”　ｐｐｍ
で示した。実施例、参考例中の記号は次のごときを意味
する。

８　：ンングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ　）ｄ　：ダグレ
ット（ｄｏｕｂｌｅｔ　）ｑ　：クワ／ｌ’ゲット（ｑ
ｕａｒｔｅｔ　）ＡＢｑ　：　　ＡＢ型クりルテット（
ＡＢ　ｔｙｐｅ　　ｑｕａｒｔｅｔ）（１，ｄ　　ダブ
ル　ダグレット（ｄｏｕｂｌ、ｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）ｍ
　：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ　）ｂｒ、：
１０−ド（ｂｒｏａｄ　） Ｊ　　：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇｃｏｎｓ
ｔａｎｔ　）Ｈｚ；ヘルツ（Ｈｅｒｚ　） 〜　；ミリグラム（ｍｉｌｌｉｇｒａｍ　）ｇ　；グラ
ム（ｇｒａｍ　、） ｍｌ　　　　　：　　　ミ　　リ　　リ　−　タ　−　
　（ｍ１ｌｌｉｌｉｔｅｒ　　　）Ｐｈ、フェニル（、
Ｐｈｅｎｙｌ　） ＭｅＯＨ：メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ　）ＣＨＣＬ
３：クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ　）ＤＭＳＯ
，ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏ
ｘｉｄｅ　ン冥験例 実施例２．および４．で得られる目的物につき、ＶＩ　
Ｃ（ｍｃｇ　７ｓ／　）を下記方法にょシ廁定して下表
にまとめた。

測定方法 試験化合物のＭＩＣは寒天希釈法（ａｇａｒｄｉ−１ｕ
ｅｉｏｎ　　ｍｅｔｂｏｄ　）　　により決定されたつ
即ち、顧次４められた試験化合物の水溶液１．０ｓ／を
シャーレ（ｐｅｔｒｉ　　ｄｉｓｈ）に注ぎ、次にトリ
プテイカーゼ　ンイ　アガー（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　
８０７　ａｇａｒ）９、０　ｍｌを注いで混ぜる。その
混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁ｇＩ（約１０６　
ＣＩＦＵ／ｓＪ）を塗床する。３７℃で、−要項＠　（
１ｎｃｕｂａｔｉｏｎ　）　した後、試験−の増殖を完
全に阻害する試験化合物の最低濃度を、最小阻止濃度（
Ｍ　Ｉ　Ｃ：ｍｉｎｉｍａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　　
ｃａｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　）とする。

試験菌 （１）エンテロバクタ　クロアカニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ　）工ＦＯ１２９３７ （２）クレプジエフ　ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅ
ｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）Ｔ　Ｎ　　１７１１（
３ンシユート“モナス　アエμギノーザ（Ｐａｅｕｄｏ
ｒｎＤｎａａａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　Ｇ　Ｎ　　３４
０７結果 参考例　ｌ シス−３−アミノ−４−メトキシヵルボニμｍ１−（２
，４−ジメトキシベンジμ）−２−アゼチジノン２３．
５４　ｇとジー（ｐ−トルオイＡ／）−Ｄ−酒石酸七ノ
ハイドレート１６．１７　ｇをアセトニトリ／し６００
ｄに加え、加温して溶かした後濾過［−放冷する。析出
結晶を戸数し、冷却したアセトニトリルで洗浄すると塩
２０．３　ｇが得られる。

どれをアセトニトリ／’３００ｓ／がら再結晶して１６
、３　ｇの塩を得る。

一点　１６５−１６８　”Ｃ 〔α〕ｏ＋７１．９°（ｃ　＝　０．９８５　、　Ｍｅ
ＯＨ）この鳩を水１００ｓｉ？とテトラヒドロフラン２
００ｄの混液に浴かし、ｐ酸水素ナトリウム６．１ｇを
加える。次に水冷下か！！まぜながらカルボベンゾキシ
クロッイド４．２−を滴下する。水冷下１時間。

￥温で１時間かきまぜた後減圧下、浴ｉａｏ″Ｃ以下で
テトラヒドロフランを留去する。残留物に酢酸エチル４
００ｄと水２００ｍを加えて揚りまぜる５、水層は＃酸
エチル２００ＴＩｄで再抽出し、抽出液を合わせて２％
重曹水で２回洗浄する。ついで食塩水、ＩＮ塩酸１食塩
水で順次洗浄し、乾燥後減圧下にｆ８謀を留去して、残
留物にエーテル３０ｄを加える。生成する結晶を炉取し
、酢酸エチル５０ｍ１Ｋ加温して溶かし、濾過後ろ液に
ヘキサン５０　ｍｌを加えて放冷する。析出する無色結
晶を枦取すると（３Ｓ、４Ｓ）−シス−３−ベンジルオ
キシカルボキサミド−４−メトキシカルボニル−１−（
２，４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチジノンが６
．４５ｇ（３７，５％）得られる。

一点　１２０−１２１℃ 〔α）　　＋２４．４’（Ｃ−１，０８，ＣＨＣｌ５）
ヌジーール　−ｌ　＋ ＩＲνｒｎａｘ　　　　　　、　　３３００　　、　１
７７０　　。

Ｉ’１１ １７４５．１６９５　。

元素分析値”２２Ｈ２４Ｎ２０７としてＣｌ９Ｑ　　　
　　Ｈ％）　　　　Ｎへ）計算＊　　　６１．６７　　
！Ｌ６５　６．５４９！測値　　　　６１．５０　　　
５．５９　　　６．３７参考例　２ （３Ｓ、４Ｓ）−１’スー３−ベンジルオキシカルボキ
サミド−４−メトキシカルボニル−１＝（２，４−ジメ
トキシベンジル）−２−アゼチジノン１２．８ｇをテト
フヒドロフフン３００　ｄＫ溶かし、水冷下かき混ぜな
がら、水素化ホウ素ナトリウム２８ｇを冷水１５０ｄに
溶かした溶液を１０フヒドロフランを留去し、残留物に
水を加えて濾過する。水、酢酸エチルで洗浄すると４４
ｇの粗結晶が得られる。母液ならびに洗液を合わせて振
夛混ぜ酢酸エチル層を分取する。水層は＃醗エチルで再
抽出し、酢酸エチル層を合わせてＩＮ塩酸。

食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
に濃縮し、残留物にさきに得られた粗結晶を合わせて＃
酸エチルから再結晶すると、（３ｓ。

４Ｓ）−シス−３−ベンジルオキシカルボキサミにて９
．１　ｇ　（７６％）ｖ＠られる。

一点　１３７〜１３８＠Ｃ ［α）　ｏ−３２，７°　（ｃ　＝　ｌ　、　ＣＨＣｌ
５　）１、、二手−＃、、−１：３４８０．３３４５．
１７４０　。

１７１５．１６９５ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ：　３．５〜１９　（３Ｈ、Ｃ
４−Ｈ。

Ｃ４−Ｃ）１２）、３．７８（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）。

：１（７９（３Ｈ，＠、ＯＣＲ，）、４３５（２Ｈ。

Ｓ、Ｎ、−Ｃ）ｌ、）　　１４．９〜５．２（１Ｂ、Ｉ
ｌｌ。

Ｃ３−Ｈ）　、　５．０７　（２Ｈ、ｍ　、　Ｃ０ｆ）
　。

６．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈ！、Ｃ３−ＮＨ）。

６、３〜６．６　（２Ｈ、ｍ　、芳香族７”ｏ）ン）。

７．１〜７．３（ＩＨ，ｍ、芳香族プａ）ン）。

７、３２　（５Ｈ、島、（）） 元素分析値　Ｃ２□）１２４Ｎ、０６としてＣ（２）　
　　　Ｈ６Ｑ　　　　Ｎｍ 計算値　　６２．９９　６．０４　７．００賽＃ｌｉ！
　　　６２．９２　５．９０　７．０３参考例　３ （３Ｓ、４Ｓ）−ｓｙスス−−ベンジルオキシカルボキ
サミド−１−（２，４−シメトキＶベンシル）−４−ヒ
ドロキシメチｆｉ／−２−アゼチジノン２．０ｇ１１−
４化メチレン４０ｍ１に溶かし、水冷下かキマぜながら
クロロスルホニルイソシアナートα５２ｍを加える。水
冷下３０分間かき混ぜた後クリロスルホニルイソシアナ
ー）０．３５ｓＺをｉ加して史に１０分間かき混ぜる。

反応液に亜硫酸ナトリウふ１．２６　ｇを水３０ｗｋｔ
に溶かした溶液を水冷下で加え、室温で１時間かき混ぜ
る。減圧下に塩化メチレンを留去し残留物をクロロホル
ムで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄後無水硫酸マグネ
Ｖつふで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にエ
ーテルを加えて濾過すると２．．４６ｇの粗結晶が得ら
れる。１本品を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とにより、（３Ｓ、４Ｓ）−シス−３−ベンジルオキシ
カルボキサミド−４−カルバモイルオキシメチル−１〜
（２，４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチジノンが
無色結晶として１．７２ｇ（７７，７％）得られる。

一点　１７９−１８０℃ ［α］　　ｒ＋＋３４．５″（Ｃ＝０．８　、ＤＭＳＯ
）ＩＲνＫＢ’ａ−１：３４１０，３３００．１７６０
゜ａｘ １７１　Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）Ｊ：　ｌ　７４　（３）１　
、　ｌ　、　０ＣＨ３）。

１７６　（３Ｈ、＠　、０ＣＨ３）　　、　　＆７〜４
．３（３８、ｍ　、Ｃ，−Ｈ、Ｃ４−ＣＨ，）、　４．
２０（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ冨１５Ｈ翼、ＮニーＣＨ２
）　　。

４．９２（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−５，１０Ｈ１゜Ｃ３−Ｈ
）　、　　５．０５（２Ｈ、＠　　、　ＣＨ２ｐｋ）、
　　７．３５（５Ｂ、ｓ、ｐｈ）、７．８７（ｌｔｌ、
ｄ。

Ｊ−１０）１！、Ｃ，−ＭＷ） 元素分析”　　Ｃ２２ＨＣ２２Ｈ＄０７としてＣ（６）
　　　　Ｈ２Ｓ）　　　　）！６Ｋ）計算値　　５９．
５９　５，６８　９．４８賽測１［５９，３０５，７０
９，５７ 参考例　４ （３Ｓ、４Ｓ）−＄／ヌー３−ペン！／Ａ／オキＶカル
ボキサミド−４−カルバモイルオキシメチル−１−（２
，４−ジメトキシベンシル）−２−アゼチジノン１．６
０ｇ、過硫酸カリウム１４１ｇおよびリン酸二カリウム
０．８５　ｇをアセＦニトリル３６ｄと水１８ｓ／の混
液Ｋ　Ｗｓ＞＠　Ｌ、、アルゴン雰囲剣下浴／Ｉ！９５
”Ｃで８０分間かき混ぜる。威圧下にア七ト二トリルを
留去し残留物に食塩水ｌＯｄを加えグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、固化する残留物を＃酸二チ
ルから再結晶すると、（３５，４Ｓ）−シス−３−ベン
ジルオキシカルボキサミド−４−カルバモイルオギＶメ
チルー２−アゼチジノンが淡黄色結晶として４２６　Ｗ
（４０３％）得られる。母液を濃縮後シリカゲルヵフム
クロマトグラフイ−（７０ｇ、＊開液：　ＣＨＣＡ’３
−ＭｅＯＨ−酢酸エチル、８５：１０：５）で精製する
と更に３５３ダの結茜（無８）が得られる。

会計収ｆｉ　　７７９雫（７３，６％）融も　１９１−
１９２°Ｃ （ａ　）　Ｄ　　＋６　ｏ、　６°（ｃ　＝　ｌ　、　
ＭｅＯＨ）ｘｙａｙ翫汎ａｍ−”　：　３４００　、３
３００　、１７５５（ａｈ）。

１７４５．１６９５ ＮＭ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　３．７０〜４．２５
　（３Ｈ。

Ｃ４−Ｈ、Ｃ，−ＣＨ２）　、　４．９５　（Ｉ　Ｈ、
ｄ、ｄ。

Ｊ＝５　　、　１０Ｆ（冨Ｃ３−Ｈ）　　、　　５．０
５　（２Ｈ。

易　、　ＣＨ２ｐｂ　　）　　、　　６．４７　（２Ｈ
、鹸ｒ、　ａ　、Ｃ０ＮＨ２）　。

７．３３（５Ｈ，ｓ、ｐｈ）、７．９２（ＩＨ。

ｄ　　、　　Ｊ　＝　１０Ｈｚ　　、　Ｃｓ　　ＮＯ）
　　、＆３０（ＩＨ。

ｂｒ、　ｓ　　、　ｐＪニーＨ） 元素分析値　Ｃ工、Ｈ□５Ｎ３０５としてＣ〜　　Ｈ％
）Ｎｅ％ｌ 計算値　　５３．２３　５．１５　１４．３２実測値　
　５２，８３　５．０２　１４．２６参考例　５ （３Ｓ、４Ｓ）−５’スー３−ベンジルオキシカルボキ
サミド−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジ
ノン２９３ｑをジオキサン１０ｓｒに溶かし、無水硫酸
−ビリジン錯体４７７”ｆを加え室温で１４時間かき混
ぜる。減圧下にジオキサンを留去し残留物に水２０ｍ／
とダウエックス５０Ｗ（Ｎａ）ｚｏ＊を加え室温で１時
間かき混ぜる。樹脂を枦去し、炉液を減圧下に濃縮する
。残留物をアンバーフィトＸＡＤ　−２カラムクロマト
グラフイーに付し、水、５％エタノールおよび１０％エ
タノールで順次溶出する。目的物を含む一分を合わせて
威圧下に濃縮１．＊結乾燥すると、（３Ｓ、４　Ｓ）−
シス−３−ベンジルオキシカルボキサミド−４−カルバ
モイルオキジメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン
酸ナトリウムが無色粉末として２７０ダ（６４％）得ら
れる。

〔α’］、＋２９．４°　（Ｃ＝０．７１５．水）ｔｈ
ν門；ｃｌｌ”：ａｓｏｏ、ａａ７ｏ、ａａ２ｏ。

１７９５゜１７６０．１７３０．１６９ＯＮＭＲ（ｄ６
−ＤＭＳＯ）δ：３．８５〜４．４０（３Ｈ。

Ｃ−Ｈ，Ｃ４−ＣＨ２）　、４．９２（ＩＨ，ｄ、ｄ、
　　　　　’Ｊ　”　５．１０１１ｇ　、（−ｓ　−１
ｒｉ　）　、ｂ−１０〜６−６５（ＩＨ，Ｃ０ＮＨ２）
、　７．３５（５Ｈ、８、ｐｈ）。

７．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０）ＩＺ、Ｃ３−ＮＨ）元
素分析値　Ｃ１’３Ｈ１４Ｎ３Ｎ暑０８Ｓ・１衣Ｈ２０
としてＣ１％＞　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（鉤針Ｘ、ｔ
７　　３６．９７　４．０６　　９９５実測値　　３７
．２４　４．１３　１０．０２参考例　６ （３Ｓ、４Ｓ）−シス−３−ペンジルオキシ力ルポキサ
ミドー４−カル／＜モイルオキシメチル−２−アゼチジ
ノン６７４ｑをメタノール５０ｓ／に浴かし、５％パラ
ジウム厨翼素３００雫加えて水嵩雰囲飽下に室温で３０
分間かき混ぜる。Ｍ謀を枦去し、ｐ液を減圧下に濃縮す
る。残留物をテトラヒドロフフンと水の混液（１：１）
２０ｓ／に溶かし、水冷下かき混ぜながら重曹５０４雫
を加え、次に２−（２−クロロアセタミド−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−メチル−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）エトキシイミノコアセチル
クロライド塩酸＊　１．６２　ｇを加える。水冷下３０
分間かき混ぜた後反応液に食塩水１０ｍ／を加え酢酸エ
チルで抽出する。抽出液は重曹水。

食塩水で洗浄後無水硫酸マグネＶつふで乾燥し減圧下に
溶媒を留去する。残留物をｙリカゲルカフムクロマトグ
フフイーＣ６０ｇ、展開液：酢酸エチル）で精製し、目
的物を含む一分を集めて減圧下に溶媒を留去する。残留
物にエーテルを加え生成する無色−彫物を枦取すると、
（３Ｓ、４Ｓ）−シス−３−（２−（２−クロロアセタ
ミド−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）エトキシ
イミノアセタミド）−４−カルノ１モイルオキシメチル
ー２−アゼチジノンが１．２５ｇ（８７％）得られる。

一点　１９０−１９５°Ｃ（分解） 〔α）、＋３４．５°（Ｃ＝０．１４５．ＭｅＯ）Ｉ）
１１シＫＢｒｃＩＭ−１：　３４５０．３３００．１７
５３゜ａｘ １７４０（魯ｈ）、１６９０．１６６ＯＮＭＲ（ｄＤＭ
ＳＯ）Ｊ　：　　１．５１　（３Ｈ、ｓ　　、　ＣＨ３
）。

１、５３　（３Ｈ、＊　　、　Ｃ）１３　　）　　、　
　３．８〜４．４（３Ｈ，Ｃ−Ｈ，Ｃ４−ＣＨ２）、４
．３７（２１（。

ａ　、　ＣｅＣｌ３）　　、　５．２〜５．４５　（３
Ｈ、Ｃ３−Ｈ。

ｃ５ｐｂ　）　、　ｔｉ、　５３　（２Ｈ、ｂｒ、易、
　Ｃ０ＮＨ２）　。

７．３８（ＩＨ，烏、チアゾール環５位プロトン）、７
．６２（２Ｈ，ｄ　、、１＝８Ｈｚ、芳香族プロトン）
、８．．０７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８ｔ１ｇ。

芳香族プロトン）　、　８．５０（ＩＨ、ｂｒ、ｍ　。

Ｎ□−Ｈ）、９．２３（ＩＨ，ｄ　　、Ｊ＝９Ｈｚ　。

Ｃ３−ＮＨ） 実施例　１ （３Ｓ、４Ｓ）−シス−３−ベンジルオキＶカルボキサ
ミド−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノ
ン−１−スルホン酸ナトリウム４２２ダを水１０ｓ／と
テトラヒドロフフン１０＋ｗＪの混液に溶かし、１０％
０％パッジラム４２２ｑを加えて水素雰囲覧下室温で１
時間かき混ぜる。

触媒を炉去し、水とテトラヒドロフフンの混液（１：１
）３０ｓ／で洗浄する。炉液と洗液を合わせて水冷下か
き混ぜながら重曹２０２ダを加え、次に２−（２−クロ
ロアセタミド−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ｐ−
二トロペンジルオキＶカルポニルメトキｙイミノ）アセ
チルクロフィト塩酸塩６１４４を加える。氷冷下３０分
間かき混ぜた後ＩＮ塩酸でｐＨ５に調整し液圧下３０ｓ
／まで濃縮する。残留液にテトラヒドロフフン１０ｗ１
を加え、次にＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム
１２９ｑを加え室温でかき混ぜる。４０分後ならびに８
０分後にそれぞれ１２９ＩＩＩずつのＮ−メチルジチオ
カルバミン酸ナトリウムを追加し、合計２時間かき混ぜ
る。減圧下にテトラヒドロフフンを留去し桟留水溶液を
エーテルで洗浄後再びジ圧下に１帰する。残留物をアン
ハーフィ）　ＸＡＤ−２（２００ｍ）を用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、水、５％エタノール、１０％
エタノール、１５％エタノールおよび２０％エタノール
で１次溶出し７、目的物を含む一分を集めて減圧下にａ
輪した後凍結乾燥すると、（３Ｓ、４Ｓ）−Ｖスー３−
（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−
（ｐ−二トロベンジルオキシカルポニルメトキンイミノ
）アセタミド〕−４−カルノ＼モイルオキシメチル−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウムが淡黄色粉
末として５００’ＩＣ１６％）得られる。

〔α）　、＋１０．１”　（Ｃ＝１　、水）ＩＲｙＫＢ
’ｚ”　　：　１７６０　、１７２０　（ｂｒ、ａｈ）
。

ｍ皇Ｘ ６７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　−Ｉ）ＭＳＯ）δ：　３９〜４．４　
（３Ｈ、Ｃ４−Ｈ。

Ｃ４−ＣＨ２）　、　４．７８　（２８、ｌ　、翳−α
γ）ＣＨ２）。

５．２８　（ＩＨ、ｄ、　　ｄ　、　Ｊ＝４．５　、１
０Ｈｚ。

Ｃ３−Ｈ）　、　５．３５　（２Ｈ、＠　、　０ＣＩ（
２−ＣＯＯＣＨ，）。

６．４５　（２Ｈ、ｂｒ、ｓ　　−Ｃ□Ｎ’Ｈ２，）　
　−６，７６（ｉＨ−易、チアゾール環５位プロトン）
、７．１８（２Ｈ，ｂｒ、＠、チアゾール環２位アミノ
基）。

７．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｌｌ）（ｇ、芳香族プロトン
）、８．１９（２Ｈ，、ｄ、Ｊ±８　Ｈｇ　、芳香族プ
ロー［ン）、９．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ＩＱＨ冨。

Ｃ３−ＮＨ） 元素分析値　Ｃ，Ｈ，、Ｎ７ＮａＯ０，５２−２Ｈ２０
としてＣ（ｑＱ　　　）ｌ纒）　　Ｎ輪 計算値　　３４６０　３．３６　１４８７９！測値　　
３４４４　１１０　１４．８２９！施例　２ （３Ｓ、４Ｓ）−シス−３−（２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）、−２−（Ｚ）−（ｐ−二トロベンジルオ
キシカルボニルメトキシイミノ）アセタミドツー４−カ
ルバそイルオキＶメチｆｉ／−２−アゼチジノン−１−
スルホン酸ナト・リウム３５０雫を水２０ｓ／に溶かし
、ｌＯ％パフジウ五次素３５０ｑを加え水累算囲値下室
温で１時間かき混ぜる。＠縄を枦去して水洗する。洗液
と洗液を合わせダウエックス５０Ｗ（Ｈ）４０ｓ／を加
えて水冷下１時間かき混ぜる。樹脂を沖去し、水および
水とアセトンの混液で洗浄する。ｐ液と洗液を合わせて
減圧下に濃縮し、残留物をアンバーライトＸＡＤ−２（
１５０ｍ）を用いるカラムクロマトグツフィーに付し、
水数に５％エタノールで溶出する。目的物を含む一分を
減圧下に濃縮した後凍結乾燥すると、（３８，４５）〜
シスー３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２）−（カルボキシメトキンイミノ）アセタミド〕
−４−力ルパモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−
１−スルホン酸が無色粉末として１６４雫（６１％）得
られる。

〔α〕２６　　４５°　（Ｃ＝　１　　、　ＤＭＳＯ）
ＩＲν呼Ｔ！ｘｃＩＭ’　：１７６０．１７１５．１６
７０゜１６４０　　１ ＮＭＲ（ａ、−１）Ｍｓｏ　）　Ｊ　　：　３．９〜４
．４　（３Ｈ、Ｃ４−ＩＬＣ−ＣＨ）　　−４６６（２
Ｈ、ｓ　　、Ｎｏ−ＣＨ２）。

４　　　　２ ５．２８（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．５．１０Ｈ！　。

Ｃ３−Ｈ）、６．９２（ＩＨ，Ｉ　、チアゾール核５位
プロトン）、９．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ！。

Ｃ３−ＮＨ） 実施例　３ （３Ｓ、４Ｓ）−ＦＸ−３−（２−（２−１ｃｌロアセ
タミド−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−〔１−メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシ−ｂｋｒＮニル）エ
トキＶイミノ〕アセタミド）−４−力ルパモイルオキＶ
メチルー２−アゼチジノン１．１３ｇをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５ｄに溶かし、−７８°Ｃに冷却上無水
硫酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体溶液（１，５
６Ｍ濃度）２、０８　ｓ／を加える。水冷下で３時間か
き混ぜた後、−７８℃で上記錯体溶液０．２３　ｍ／を
追加し氷冷下で！に１時間かき混ぜる。反応液にビリジ
７０．２９−を加え、次にエーテル１００ｓ／を加えル
トアメ状物質が析出する。上澄みのエーテル層を捨て析
出したアメ杖物を水１１Ｃｑ−がし、ダウエックス５０
Ｗ（Ｎａ）３０ｓ／を加えて室温で１時間かき混ぜる。

樹脂を枦去し、洗液を嫉圧下に３ｏ−位にまで濃縮する
。残留液にＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム２
３２＃を加え室温でかき混ぜる。１時間後ならびに２時
間後にそれぞれ２３２＃ずつのＮ〜メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウムヲ追加１２、合計３時間かき混ぜる。

反応液をエーテルで洗浄後練圧下に濃縮し、残留物をア
ンパーフイ）　ＸＡＩ）　−２（１８０ｓ／　）を用い
るカラムクロマトグツフィーに付し、水、５％エタ／−
に、１０％′エタノール、１５％エタノールおよび２０
％エタノールで順次溶出し、目的物を含む一分を集めて
減圧下にｍ輪し死後凍結乾燥すると、（３８，４５）−
シス−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（Ｚ）−Ｃ１−メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）エトキシイミノ〕アセタミド）−４−
カルバモイルオキシメチル−２−７ゼチジノンー１〜ス
ルホン酸ナトリウ五が淡黄色粉末として５７９ｓｖ（４
６，４％）得られる。

〔α３２名＋６．５°（Ｃ＝１　、水）Ｋ）３ｒ　　−
＋　　− ＩＮｖｍａｘｃｍ　　、１７６０．１７２５．１６７Ｏ
ＮＭＲ（ｄ　−１）ＭＳＯ）δ”　１４７　（６Ｈ、ｍ
　、　２ＸＣＨ３）。

３９５〜４．３５　（３Ｈ、Ｃ４−Ｈ，Ｃ４−ＣＨ２）
　　。

５．２０〜５．４５（３Ｈ，Ｃ３−Ｈ，０ＣＨ２）。

６．４３　（２Ｈ、ｂｒ、　ａ、ｃＯＮＨ，）、　６．
６８　（１）１゜Ｓ、チアゾール環５位プロトン）、７
．２３（２）（、ｂｒ、ｓ、チアゾール環２位アミノ基
）。

７．６３（２）１．ｄ、Ｊ＝８Ｂ冨、芳香族プロトン）
、８．１１（２）１．ｄ、Ｊ＝８）１ｇ、芳香族プロト
ン）、９．０Ｏ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｇ。

Ｃ３−ＮＨ） 元素分析ｆＩＩＣ２□）Ｉ２．Ｎ？ＮＪＩＯ工！ＳＲ・
２４Ｈ２０として（１）　　　　Ｈ１＆）　　　Ｎ（６
）計算値　　３６．２１　　Ｉ９１　１４０８央測値　
　３６．３６　　Ｉ７３　１４．０５夾施例　４ （３Ｓ、４Ｓ）−シス−３−（２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−１−（４−
二トロベンジルオキＶカルボニル）エトキシイミノ〕ア
セタミド）−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼ
チジノン−１−スルホン酸ナトリウム３４４ｑを水１７
ｍＫ溶かし、１０％０％バッジラム３４４ダを加えて水
素雰囲貧下室温で５０分間かき混ぜる。触媒を炉去して
水洗１２、ｐ液と洗液を合わせて水冷上重曹４２１Ｆを
加えた後酢酸エチルで洗浄する。水溶液にダウエックス
５０Ｗ（Ｈ）４０ｓ／を加え氷冷下１時間かき混ぜる。

ｓ１脂を枦去し、炉液を液圧下に濃縮する。

残留物をアンノベーライトＸＡＤ　−２（１５０厘／）
を用いるカフムクロマトグフフイーに付し、水、５％エ
タノールおよび１０％エタノールで順次溶出する。目的
物を含む一分を集めて減圧下に濃縮後凍結乾燥すると、
（３Ｓ、４Ｓ）−シス−３−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（Ｚ）−（ｌ−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセタミド〕−４−カルバモイル
オキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸がＳ
ＳＳ末とＬ７てｌｓ５＋ｗ（７０％）ｍられる。

〔α〕。＋３４３°（Ｃ＝１．水） ＫＢｔ　−ｉ　。

ＩＲν　　ＣＭ　　、１７６０．１７１５（１）ｒ、）
。

ａｘ ６３５ ＮＩｄＲ（ｄ６−１３ＭＳＯｌ：　１．４６　（６ｔ（
、Ｓ　、２ＸＣ）１３）。

３９５〜４．４　（３Ｈ、Ｃ４−Ｈ，Ｃ４−Ｃ）１２）
　。

５．３１（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．５．１０Ｈ翼。

Ｃ３−Ｈ）　、６−９１　（Ｉ　Ｈ−ｓ−チアゾール環
５位プロトン）、９．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ！。

Ｃ３−ＮＨ） 元素分析値　ＣＸ４Ｈ□８Ｎ６０□。Ｓ２・２Ｈ２０と
して６％）　　　　Ｈ−Ｎ−

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキ〃基を、Ｒ２
   は水素原子またはエステｐｙＨ基を示す〕で表わされる
   （３８．４８）−配位を有する１−スルホ−２−アゼチ
   ジノン誘導体、その堆マたはエステ〜。
2. （２）式 １式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキμ基を、Ｒ２
   は水素原子またはエステ／Ｌ／桟基を、Ｒはアミノ基の
   保薩基を示す〕で表わされる化合物またはその塩をスル
   ホン化し、ついで保護基及び必要によりエステ、Ａ／８
   基を脱離することを特徴とする式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる（３Ｓ、４
   ８）−配位を有する１−スμホー２−アゼチジノン鋳導
   体、その塩またはエステルの製造法。
3. （３）　　（３Ｓ　、　４　Ｓ　）−シス−３−アミノ
   −４−カルバモイルオキンメチμｍ２−アゼチジノン−
   １−スルホン酸、その塩またはエステルと式〔式中、Ｒ
   １は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ４は水素原子
   を九はアミノ基の保瞳基を、Ｒ５はエステル残基を示す
   〕で表わされるカルボ７ｍまたはその反応性誘導体を反
   応させ、ついで保−基及び必要によジエステル残基を脱
   離することを特徴とする式 し式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｒ２は水素原子または
   エステ／Ｌ’残基を示す〕で表わされる（３Ｓ。 ４８）−配位を有する１−スルホ−２−アゼチジノン誘
   導体、その塩またはエステルの製造法。