JPS61140586A - 外部においてアルキル化された単環または二環の２‐第四級ヘテロアリールアルキル置換基を持つカルバペネム及び１‐メチルカルバペネム - Google Patents

外部においてアルキル化された単環または二環の２‐第四級ヘテロアリールアルキル置換基を持つカルバペネム及び１‐メチルカルバペネム

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JPS61140586A
JPS61140586A JP60279379A JP27937985A JPS61140586A JP S61140586 A JPS61140586 A JP S61140586A JP 60279379 A JP60279379 A JP 60279379A JP 27937985 A JP27937985 A JP 27937985A JP S61140586 A JPS61140586 A JP S61140586A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２位に第四級の単環または二項のへテロアリ
ールアルキル基を持つカルバペネム及び１−メチルカル
バペネム抗生物質に関する。
チェナマイシンは式 の広いスペクトルの抗生物質である公知のカルバペネム
である。Ａの他の誘導体もまた公知である。
本発明の外部においてアルキル化、された単環または二
環の２−第四級へテロアリールアルキル基で置換されて
いるカルバペネム類はＡと比肩し得る抗生物質スペクト
ルを持つと信じられている。
三共（５ａｎｋｙｏ　）　　の米国特許第４，３７７，
５９１号及び特公昭５６−１９９６８２号°及び５６−
６０８５２号、塩野義（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ　）の本特公
昭５７−１４５０８６号　及び５７−１４５０８７号、
及びロシユ（Ｒｏｅｈ・）の英国特許公告第２０９２１
４７　Ａ号は、いずれもチオアルキレン架橋を介して結
合している２位Ｉｉｉ換基を持つアザビシクロヘプテン
抗生物質について記述している。ブリストルーマイヤー
ス（Ｂｒ１ｓｔｏｌ−Ｍｙ＊ｒｓ　）に対する米国特許
第４１８９．４９３号は、外部におい゛てアルキル化さ
れたヘテロアリーリウムアルキルチオアザピシクロヘプ
テン抗生物質を開示している。米国特許第４４６５．６
７２号、米国特許第４，２６０，６２７号及び米国特許
第４，２６７゜１８８号は、すべてメルク・アンド・コ
ンパニー・インコーホレーテッド（Ｍ＠ｒｅｋ　＆　Ｃ
ｏ、　。
Ｉｎｃ、　）　　に与えらｎたものでおるが、２−置換
基が置換されたまたはｌｔ換されていないフルキル基ま
たはアリール基であることができる２６−置換−１−カ
ルパー２−ペネム−３−カルボン酸類を開示している。
しかしながら、上記文献のいずれも、特に本発明のカル
バペネム化合物を記述していないウ カルバペネル類は、式 （式中、Ｒ′は水素またはメチル基であり、Ｒ２は第四
級置換基であり、Ｌはアルキレン架橋ロアリーリウム基
であり、Ｙはカルボキシを含む置換基である。）を有し
ている。
本発明は、式 〔式中、 Ｒ１は水素またはメチル基であり、 Ｒ４及びＲ５は独立にＨ，ＣＨ，−１ＣＨ，ＣＨ，−１
（ＣＨ，）、　ＣＨ−１ＨＯＣＨｔ−１ＣＨ，ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−１（ＣＨｓ）＊Ｃ（ＯＨ）−１ＦＣ山−１Ｆ、Ｃ
Ｈ−１Ｆ、Ｃ−１ＣＨｍＣＨ（Ｆ）−１（ＣＨＩ）１ｃ
（ＦＣ−１ＣＨ，ＣＦｌ−１ま九は Ｌは置換されているかまたは置換されていないＣ１〜Ｃ
４直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝状またはＣ，−ｃ、シクロアル
キル基（ここでｔ換基はＣ０〜Ｃ６アルキル基、ｏ　−
ｃｌ−Ｃｅアルキル基、８−ＣＩ−ｃ。
アルキル基、ＣＦ、、　Ｎ　（Ｃ１＝　Ｑ＋アルキル）
。
から遇ばれる。）を含む架橋基であシ；子５個までかへ
テロ原子である５〜１ｌｆｌの環原子を含む単ｊｊｔた
は二項のへテロ７リーリウム基 （式中、Ｒ２は １）置換されていないかま友は置換されているＣ１〜Ｃ
，フルキル基； ２）置換されていないかま九はｆ換されている０１〜Ｃ
−アルケニル基； ３）置換されていないかまたは置換されているＣ！〜Ｃ
６アルキニル基； ４）　環が置換されているかま九は置換されておらず、
そして一つまたはそれ以上の原子かへテロ原子で置換さ
れるビとのできるｃｍ〜Ｃ丁シクロアＪレキル基； ５）環が置換されているがま九は置換されておらず、そ
して一つまたはそれ以上の原子かへテロ原子で置換され
ることのできるＣ８〜Ｃマシクロアルキルメチル基； ６）置換されていないかまたは置換されているＣ！〜Ｃ
，シクロアルケニル基ニ ア）へテロ原子により中断されることができ、ま九ヘテ
ロアリーリウム基と結合して、炭Ｊ７Ｒ環状または一つ
またはそれ以上の原子かへテロ原子により置換されてい
る（ここで尉しい環は一つまたはそれ以上の二乗結合を
含むことのできる）項を形成することのできる置換され
ていないかま九は置換されている二価のＣ！〜Ｑアルキ
リデン基；８）　　１１換されていないかま九は置換さ
れているフェニル基ま九はへテロアリール基；９）　　
を換されていないかまたは置換されているフェニル（Ｃ
，〜Ｃ４アルキル）基またはへテロ７リール（Ｃ，−Ｃ
，アルキル）基；１０）シアノ（ｃ、−ｃ、アルキル）
基；１１）カルボキシｔ　Ｃ，〜Ｃ４アルキル）基；１
２）　　スルホ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；１３）カル
バモイル（Ｃ，〜Ｃ，Ｃ４アルキル；１４）ホスホニル
＋Ｃｌ−Ｃ４アルキル）基；１５）ヒドロキシ（ＣＩ　
−Ｃ４フルキル）基；または １６）窒素原子が置換されていないかまたは一つないし
三つのＣ３〜Ｃ４アルキル基で置換さｎているアミノ（
Ｃ，−Ｃ４アルキル）基であり；こ＼で８２の上の定義
の中の置換基は独立的に： ａｔ　　）リフルオロメチル基； ｂ）　ハロゲン原子； Ｃ）　置換されていないかまたは置換されているＣ１〜
Ｃ番アルコキシ基； ｄ）水酸基； ・）置換されていないかま九は置換されている（　Ｃｔ
〜Ｃ・アルキル）カルボニルオキシ基；ｆ）　置換され
ていないかまたは窒素上で一つまたは二つのａ、−Ｃ，
アルキル基により置換されているカルバモイルオキシ基
； ｇ）　各々が置換されていないかまたはアルキル基上で
置換されているＣ１〜Ｃ１＋フルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルスルフイニル基また九Ｃ８〜Ｃ６アルキルス
ルホニル基； ｈ）　スルホ基； １）　　ｉｔ換されていないかまたは窒素上で一つまた
は二つのＣ１〜Ｃ，アルキル基により置換されているス
ルファモイル基； ｊ）　ホルミルアミノ基； ｋ）置換さｎていないかまたは置換さｎ’ｃいる（　Ｃ
，〜Ｃ６アルキル）カルバモイルアミノ基； １）（ｃ＋〜Ｃ４アルコキシル）カルボニル７ミノ基； ｍ）　末喝Ｓ窒素が置換されていないかまたは一つまた
は二つのＣ１〜Ｃ，アルキル基で置換きれているウレイ
ド基； ｎ）アリールスルホンアミド基または（Ｃ，〜Ｇアルキ
ル）スルホン７ミド基： ｏｌ　　シアノ基： ｐ）ホルミル４またはアセタール化されたホルミル基； ｑ）カルボニルが遊離（ｆｒ・・）、またはアセタール
化されている置換されていないかまたは置換されている
ｒＱ”ｃｓアルキル）カルボニル基； ｒ）置換ざｎていないかｉ九は置換されているフェニル
カルボニル基ｆ九はへテロアリールカルボニル基； １）カルボニル基： ｔ）（Ｃ１〜Ｃ＠アルコキシ）カルボニル基；Ｕ）置換
されていないかまたは窒素上で一つまたはニクのＣ首〜
Ｃ４フルキル基によりｆｉｔ　ｙ８されているカルバモ
イル基； マ）　窒素原子が更にＣ，−ｃ４アルキル基により置換
されることのできるＮ−ヒドロキシカルバモイル基また
はＮ（Ｑ−Ｃ，アルコキシ）カルバモイル基； Ｗ）　チオカルバモイル基； ｘ）５−（ＩＨ）−テトラゾリル基： Ｆ）　　Ｒ’がＣ８〜Ｃ３アルキル基であるホスホナー
ト基−ｐ（ｏ）　（ＯＨ）ＯＲ’　　：りｎ＝１〜３及
びＲ′がＣ，〜Ｃ，アルキル基であるフルキルホスホナ
ート基 −（皿、八Ｐ（０）　（ＯＨ）　（ＯＲ’　）　：ａｍ
）　　水素； ａｂ）　置換されていないがま几は置換されているＣｓ
＝Ｃ５アルキル基； ｍｓ）　　ｉｔ換されていないかまたは置換さｎている
Ｃｍ　−（ａ　７　ル’７”　二／Ｌ　ｔｓ　：ａｄ）
　　！を換されていないかまたはｑＬ換されているＣ！
〜ＣＳアルキニル基； ａｌ）　　ＩＩが置換されているかまたは置換されてお
らず、そして一つまたはそれ以上の原子かへテロ原子に
よシ置換されることができるＣ５−ｃ、シクロアルキル
基； ａｆＪ　　項が置換されることができ、一つまたは°そ
れ以上の原子かへテロ原子により置換されることができ
る０３〜Ｃ！シクロアルキルメチル基； ａｇ）　　を換されていないかまたはｒｔ換されている
ＣＳ〜昏シクシクロアルケニル 基ｈ）　　ＩＩ換されていないかまたは置換されたフェ
ニル基またはへテロアリール基１及びａｌ）　　置換さ
れていないかまたは置換されているフェニル（Ｃ３〜Ｃ
，アルキル）基またはヘテロアリール（Ｃｔ〜Ｃ４アル
キル）基；から成る群より選ばれ、そして ＲＪは ＆）水素； ｂ）置換されていないかまたは！置換されているＣ１＝
Ｃ５フルキル基； Ｃ）置換されていないかま九は置換されているＣｍ−Ｃ
ｍアルケニル基； ｄ）　置換されていないかまたは置換さｎているＣＲ−
Ｃ＠フルキニル基； ・）ＩＩが置換されているかまたは置換されておらず、
そして一つま九はそれ以上の原子かへテロ原子により置
換されることができるＣｓ＝Ｃテシクロアルキル基； ｆ）環が置換されることができ、ま九−っま友はそれ以
上の原子かへテロ原子により置換されることができるｃ
ｓ−Ｃ？ジクロフルキルメチル基； ｇ）置換されていないかまたは置換されているｃｓ−Ｃ
？シクロアルケニル基； ｈ）置換されていないがまたは置換さｎているフェニル
基ま喪はへテロ７リール基：ｉ）置換されていないかま
九は′置換されているフェニル（ｃ１〜ｃ４アルキル）
基またはへテロアリール（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）基；及
びｊ）トリフルオロメチル基： ｋ）　ハロゲン原子； ｌ）置換されていないかｉ九は置換されているｃｌ−Ｃ
，アルコキシ基； ｍ）各々が置換されていないかまたはアルキル基上で置
換されている０１〜Ｃａアルキルチオ基、ＣＩ””　Ｃ
・アルキルスルフィニル基またはＣ３〜Ｃ６アルキルス
ルホニル基； ｎ）各々が置換されていないかまたはアルキル基上で置
換されているモノ（ａｔ　−Ｃ，アルキル）７ミノ基ま
喪はジ（Ｃｔ〜Ｃ４アルキル）アミノ基；または ０）　シアノ基である。）であり；そしてＹは １）　　Ｃｏｏｌ　またはその薬学的に許容し得るエス
テルまたは塩； ｉｆ）　　Ｒがｐ−ニトロベンジル、ベンジル又はアリ
ルのような除去可能なカルボキシ保護基であるＣ０ＯＲ
： ＋１ｉ）　　Ｍがアルカリ金属であるＣ００Ｍ　、　　
またはｉＶ）　　ＣＯＯ−である；但しＹがＩＶ）　　
以外のときは対イオン２−　が与えられる。〕の化合物
に具体化さｎている。
こ＼で使用されているように、１へテロ原子〃という用
語は一つ以上のへテロ原子が含まれる場合、独立的に選
ばれる窒素、酸素まれない分校状または直鎖のＣ１〜Ｃ
，アルキル基であり、そして−ＣＨ，−１−ＣＨ（ＣＨ
ｓ　）−１−ＣＨ（ＣｘＨｓ　）−１−（ＣＨｔ）ｚ−
＊　、−ＣＨ（ＣＨｓ）−ＣＨｔ−１−ＣＨ，−ＣＨ（
ＯＣＨ，）−１−ＣＨ（ＣＨｓ　）　−（Ｃｕｔ　）２
−１−ＣＨ（ＣＨ之ＯＨ）　−ＣＨ，−１−ＣＨ（ＣＦ
、　）−ＣＨ，−など、を含む。
好ましいＬ基は一〇Ｈ，−１−ＣＨ（ＣＨ，）−１−（
ＣＨｔ　）！−１及び−ＣＨ（ＣＨ，Ｉ　ＣＨ２−であ
る。
有用なＲ２の例は−ＣＨ１、−（ＣＨ２）Ｉ−３−ＣＨ
ｓ、−ｃｕ、＠　、　　−（ｃＨｔ）、−、−ｏ−ｃ＊
１、噛−ＣＮ　。
ＣＨｔ　−Ｃｏｏ　Ｑ〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨｙ　）
ｔ−Ｎ（Ｃｔ〜Ｃ３アルキル）、　、−ＣＨ，−ＣＯＯ
Ｉ（（Ｎａ）、−（ＣＨ，）、　−■ Ｈ（Ｎａ　１ ・ −（ＣＨ２）ｔ　−Ｎ（ＣＨ３）３　　　などである。
好ましい８２基は置換されている及び置換されていない
Ｃ，−Ｃ，アルキル基、カルボキシ（ｃ、〜Ｃ４アルキ
ル）、カルバモイル（Ｃ，−Ｃ。
アルキル）、スルホ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）、ヘテロア
リール（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）またはシアノ（Ｃ，〜Ｃ
４アルキル）である。
好ましい置換基はＣＮ　、　Ｃ０Ｎ（ＣＨｓ　１２・Ｃ
０ＮＨ，，５ＯＣＨ，，５Ｏ２ＣＨ，、Ｃｏ、Ｈ，Ｓｏ
、Ｈ。
有用なＲ３基の例は水素、Ｎ（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）、
ＯＣ，〜Ｃ４アルキル基、０１〜ｃ４アルキル基、ＣＮ
、　ＣＦ３、ＣＨ，ＯＲなどである。
好ましいＲ５基はＨ、−ＣＨ２、−０ＣＨ３、ＣＮ　。
−８Ｏ，ＣＩ’ｌ、　、ＣＨ，ＣＮ　　などである。
好ましいＲ４及びＲ１基はＶが水素であｆ）、Ｂ＠がｃ
Ｈ，−蒲−である場合である。
ち、その同第四級Ｎ　に加えて４個までかへテロ原子で
あることができる単項ま九は二項の第四級へテロアリー
リウム基である。
である。
原子及び所望により既に存在するＮ原子に加えて、１個
のへテロ原子を持つ単環のヘテロアリーリウム基、例え
ば （式中、Ｒ２及びＲ３は上の好ましい例の表において定
義した通りであり、またＬは−ＣＨ，−または−ＣＨ，
ＣＨ，−である。）である。
特に好ましいサブクラスは、ＲＪ（存在する場合）が−
ＣＨｌ、Ｌが−ＣＨ，−または−ＣＨＩ　ＣＨ２−及び
だが置換されていないかまたは−ＣＮ、−ＣＯＮ　（Ｃ
Ｈ３）２、−ＣＯＮＨ，、−８ＯＣＲ１、−８ｏ、ＣＨ
３、−Ｃｏ、　Ｈ、−８ｏ、　Ｈ、−８ｏ、　ＮＨ，及
びル基である上に示した核を含む。
更に好ましい式■の化合物は　Ｒ１がＨまたＮａ” であるものを含む。
式■の化合物は、ＹがＣＯＯ−である場合には、内部（
双生イオン）塩、例えば またはＹがｃｏｏ−以外の場合には、α−１Ｂｒ−１■
−１ＯＣＨ３−１ｏｓｏ、ｃｐ、Ｊ、ｏｐ（ｏ）　（ｏ
フェニル）２−などのような外部の、生理的に許容し得
る対イオン２−との塩を含む。
内部塩が好ましい。
更に、弐Ｉの化合物は立体異性体を混合物及び分離され
た異性体として含む。
好ましい異性体の配置は であり、式中Ｒ１はＣＨｌ、好ましい配置はベーターＣ
Ｈ，である。
本発明（Ｉ）の化合物は種々のグラム陽性及びグラム陰
性細菌に対して活性のある、価値のある抗性物質であり
、従って人間及び動物の医薬としての用途を見出す。抗
性物質Ｉにカス・アウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｅｕｓ　ａｕｒ＠ｕｓ　ｌ、モナス（Ｐｓ＠ｕｄｏｍｏ
ｎａｓ　）　　及びバクテリウム・プロテウス（Ｂａａ
ｔ＠ｒｌｕｍ　ｐｒｏｔ＠ｕｓ　）を含む。本発明の抗
菌物質は医薬の用途にのみ限定されず、それはすべての
種類の工業、例えば動物飼料への添加剤、食品の保存、
消毒剤及び細菌の増殖を制御することが望まれるその他
の工業的組織に使用することができる。例えばそれらは
医療及び歯科医療設備に有害細菌が増殖するのを死滅ま
たは阻害するために０．１〜１００　ｐ、　ｐ、　ｍ、
の濃度範囲の液状組成物として、また工業的応用、例え
ば水性塗料及び製紙工場の白水中において有害・細菌の
増殖を阻害するために殺菌剤として使用することができ
る。
本発明の化合物はどのような種類の医薬調製物としても
使用することができる。それらはカプセル、粉末形態、
溶液または懸濁液として使用することができる。それら
は種々の手段で投与することができ、第一に重要なそれ
は局所投与または注射（静脈内または筋肉内）Ｋよる非
経口投与である。
好ましい投与径路である注射用の組成物は、アンプル中
の単位投与形態または多段投与容器の形で製造すること
ができる。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液
、溶液、乳化液のような形とすることができ、また配合
剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ　ａｇ＠ｎｔ　）を含有す
ることもできる。代りに、活性成分は投与時、無菌水の
ような適当なビヒクルで再形成するために粉末形態にす
ることもでき−る。局所用剤は軟膏、クリーム、ローシ
ョン、塗布剤ま九は粉末として疎水性または親水性基剤
中で処方することができる。
投与すべき量は、投与径路−一般的な感染には注射によ
る非経口投与が好ましいのであるが−及び頻度と同様に
患者の状態及び大きさに大きく依存する。しかしながら
、そのようなことは抗性物質業界においてよく知られて
いる治療の原理に従って行う医師の日常の判断に任され
ている。一般に毎日の投与ｔは、−日当シー回またはそ
れ以上の治療を行う前提で、患者の体重動画り約５〜約
６００〜の活性成分から成っている。好ましい成人の毎
日の投与量は、体重に当り活性成分的１０〜２４０１９
の範囲にある。他の感染の性質及び治療を受ける個体の
特有な個性とは別に、適切な投与養生法に影響する別の
要因は本発明（Ｉ）の選ばれ九物質の分子量である。
人間に与える単位投与当りの組成物は、液体ま九は固体
のいづれも０，１係〜９９悌の活性成分を含むことがで
き、好ましい範囲は約１０〜６０チである。組成物は一
般に、約１５ｑ〜約１５００４の活性成分を含むことが
できる。しかしながら一般に、約２５０〜〜１０００”
Ｐの範囲の投与量を用いるのが好ましい。非経口投与に
おいては、単位投与は通常無菌水溶液または溶液とする
丸めの可溶性粉末の形態での純粋化合物■である。
式■の抗性物質の好ましい投与の方法は静脈内注入、静
脈内ポーラス（１，マ、　　ｂｏｌｕ畠）、または筋肉
内注射による非経口投与である。
成人については、体ｔｂｍり式Ｉの抗性物質の５〜５０
■を一日当り二回、三回または四回与えるのが好ましい
。好ましい投与量は、式Ｉの抗性物質の２５０や１００
０キを一日当り二回（ｂ、　１．　ｄ、　）　、三回（
ｔ、　ｉ、　ｄ、　）、ま九は四回（ｑ、　１．　ｄ、
　）　　与えることである。よシ特別には、軽−の感染
、及び特に尿路感染症の場合は、２５０Ｍ１ｔ、　ｔ、
　ｄ、またはｑ、　１．　ｄ、　　の投与量が推奨され
る。高度に感受性のグラム陽性及びグラム陰性菌の穏や
かな感染については、５００ｖｔ、　１．　ｄ、または
ｑ、　１．　ｄ、　　が推奨される。
抗生物質に対する感受性の上限にある微生物による重い
、生命を脅かす感染に対しては１０００岬ｔ、　ｉ、　
ｄ、　ま九はｑ、　ｉ、　ｄ、の投与量が推奨される。
子供には、体重４当り５〜２５岬を一日当り二回、三回
または四回の投与量が好ましいが、通常は１０岬／ｒｗ
ｔ、１．ｄ、　　またはｑ、　ｔ、　ｄ。
が推奨される。
式Ｉの抗生物質化合物はカルバペネム類またはｌ−カル
バブチアベネム類として知られる広範囲のクラスである
。これらのカルバペネムのあるものはジヒドロペプチダ
ーゼ（Ｄ）ＩＰ）として知られる腎臓酵、１ｃ（ｒａｎ
息ｌｅｎｚｙｍｅ　）による攻撃に対して敏感である。
この攻撃または分解はカルバペネム抗生物質の効能を減
少することができる。ＤＨＰの阻害剤及びそのカルバペ
ネム抗生物質との共用が先行技術〔公開された欧州特許
出願第７９１０２６１６．４号、　　１９７９年７月２
４日出願（特許番号第１０５７３号）；第７９１０２６
１５．６号。
１９７９年７月２４日出願（出願番号第１５５７３号）
；及び第８２１０７１７４．３号、　　１９８０年８月
９日出願（出願番号第７２０１４号）を参照せよ。〕に
開示されている。
本発明のＩ化合物は、ＤＨＰ阻害が望まれるかまたは必
要な場合は、上記の公開された出願に記載された適当な
りＩＰ阻害剤を組み合せま九は共用することができる。
それ故、引用した欧州特許出願が、１．）本カルバペネ
ムのＤＨＰ感受性を測定する方法を定義し、また　λ）
適当な阻害剤、組合せ組成物及び治療の方法を開示して
いる程度で、それらは参考としてとこく中に取り入れら
れる。組合せ組成物中の■化合物Ｓ　ＤＨＰ阻害剤の好
ましいｔｊＩｌｔ比は約ｌ＝１である。好ましいＤＨＰ
阻害剤は７−（Ｌ−２−７ミノー２−カルボキシエチル
チオ）−２−（Ｚ２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−ヘプテン酸またはその有用な塩である。
これらの脂分せ組成物及びそれらの使用は本発明の他の
実施態様である。
弐■の化合物はいずれかの好便な方法により製造するこ
とができる。
６位が１−ヒドロキシエチル基により置換されている式
Ｉの化合物の合成における重要な中間体は一般構造式Δ
及びＡ′ （式中Ｒはｔ−ブチルジメチルシリル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、アで定義した通りである。
）で表わされる。Δ及びＡ′の合成はいずれかの好便な
方法で達成され、その代表例を次に示す。
方法Ａ−１ 式中、 などであり、 ＭはＬｉ　、　Ａ４ｊＨａｌｏ　、　　Ｃｕ　　などで
あり、Ｒｎ　　はＨまたけＳ４Ｍｅ、！たは一３ｃ　（
Ｍｅ　）２３−Ｂｕのような（Ｒ）、５４（ＲはＣ，，
４アルキル基）であり、 である。
方法Ａ−２ 式中、 Ｒｔは！−Ｂｕ、ベンジル基、アリ九基、ｐ−二トロベ
ンジル基、　Ｓｃ（Ｍｅ）ｓ　、　　またはＳｃＭｅ２
−ｔ−Ｂｕ　　のような（Ｒ）３Ｓ４．などであり、Ｒ
ａ　はＨまたはＣ８〜Ｃ３アルキル基であり、また した通りである。
方法Ａ−３ 式中、 ２は上で定義したＸ、　Ｏ２０，ＣＨｌ、０８Ｏ２−（
ｐ−Ｃ６Ｈ４）ＣＨｌ、 ０８０２ＣＦ、などであり、また 定義した通りである。
方法Ａ−４ 式中、 ルイス酸はＢＦ３０（ＣＨ２ＣＨｓ）２　、Ａｇ１３Ｆ
’、、ＴＭＳＯ８Ｏ２ＣＦ　３、ＺｒＬＩ　２などであ
り、Ｗは上で定義したＸ、−０ＣＯＣＲ１、−０ＣＯφ
、ＳＯ，φなどであり、 た通りである。
方法Ａ−５ で定義した通りである。
方法Ａ−６ 式中、 Ｌは−ＣＨＲ，であり； た通りである。
中間体Ａ及びにはいずれかの好便な方法で式■の化合物
に変換することができる。代表的な方法は次の通りであ
る。
方法Ｂ−１ 式中、 Ｒｃｔｉｐ−ニトロベンジル基、アリル基などであり、
また 義した通シである。
方法Ｂ−２ 式中Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＬＣＨｘ　、−ＣＨ（Ｃ）（
３）２などであり；また で定義した通りである。
上に記載した方法に加えて、個々の工程の交換を含む多
くの変法が可能であり、例えば次の通りである。
方法Ｃ−１ 方法Ｃ−２ 方法Ｃ−３ 式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒｏ、　　Ｒｃ、　Ｍ、　　ＺＳＬ及
びＯは上で定義した通りである。
次の実施例はＲ１がメチル基である式Ｉの化合物の製造
法を示している。この方法はＲ１が水素である場合にも
同様に適用可能である。
温度は別に示さない限り摂氏である。図中、ｔ−Ｂｕは
第三級ブチル基を表わし、ＤＭＴＢはジメチル−ｔ−ブ
チル基を表わす。
実施例Ｉ ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−（３−Ｎ−メチル、ピリジニウムメチ
ル）カルバペン−２−二工程Ａ １１２−のジメチルホルムアミド中の酸？（７，００ｆ
　、　２３．２ミリモル）の溶液に、２２．８ｍ（１６
４ミリモル）のトリエチルアミン、次い　１で１７．５
＋１　（１１６ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリル
クロリドを添加する。その混合物を室温で２時間攪拌し
、次いで真空下溶媒を除去する。残留物を５００艷の酢
酸エチル及び１００−の水の間で分配し、有機層を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮して１３
．ＯＯ９の粗トリシリル誘導体を収得する。
この物質を２４０−のメタノールに溶解し、２４−の３
０％酢酸水を添加する。その混合物を室温で２時間攪拌
し、次いで真空下で濃縮してメタノールを除く。残留物
を２５０−のジクロロメタンで抽出し、有機相を５０ｍ
の０゜Ｉ　Ｍ　ｐＨ７のリン酸塩緩衝液で洗浄する。ジ
クロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性
炭で脱色し、濃縮して無色油状物を得、これを結晶化し
て１１．０の３を収得する。
工程Ｂ ヒ ２０ｍのテトラヒドロフラン及び５ＷＩｔのアセトニト
リル中の、１１　Ｆ　４．１４９．　１０ミリモル）及
び炭酸ナトリウム（１，０６９，１０ミリモル）の不均
質混液を５０°で２時間攪拌し、次いで真空下で溶媒を
除去する。残ったナトリウム塩を１００ｄのジクロロメ
タンに懸濁し、０．０２−のジメチルホルムアミドを添
加し、懸濁液を攪拌しながら一１５″に冷却する。塩化
オキサリル（０，９６ｄ、１１ミリモル）をシリンジに
よシ滴下添加する。その際激しくガスが発生する。オレ
ンジ色の溶液を一１５’に保ち、塩化ナトリウムの沈殿
を沈降させる。別のフラスコ中で、ｔ−ブチル−３−ピ
リジルアセタート（ｘ、７３７Ｆ、　　９ミリモル）を
２０−のテトラヒドロフランに溶解し一７８″に冷却す
る。カリウムへキサメチルジシルアジドのトルエン溶液
（０，７５モル、２４−１１８ミリモル）を攪拌しなが
ら滴下添加し、得られる溶１ｔ−７８’で１５分間攪拌
する。次いで上のようＫＩＩＩＩＩ製し九酸クロリド溶
液をカニユーレによ、９−７８”に保っであるカルボア
ニオンの溶液に速やかに移す。−７８１で１０分後、反
応混合物を１００−のｌＯ嘔リン酸二水素カリウム溶液
で反応を停止し、５００−のジエチルエーテルで希釈し
、攪拌し、室温に至らしめる。エーテル層を分離し、重
炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発して５．５２の粗生産物を得る
。シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として
精製し、４．０９の４を得、直接次の工程に使用する。
工程Ｃ ４０−のジクロロメタン中の４．０２の４の溶液を調製
し、０°に冷却する。トリフルオロ酢酸（３０＋＋ｄ）
を攪拌しながら滴下添加し、得られる溶液を室温まで昇
温させる。６時間後、１００−のトルエンを添加し、溶
媒を真空下で除去する。得らｎる油状物をエーテルで摩
砕し、２．５１の臣を白色固形物として得る。
工程Ｄ ３０−の乾燥したアセトニトリル中、５ｆ２．５Ｆ、６
．６ミリモル）、ｐ−ニトロベンジルグリオキザレート
半水和物（１２，５９，６，６ミリモル）、及び４．ｏ
２の粉末化した３オングストローム（Ａ　ｎｇｓｔｒｏ
ｍ　ｌ　　分子ふるいの混合物を室温で５時間攪拌し、
次いで濾過し濃縮して黄色ガラス状物を得る。その粗ヒ
ドロキシアミドを５０．ｄのジクロロメタンに溶解し、
２，６−ルチジン（０，７７７９、７，２ミリモル）を
添加する。溶液を−２００に冷却し、塩化チオニル（０
，７８５９、６，６ミリモル）を攪拌しながら滴下添加
する。３０分後、１゜−のジメチルホルムアミド中のト
リフェニルホスフィン（１，８３ｆ、７．０ミリモル）
及び２゜６−ルチジン（０，７７９，７，２ミリモル）
の溶液を添加し、混合物を室＠まで昇温させる。
溶液を濃縮してジクロロメタンを除去し、得られるジメ
チルホルムアミド溶液を室温で５時間静置する。次いで
溶媒を真空下で除去し、残留物を１００ｗｔの酢酸エチ
ル及び２０ゴの１０％重炭酸ナトリウム水溶液の間で分
配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
４．０９のホスホラン９を収得する。
工程Ｅ ３０ｒｎｔのテトラヒドロフラン中の６　（４，’０２
．４．８ミリモル）の溶液を０°に冷却し、１．０２の
ピリジニウム（ポリフッ化水素）を添加する。溶液を０
°で２時間攪拌し、次いで室温まで昇温させる。２時間
後１．０−のトリエチルアミンを添加し、混合物を真空
下で濃縮する。残留物を１００艷の酢酸エチル及び２０
＋＋ｄの飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配し、有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して３，５２の７
を収得する。
工程Ｆ １００−の乾燥したトルエン中のホスホランフ（３，Ｏ
ｆ、４．１９ミリモル）の溶液をアルゴンで脱気し、１
００°で５時間加熱する。次いで溶液を室温まで冷却し
、真空下で濃縮し、粗生産物をシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフにより精製し、１．１？のカルバペネ
ム８を収得する。
工程Ｇ ２０７のジクロロメタン中の８　（１，０Ｏｆ、２．２
８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタ
ンスルホン酸メチル（０，３７７ｒ、２．３ミリモル）
を攪拌しながら滴下添加する。
混合物を２時間攪拌し、その間にガム状沈殿が形成する
。懸濁液を５０艷の乾燥したエーテルで希釈し、上澄液
をデカンテーションにより除去する。残留物をｌＱ＋ｍ
！のＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド、４０−のｎ−ブタノ
ール、２０ｍの酢酸エチル、４０−の水及び２０ｍの０
．５Ｍ水性Ｎ−メチルモルホリン塩酸（ｐＨ６，８）の
混合物に加える。水酸化パラジウム（２０％カーボン、
５００■）を添加し、混合物を約　３．５Ｋｆ／　ｔｙ
Ａ　（５０ｐｓｉ　）　　で７５分間水素添加する。次
いで水相を分離し、濾過により触媒を除去し、２０−の
酢酸エチルで洗浄し、１０−まで濃縮し、ダウエックス
（Ｄ’ｏｗｅ　ｘ　）５０（Ｎａ）のカラムにかける。
所望の生産物を水で溶離し、活性分画を合併し、凍結乾
燥して２５ＯＮｉの■を収得する。
実施例２ ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−（２−（２−Ｎ−メチルピリジニウム
）エチル）カルバペン−２−エムカルボキシレート（９
）の製造工程Ａ ２０−のテトラヒドロフラン中の３（４，１４２，１０
ミリモルの溶液に１．１−カルボニルジイミダゾール（
１，６２ｒ、１０ミリモル）を添加する。混合物を室温
で２時間攪拌し、次いでマグネシウムビス（ｔ−ブチル
マロネート）塩（３，４６９，１０ミリモル）及び５艷
のジメチルホルムアミドを添加し、混合物を５０°で２
４時間攪拌する。この時間の終りに、５　Ｑ　ｍｅの１
０％リン酸二水素カリウム水溶液を加えて反応を停止し
、２Ｘ１’ＯＯ−の酢酸エチルで抽出する。合併した有
機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発して粗１０　を得、これをシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより精製して、４．０２の純粋な１０を収
得する。
工程Ｂ ５　Ｑ　ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０（４，００
？、８．０ミリモル）の溶液を一７８°に冷却し、カリ
ウム　へキサメチルジシルアジド（トルエン中の０．７
５　Ｍ、　１０．６５ｍ、　８，０ミリモル）の溶液を
添加する。溶液を一７８°で１０分間攪拌し、次いで１
０−のジメチルホルムアミド中の２−クロロメチルピリ
ジン（１，ｏ２ｔ、８．０ミリモル）の溶液を添加する
。
混合物を１時間にわたって室温まで昇温させ、次いで３
時間攪拌する。２５０−のジエチルエーテル及び１００
−のｐＨ７のリン酸緩衝液で仕上げて５．０ｔの粗１１
を得、これを直接次の工程に使用する。
工程Ｃ 粗１１（５，０２）を５０ｍのジクロロメタンに溶解し
、０°　に冷却する。攪拌しながらトリフルオロ酢酸（
５０ｍ）を滴下添加し、次いで混合物を室温まで昇温さ
せる。室温で６時間後、混合物をＩＯＭのトリエンで希
釈し、真空下で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラ
フィーによシ、純粋な゛ケトン１２（３，１２）を得る
。
工程Ｄ−Ｇ ！ １２から９への変換は実施例１の工程Ｄ〜Ｇに記載した
のと正確に同様な方法で行う。
実施例３ 実施例１〜２の方法を使用して、次の第１表に示す化合
物（表中の各化合物について、Ｒ１はメチル基または水
素であることができる。）が製造される。　　　　　　
′１、 第１表 　　ＣＨ 占 ３、ａ−〜 ４、　　０Ｈ，ＣＢ、　ＣＨ１ ５、ＣＨＩＣＨｌｃＴ（ＩＣＨ３ ａ　　ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ
ＨＩＣＯＩＨ７、＃　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ＣＨＩＣ憾１５、＃　　　　　　　　　　　　
　　　Ｉ　　　　　　ＣＨ，ＣＭ。
１６．　　　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＣＨＩＣＯ，Ｈ１ｇ、　　　、　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＣＨｔＳＯＣＨａ２Ｇ−ＣＨｔＣ
Ｈａ　　　　　　　　　　＃　　　　　　ＣＨｓ２１、
　　　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ，
Ｃ０１Ｈ２２、Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＣＨｔＣＯＮＨ＊２５、　　　ｌ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ＣＨ，ＣＨ。
２６、　　　ＣＨ＊ｃｆ（ｓｃ）（ｔ　　　　　　　　
　　　　　　ＣＨｓ２９、　’　　　　　　　　　　　
　　　　ＣＩ、Ｃｏ、Ｈ２Ｏ、＃　　　　　　　　　　
　　　　　ＣＨＲＣＯＮＨＩ３２、　　’　　　　　　
　　　　　　　　　　ＣＨ＊８０ＣＨｓ３１　　Ｃｌ、
ＣＨ，ＣＨ，Ｃｏ、Ｈ ３４、＃　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ＠匁賄３
８、　　　ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ。
４１、　　１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃ１ｔＣＨ。
４Ｌ　　　ＣＨＩＣＨＩ　　　　　　　　　　　　　　
　ＣＨＩ◆ ４４、　　　ＣＨ，ＣＨ。
化合物　　　　ｔ、−Ｃ’ＮＲ” ＣＨ。
化合物　　　　Ｌ　　　　　　　　で−）Ｒ”ＣＨ。
に 化合物　　　Ｌ　　　　　　　　　　Ｎ　　　　　　　
Ｒ冨ＣＨ。
Ｈ，Ｃ へ ＣＲ。
ｌ ＣＩ。
１０＆　　　　　口いＩ。
１０９、　　　　　ＣＢｔＣＨ。
１１１、　　　　　ＣＨ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（￥ I ￥．） 〔式中、 Ｒ＾１は水素またはメチル基であり； Ｒ＾４及びＲ＾５は独立的にＨ、ＣＨ＿３−、ＣＨ＿３
    ＣＨ＿２−、（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−、ＨＯＣＨ＿２−
    、ＣＨ＿３ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ＿３）＿２Ｃ（ＯＨ
    ）−、ＦＣＨ＿２−、Ｆ＿２ＣＨ−、Ｆ＿３Ｃ−、ＣＨ
    ＿３ＣＨ（Ｆ）−、（ＣＨ＿３）＿２Ｃ（Ｆ）−、ＣＨ
    ＿３ＣＦ＿２−、または Ｌは置換されているかまたは置換されてい ないＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖、Ｃ＿２〜Ｃ＿６分枝状または
    Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル基（ここで置換基はＣ＿
    １〜Ｃ＿６アルキル基、Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
    、Ｓ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、ＣＦ＿３、Ｎ（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿６アルキル）＿２から選ばれる。）を含む架橋
    基であり； ▲数式、化学式、表等があります▼は第四級窒素に加え
    て環 原子５個までがヘテロ原子である５〜１１ 個の環原子を含む単環または二環のヘテロ アリーリウム基 （式中、Ｒ＾２は １）置換されていないかまたは置換されて いるＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基； ２）置換されていないかまたは置換されて いるＣ＿２〜Ｃ＿６アルケニル基； ３）置換されていないかまたは置換された Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニル基； ４）環が置換されているかまたは置換され ておらず、そして一つまたはそれ以上の 原子がヘテロ原子で置換されることので きるＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル基； ５）環が置換されているかまたは置換され ておらず、そして一つまたはそれ以上の 原子がヘテロ原子で置換されることので きるＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルメチル基；６）置換
    されていないかまたは置換されて いるＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルケニル基； ７）ヘテロ原子により中断されることがで き、またヘテロアリーリウム基と結合し て、炭素環状または一つまたはそれ以上 の原子がヘテロ原子により置換されてい る（ここで新しい環は一つまたはそれ以 上の二重結合を含むことのできる）環を 形成する置換されていないかまたは置換 されている二価のＣ＿２〜Ｃ＿６アルキリデン基；８）
    置換されていないかまたは置換されて いるフエニル基またはヘテロアリール基； ９）置換されていないかまたは置換されて いるフエニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基またはヘテ
    ロアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；１０）シア
    ノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；１１）カルボキシ（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；１２）スルホ（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４アルキル）基；１３）カルバモイル（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４アルキル）基；１４）ホスホニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    アルキル）基；１５）ヒドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
    キル）基；または １６）窒素原子が置換されていないかまたは一つないし
    三つのＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されているアミ
    ノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基であり；こゝでＲ＾２
    の上の定義の中の置換基は独立的に； ａ）トリフルオロメチル基； ｂ）ハロゲン原子； ｃ）置換されていないかまたは置換されて いるＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基、 ｄ）水酸基； ｅ）置換されていないかまたは置換されて いる（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）カルボニルオキシ基； ｆ）置換されていないかまたは窒素上で一 つまたは二つのＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基により置換さ
    れているカルバモイルオキシ基； ｇ）各々が置換されていないかまたはアル キル基上で置換されているＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ
    基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルフイニル基またはＣ＿
    １〜Ｃ＿６アルキルスルホニル基；ｈ）スルホ基； ｉ）置換されていないかまたは窒素上で一 つまたは二つのＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基により置換さ
    れているスルフアモイル基、 ｊ）ホルミルアミノ基； ｋ）置換されていないかまたは置換されて いる（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）カルバモイルアミノ基
    ； ｌ）（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシル）カルボニルアミノ
    基； ｍ）末端部窒素が置換されていないかまた は一つまたは二つのＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換さ
    れているウレイド基； ｎ）アリールスルホンアミド基または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
    アルキル）スルホンアミド基； ｏ）シアノ基； ｐ）ホルミル基またはアセタール化された ホルミル基； ｑ）カルボニルが遊離かまたはアセタール 化されている置換されていないまたは置 換されているＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル）カルボニル基； ｒ）置換されていないかまたは置換されて いるフエニルカルボニル基またはヘテロ アリールカルボニル基； ｓ）カルボキシル基； ｔ）（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）カルボニル基；ｕ）
    置換されていないかまたは窒素上で一 つまたは二つのＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基により置換さ
    れているカルバモイル基； ｖ）窒素原子が更にＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基により置
    換されることのできるＮ−ヒドロキ シカルバモイル基またはＮ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ
    ）カルバモイル基； ｗ）チオカルバモイル基； ｘ）５−（１Ｈ）−テトラゾリル基； ｙ）Ｒ′がＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基であるホスホナー
    ト基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ′； ｚ）ｎ＝１−３及びＲ′がＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基で
    あるアルキルホスホナート基 −（ＣＨ＿２）＿ｎＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ′）；ａａ
    ）水素； ａｂ）置換されていないかまたは置換されているＣ＿１
    〜Ｃ＿６アルキル基； ａｃ）置換されていないかまたは置換されているＣ＿２
    〜Ｃ＿６アルケニル基； ａｄ）置換されていないかまたは置換されているＣ＿２
    〜Ｃ＿６アルキニル基； ａｅ）環が置換されているかまたは置換されておらず、
    また一つまたはそれ以上の原 子がヘテロ原子により置換されることが できるＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル基； ａｆ）環が置換されることができ、一つまたはそれ以上
    の原子がヘテロ原子により置 換されることができるＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルメ
    チル基； ａｇ）置換されていないかまたは置換されているＣ＿１
    〜Ｃ＿７シクロアルケニル基； ａｈ）置換されていないかまたは置換されているフエニ
    ル基またはヘテロアリール基 ；及び ａｉ）置換されていないかまたは置換されているフエニ
    ル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基またはヘテロアリール
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；から成る群より選ばれ
    、そして Ｒ＾３は ａ）水素； ｂ）置換されていないかまたは置換されて いるＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基； ｃ）置換されていないかまたは置換されて いるＣ＿２〜Ｃ＿６アルケニル基； ｄ）置換されていないかまたは置換されて いるＣ＿２〜Ｃ＿６アルキニル基； ｅ）環が置換されているかまたは置換され ておらず、そして一つまたはそれ以上の 原子がヘテロ原子により置換されること ができるＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル基；ｆ）環が置
    換されることができ、そして一 つまたはそれ以上の原子がヘテロ原子に より置換されることができるＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアル
    キルメチル基； ｇ）置換されていないかまたは置換されて いるＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルケニル基； ｈ）置換されていないかまたは置換されて いるフエニル基またはヘテロアリール基； ｉ）置換されていないかまたは置換されて いるフエニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基またはヘテ
    ロアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；及び ｊ）トリフルオロメチル基； ｋ）ハロゲン原子； ｌ）置換されていないかまたは置換されて いるＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基； ｍ）各々が置換されていないかまたはアル キル基上で置換されているＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ
    基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルフイニル基またはＣ＿
    １〜Ｃ＿６アルキルスルホニル基；ｎ）各々が置換され
    ていないかまたはアル キル基上で置換されているモノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
    ル）アミノ基またはジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミ
    ノ基、または ｏ）シアノ基である。）であり；そして Ｙは ｉ）ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容し得るエステルま
    たは塩、 ｉｉ）Ｒが除去可能なカルボキシ保護基であるＣＯＯＲ
    ； ｉｉｉ）Ｍがアルカリ金属であるＣＯＯＭ、またはｉｖ
    ）ＣＯＯ＾−である；ただしＹがｉｖ）以外のときは対
    イオンＺ＾−が与えられ。〕の化合物。 ２、化合物がＲ＾１がＨであり、そして ▲数式、化学式、表等があります▼が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ である群から選ばれる一員である特許請求 の範囲第１項に記載の化合物。 ３、化合物がＲ＾１がＣＨ＿３であり、そして▲数式、
    化学式、表等があります▼が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ である群から選ばれる一員である特許請求 の範囲第１項に記載の化合物。 ４、立体化学的配置 ▲数式、化学式、表等があります▼ を持つ特許請求の範囲第１項に記載の化合 物。 ５、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 を持つ特許請求の範囲第４項に記載の化合 物。 ６、特許請求の範囲第１項に記載の化合物及びＤＨＰ阻
    害剤の組み合せ。 ７、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の抗菌的有効
    量及び、必要により、薬学的に 許容し得る担体を含む抗生物質用途の医薬 組成物。 ８、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の抗菌的有効
    量、ＤＨＰ阻害剤の阻害剤的有効量及び、必要により、
    薬学的に許容し得る 担体を含む抗生物質用途の医薬組成物。 ９、細菌感染の治療を必要とする人間及び動物の患者に
    おける細菌感染を治療する方法 であつて、特許請求の範囲第１項に記載の 化合物の抗菌的有効量、ＤＨＰ阻害剤の阻害剤的有効量
    を当該患者に対して投与するこ とを含んで成る方法。 １０、細菌感染の治療を必要とする人間及び動物の患者
    における細菌感染を治療する方法 であつて、特許請求の範囲第１項に記載の 化合物の抗菌的有効量を当該患者に対して 投与することを含んで成る方法。
JP60279379A 1984-12-13 1985-12-13 外部においてアルキル化された単環または二環の２‐第四級ヘテロアリールアルキル置換基を持つカルバペネム及び１‐メチルカルバペネム Granted JPS61140586A (ja)

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