JPS63303981A - ２−（置換メチル）−１−アルキルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質として有用な式Ｉの２−（置換メチ
ル）−１−アルキルカルバペネル誘導体に関する。

チェナマイシン（式Ａ）は長い間知られている広範囲ス
ペクトル抗菌剤である。

Ｈ Ｈ 続いてＮ−ホルムイミドイルチェナマイシン（弐Ｂ）が
発見されている。

Ｈ さらに近年には式Ｃの２−（置換チオ）−１−メチルカ
ルバペネムが開発されている。

シー等、ペテロサイクルズ第２１巻、２９〜４０頁（１
９８４年）。

新しい抗生物質が引き続き求められている。

公知の抗生物質は特定の菌株の微生物に対してのみ有効
であり、その上恐らくさらに重大なことに大量使用を継
続すると以前には有効であった抗生物質に対して微生物
の耐性菌を生じさせる。本発明の化合物は、かかる問題
を克服するために企図された新しい抗生物質に対する探
究の一部として発見されたものである。

種々の２−（置換メチル）カルバペネムが開示されてい
る。例えば英国特許第２．Ｏ’ｌ１２，１４７号は１式
Ｄ （式中Ｒ１およびＲ２の１個は水素であることができ、
他の１個は水素または置換されたまたは置換されないＣ
□〜Ｃ４アルキル基である。又は特に置換されたまたは
置換されないＣ１〜Ｃ３アルカノイルオキシ基または種
々に置換されたチオ官能基であることができる。）で表
わされる化合物を開示している。

同様に日本特許出願第５６−６０８５２号は、式Ｅ （式中Ｒ８は水素またはアルキル（任意によりヒドロキ
シまたは他の基で置換）であることができる、Ｒ２は特
にアミノ、アルキルまたはアリールであることができる
。Ｒ３は水素または生理学的に不安定な保護基であるこ
とができる。Ｘは一〇−または−Ｓ−であることができ
る。Ｙはオキソまたはチオキソであることができる。） で表わされる化合物を開示している。英国特許あるいは
日本出願はいずれも本発明の化合物の重要な特徴である
１−アルキル置換を示唆していない。

種々の１−置換力ルバベネムが開示されている０例えば
米国特許第４，３４７，３５５号、同第４，３１２，８
７１号、同第４，２６２，０１１号、同第４，２６２，
０１０号、同第４，２６２，００９号および同第４，２
６０，６２７号参照、またシー等、ペテロサイクルズ第
２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参照（上記式Ｃ参
照）。

しかしながら、ここに開示された化合物はいずれも本発
明の２−（置換メチル）Ｍ換基を有しない。

１９８６年６月１８日に公告された欧州特許出願公告番
号第０１８４８４４号（１９８４年１２月１３日に出願
された米国特許出願出願番号第０６／６８１．４０７号
に相当し、本出願と同じ譲受人である）は、弐Ｆ Ｃ式中Ｒ１およびＲ２は独立に水素または必要によりヒ
ドロキシまたはフッ素で置換されたアルキルである　Ｒ
３はメチルである。Ｗは必要によりカルボキシで置換さ
れる。Ｒ４は特にＣエルＣ４アルキレンであることがで
きる。Ｘは特に−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ　Ｈ−である
ことができる、Ｒｓは特に必要によすのような基で置換
されたＣ工〜Ｃ４゜アルキルであることができる。） で表わされる特定の２−（置換メチル）−１−メチル力
ルバペネムを開示している。しかしながら本発明と異な
り、この場合は、化合物ＦのＸ基はカルボニル基に直接
材いていない。

本発明は、抗生物質としてユーティリティを有する式１
で表わされる２−（！！置換メチル−１−アルキルカル
バペネムに関する。

［式中Ｒ１およびＲ２は独立に ａ）水素。

ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｃ）１−ヒドロキシ−置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは ｄ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。但し、Ｒ１お
よびＲ８の少なくとも１個は水素である。

Ｒ３はＣ１〜Ｃ，アルキルである。

Ｒ４はａ）水素またはその薬学的に使用し得るエステル
または塩基付加塩または ｂ）除去できるカルボキシ保護基であ る。

Ｙはａ）ＯＲ’　（Ｒｓは ｉ）Ｃ，〜Ｃ，アルカノイルまたは ｉｔ）　　　（Ｃ＝Ｏ）　ＮＲ”Ｒ’　（Ｒ″′はＡ）
水素、 Ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 Ｃ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、 Ｄ）フェニルまたは アルキルであり、Ｒ９は Ａ）水素または Ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるかま たは一緒に結合したＲ１とＲ９ はＣ４〜Ｃ，アルキレンである） である） ｂ）　ＮＲ’Ｒ’または薬学的に使用し得る酸付加塩（
Ｒ’は ｉ）水素、 ■）Ｃｔ〜Ｃ４アルキル。

ｎｌ）Ｃ，〜Ｃ６アルカノイル、 １ｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ”およびＲ１１
は独立に Ａ）水素または Ｂ）Ｃ□〜Ｃ４アルキルであるかま たは一緒に結合したＲ”と Ｒ”は０４〜Ｃ６アルキレンで ある）または ｖ）−（Ｃ＝ＮＲ”）Ｒ”　（Ｒ”は Ａ）水素 Ｂ）Ｃ，〜Ｃ４アルキルまたは Ｃ）ＮＲ１４Ｒ”　（Ｒ１４およびＲｌｓは独立に ■）水素または ｎ）ｃｌ−０４アルキルであるか または一緒に結合したＲ１４ とＲ”は０４〜Ｃ６アルキレ ンであるかまたは一緒に結 合したＲ１３とＲ１４はＣ２〜 Ｃ４アルキレンである）であ り、Ｒ”は Ａ）水素または Ｂ）Ｃ□〜Ｃ４アルキルである）で あり、Ｒ１は ｉ）水素または ｉｉ）　Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）または ｃ）Ｎ、である。］。

″Ｃ１〜Ｃ４アルキル″なる用語は、低級アルキルとも
言われる１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
脂肪族炭化水素基を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキルの具
体例はメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびその異
性体である。

“１−ヒドロキシ−置換０１〜Ｃ，アルキル″なる用語
は、β−ラクタム官能基の最も近くに付いた炭素原子上
にヒドロキシ基を有するＣ□〜Ｃ４アルキルを意味する
。１−ヒドロキシ−置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルの具体例は
、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピルおよびこれらの光学異性体であ
る。

“０１〜Ｃ４フツ素化アルキル”なる用語は、水素原子
の１個以上がフッ素原子で置換されたＣ工〜Ｃ，アルキ
ルを意味する。０１〜Ｃ４フツ素化アルキルの具体例は
、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、１−または２−フルオロエチル、１，１−ジフル
オロエチル、２，２．２−トリフルオロエチル、パーフ
ルオロエチル、同様に他のモノフッ素化、ポリフッ素化
、パーフッ素化エチル、プロピルおよびブチル基および
その異性体である。

“Ｃ２〜Ｃｓアルカノイル″なる用語は、２〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカノイル基を意味
する。Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルの具体例は、アセチル、
プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ルおよびその異性体である。

“ＣエルＣ４ハロアルキル”なる用語は、水素原子がハ
ロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ。

アルキルを意味する。０１〜Ｃ４ハロアルキルの具体例
は、ハロメチル、１−および２−ハロエチル、１−９２
−および３−ハロプロピル、１−．２−．３−および４
−ハロブチルおよびその異性体である。ハロの具体例は
、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。

“０４〜Ｃ，アルキレン″なる用語は、２個の異なった
炭素原子で置換された脂肪族炭化水素鎖を意味する。Ｃ
４〜Ｃ，アルキレンの具体例は、　−（ＣＨ，）、−、
−（ｃＨｉ）ｓ−および−（ＣＨｚ）ａ−である。本明
細書中で使用される場合、Ｃ４〜Ｃ６アルキレン基は、
　ＮＲ”Ｒ’、ＮＲ”Ｒ１１およびＮＲ”Ｒ”のＩＨ９
原子と結合して１−アザシクロアルキル、１−アザシク
ロペンチル、１−アザシクロヘキシルおよび１−アザシ
クロヘプチルを形成する。

１１０２〜Ｃ４アルキレン”なる用語は、２個の異なっ
た炭素原子で置換された脂肪族炭化水素鎖を意味する。

０２〜Ｃ４アルキレンの具体例は、−（ｃＨｗ）ｉ−ｔ
　−（ｃＨｚＬ−および−（ＣＨ２）４−である０本明
細書で使用される場合、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン鎖は、−
（Ｃ＝ＮＲ”）　ＮＲ１４Ｒ１ｓ（７）窒ｉ原子ト結合
シテ環状グアニジン基を形成する。

′“薬学的に使用し得る酸付加塩”なる用語は、アニオ
ンが一般にヒト用に適当とみなされる無機または有機酸
と式１の化合物を接触させることによって調製される塩
を意味する。

薬学的に使用し得る酸付加塩の具体例には酢酸塩、アジ
ピン酸塩、アルギン酸塩、アスノ（う酸塩、安息香酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸
塩、樟脳酸塩。

カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩
、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ
リン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ビバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩。

硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩および
ウンデカン酸塩の塩を包含する。

′″薬学的に使用し得る塩基付加塩”なる用語は、カチ
オンが一般にヒト用に適当とみなされる塩基と式Ｉの化
合物を接触さ也ることによって調製される塩を意味する
。薬学的に使用し得る付加塩の具体例には、リチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ア
ルミニウム、チタン、亜鉛、アンモニウム、アルキルア
ンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルア
ンモニウム。

テトラアルキルアンモニウム、ジェタノールアミン、ト
リエタノールアミン、グアニジニウム、リシン、ベンず
シン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、クロロプロ力イン、コ
リン、メグルミンおよびプロ力イン塩を包含する。また
塩基性窒素原子を有する本発明の化合物が潜在的分子内
塩または対イオンであることは注目される。

“薬学的に使用し得るエステル”なる用語は、Ｒ４が当
業者に容易に明白であるいくつかの基のいずれかである
式Ｉの化合物を意味する。

薬学的に使用し得るエステルの具体例には、米国特許第
４，３０９，４３８号第９４１１６１行〜第１２４！Ｊ
５１行に詳細に記載されるエステルを包含し、この引例
を本明細書に引用する。

ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニルおよびメトキシメチルのような生理学的
条件下で加水分解されるエステルおよび米国特許第４，
４７９，９４７号に詳細に記載されるエステルは、かか
る薬学的に使用し得るエステルの範囲内に包含され、こ
の引例を本明細書に引用する。

単環へテロ芳香族基であり、炭素原子の１個以上が窒素
原子で置換されており、該基の結合は窒素原子を用いて
おり、さらに炭素原子の１個以上は必要により、Ｏおよ
びＳから選択されるヘテロ原子で置換されるかまたは炭
素原子の１〜３個は各々所望により窒素原子法を包含す
る。

ｔ６ ［式中Ｒ１Ｊ＊Ｃ，−Ｃ４フルキル、ＣＨ２５Ｏ，−ま
たはＣＨ，ＣＯＲ１７（Ｒ１７はヒドロキシル、ＮＨ，
、○（Ｃ１〜Ｃ，アルキル）またはＯ−ベンジルである
）である］。一般にピリジニウム基が好適である。

本発明の化合物は、次の図式で例示される方法によって
製造することができる。特にことわらない限り１種々の
置換基は、上記式１で定義した通りである。図式Ａは、
式■の重要な中間体２−ヒドロキシメチルカルバペネム
の製造方法を例示する。

式Ｈのチオピリジルエステルの製造方法はグチコンダ等
Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、第３０巻、８７１〜８９
０頁（１９８７年）に記載される。式■の化合物は、当
業者に既知の適当な方法を使用して弐■の対応するメチ
ルケトンに転化される。好適な方法は適当な有機溶媒中
で有機金属試薬、好ましくは臭化メチルマグネシウムの
ようなグリニヤール試薬を使用する。適当な有機溶媒は
、反応物を溶解または想濁させることができるが、その
他の点では化学的に不活性である有機液体である。適当
な有機溶媒の具体例には、アルカンおよびシクロアルカ
ン、エーテルおよび環状エーテル、芳香族炭化水素、お
よび当業界で公知の他の溶媒を包含する。好適な有機溶
媒はテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルを包含
する。反応は、約−２０℃以下の温度で、好ましくは約
−７５〜−８０℃で行なわれる。式ＩのＲ１またはＲ２
が１−ヒドロキシ−置換ＣエルＣ４アルキル基である場
合には、ヒドロキシル基は、適当な保護基、好ましくは
トリエチルシリルまたはジメチル−ｔ−ブチルシリルの
ようなトリ置換シリル基で保護される。

弐■のメチルケトンは、当業界で既知の方法によって式
■の対応するヒドロキシメチルケトンに転化される。好
適な方法はオキソシバ−オキシモリブデン（ピリジン）
（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（”Ｍｏ０ＰＨ”）
を使用する。　Ｖｅｄｅｊｓ等、Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅ履。

第４３巻、１８８〜１９６頁（１９７８年）参照。

好適なヒドロキシル化条件は、上述したような適当な有
機溶媒中で弐■の化合物を適当な強塩基と反応させるこ
とによってエルレートアニオンを最初に生成することを
包含する。

適当な強塩基にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウムおよびｔ−ブ
チルリチウムのようなアルカリ金属アルキル、リチウム
ジイソプロピルアミドおよびリチウムヘキサメチルジシ
ラジドのようなアミンのアルカリ金属塩および当業界で
公知の他のかかる塩基を包含する。好適な強塩基はリチ
ウムジイソプロピルアミドである。次いでＭ　ｏ　ＯＰ
　Ｈ試薬がＶｅｄｅｊｓ等によって記載される一般方法
に準じて添加される０反応は約−２０℃以下の温度で、
好ましくは約−３０〜−８０℃で行なわれる。式■のＲ
１またはＲ２が１−ヒドロキシ−置換Ｃ□〜Ｃ４アルキ
ル基である場合にはｌＭｏ０ＰＨ試薬を使用する反応は
弐■の化合物で行なわれるのが最も便利であり、ヒドロ
キシル基は後にアリルエステル官能基も除去する条件下
で除去することができる保護基で保護される。好適な保
護基はアリルオキシカルボニルである。式■の対応する
化合物の製造で使用される保護基は、適当な脱保護の標
準操作を用いて１例えば保護基がトリ置換シリルである
場合には酸媒質またはフッ化物で処理することによって
除去される。アリルオキシカルボニル基での脱保護は、
当業界で公知のアシル化方法を用いて行なわれる。

好適なアシル化条件は、適当な塩基の存在下適当な有機
溶媒中でクロロギ酸アリルを使用する。アシル化に適当
な有機溶媒は、反応物を溶解または懸濁することができ
るが、それ自体は他の化学試薬または弐■の化合物と反
応して著しい量の副生成物を生成しない有機液体である
。適当な有機溶媒の具体例は、アルカンおよびシクロア
ルカン、エーテルおよび環状エーテル、芳香族炭化水素
、クロロホルム、ジクロロメタン、二塩化エチレンなど
のハロ炭素および当業界で公知の他の溶媒を包含する。

好適な有機溶媒はジクロロメタンを包含する。アシル化
に適当な塩基は、反応媒質が酸性になることを妨げるの
に十分塩基性であるが、それ自体は他の化学試薬または
式■の化合物と反応して著しい量の副生成物を生成しな
い化学化合物である。適当な塩基の具体例は、重炭酸リ
チウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金
属重炭酸塩、炭酸リチウム、ナトリウムまたはカリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウムまたは炭
酸バリウムのようなアルカリ土類炭酸塩、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン。

Ｎ−メチルモルフォリンなどの第３級アミン、ピリジン
、キノリン、ジメチルアミノピリジンなどのＮ含有芳香
族化合物を包含する。好適な塩基は、４−ジメチルアミ
ノピリジンである０式■のアリルオキシカルボニル保護
化合物は、上述の一般方法を使用して式■の対応する化
合物に転化される。

式■のヒドロキシメチルケトンは熱的に誘発される閉環
によって式■の２−ヒドロキシメチル−１−アルキルカ
ルバペネムに転化される。閉環は、例えば適当な溶媒、
好ましくは還流で加熱した溶媒中で式■の化合物を加熱
することによって行なわれる。閉環に適当な溶媒は、反
応物を溶解または懸濁させることができるが、それ自体
は化学試薬または生成物と反応して著しい量の副生成物
を生成しない液体である。適当な溶媒はベンゼン、トル
エン、キシレンのような有機液体または閉環を誘発する
のに十分に加熱することができる他の芳香族炭化水素を
包含する。好適な溶媒はトルエンである。

式■の２−ヒドロキシメチル−１−アルキルカルバペネ
ムは脱保護して式■の化合物（即ち、ＹがＯＨである弐
Ｔ）を生成することができ、これは本発明の化合物、式
１を製造するために使用することができる。

Ｒ１ 各反応経路はアリルエステル基の除去を包含し、さらに
式１のＲ１またはＲ２が１−ヒドロキシ−置換０８〜Ｃ
４アルキルである場合には、アリルオキシカルボニル保
護基の除去を伴う。アリルエステル ルボニル基を除去する好適な方法は、アルカン酸緩衝液
系を含有する適当な有機溶媒系でパラジウム（０）−（
トリ置換ホスフィン）複合体好ましくはテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（０）を使用する＊　Ｊ
　ｅｆｆｒｅｙおよびＭｃＣｏｍｂｉｅ　Ｊ．　Ｏｒｇ
．　Ｃｈｅ＋＊．第４７巻５８７〜５９０頁（１９８２
年）参照。

適当な有機溶媒系は，反応物を溶解することができるが
、その他の点では化学的に不活性な有機液体および有機
液体の混合液である。

適当な有機溶媒系の具体例は、アルカンおよびシクロア
ルカン、エーテルおよび環状エーテル、芳香族炭化水素
，クロロホルム、ジクロロメタン、二塩化エチレンなど
のハロ炭素、酢酸エチルのようなアルカノエートエステ
ル、当業界で公知の他の溶媒およびその混合液を包含す
る．好適な有機溶媒系はジクロロメタン−酢酸エチル混
合液を包含する。好適なアルカン酸緩衝液系は２−エチ
ルヘキサン酸とアルカリ金属２−エチルヘキサノエート
塩の混合液（好ましくは当モル比で）を使用し、アルカ
リ金属塩（　Ｒ　４はアルカリ金属イオンである）を生
成する。遊離酸および他の薬学的に使用し得る塩基の付
加塩は当業者に公知のいくつかの方法のいずれによって
も製造することができる．同様に、薬学的に使用し得る
エステルは当業者に公知のいくつかの方法のいずれによ
っても製造することができる。

図式Ｂは、本発明の２−（置換メチル）−１−アルキル
カルバペネム、式１の一般的製造方法を例示する。

弐■の２−ヒドロキシメチル−１−アルキルカルバペネ
ムは当業界で既知のいくつかの方法のいずれによっても
式■の化合物に転化することができる。使用される方法
は、導入される個々の基Ｙによって異なる１例えばＹ＋
１ が○Ｒｓである場合には、式■の　２−ヒドロキシメチ
ル−１−アルキルカルバペネムをアシル化することによ
って所望の式１の化合物が製造される。ＲｓがＣ３〜Ｃ
，アルカノイルである式■の化合物を製造する好適なア
シル化方法は、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリ
フェニルホスフィンを使用して対応するＣ２〜ＣＧアル
カン酸を得る。Ｒ５が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ’である式
■の化合物を製造する好適なアシル化方法は、イソシア
ネート試薬を使用する（　ＲａまたはＲ’の１個が水素
である化合物を得る）かまたは最初にホスゲンと反応さ
せ１次に式ＨＮ　Ｒ’　Ｒ’のアミンと反応させること
を包含する。ＲＩとＲ９の種類に依存して、得られたカ
ルバメートはさらに当業界で公知の方法を使用して変換
することができる。

式■のＹがＮ　Ｒ’　Ｒ’である場合には、式Ｖの化合
物の２−ヒドロキシメチル基を対応する２−アミノメチ
ル化合物へ変換する好適な方法は、対応する　２−アジ
ドメチル化合物（即ち、ＹがＮ、　である式■）を生成
することを必要とする。２−アジドメチル化合物の好適
な製造方法は、適当な溶媒、好ましくはベンゼンまたは
トルエン中でジエチルアゾジカルボキシレート、アジ化
水素酸およびトリフェニルホスフィンの混合液を使用す
る。２−アジドメチル化合物を脱保護（上記のように）
して本発明の２−アジドメチル−１−アルキルカルバペ
ネム（ＹがＮ、である式１）を生成することができ、ま
た本発明の２−アミノメチル−１−フルキルカルバペネ
ム（ＹがＮＲ６Ｒ７である式１）を製造するために使用
することができる。アジド官能基のアミノ官能基への還
元は当業界で既知のいくつかの方法のいずれを使用して
も行なうことができる。好適な方法は、適当な溶媒でト
リフェニルホスフィンとクロロギ酸アリルの混合液と２
−アジドメチル−１−アルキルカルバペネムを反応させ
ることを包含する。多くの溶媒系が適当であるが、好適
な溶媒系は、重炭酸塩を含む水とジエチルエーテルのよ
うな水不混和性有機溶媒との不均一混合液である。アミ
ノ化合物をＮ−アリルオキシカルボニルアミノ誘導体と
して分離する。上述したアリル脱保護方法は、ＹがＮＨ
，である式Ｉの２−アミノメチル−１−アルキルカルバ
ペネム製造する。次にアミノ基は当業界で既知の方法を
使用してさらに誘導される．他の脱保護基の存在によっ
て誘導化が妨げられる場合。

アミノ基は、アリル含有官能を妨げずにアミノ基を脱保
護することができるようなりロロギ酸アリル以外のアシ
ル化試薬によって還元中に捕獲することができる。かか
る操作は容易に当業者は考え出すことができる。

式■のＹがＮ　Ｒ＠Ｒ’である別の方法は、閉環前に式
■の化合物のメチルケトン基を７ミノ化することを包含
する（図式Ａを参照）。

図式Ｃは、式■の　２−アミノメチル化合物（即ち，Ｙ
がＮＨ，であり　Ｒ４が水素である式Ｉ）の別の好適な
方法を例示する。

図　　式　　Ｃ ■ ↓ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ弐■の化合物
は当業界で既知の方法を使用してアミノ化し、式■の対
応するアミノメチル化合物を生成する。好適な方法は、
適当な強塩基を適当な有機溶媒中化合物■の混合液に添
加した後、適当なｏ−置換ヒドロキシアミン誘導体を添
加することによってアニオン中間体を生成することを包
含する０式■の化合物のヒドロキシル化に対して適当な
強塩基および有機溶媒は上述した化合物を包含する（図
式Ａで図示される）、適当な〇−置換ヒドロキシルアミ
ンは、〇−置換基がアミノ化中に放出された後、著しい
反応副生成物を生成しない安定な脱離基を生成するヒド
ロキシルアミン誘導体である。適当な〇−置換ヒドロキ
シルアミンはＯ−（２，４，６−ドリイソプロビルベン
ゼンスルホニル）ヒドロキシルアミン、０−メシチレン
スルホニルヒドロキシルアミン、Ｏ−（ジフェニルホス
フィニル）ヒドロキシルアミンおよび当業界で公知の他
のかかるヒドロキシルアミン誘導体を包含する。好適な
アミノ化条件は、アニオン中間体を生成するためにテト
ラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミドそし
てアミノ化を完結するためにＯ−（２，４，６−ドリイ
ソプロピルベンゼンスルホニル）ヒドロキシルアミンを
使用する。

アミノメチル基は閉環前に、好ましくは式■で示される
通りアリルオキシカルボニル基で保護される。保護基は
当業界でよく知られる方法を使用して、好ましくは化合
物■をクロロギ酸アリルと反応させて結合させられる。

式■の保護されたアミノメチル化合物は熱的に誘発され
る閉環によって式Ｘの対応する２−アミノメチル−１−
アルキルカルバペネムに転換される。好適な閉環方法は
式■の化合物を式■の化合物に転化するために使用され
る方法と同様である（上述し、図式Ａで例示した。）保
護基は、上述した方法を使用して除去され本発明の弐亙
の化合物を生成する。

上記で論じた通リアミノ基とカルボン酸基は、当業界で
公知の方法を使用してさらに誘導されて本発明の範囲内
で他の化合物に生成することができる。

本発明の好適な実施悪様は、次の一般構造で表わされる
化合物を包含する： Ｒ３ ［式中Ｒ１またはＲ２の１個は水素であり、Ｒ１または
Ｒ２の他の１個は、１−ヒドロキシ−置換Ｃ０〜Ｃ４ア
ルキルである。　Ｒ４は水素またはその薬学的に使用し
得る塩基の付加塩である。Ｙは０Ｒｓ（Ｒ’は上記で定
義した通りである）　、　ＮＲ’Ｒ’　（Ｒ’およびＲ
７は独立に水素またはＣ工〜Ｃ，アルキルである）また
はＮ、である］。

本発明の最も好適な実施態様は、次の一般構造で表わさ
れる化合物を包含する： ［式中Ｒ４は水素またはその薬学的に使用し得る塩基の
付加塩であり、ＹはＯＲ’　（Ｒ’は上述した通りであ
る）、ＮＨ，またはＮ３である。］。

本発明の化合物は、チェナマイシンおよび他のカルバペ
ネムが活性を示す寒天ディスク拡散検定によって示され
るように抗菌活性を示す。実施例で例示される本発明の
化合物の抗菌活性は、次の方法を使用して定量され１乙
。

抗菌活性は、寒天の厚さ　０．２ｃｍを使用するほかは
バラエル等、Ａ　ｍａｒ、　Ｊ　、　Ｃ１１ｎ。

Ｐａｔｈｏｌ、第４５巻、４９３頁（１９６６年）によ
って記載されるディスク拡散検定によって定量された。

チェナマイシンまたはイミペネムは、内部標準として使
用した。最高の再現性に対して阻害帯域の完全に明瞭な
内部領域を測定した。帯域の端の阻害濃度は、Ｊ、　Ｇ
ｅｎ。

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、第７巻、１２９頁（１９５２年）
でハンフレーおよびライトボランによって報告された等
式（３）（再配列した）を使用して異なる分子量と得ら
れた拡散定数を考慮に入れて各々の試験化合物に対して
計算した。

チェナマイシンに対する阻害濃度の等比中項の比を各々
の試験化合物に対して定量した。

本発明の化合物は、種々のグラム陽性およびグラム陰性
菌に有効な価値ある抗菌剤であり、従ってヒトおよび家
畜治療薬に有用性が見い出される。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体には、次のスタフィロコッカ
ス（ブドウ球菌）エンテロコツカス、エシェリキア、タ
レブシェラ、エンテロバクタ−。

バシラス、サルモネラ、シュードモナス、セラチアおよ
びプロテウスの様々な菌種があげられる。本発明の抗菌
剤は、薬物としてのユーティリティに限定されず、あら
ゆる種類の工業で、例えば動物飼料の添加物として食品
の防腐剤としてそして細菌の生育阻止が望まれる他の産
業系で使用することができる。具体的には、医用および
歯科用器具の有害な細菌の殺菌あるいは増殖を抑制する
ためにそして、例えば有害な細菌の増殖を抑制するため
に水性塗料や製紙の白水中で工業用の殺菌剤として抗生
物質の濃度が０．１〜１１００ｐｐの範囲となるように
水性組成物中で使用することができる。

選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物は、
当業者に公知の通常の方法によって薬学的に使用し得る
用量形態に処方される。また薬学的に使用し得る酸また
は塩基の付加塩を使用して適当に処方されることもでき
る。さらにその上、化合物またはそれらの塩は適当に水
和された形態で使用することができる。本発明の化合物
は、様々な薬学製剤のいずれにも使用することができる
。化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、
エリキシル剤またはシロップ剤のような経口用量形態で
投与することができる。また医薬業界に公知の形態を使
用して脈管内、腹膣内。

皮下、筋肉内または局所的に投与することもできる。

好適な投与経路である注射用組成物は、単位用量形態で
または多回服用容器で調製することができる。この組成
物は、懸濁液、溶液または油性あるいは水性賦形剤中の
乳液のような形態をとることができ、処方薬剤を含有す
ることができる。他方、有効成分を滅菌水のような適当
な賦形剤で投与時に再構成するために粉末形態にあるこ
とができる。局所適用は、軟膏、クリーム剤、ローシゴ
ン剤、塗布剤または散剤として親水性または親油性基剤
中に処方することができる。

本発明の経口投与される薬学組成物および方法として前
述の有効成分は、典型的には意図された投与形態、即ち
経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など
に関して適当に選択され、通例の薬学実施と一致した適
当な薬学賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ、　ｅｘｃｉｐｉｅｎ
ｔ）または担体（本明細書中では、まとめて“担体″物
質と呼ぶ）と混合して投与される。例えば錠剤またはカ
プセル剤形態の経口投与には有効薬剤成分はラクトース
、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ
ンニトールなど、またはその種々の混合物のいかなる経
口無毒性の薬学的に使用し得る不活性担体と組み合わせ
ることができ、液体形態での経口投与には、有効薬剤成
分を水、食塩水、エタノール、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、落花生油
、ごま油、ベンジルアルコール、種々の緩衝液など、ま
たはその種々の混合液のいかなる経口無毒性の薬学的に
使用し得る不活性担体と組み合わせることができる。さ
らにその上、所望のあるいは必要な時には、適当な結合
剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も混合物中に混合する
ことができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、
天然の糖、コーン甘味剤、アラビアゴムのような天然お
よび合成ゴム、アルギニン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、ポリエチレングリコールおよびろう、
またはその混合物を包含する。これらの用量形態で使用
される滑沢剤はホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、塩化ナトリウムなど、またはその混合物を包含
する。崩壊剤は、制限がなければデンプン、メチルセル
ロース、寒天、ベントナイト、グアゴムなど、またはそ
の混合物を包含する。また甘味および芳香剤および防腐
剤も適当な場合に包含することができる。

投与される用量は治療される患者の症状およびサイズ並
びに投与経路と回数にかなり依存し、一般的な感染に対
しては注射による非経口経路が好ましい。しかしながら
、このような事柄は、抗菌業界でよく知られた治療法の
原則に従う医師の基礎的な裁量に任されている。一般に
日用量は一日に１回以上の治療で患者の体重１ｋｇにつ
き有効成分約５〜５０■からなる。成人に対しての好ま
しい日用量は、体重１ｋｇにつき有効成分約５〜３０ｒ
ｎｇの範囲にある。感染の種類および治療される個人差
を別にして、正確な用量に影響する別の因子は、選択さ
れた本発明の化合物の分子量である。

液体または固体を問わず、単位用量当たりヒト投与用の
組成物は、有効物質０．１〜９９％を含有することがで
き、好適な範囲は、約１０〜６０％である。組成物は、
一般に有効成分約１５〜１５００■を含有するが、一般
には、約２５０〜１０００ｍｇの範囲の用量を使用する
ことが好ましい。非経口投与では、単位用量は１通常滅
菌水溶液中の式１の純粋な化合物か、またはかかる溶液
用を意図した可溶性粉末の形態にある。

式１の抗菌剤の好適な投与方法は、非経口的であり、静
脈内注入静脈内上丸薬または筋肉注射による。

成人に対して体重１ｋｇ当たり式１抗菌剤５〜３０ｍｇ
を１日２，３　または４回投与することが好ましい。好
適な用量は式Ｉの抗菌剤２５０〜１００１００Ｏ’１日
２　　（ｂ、ｉ、ｄ、）、３　（ｔ、　ｉ、　ｄ、　）
または４　（ｑ、ｉ、ｄ、）回投与される。さらに詳細
には、特に尿路の軽度の感染に対しては、２５０ｍｇ　
ｔ、ｉ、ｄ。

またはｑ、ｉ、ｄ、の服用量が勧められる。感受性の高
いグラム陽性およびグラム陰性菌に対する中程度の感染
には５００■ｇｔ、ｉ、ｄ。

またはｑ、ｉ、ｄ、の服用量が勧められる。抗生物質に
上限で感受性を有する細菌に対する重度の生命に危険の
ある感染には、１００１００Ｏ，ｉ、ｄ、またはｑ、ｉ
、ｄ、の服用量が勧められる。

子供に対しては、体重１ｋｇ当たり５〜２５ｍｇの服用
量が１日２，３または４回投与されるのが好ましく、通
常１０鳳ｇ／ｋｇ　ｔ、ｉ、　ｄ。

またはｑ、ｉ、ｃｔ、の服用量が勧められる。

式Ｉの抗菌化合物は、カルバペネム類または１−力ルバ
デチアペネム類として知られる広い部類に属する。これ
らのカルバペネムのあるものはデヒドロペプチダーゼ（
ＤＨＰ）として知られる腎酵素による攻撃に対して感受
性がある。この攻撃または分解はカルバペネム抗菌剤の
効能を低下させてしまう。ＤＨＰの阻害剤とそのカルバ
ペネム抗菌剤との使用は先行技術で開示される。１９７
９年７月２４日に出願された欧州特許出願筒７９１０２
６１６．４号（公告番号第００１０５７３号）、１９７
９年７月２４日に出願された同第７９１０２６１５．６
号（公告番号第０００７６１４号）および１９８２年８
月　９　日に出願された同第８２１０７１７４．３号（
公告番号第００７２０１４号）参照。

ＤＨＰ阻害が所望されあるいは必要である場合に本発明
の化合物は、前述の特許および公告出願に記載され、適
当なりＨＰ阻害剤と併用することができる。従って、引
用した欧州特許出願が本発明のカルバペネムのＤＨＰ感
受性を定量する操作を定義し、適当な阻害剤、併用組成
物および治療方法を開示している点で、これらを本明細
書に引用する。併用組成物中ＤＨＰ阻害剤に対する式１
化合物の好適な重量比は約１：１である。好適なりＨＰ
阻害剤は、７−　（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ヘプテン酸またはその有用な塩
である。

これらの併用組成物およびその用途はさらに本発明の実
施態様である。

さらに次の実施例は、本発明の化合物の製造方法の詳細
を例示する。これらの実施例は先の開示で述べた発明を
精神あるいは範囲のいずれにも解釈または制限すべきで
はない。

次の製造操作の条件および過程の知られている変化がこ
れらの化合物を製造するために使用することができるこ
とは当業者に容易に理解されるであろう。温度はすべて
特にことわらない限り℃である。

工程Ａ ジエチルエーテル９３Ｍ臭化メチルマグネシウム（６９
０μＱ、２．０７ミリモル）の市販の試料を窒素下−７
８℃で無水テトラヒドロフラン（２５ｍＱ）中チオピリ
ジルエステル１　（１，０６ｇ、１．４１ミリモル）の
攪拌溶液に滴下する。５分後、臭化メチルマグネシウム
（１４０μＱ、０．４２ミリモル）の追加量を添加し、
−７８℃で１０分間攪拌を続ける。次に反応混合液を塩
化アンモニウム飽和溶液（３５ｍＱ）、水（ｌｏｍＱ）
および酢酸エチル（４０ｍＡ）に添加する。相を分離し
た後、水層を酢酸エチルの追加量で抽出する。

合わせた有機層を冷却ＩＮ塩酸（３５ｍＡ）。

冷却１０％重炭酸ナトリウム（３５ｍＡ）。

次に食塩水（３５ｍＱ）で抽出する。硫酸マグネシウム
で乾燥した後、有機層を真空中で発泡体に濃縮する。シ
リカゲルによりクロマトグラフィ処理（塩化メチレン９
０〜１０％酢酸エチルで勾配溶離）シてメチルケトンを
生成する（純度約９０％）（８００■）、シリカゲルに
より分取用薄層クロマトグラフィ（Ｔ　Ｌ　Ｃ）処理（
１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶離し、１；１の酢酸
エチル−塩化メチレンで抽出する）して純粋なメチルケ
トン２（６５０■、収率７０％）を生成する。構造指定
はｎｍｒおよび赤外スペクトルおよび質量分析と一致す
る。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ２３）（選択吸光
度）：δ（ｐｐｍ）０．８（ＳｉＣ（ＣＨｘ）３）；２
．２２（ＣＨ，Ｃ＝Ｏ）；　６．０（ｍ、ＣＨ。

Ｃ旦＝ＣＨ，）；　７．４−８．０　（芳香族プロトン
）。

ＩＲ（ＣＨ，ＣＱ、）：１７５０，１７２０゜１６５０
．１６２５Ｑｌ−１゜ ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　６５８　　（Ｍ＋１）、６００
（Ｍ−ｔ−ブチル）。

工程Ｂ 立　　　　　　　°０・−＼オ メチルケトン２（３８■、０．０５８ミリモル）を窒素
上室温で９：１のメタノール−水（２，４ｍＱ）中０．
２Ｍ塩酸中で６時間攪拌する。１Ｍリン酸水素二カリウ
ム（１、２ｍ　Ｑ　）、１Ｍリン酸二水素カリウム（０
，７ｍＱ）、水（５ｍ　Ｑ　）、および酢酸エチル（５
ｍＱ）を添加し、相を分離した後、水相を再び酢酸エチ
ルで抽出した０合わせた有機層を食塩水で洗浄、乾燥、
濾過、真空中で濃縮して粗生成物３を得る。分取用ｆＬ
Ｃ（酢酸エチルで溶離する）処理して脱シリル化化合物
３（２６■。

８４％）を生成する。構造指定はｎ　ｍ　ｒおよび赤外
スペクトルおよび質量スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（ＣＤＣＱ３）（選択吸光度
）：δ（ｐｐｍ）１．０１　（ｄ、Ｃ旦。

Ｃ，ＨＯＨ）；　１．５３　（ｄ、Ｃ旦、ＣＨＣ＝Ｏ）
；　２．１９　（ｓ、ＣＨ，Ｃ＝○）；６．０　（ｍ、
ＣＨ，ＣＨ，＝ＣＨ２）；　７．４−８．０　（芳香族
プロトン）。

ＩＲ（ＣＨ，ＣＩ２．）：　３５５０，１７４５゜１７
００．１６４０．１６２０ａｍ−１゜ＭＳ　（ＦＡＢ）
：　５４４　（Ｍ＋１）、２６２（（ｃｓＨｓ）　３　
Ｐ）　−１ｓ　ｓ　−工程Ｃ ４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１９■、０
．１５ミリモル）およびクロロギ酸アリル（１６μＭ、
０．１５ミリモル）をジクロロメタン中３（６６■、０
．１２　　ミリモル）の攪拌溶液に０℃窒素下で添加す
る。０℃で１０分、次に室温で５０分後、ＤＭＡＰとク
ロロギ酸アリルの等価量を再び加える。

室温で２．５時間後、ＤＭＡＰおよびクロロギ酸アリル
の等価量を３度目として加える。

２時間後、反応をジクロロメタンで希釈し、ＩＭリン酸
水素二カリウム（１，５ｍＱ）および１Ｍリン酸二水素
カリウム（１ｍＱ）で抽出する。水層をジクロロメタン
で再び抽出する０合わせた有機層を食塩水で洗浄、乾燥
、濾過、真空中で濃縮して粗炭酸エステル４を生成する
０分取用ＴＬＣ（１：　１の酢酸エチル−ヘキサンで溶
離する）処理して純粋な４（６１■、８０％）を生成す
る。構造指定はｎｍｒおよび赤外スペクトルおよび質量
分析と一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（ＣＤＣＭ、）（選択吸光度
）：δ（ＰＰｍ）１．０７　（ｄ、ＣＨＩＣ：ＨＯ）；
１．３８　（ｄ、Ｃ旦、ＣＨＣ＝０）；２．１２（ＣＨ
，Ｃ＝Ｏ）；５．９４（ｍ、ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ２）：　
７．４−８．０（芳香族プロトン）。

ＩＲ（ＣＨ，ＣΩ２）　　：１７５０，１７２５゜１６
５０．１６２５ｃｍ−”。

ＭＳ　　（ＦＡＢ）　　：　６２８　　（Ｍ＋１）、５
７０（Ｍ−０−アリル）、　２６２　（（ＣｓＨｓ）ｉ
Ｐ）。

工程Ｄ ５　　　　　　　　　　　　ＣＯ２−＼り窒素下０℃で
無水テトラヒドロフラン（９ｍＱ）中ジイソプロピルア
ミン（２６４μＱ。

１．９ミリモル）にヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム
（１，２ｍＱ、１．９ミリモル）を添加する。数分後、
上記のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（
１，２ミリモル）６．５ｍＱをテトラヒドロフラン（２
１ｍ　Ｑ　）中４（５９１■、０．９４ミリモル）溶液
に一７８℃で添加する。３０秒後、オキソシバ−オキシ
モリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド）　（Ｍｏ　ＤＰＨ）　（６２２ｍｇ、１．４３ミリ
モル）を添加し、反応混合液を一３０℃に暖め、窒素下
で１時間攪拌する。次に１反応混合液を濃亜硫酸ナトリ
ウム（１０ｍＱ）、１Ｍリン酸二水素カリウム（４，５
ｒｎＱ）、水（３６ｍＱ）および酢酸エチル（５５ｍ　
Ｑ　）に注ぎ入れ、５分間攪拌する。層を分離し、水層
を酢酸エチルで再び抽出する。合わせた有機層を食塩水
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中
で濃縮して粗ヒドロキシメチルケトン５を得る。分取用
ＴＬＣ処理（１：１の酢酸エチル−ジクロロメタンで溶
解する）して、５（３４８■、５８％）を白色発泡体と
して生成する。構造指定は、ｎ　ｍ　ｒおよび赤外スペ
クトルおよび質量分析と一致する。

３００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（ＣＤ（１２ａ）（ａ択吸光
度）：δ（ｐｐｍ）１．０８　（ｄ、ＣＨ。

ＣＨＯ）：１．３９　（ｄ、Ｃ且、ＣＨＣ＝０）；４．
２８　（Ｃ且２０Ｈ）；　　５．９３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨ，）；　７．４−７．９（芳香族プロトン）。

ＩＲ（ＣＨ，ＣＱ□）：３５４０，１７４０゜１６４０
．１６２０ロー１゜ ＭＳ　（ＦＡＢ）：　６４４　　（Ｍ＋１）、２６２（
（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ）。

工」し狡 且　　　　　　　　　　ｃｏ、　−λクトルエン（３５
ｍＱ）中５　（３３８ｍｇ。

０．５３ミリモル）の溶液を窒素下で１時間還流で加熱
する。真空中で濃縮した後、粗物質を分取用ＴＬＣ（１
：１の酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離する）で精製
して６　（１４５■、７６％）を無色の油として得る。

構造指定は、ｎ　ｍ　ｒおよび赤外スペクトルおよび質
量分析と一致する。

３００　ＭＨｚ　　ｎ　ｒｎ　ｒ　（ＣＤ　ＣＱ　ｉ）
　：δ（ｐｐｍ）１．２０および１．４６（２つのｄ、
Ｃ且。

ＣＨおよびＣ且、ＣＨＯ）；　３．１４（ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ＋ＯＨ）：　３３−２３（、Ｈｔ）；４．１
８　（ｄｄ、Ｊ＝３　および８　Ｈｚ　。

Ｈ，）；４．３７　（ｄｄ、Ｊ＝１５および６Ｈｚ、Ｃ
Ｏ２０Ｈ）；　　４．５０　（ｄｄ。

Ｊ＝１５および６Ｈｚ、Ｃ且、ＯＨ）；４．６２および
４．７７（２つのＣＨ。

ＣＨ＝　ＣＨ，に対するｍの中心）：５．１３（ｍ、Ｈ
，）；　５．２６−５．４８　（ｍ、２つのＣＨ，Ｃ：
Ｈ＝ＣＨ，）：　５．９４　（ｍ。

２つのＣＨ，Ｃ旦＝ＣＨ，）　。

ＩＲ（ＣＨ，ＣＱ、）：　　３５６０，１７７５゜１７
４０．１７２０　（ｓｈ）Ｃａｌ−’。

ＭＳ（ＦＡＢ）：　３６６　（Ｍ＋１）。

、１遇１− ユ　　　　　　　　　　　　　Ｃ０２に酢酸エチル（１
ｍＱ）およびジクロロメタン（１■Ｑ）中トリフェニル
ホスフィン（４，０■。

０．０１５３ミリモル）、テトラキスフェニルホスフィ
ンパラジウム（４，８ｍｇ、０．００４２ミリモル）、
２−エチルヘキサン酸カリウム（酢酸エチル中　０．５
Ｍ？８液０．１１０ｍＱ。

０．０５５ミリモル）および２−エチルヘキサン酸（０
，０５５ミリモル）の混合液を室温で２時間攪拌する。

次に反応混合液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエー
テルで洗浄する（１ｍ１２ずつで３回）。残渣の白色固
体を真空中で乾燥した後、水（０，３ｍｇ）および水中
４％エタノール（０，３ｍｇ）に溶解する。得られた溶
液を２枚の５００μＲＰＳ−Ｆプレート（冷所で水中４
％エタノールで溶離する）によりクロマトグラフィ処理
する。Ｕ、Ｖ。

の有効な主バンドをプレートから削り、４：１のアセト
ニトリル−水（３０ｍＱ）で抽出する。得られた抽出液
を高真空下で容量約６ｍＱに濃縮する。次にこの溶液を
ヘキサンで洗浄（ＺｍＱずつで２回）シ、ゲルマンディ
スク　フィルターで濾過し、さらに少量に濃縮する。濃
縮溶液を０℃で凍結乾燥して標記化合物７を生成する（
９．６．．６６％）、構造指定はｎ　ｍ　ｒおよび紫外
線スペクトルと一致する。

２００μＱｚ　　ｎｍｒ（内部基準のないＤ２０゜４．
８０でＨＤＯ）：δ（ｐｐｍ）１．１０および１□２７
（２つのり、ＣＨ，ＣＨおよびＣＨ３ＣＨＯＨ）；　３
．２６（ｍ、Ｈｌ）；３．４０　（ｄｄ、Ｊ＝３　およ
び６　Ｈｚ　。

Ｈ，）　　：４．２１　（ｍ、　Ｈ，およびＣＨ３ＣＨ
Ｏ）　　；　４．２６　　（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ。

ＣＨ，ＯＨ）；４．６４（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ。

ＣＨ，ＯＨ）。

ＵＶ（Ｈ，Ｏ）：　λ−＠、２６８　ｎ　ｍ（ＮＨ２０
Ｈ消滅する）。

工程Ａ 旦　　　　　　　　　　ｃｏ、−＼〆 ジエチルアゾジ力ルポキシレート（１２μΩ。

０．０８ミリモル）、酢酸（４，５μＱ、０．０８ミリ
　モル）および　トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、
　０．０８ミリモル）をジエチルエーテル（０，７ｍｇ
）中６（２５■、０．０７ミリモル）の攪拌溶液に窒素
上室温で添加する。

５分後、０　、５　Ｍ　ｐ　Ｈリン酸塩緩衝液（１ｍ１
２）および追加のジエチルエーテルを添加する。

層を分離し、水層をジエチルエーテルで再び抽出する０
合わせた有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過、真空中で濃縮して粗８を得る０分取用ＴＬＣ
処理（１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶離する）して
、純粋な８を生成する（２２ｍｇ、７５％）、構造指定
はｎｍｒ、赤外スペクトルおよび紫外線スペクトルと一
致する。

２００μＱ　ｚ　　ｎ　ｍ　ｒ（ＣＤＣＩ２．）　：δ
（ｐｐｍ）１．１９および１．４７　（２−）のｄ１３
ＩＣ旦、ＣＨおよびＣ旦３ＣＨＯ）；　２．１０（ｓ、
Ａｃ）；　３．２９（ｍ、Ｈｌ）；　３．４５（ｄｄ、
Ｊ＝３　および８Ｈｚ、）ｉ、）；４．２４　（ｄｄ、
Ｊ＝３および１０　Ｈｚ　。

Ｈｌ）；４．６０−４．９２　（ｍ’ｓ、Ｃｏ。

Ｃ旦ｚ）；４．８７　（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ。

ＣＨ，０Ａｃ）；　５．１６（ｍ、ＣＨ，ＣＨＯ）；５
．２６−５．５４　（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ，）；５．４４（
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＣＨ，０Ａｃ）；５．９７（ｍ、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ，）。

ＩＲ（ＣＨ，ＣＩ２．）：　　１７９０，１７５５ｃｍ
″″１ＵＶ（ジオキサン）：　λ、、、ａ、　２８８　
ｎ　ｍ工程Ｂ 一 化合物８　（２２ｍｇ、０．０５４ミリモル）を実施例
１．工程Ｆでのように脱閉塞する。反応混合液を真空中
で濃縮する。残渣をジクロロメタン（０，８ｍＱ）に溶
解し、２枚の５００μＲＰＳ−Ｆプレートによりクロマ
トグラフィ処理（冷所で水中５％エタノールで溶離する
）する。プレートを仕上げた後、実施例１．工程Ｆで記
載した通り、凍結乾燥して標記化合物９　（７，９ｍｇ
、４５％）を生成する。構造指定は、ｎｍｒおよび紫外
線スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（Ｄ、Ｏ）：δ　（ｐｐｍ）
１．１０および１．２５（２つのｄ、Ｃ旦。

ＣＨおよびＣＨｘ　ＣＨＯ）　；　２−０８　（ｓ　。

Ａｃ）；　３．２４（ｍ、Ｈｌ）：３．４２　（ｄｄ。

Ｊ＝２　および６Ｈ２＋　Ｈａ）；４．１９（ｍ、Ｈ，
およびＣＨ，ＣＨＯ）；４．７２（ｄの一部、他の部分
はＨＤＯに隠れる、ＣＨ，０Ａｃ）；　　４．８０　（
ＨＤＯ）；５．３０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＣＨ，０Ａｃ
）。

ＵＶ　（Ｈ，Ｏ）：λｍａｘ２６７　ｎ　ｍ　（ＮＨ，
ＯＨ消滅する） １−メチルカルバペン−２−エム−３−カル工程Ａ ジエチルアゾジカルボキシレート（８，５μＱ、０．０
５４ミリモル）、ベンゼン９１．６５Ｍアジ化水素酸（
３３μα、０．０５４ミリモル）およびトリフェニルホ
スフィン（１４，２ｍｇ、０．０５４ミリモル）をジエ
チルエーテル（０，５ｍｇ）中６　（１８ｍｇ、０．０
４９ミリモル）の撹拌溶液に窒素上室温で添加する。

５分後、Ｑ、５Ｍ　　ｐＨ７リン酸塩緩衝液（１ｍ　Ｑ
　）および追加のジエチルエーテルを添加する０層を分
離し、水層をエーテルで再び抽出する６合わせた有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、真空中で濃縮して粗アジド化合物１０を得る。分取用
ＴＬＣ処理（１：３の酢酸エチル−ヘキサンで溶離する
）して純粋な１０を生成する（１４Ｂ、７３％）。構造
指定は、ｎ　ｍ　ｒおよび赤外スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ、）：δ（ｐｐｍ）
１．２０および１．４７（２つのｄ。

Ｃ且、ＣＨおよびＣ且、ＣＨＯ）：　３．３４（ｍ、Ｈ
ｌ）　；　３．４７　（ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝　３および
　８Ｈｚ、Ｈ，）；４．０１　　（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、
ＣＨ，Ｎ、）；４．２８　（ｄｄｌＪ＝３および１０Ｈ
ｚ、Ｈ，）；４．６４−４．９２　　（ｍ、Ｃｏ、ＣＨ
，’ｓ）；４．８５（ｄ　＝　　Ｊ　＝　１４　　Ｈｚ
、ＣＨ２Ｎ−）；　、５．１７（ｍ、ＣＨ，ＣＨＯ）；
　５．２６−５．５４（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ２’ｓ）；　　
５．９８　　（ｍ。

Ｃ其＝ＣＨ，’ｓ）。

ＩＲ（ＣＨ，ＣＱ、）　　：　　２１４０．１？９０゜
１７５０、　１７３０ｃｍ”” 工程Ｂ リ　　　　　　　　　　　　し０２に 旦 化合物１０　（５６ｍｇ、０．１４ミリモル）を実施例
１．工程Ｆでのように脱閉塞する。反応混合液を真空中
で濃縮する。残渣をジクロロメタン（１ｍ１２）に溶解
し、２枚の１０００μＲＰＳ−Ｆプレートによりクロマ
トグラフィ処理（冷所で水中１０％エタノールで溶離す
る）する。実施例１．工程Ｆで記載した通リブレートを
仕上げた後、凍結乾燥して標記化合物１１　（２１ｓｇ
、４８％）を生成する。構造指定は、ｎｍｒおよび紫外
スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（Ｄ、Ｏ）：δ　（ｐｐｍ）
１．１７および１．３２　（２つのｄ。

ＣＨ，ＣＨおよびＣＨ，ＣＨＯ）；　３．３１（ｍ、Ｈ
，）、３．４８　（ｄｄ、Ｊ＝２および６Ｈｚ、Ｈｓ）
　；　　４．０２　（ｄ−Ｊ　＝１４ＨＺ　ＨＣＨ２Ｎ
２）　；　　４．２６　（ｍｔ　ＨｓおよびＣＨ，Ｃ且
０）；４．６４　（ｄ、Ｊ＝１４　Ｈｚ　＝　ＣＨ−Ｎ
　３　）　；　４−８０　（ＨＤ　Ｏ）　。

ＵＶ（Ｈ，Ｏ）：　　λｍａｘ２６９ｎｍ。

スｍ−± 工程Ａ 四塩化炭素（０，５ｍ１２）中トリクロロアセチルイソ
シアネート（０，０７３ミリモル）の溶液を四塩化炭素
（２ｍ　Ｑ　）中６（２５ｍｇ。

０．０６８ミリモル）に添加する。反応物を窒素上室温
で１時間撹拌した後、真空中で濃縮する。残渣をメタノ
ール（１，１ｍＱ）に溶解し、シリカゲル（２８０ｍｇ
）を添加する。

混合液を３５℃で２時間撹拌した後、濾過し、シリカゲ
ルを１０％メタノール−ジクロロメタン（ＺｍＱずつで
５回）１次に５０％酢酸エチル−ジクロロメタン（５ｍ
１２ずつで２回）で十分に洗浄する０合わせた濾液およ
び洗液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに再び溶解し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て粗カルバメート１２を生成する。分取用ＴＬＣ処理（
２０％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離する）して純
粋な１２　（２４ｍｇ、８５％）を生成する。構造指定
は、ｎｍｒおよび赤外スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ、）：δ（ｐｐｍ）
１．２０および１．４７（２つのｄ、Ｃ旦。

ＣＨおよびＣ且ＣＨＯ）；　３．３０　（ｍ。

Ｈｌ）　　；３．４５　　（ｄｄ、Ｊ＝３　　　＆　　
　８Ｈｚ、Ｈ−）　　；　４．２３　　（ｄｄ、Ｊ＝３
　　＆１０　Ｈｚ＝　　Ｈｓ）；　４．６０　　４−９
４　　（ｍ。

Ｃ０２ＣＨ，’　ｓ）；　４．８８　　（ｄ　、Ｊ　＝
１４Ｈｚ、ＣＨ，Ｏ）　　；　　５．１４　　（ｍｔ　
　ＣＨｓＣＨＯ）　　；　５．２６−５．５２　　（ｍ
、ＣＨ＝ＣＨ，’　　ｓ）；５．４３　　（ｄ、Ｊ＝１
４Ｈｚ、　ＣＨ，Ｏ）；　５．９８　　（ｍ、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ，’ｓ）。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ１１．）：　　３６５０，３５３０゜
１７８０、　１７４０ｃｍ”−” 工程Ｂ カルバメート１２　（２４ｍｇ、０．０５８ミリモル）
を実施例１、工程Ｆでのように脱閉塞する。反応混合液
を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１ｍｆｆ
ずつで２回）で洗浄する。残渣の白色固体を真空中で乾
燥した後、水（０，３ｍＱ）および５％エタノール−水
（０，３ｍＱ）に溶解する。得られた溶液を２枚の５０
０μＲＰＳ−Ｆプレートによりクロマトグラフィ処理（
冷所で水中５％エタノールで溶離する）する。実施例１
．工程Ｆでのようにプレートを仕上げた後、凍結乾燥し
て標記化合物１３を生成する（ＩＩＢ、６０％）、構造
指定は、ｎ　ｍ　ｒおよび紫外スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（０，０）：δ　（ｐｐｍ）
１．１３および１．２７（２つのｄ、Ｃ旦。

ＣＨおよびＣＨｚ　ＣＨＯ）　；　３　、２６　（ｍ。

Ｈ工）：３，４４　（ｄｄ、Ｊ＝３および６Ｈｚ、　Ｈ
ｓ）　　；　４−２４　（ｍ　ｙ　ＨｌおよびＣＨ３Ｃ
且○）；４，７２（ｄの一部。

ＣＨ２０）；４．８０　　（ＨＤＯ）；５．２８（ｄ、
Ｊ＝１４Ｈｚ　　ＣＨ２０）。

ＵＶ　　（Ｈ２Ｏ）：　　λ−＠Ｘ２６７　ｎ　ｍ　　
（ＮＨ，ＯＨ消滅する） 実施例　５ 工扱へ 旦 メチルイソシアネート（６５０μＱ）中　６（５３ｍｇ
、　０．１５ミリモル）の溶液を封管中で２４時間６５
℃で加熱する０次に反応混合液を冷却し、真空中で濃縮
して粗カルバメート１４を得る。分取用ＴＬＣ処理（１
：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶離する）して１４を生
成する（４６ｍｇ、７３％）。構造指定は、ｎ　ｍ　ｒ
および赤外スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ３）：δ（ｐｐｍ）
１．１８および１．４５（２つのｄ、Ｃ旦。

ＣＨおよびＣ且、ＣＨＯ）；　２．８１　（ｄ。

ＮＨＣＨ，）；　３．２６（ｍ、Ｈｌ）；　３．４２（
ｄｄ、Ｊ＝３　およびｓ　ＨｚＩ　Ｈｓ）　　；４．１
９　（ｄｄ、Ｊ＝３および１０　Ｈｚ　＋Ｈ，）；　４
．５８−４．８６（ｍ、Ｃ○２ＣＨ２’ｓ）；　４．８
６（ｄ　、Ｊ　＝１４　　Ｈｚ　、ＣＨ。

０）　　；　　５．１２　　（ｍ、　ＣＨ３ＣＨ工○）
　；５．２４−５．５０（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ，’ｓ）：５
．４４（ｄ、Ｊ　＝１４　　Ｈｚ、ＣＨ２０）；５　、
９５　　（ｍ　、　　ＣＨ＝　Ｃ：　Ｈ２’　Ｓ　）　
−ＩＲ（ＣＨ，ＣＬ）　　：　　３５７０，１７８０゜
１７４０．１７２０ｃｍ−” 工程Ｂ ＯＣＯ□に ■ 化合物１４　（５８ｍｇ、　０．１４ミリモル）を実施
例１．工程Ｆでのように脱閉塞する。反応混合液を真空
中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄する（１．
５ｍＱずつで２回）。

残渣を真空中で乾燥した後、水（１ｍＱ）に溶解する。

得られた溶液を２枚の１０００μＲＰＳ−Ｆプレートに
よりクロマトグラフィ処理（冷所で５％−エタノール−
水で溶離する）する、プレートを仕上げた後、凍結乾燥
して標記化合物１５を生成する（３０ｍｇ、６４％）、
構造指定は、ｎｍｒおよび紫外スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（Ｄ、Ｏ）：δ　（ｐｐｍ）
１．１６および１．３１（２つのｄ、Ｃ旦。

ＣＨおよびＣＨ３ＣＨＯ）：２．７４　（ｓ。

ＮＨＣＨ３）：　３．２７（ｍ、Ｈ，）、３．４７（ｄ
ｄ、Ｊ＝３　および６　Ｈｚ＋　Ｈｓ）　　；４．２６
　（ｍ、　　Ｈ，＆　ＣＨ，ＣＨＯ）；４．７４　（ｄ
の一部、Ｃ旦、Ｏ）　；　４．８０（ＨＤＯ）；５．３
２　（ｄ、Ｊ＝１４　　Ｈｚ。

ＣＨ，Ｏ）。

ＵＶ　　（Ｈ，Ｏ）：　λｗａｘ　２６７　ｎ　ｍ　　
（Ｎ　Ｈ２０Ｈ消滅する） 」 工程Ａ フェニルイソシアネート（３００μＱ）およびトルエン
（３００μ１２）中６　（５７ｍｇ。

０．１６ミリモル）の溶液を封管中で一晩７０℃で加熱
する。真空中で濃縮した後、残渣を分取用ＴＬＣ（１０
％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離する）により精製
して１６を得る（４１１１ｇ、５４％）。構造指定は、
ｎ　ｍ　ｒおよび赤外スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ、）：δ（ｐｐｍ）
１．２１および１．４６（２つのｄ、Ｃ且。

ＣＨおよびＣＨ３ＣＨＯ）　；　３　、３１　（ｍ　。

Ｈｌ）；　　３．４３　（ｄｄ、Ｊ＝３　および８　　
Ｈｚ＝　Ｈｓ）　　：　４．２１　（ｄ　ｄ、Ｊ＝３お
よび１０Ｈｚ、Ｈ５）：４．５４−４．８８（ｍ、ｃｏ
、ＣＨ，’ｓ）；　４．９５（ｄ、Ｊ＝Ｌ４　　Ｈｚ、
ＣＨ−０）；　５−１２　（ｒｎ、ＣＨｓＣＨＯ）；　
　５．２２−５．４０（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ２’ｓ）　；　
５．５２（ｄ　、　Ｊ　＝１４　　Ｈｚ。

ＣＨ２０）；５．９３（ｍｌｃＨ＝ｃＨ２’３）；６．
６４　（ｂ　ｒ　　ｓ、ＮＨ）；　７．０２−７．４０
　（ｍ、芳香族プロトン）。

ＩＲ（ＣＨ２ＣＱ、）：　　３５３０，１７８０゜１７
４０　、　ｃｍ−” 工程Ｂ 罫 化合物１６　（４０ｍｇ、０．０８ミリモル）を実施例
１．工程Ｆでのように脱閉塞する０反応混合液を真空中
で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄する（１．５
ｍｆｌずつで２回）。

残渣を真空中で乾燥した後、ジクロロメタン（１ｍ１２
）に溶解する。得られた溶液を２枚の１０００μＲＰＳ
−Ｆプレートによりクロマトグラフィ処理（冷所で水中
１０％アセトニトリルで溶離する）する。実施例１．工
程Ｆで記載した通リブレートを仕上げた後、凍結乾燥し
て標記化合物１７　（１２Ｂ、３６％）を生成する。構
造指定は、ｎｍｒおよび紫外スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（Ｄ、０）：δ　（ｐｐｍ）
１．１５および１．２７（２）のｄ、ＣＨ。

ＣＨおよびＣＨ，ＣＨ○）；　３．２８　（ｍｌＩ−（
、）、３．４４　（ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝　３　および６
Ｈｚ、　ＨＧ）　　；　　４．２１　（ｍ、　Ｈ，およ
びＣＨ３Ｃ且０）；４．８０（ＨＤＯ）；４．８７（ｄ
の一部、ＣＨ，Ｏ）；５．３９　（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、
ｃＩ（、ｏ）；　７，１１　７．４４（ｍ　を芳香族プ
ロトン）。

ＵＶ　（Ｈ，Ｏ）：λ−＠ｌＩ２３３　ｎ　ｍ　（ＮＨ
，ＯＨは２６７ｎｍで消滅する） 去ｍ−ヱ 友鬼 工Ｊ【Ｎ ±９ トルエン（５６μｍ２，０．１１ミリモル）中Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン（１３，５μＱ。

０．１１ミリモル）および１．９３Ｍホスゲンを節乾燥
トルエン（１ｍｌｌｌ）中６（２６ｍｇ。

０．０７１ミリモル）に窒素下０℃で添加する。１時間
後、トルエン（６８μＱ、０．１４ミリモル）中Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン（１８μＱ、０．１５ミリモル）お
よび２．１Ｍジメチルアミンを添加し１反応物を０℃で
さらに１時間撹拌する。酢酸エチル（５ｍＱ）、ＩＭリ
ン酸水素二カリウム（１ｍｌｌｉ）および１Ｍリン酸二
水素カリウム（１ｍＱ）を添加する。相を分離した後、
水層を酢酸エチルで再び抽出し、合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥、濾過、真空中で濃縮して粗カルバメ
ート１８を精製する。分取用ＴＬＣ処理（ヘキサン中３
０％アセトンで溶離する）して純粋な１８を生成する（
１４ｍｇ、４５％）。構造１定は、ｎｍｒおよび赤外ス
ペクトルと一致Ｖる。

３００ＭＨｚ　　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ、）：δ（ｐ　ｐ　
ｍ　）１．１９および１．４７（２つのｄ、Ｃ旦□ＣＨ
およびＣ且、ＣＨＯ）；２．９０および２．９２（２つ
のＮ−メチル）；３．２７（ｍ、■（１）：３．４１（
ｄｄ、Ｊ＝３および８　　Ｈｚ、　ＨＳ）　　；　４．
１９　（ｄ　ｄ　、　Ｊ＝３および１０Ｈｚ　、　Ｈｓ
）　　；　４．５６−４．８４　　（ｍ、Ｃｏ２ＣＨ２
’ｓ）；４．８６（ｄ、Ｊ＝１４　　Ｈｚ、ＣＨ，Ｏ）
；　　５．１２（ｍ、ＣＨ３ＣＨＯ）；　５．２４−５
．５０（ｍ、ＣＨ＝Ｃ旦、’ｓ）　；　５．４２　　（
ｄ　、　　Ｊ＝１４　　Ｈｚ、ＣＨ２０）；５．９５（
ｍ、ＣＨ＝　ＣＨ２’ｓ）。

ＩＲ（ＣＨ２ＣＱ、）　　：　　１７８０，１７５０゜
１７００　、　ｃ＋＊−１ 工程Ｂ 」 化合物１８　（２７ｍｇ、０．０６２ミリモル）を実施
例１．工程Ｆでのように脱閉塞する。

反応混合液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル
で洗浄する（１ｍ（ｌずつで２回）。

残渣を真空中で乾燥し、水（０，８ｍＱ）に溶解する。

得られた溶液を２枚の１０００μＲＰＳ−Ｆプレートに
よりクロマトグラフィ処理（冷所で水中１２％アセトニ
トリルで溶離する）する。実施例１．工程Ｆで記載した
通リブレートを仕上げた後、凍結乾燥して標記化合物１
９を生成する（１３Ｂ、５９％）。構造指定は、ｎｍｒ
および紫外スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ　（Ｄ２０）：δ　（ｐ　ｐ　
ｍ）１．１５および１．２９（２つのｄ、ＣＨ。

ＣＨおよびＣ￥（３ｃＨｏ）；　２−９２　（ｓ　。

Ｎ−メチル）；　３．２７（ｍ、Ｈｌ）、３．４４（ｄ
ｄ、Ｊ＝３　　および６　　Ｈｚ、　Ｈ，）　　；４．
２１（ｍ、Ｈ，およびＣＨ，ＣＨＯ）；４．７２　（ｄ
の一部、ＣＨ，Ｏ）；　４．８０（ＨＤＯ）　　；　　
５．３０　　（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ。

ＣＨ２０）。

ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：　λ−５ＩＸ　２６６　ｎ　ｒｎ　　
（Ｎ　Ｈ２０Ｈ消滅する） 実施例　８ に敗λ筺 工程Ａ ピリジン（２１μＱ、０．２６ミリモル）およびヨード
エチルイソシアネート（６２ｍＱ　。

０．６２　ミリモル）をトルエン（１ｍＱ）中６　（９
３ｍ４，０．２５ミリモル）に添加し、その溶液を窒素
下で２時間７０℃で加熱する。

真空中で濃縮した後、分取用ＴＬＣ処理（ジクロロメタ
ン中１０％酢酸エチルで？６離する）して２０を生成す
る（１０４ｍｇ、７４％）。構造指定は、ｎｍｒおよび
赤外スペクトルおよび質量分析と一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ３）：δ（ｐｐｍ）
１．１９および１．４７（ｄ、Ｃ且、ＣＨおよびＣＨ３
Ｃ）（０）　＝　３−２７　（ｍ　、ＣＨｚ　Ｉ　）　
；３．４２　（ｄｄ、Ｊ＝３　および８　Ｈｚ。

ＨＧ）　：　３．５５　（ｒｎ、Ｎ　ＣＨｚ）　；　４
−２０（ｄｄ、Ｊ＝３　および１０　Ｈｚ、　Ｈｓ）　
；４．５８−４．８６（ｍ、ＣＯ２ＣＨ，’ｓ）；４．
８６　（ｄ、Ｊ＝１４　　Ｈｚ、ＣＨ２０）；５、ｌ　
２　（ｍ＝　ＣＨ３ＣＨＯ）；　　５−２２−５．４８
（ｍ、Ｃ）ｉ＝ｃＨ，’ｓ）；　５．４３（ｄ　、Ｊ　
＝１４　　Ｈｚ　、ＣＨ２０）　：　５−９６（ｍ、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２’ｓ）。

ＴＲ（ＣＨ，Ｃｆｌ□）：　　３５２０，１７８０゜１
７４０　（ｓｈ）、１７２５ｃｍ−１Ｍ５　（ＦＡＢ）
：　５６３　（Ｍ＋１）工程Ｂ 旦 化合物２０　（１０４＋＋ｒ；、Ｏ，１９ミリモル）を
ピリジン（１ｍＱ）中で窒素下７０℃で２時間加熱する
。真空中で濃縮した後、分取用ＴＬＣ処理（ジクロロス
５２９１０％メタノールで溶離する）して純粋な２１を
生成する（６２１１ｇ、５２％）、、構造指定は、ｎ　
ｍ　ｒおよび赤外スペクトルと一致する。

３００ＭＨｚ　　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ、）：δ（ｐｐｍ）
１．１４および１．４６（２つのｄ、Ｃ旦。

ＣＨおよびＣＨ，ＣＨＯ）：　３．３３（ｍ。

Ｈ，）：３．４２　（ｄｄ、Ｊ＝３および８Ｈｚ、ＨＧ
）；　３．９３　　（ｍ、ＮＨＣ旦２）；４．２０　（
ｄｄ、Ｊ＝３および１０Ｈｚ。

Ｈ，）　　；　　４．５９　　（ｄ、　　Ｊ＝　　１４
　　Ｈｚ。

ＣＨ，○）　　；　　４．６６　−　４．８６　　（ｍ
。

ＣＯ，ＣＨ２’　　８）　　；ｓ、ｔｓ　　（ｍ、ＣＨ
＝ＣＨ２）；　５．２８−５．５２　　（ｍ、ＣＨ２Ｐ
　ｙｒ　＋　　ＣＨ：ＣＨ％　ｓ　ＨＣＨ２０）；５．
９６（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ，’　ｓ）？　６．６７（ｔ、Ｎ
Ｈ）；　　８．０８，８．５２および９．２８　（ｔ、
ｔ、ｄ、芳香族プロトン）。

ＩＲ（ＣＨ＝ＣＨ２）：　　１７８０，１７５０゜１７
２５ｃｍ’ 工程Ｃ 化合物２１　（６２Ｂ、　０．０９７ミリモル）を触媒
としてトリフェニルホスフィン（１５ｍｇ）およびテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０ｍｇ）
を使用して実施例１．工程Ｆでのように脱閉塞する。反
応混合液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで
洗浄する（ｌ　ｍ　Ｑずつで２回）。残渣を真空中で乾
燥した後、水中１０％テトラヒドロフラン（１ｍ　Ａ　
）に溶解する。その溶液を２枚の１０００μＲＰＳ−Ｆ
プレー１−によりクロマトグラフィ処理（冷所で水中１
０％テトラヒドロフランで溶離する）する。実施例１、
工８Ｆで記載した通リブレートを仕上げ、凍結乾燥して
標記化合物２２を生成する（１１ｒｎｇ、２９％）。構
造指定は、ｎｍｒおよび紫外スペクトルと一致する。

３００　ＭＨｚ　　ｎ　ｍ　ｒ　（Ｄ、Ｏ）　：δ　（
ｐｐｍ）１．０５および１．２７（２つのｄ、Ｃ旦。

ＣＨおよびＣ且３　ＣＨＯ）　；　３　、０８　（ｍ　
−Ｈｌ）、３．４１　　（ｄｄ、Ｊ＝２．５　　＋　　
６Ｈｚ、Ｈ，）；　３．７２　（ｍ、ＮＨＣＨ２）；４
．１４　（ｄｄ、Ｊ＝２．５　および１０ＨｚＩ　Ｈ５
）；４．５４　　（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ。

ＣＨ，０）；４．７０（ｍ、Ｃ，Ｈ，−ｐｙｒ）；４．
８０（ＨＤ○）ｉ　　５．１２　　（ｄ、Ｊ＝１４　Ｈ
ｚ　、ＣＨ２０）　；　８．０６．８−５７および８．
８４　（芳香族プロトン）。

ＵＶ　（Ｈ２０）：λ−Ｂ、２５６ｎｍ＋　２６７ｎｍ
で肩 実施例　９ 工程Ａ 丑 トリフェニルホスフィン（９１！Ｉｇ＋　　Ｏ−３５ミ
リモル）、クロロギ酸アリル（５５μ２゜０．５２ミリ
モル）および水（１，２ｒｎＱ）中、重炭酸ナトリウム
溶液（４３ｍｇ、０．５１ミリモル）をジエチルエーテ
ル（４８ｍｇ）に溶解した　１０　（９７Ｂ、０．２５
ミリモル）の溶液およびジクロロメタン（１，２ｍＡ）
に添加する。反応混合液を窒素下室温で１時間激しく撹
拌する。各試薬の追加量（上記の量）を添加し、撹拌を
１．５時間続ける。各試薬の３度目の添加（上記の量）
をした後、撹拌を３．５時間続ける６反応混合液を　０
．５ｍｐＨ７リン酸塩緩衝液（５０ｍｇ）およびジエチ
ルエーテル（３０ｍｇ）に添加する。相を分離した後、
水層をジエチルエーテルで再び抽出し、合わせた有機層
を食塩水で洗浄、乾燥、濾過、濃縮して粗カルバメート
２３を３７７ｍｇ得る。分取用ＴＬＣ処理（ヘキサン中
、３０％酢酸エチルで溶離する）して精製２３（３４ｍ
ｇ、　３１％）を生成する。構造指定は、ｎｍｒおよび
赤外スペクトルと一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ、）：δ（ｐｐｍ）
１．２０および１．４６（２つのｄ、Ｃ旦。

ＣＨおよびＣＨ，ＣＨＯ）；３．２２（ｍ。

Ｈ，）；３．４２　（ｄｄ、Ｊ＝３および８Ｈｚ、Ｈ６
）　；　４−０５　（ｄ　ｄ　、Ｊ　＝７および１６　
Ｈｚ　、ＣＨｚ　Ｎ　Ｈ）　；　４　、２０　（ｄ　ｄ
　。

Ｊ＝３および１０Ｈｚ、Ｈ５）；　４．４０（ｄｄ、Ｊ
＝６および１６Ｈｚ、ＣＨ，ＮＨ）；４．５４−４．９
０（ｍ、Ｃｏ２Ｃ：Ｈ２’ｓ）；５．１５　　（ｍ、Ｃ
Ｈ，ＣＨＯ）；　５．２６−５．５２　　（ｍ、ＣＨ＝
ＣＨ２’　ｓ）；　５．９５（ｍ　、　　ＣＨ＝　ＣＨ
２’　ｓ　）。

ＩＲ（ＣＨ，Ｃｏ２）　　：　　３３４０，１７７５゜
１７５０．１７２０ｃｍ−１ 工程Ｂ ｏ２１１ 酢酸エチル（２５０μＱ）およびジクロロメタン（２５
０μＱ）中、１３　（５，５ｍｇ。

０．０１２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０，
８ｍｇ、０．００３ミリモル）、テトラキストリフェニ
ルホスフィン（１、４ｍ　ｇ　。

０．００１２ミリモル）、酢酸エチル中、０．５Ｍ　２
−エチルヘキサン酸カリウム（２６μＱ。

０．０１３ミリモル）および２−エチルヘキサン酸（４
，３μＱ、０．０２６ミリモル）の混合液を窒素上室温
で２時間撹拌する。その溶液を１枚の５００μＲＰＳ−
Ｆゲルプレートに適用する（冷所で水中５％エタノール
で溶離する）、実施例１．工程Ｆで記載した通り、プレ
ートを仕上げ、凍結乾燥して、物質３．６ｍｇを生成し
、２００　Ｍ　Ｈｚ　　ｎ　ｍ　ｒによりアミンではな
く酸およびヒドロキシルの位置で一部閉塞されることが
示される。さらにその物質を酢酸エチル（２００μＱ）
およびジクロロメタン（２００μＱ）中トリフェニルホ
スフィン（１，２ａ＋ｇ）、テトラキストリフェニルホ
スフィン（１、４ｍｇ）および　２−エチルヘキサン酸
（５μＱ）で処理し、室温で２．３時間撹拌した後、冷
凍機で一晩放置する。次に反応混合液を真空中で濃縮す
る。残渣を水中５％エタノール（４００μＱ）に溶解し
、１枚の５００μＲＰＳ−Ｆゲルプレート（冷所で水中
５％エタノールで溶離する）により精製する。上記の通
り、プレートを仕上げ、凍結乾燥して、完全に閉塞され
た標記化合物２４を生成する（５００Ｍｇ、１５％）。

構造指定は、ｎ　ｍ　ｒおよび紫外スペクトルと一致す
る。

２００　ＭＨｚ　　ｎ　ｍ　ｒ　（Ｄ、Ｏ）　：δ　（
ｐｐｍ）１．１４および１．２７（２つのｄ、Ｃ几。

ＣＨおよびＣ且、ＣＨＯ）？　３．２２　（ｍ。

Ｈ，）、３．４６　（ｄｄ、Ｊ＝３　および６Ｈｚ、Ｈ
ｓ）；　３．８０　（ｄｌ　Ｊ＝１５Ｈｚ。

ＣＨｚＮＨ−）；　３−９６（ｄ−Ｊ　＝１５Ｈｚ。

ＣＨ，ＭＨ２）　；　４．２３　（ｍ、　Ｈ，およびＣ
Ｈ，Ｃ旦０）：４．８０（ＨＤＯ）。

ＵＶ　　（Ｈ，Ｏ）：　　λ−ａ−２６９ｎ　ｒｎ　　
（Ｎ　Ｈｚ　ＯＨ消滅する） 実施例　１０ 工程Ａ 実施例１．工程りでのように調製したリチウムジイソプ
ロピルアミド溶液（０，１９ミリモル）をテトラヒドロ
フラン（３ｍＱ）中、４（１０２ｍｇ、０．１６ミリモ
ル）の溶液に一７８℃で添加する。３０秒後、アミノ化
試薬０−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスル
ホニル）ヒドロキシルアミン（４９ｍｇ。

０．１６ミリモル）を添加する。浴温を一３０℃に上げ
、窒素下で撹拌を４０分間続ける。

次に反応混合液をＩＭリン酸水素二カリウム（２ｍＡ）
、１Ｍリン酸二水素カリウム（２ＩＩＩＱ）、水および
酢酸エチルの撹拌混合液に注ぎ入れる。層を分離し、水
層を酢酸エチルで再び抽出する。合わせた有機相を食塩
水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥し
て粗アミノメチルケトン２５を得る。分取用ＴＬＣ処理
（塩化メチル９１５％メタノールで溶離する）して、２
５を発泡体として生成する（５４ｍｇ、５２％）。　こ
の物質を精製せずに直接次の反応で使用する。

工程Ｂ 互　　　　°０・［有］ 窒素下０℃でジクロロメタン（１ｒｒ＋Ｑ）中２５　（
２５ｍｇ、０．０３９ミリモル）の撹拌溶液に４−ジメ
チルアミノピリジン（５，３ｍｇ、０．０４３ミリモル
）およびクロロギ酸アリル（４，５μＭ、　　０．０４
２ミ’Ｊ−Ｔ−ル）を添加する。０℃で　２．３分後、
反応混合液を室温で３０分間乾燥する。追加のジクロロ
メタンを添加し、この溶液をＩＭリン酸水素二カリウム
（１＋ｎＱ）、１Ｍリン酸二水素カリウム（１ｍＱ）、
および水（２ｍＱ）の混合液で洗浄する。層を分離し、
水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮して粗カルバメート２６を得る。

分取用ＴＬＣ処理（ヘキサン中６０％アセトンで溶離す
る）して、２６を生成する（１５ｍｇ、５４％）、構造
指定は、ｎｍｒおよび赤外スペクトルおよび質量分析と
一致する。

２００ＭＨｚ　　ｎｍｒ（ＣＤＣＱ、）（選択吸光度）
：　δ　（ＰＰｍ）１．０８　（ｄ、ＣＨ３ＣＨＯ）：
１．４０　（ｄ、Ｃ且、Ｃ旦Ｃ＝○）：５．９４（ｍ、
ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，）；７．４４−７．８８　（芳香族
プロトン）ＩＲ（ＣＨ，Ｃｎ、）：　　３４３０，１７
５０゜１７２５．１６６０．１６２５ｃｍ−１Ｍ５　（
ＦＡＢ）：　７２７　（Ｍ＋１）、６６９（Ｍ−０アリ
ル）、２６’２（（Ｃ，Ｉ（Ｓ）３Ｐ）脚則程−ｑ ？ｊ トルエン（６ｎ＋Ｑ）中２６　（６４ｍｇ、０．０８８
ミリモル）の溶液を窒素下で　２．５時間還流で加熱す
る。真空中で濃縮した後、組物質を分取用ＴＬＣ（ヘキ
サン中６０％アセトンで溶離する）で精製して２３を得
る（　３７　ｍｇｔ９５％）。この方法で製造した化合
物２３　の試料は、ｎ　ｍ　ｒおよび赤外線分光検査法
で定量される通り、実施例９．工程Ａで製造した化合物
と同一である。

工程り 圓 テトラキストリフェニルホスフィン（１，４ｍｇ、　Ｏ
−００１２ミリモル）をテトラヒドロフラン（３００μ
Ｑ）中、２３　（１０ｍｇｔ０．０２４ミリモル）の撹
拌溶液に添加した後、水素化トリーｎ−ブチルスズ（２
１μＱＯ，０７８ミリモル）を添加する。黄色溶液を窒
素上室温で２時間撹拌し、その後、酢酸（８，２μα、
０．１４ミリモル）を添加する。

混合液を４０分間撹拌した後、ヘキサン（４００μＱ）
を添加し１反応混合液を遠心分離する。上澄み液を除去
し、不溶性残渣をヘキサン（１ｍｕ）でスラリーにする
。遠心分離後、上澄み液を再び除去し、残渣を真空中で
簡単に乾燥する。残渣を水（４００μＱ）に溶解し、こ
の溶液を１枚の５００μＲＰＳ−Ｆ　　プレートにより
　クロマトグラフィ処理（冷所で水中５％エタノールで
溶離する）する、実施例１．工程Ｆで記載した通リブレ
ートを仕上げ、凍結乾燥して２４　（２，２ｍｇ。

３９％）を生成する。この方法で製造した化合物２４の
試料は、ｎｍｒおよび紫外線分光検査法で定量される通
り、実施例９．工程Ｂで製造した化合物と同一である。

−Ｉ　（ＤＨＰ−Ｉ）感受性は、クロップ等。

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈａｍ
ｏｔｈｅｒ第２２巻。

６２〜７０頁（１９８２年）の方法によって定量し、チ
ェナマイシン（＝１．０）との割合で報告する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１およびＲ＾２は独立に ａ）水素 ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ｃ）１−ヒドロキシ−置換Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまた
   は ｄ）フッ素化Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである、但しＲ＾
   １とＲ＾２の少なくとも１個は水素である。 Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである。 Ｒ＾４は ａ）水素またはその薬学的に使用し得るエ ステルまたは塩基付加塩または ｂ）除去できるカルボキシ保護基である。 Ｙは ａ）ＯＲ＾５｛Ｒ＾５は ｉ）Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイルまたは ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ＾８Ｒ＾９（Ｒ＾８はＡ）水素
   、 Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 Ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル、 Ｄ）フェニルまたは Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼で置換されたＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾３は Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかまたは一緒に結合
   したＲ＾８とＲ＾９はＣ＿４〜 Ｃ＿５アルキレンである）である｝ ｂ）ＮＲ＾６Ｒ＾７またはその薬学的に使用し得る酸付
   加塩｛Ｒ＾６は ｉ）水素、 ｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ｉｉｉ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルカノイル、 ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾
   ０およびＲ＾１＾１は独立に Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかまたは一緒に結合
   したＲ＾１＾０とＲ＾１＾１はＣ＿４〜Ｃ＿６アルキレ
   ンである）または ｖ）−（Ｃ＝ＮＲ＾１＾３）Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１＾２は
   Ａ）水素、 Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたは Ｃ）ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５（Ｒ＾１＾４およびＲ＾１
   ＾５は独立に I ）水素または II）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルであるかまた は一緒に結合したＲ＾１＾４とＲ＾１＾５はＣ＿４〜Ｃ
   ＿６アルキレンであるかま たは一緒に結合したＲ＾１＾３とＲ＾１＾４はＣ＿２〜
   Ｃ＿４アルキレンである） であり、Ｒ＾１＾３は Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）であり、Ｒ＾７は ｉ）水素または ｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）またはｃ）Ｎ＿
   ３である。］ で表わされる化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１またはＲ＾２の１個は水素であり、Ｒ＾１
   またはＲ＾２の他の１個は１−ヒドロキシ−置換Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルである。 Ｒ＾４は水素またはその薬学的に使用し得るエステルま
   たは塩基付加塩である。 Ｙは ａ）ＯＲ＾５｛Ｒ＾５は ｉ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルカノイルまたは ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ＾８Ｒ＾９（Ｒ＾８はＡ）水素
   、 Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 Ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル、 Ｄ）フェニルまたは Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼で置換されたＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾９は Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかまたは一緒に結合
   したＲ＾８とＲ＾９はＣ＿４〜 Ｃ＿６アルキレンである）である｝ ｂ）ＮＲ＾６Ｒ＾７またはその薬学的に使用し得る酸付
   加塩｛Ｒ＾６は ｉ）水素または ｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ｉｉｉ）Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル、 ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾
   ０およびＲ＾１＾１は独立に Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかまたは一緒に結合
   したＲ＾１＾０とＲ＾１＾１はＣ＿４〜Ｃ＿６アルキレ
   ンである）または ｖ）−（Ｃ＝ＮＲ＾１＾３）Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１＾２は
   Ａ）水素、 Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたは Ｃ）ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５（Ｒ＾１＾４およびＲ＾１
   ＾５は独立に I ）水素または II）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかまた は一緒に結合したＲ＾１＾４とＲ＾１＾５はＣ＿４〜Ｃ
   ＿６アルキレンであるかま たは一緒に結合したＲ＾１＾３とＲ＾１＾４はＣ＿２〜
   Ｃ＿４アルキレンである） であり、Ｒ＾１＾３は Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）であり、Ｒ＾７は ｉ）水素または ｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）またはｃ）Ｎ＿
   ３である。］ を有する請求項１記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１またはＲ＾２の１個は水素であり、Ｒ＾１
   またはＲ＾２の他の１個は１−ヒドロキシ−置換Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルである。 Ｒ＾４は水素またはその薬学的に使用し得るエステルま
   たは塩基付加塩である。 Ｒ＾５は ｉ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルカノイルまたは ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ＾８Ｒ＾９（Ｒ＾８はＡ）水素
   、 Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 Ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル、 Ｄ）フェニルまたは Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼で置換されたＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾９は Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかまたは一緒に結合
   したＲ＾８とＲ＾９はＣ＿４〜Ｃ＿６アルキレンである
   ）である。］ を有する請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾５が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ＾８Ｒ＾９（Ｒ＾８はＡ
   ）水素、 Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 Ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル、 Ｄ）フェニルまたは Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼で置換されたＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾９は Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかまたは一緒に結合
   したＲ＾８とＲ＾９はＣ＿４〜Ｃ＿６アルキレンである
   ）である請求項３記 載の化合物。 ５、該化合物が （１Ｓ、１′Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−２−アミノカルボニル
   オキシメチル−６−（１′−ヒドロキシエチル）−１−
   メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム
   塩、 （１Ｓ、１′Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−２−メチルアミノカル
   ボニルオキシメチル−６−（１′−ヒドロキシエチル）
   −１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸カ
   リウム塩、（１Ｓ、１′Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−２−フェニ
   ルアミノカルボニルオキシメチル−６−（１′−ヒドロ
   キシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
   カルボン酸カリウム塩、（１Ｓ、１′Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）
   −２−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル−６−（
   １′−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２
   −エム−３−カルボン酸カリウム塩および （１Ｓ、１′Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキ
   シエチル）−１−メチル−２−（２″−ピリジニウムメ
   チルアミノカルボニルオキシメチル）−カルバペン−２
   −エム−３−カルボン酸 からなる群から選択される請求項４記載の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項２記載の化合物またはその薬学的に使用
   し得る酸付加塩 ［式中Ｒ＾１またはＲ＾２の１個は水素であり、Ｒ＾１
   またはＲ＾２の他の１個は１−ヒドロキシ−置換Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキルである。 Ｒ＾４は水素またはその薬学的に使用し得るエステルま
   たは塩基付加塩である。 Ｒ＾５はｉ）水素 ｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ｉｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルカノイル、 ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾
   ０およびＲ＾１＾１は独立に Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかまたは一緒に結合
   したＲ＾１＾０とＲ＾１＾１はＣ＿４〜Ｃ＿５アルキレ
   ンである）または ｖ）−（Ｃ＝ＮＲ＾１＾３）Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１＾２は
   Ａ）水素、 Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたは Ｃ）ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５（Ｒ＾１＾４およびＲ＾１
   ＾５は独立に I ）水素または II）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるかまた は一緒に結合したＲ＾１＾４とＲ＾１＾５はＣ＿４〜Ｃ
   ＿５アルキレンでる）であ り、Ｒ＿１＿３は Ａ）水素または Ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）である。 Ｒ＿７はｉ）水素または ｉｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである。］。 ７、無毒性の薬学的に使用し得る担体の １種以上と共に請求項１記載の化合物の少なくとも１種
   の薬学的に有効な量を包含している抗菌剤として有用な
   薬学組成物 ８、細菌感染治療を必要としている哺乳 類に請求項１記載の化合物の少なくとも１種の治療上有
   効な量を投与することを特徴とする哺乳類の細菌感染を
   治療する方法。 ９、細菌感染治療を必要としている哺乳 類に請求項７記載の薬学組成物の治療上有効な量を投与
   することを特徴とする哺乳類の細菌感染を治療する方法
   。