JPS62242683A - N−アミノ四級化ヘテロアリ−リウムカルバペネム抗菌剤 - Google Patents
N−アミノ四級化ヘテロアリ−リウムカルバペネム抗菌剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、カルバペネム型抗菌剤に関連し、後に詳細に
述べるように、その特徴として、2位の“SR”側鎖の
末端が、N−アミノ四級化ヘテロアリーリウムを有する
化合物に関連する。
述べるように、その特徴として、2位の“SR”側鎖の
末端が、N−アミノ四級化ヘテロアリーリウムを有する
化合物に関連する。
チェナマイシンは広範なスペクトルを有する初期のカル
バペネム抗菌剤であった。その構造は以下に示すとおり
である。
バペネム抗菌剤であった。その構造は以下に示すとおり
である。
H
H
その後、以下に示す構造のN−ホルムイミドイルチェナ
マイシンが発見された。
マイシンが発見された。
■
H
本発明のN−アミノ四級化ヘテロアリーリウムカルバペ
ネムはほとんどの場合、チェナマイシンあるいはN−ホ
ルムイミドイルチェナマイシンののいずれかと同等もし
くは、それ以上の抗菌スペクトル及び力価を有する。本
発明のN−アミノ四級化ヘテロアリーリウム力ルバペネ
ムは又、チェナマイシン又はN−ホルムイミドイルチェ
ナマイシンよりも、デヒドロペプチターゼ酵素DHP−
■による分解に対して抵抗力を持つため、本化合物の治
療への応用を、より太き(可能にする。
ネムはほとんどの場合、チェナマイシンあるいはN−ホ
ルムイミドイルチェナマイシンののいずれかと同等もし
くは、それ以上の抗菌スペクトル及び力価を有する。本
発明のN−アミノ四級化ヘテロアリーリウム力ルバペネ
ムは又、チェナマイシン又はN−ホルムイミドイルチェ
ナマイシンよりも、デヒドロペプチターゼ酵素DHP−
■による分解に対して抵抗力を持つため、本化合物の治
療への応用を、より太き(可能にする。
最近、2位に、四級窒素含有、芳香族複素環の置換基を
有するカルバペネム抗菌剤が報告された。
有するカルバペネム抗菌剤が報告された。
その構造式は以下に示すとおりである。
更に、詳細には、CB2128187Aに記載されてい
る。しかしながらこの化合物の四級化置換基R5は、本
発明のカルバペネム化合物における場合のような、アミ
ノ又は置換アミノではない。
る。しかしながらこの化合物の四級化置換基R5は、本
発明のカルバペネム化合物における場合のような、アミ
ノ又は置換アミノではない。
本発明は次式の新規カルバペネム化合物を提供する:
(1,)
〔式中、
RはH又はCHtであり;
R”及びRhは各々独立して、水素、CI C4直鎖
又は枝鎖アルキル、又は、C:l Cbシクロアルキ
ルであり; R1及びR2は各々独立して、II 、 C113、C
II+C)I2−1(CII3) 2C11−1HOC
I(z−1CI、CI(OH)−1(CI+)zC(O
H)−1FC11Z−1F2CII−1F、C−1CI
1.CII(F)−1C1,CF2−1又は(CII3
) zC(F)−であり;R4は、各々独立して、 a) トリフルオロメチル基; b)ハロゲン原子; C) 非置換又は置換Ct Caアルコキシ基:d)
ヒドロキシ基; e) 非置換又は置換(CI Caアルキル)シルボ
ニロキシ残基; f)窒素原子が非置換又は、1又は2個の01−04ア
ルキル基で置換されたカルバモイル残基残基; g)各々アルキル基が置換された、又は非置換のC,−
C,アルキルチオ残基、Ct−C。
又は枝鎖アルキル、又は、C:l Cbシクロアルキ
ルであり; R1及びR2は各々独立して、II 、 C113、C
II+C)I2−1(CII3) 2C11−1HOC
I(z−1CI、CI(OH)−1(CI+)zC(O
H)−1FC11Z−1F2CII−1F、C−1CI
1.CII(F)−1C1,CF2−1又は(CII3
) zC(F)−であり;R4は、各々独立して、 a) トリフルオロメチル基; b)ハロゲン原子; C) 非置換又は置換Ct Caアルコキシ基:d)
ヒドロキシ基; e) 非置換又は置換(CI Caアルキル)シルボ
ニロキシ残基; f)窒素原子が非置換又は、1又は2個の01−04ア
ルキル基で置換されたカルバモイル残基残基; g)各々アルキル基が置換された、又は非置換のC,−
C,アルキルチオ残基、Ct−C。
アルキルスルフィニル残!、又ハCI −” C6アル
キルスルホニル残基; h)窒素原子が非置換又は、1又は2個のC,−C,ア
ルキル基で置換されたスルファモイル基; i) アミノ基; j) それぞれアルキル基が非置換又は置換されたモノ
(Ct Caアルキル)アミノ又はジ(CI−C4
アルキル)アミノ基; k) ホルミルアミノ基; ■) 非置換又は置換(CI−C6アルキル)カルボニ
ルアミノ残基; 糟) (CI−Cmアルコキシ)カルボニルアミノn
)末端窒素原子が非置換又は、1又は2個のCI Ca
アルキル基で置換されたウレイド基; 0) (CI−C6アルキル)スルホンアミド基;p
) シアノ基; q) ホルミル又は、アセタール化したホルミル残基; r) カルボニルが遊離又はアセタール化された非置換
又は、置換された(CI−C6アルキル)カルボニル残
基: S)非置換又は置換C+ Cbフェニルカルボニル又
ハヘテロアリールカルボニル残基;t)酸素又は炭素原
子がC I− C aアルキル基で置換されることので
きるヒドロキシイミノメチル残基; U) (C.−C.アルコキシ)カルボニル残基; ν) 非置換又は、窒素原子が1又は2個の01Caア
ルキル基で置換されたカルバモイル残基; %1)窒素原子が更にC,−C.アルキル基で置換され
ることのできるN−ヒドロキシカルバモイル又はN (
C,−C4アルコキシ)カルバモイル残基; X) チオカルバモイル残基; y)アミジノ基 (式中のRS,R1及びR7は、各々独立して水素、C
I−04アルキル、あるいは、アルキル基のうち、2個
がへテロ原子で任意に中断したCz Chアルキリデ
ン残基を形成し、それらが共に結合して環を形成する)
; (式中のR S 、 R 6及びR7は上で定義したも
のである); aa) 上のy)におけるR6がNR’R9で、R1
1 、R9がそコニ定義したR S 、、 R’Iと同
じものであるグエニジニル基; ab) 水素; ac) 非置換又は置換C+ Chアルキル残基;
ad) 非置換又は置換C+ Cbアルケニル残基
;ae) 非置換又は置換C,−C,チーC。ル残基
;af) 環が置換又は非置換で、1個以上の原子を
ヘテロ原子に変えたCs Cqシクロアルキル残基; ag) 環が置換され、1個以上の原子をヘテロ 。
キルスルホニル残基; h)窒素原子が非置換又は、1又は2個のC,−C,ア
ルキル基で置換されたスルファモイル基; i) アミノ基; j) それぞれアルキル基が非置換又は置換されたモノ
(Ct Caアルキル)アミノ又はジ(CI−C4
アルキル)アミノ基; k) ホルミルアミノ基; ■) 非置換又は置換(CI−C6アルキル)カルボニ
ルアミノ残基; 糟) (CI−Cmアルコキシ)カルボニルアミノn
)末端窒素原子が非置換又は、1又は2個のCI Ca
アルキル基で置換されたウレイド基; 0) (CI−C6アルキル)スルホンアミド基;p
) シアノ基; q) ホルミル又は、アセタール化したホルミル残基; r) カルボニルが遊離又はアセタール化された非置換
又は、置換された(CI−C6アルキル)カルボニル残
基: S)非置換又は置換C+ Cbフェニルカルボニル又
ハヘテロアリールカルボニル残基;t)酸素又は炭素原
子がC I− C aアルキル基で置換されることので
きるヒドロキシイミノメチル残基; U) (C.−C.アルコキシ)カルボニル残基; ν) 非置換又は、窒素原子が1又は2個の01Caア
ルキル基で置換されたカルバモイル残基; %1)窒素原子が更にC,−C.アルキル基で置換され
ることのできるN−ヒドロキシカルバモイル又はN (
C,−C4アルコキシ)カルバモイル残基; X) チオカルバモイル残基; y)アミジノ基 (式中のRS,R1及びR7は、各々独立して水素、C
I−04アルキル、あるいは、アルキル基のうち、2個
がへテロ原子で任意に中断したCz Chアルキリデ
ン残基を形成し、それらが共に結合して環を形成する)
; (式中のR S 、 R 6及びR7は上で定義したも
のである); aa) 上のy)におけるR6がNR’R9で、R1
1 、R9がそコニ定義したR S 、、 R’Iと同
じものであるグエニジニル基; ab) 水素; ac) 非置換又は置換C+ Chアルキル残基;
ad) 非置換又は置換C+ Cbアルケニル残基
;ae) 非置換又は置換C,−C,チーC。ル残基
;af) 環が置換又は非置換で、1個以上の原子を
ヘテロ原子に変えたCs Cqシクロアルキル残基; ag) 環が置換され、1個以上の原子をヘテロ 。
原子に変えたC3−C,シクロアルキルメチル残基;
ah) 非置換又は置換C3−ctシクロアルケニル
残基; ai) 非置換又は置換フェニル又はヘテロアリール
残基; aD 非置換又は置換フェニル(C,−C,アルキル
)又はヘテロアリール(Co Caアルキル)残基;
及び ak) 式−B又は−(CIlg)、l−X (C
Ht)−−W Bの酸性側鎖 (式中、nは0−4; mはO−4; X ハCIIR” XCH=CII、7 エニー L/
7 (−C6H4)、NH,N(C,−C4アルキル
)、o、s、s−o、c=o 、sow 、so□Nl
(、Cot 、C0NH10GO!、0C=O5NHC
=0; R5=lI 、 O(C,−C,アルキル)
、NHz 、NH(CI−C4アルキル)、N(C,−
C,アルキル)2、CN、 coNuz、C0N(C,
−C4アルキル)2、Cowl、5OJIlz、又はS
O□NH(CI−C4アルキル); Wは一重結合、NH,N(C,−C,アルキル)、0、
又はS ; Bはカルボキシ(COgH) 、ホスホノ CP=O(
OH) t )、アルキルホスホノ (P=0(OH)
−(0−(CI−04アルキル)〕”)、アルキルホス
フィニルCP=O(OH) (Ct Caアルキル
)〕、置換ホスホラミドCP=0(OH)NH(CI−
Cmアルキル)及びP−0(OH)NHR”) 、スル
フィノ(So□H)、アリールスルホンアミド(SOJ
HR”) :及び、式 %式%( C4アルキル)い5OtNHCO(Ct−Coアルキル
)及び5QJHCOR”より選ばれたアシルスルホンア
ミド、から選ばれた酸性官能基(R”はアリール又はヘ
テロアリール); 二環式四級へテロアリール基で、この環原子のうち四級
窒素原子に加えて、N、S又は0から、それぞれ独立し
て選ばれたヘテロ原子を4個まで含む; Aは−(C1lz)+−n−S−; −(CIlzL−
a O−;(CIlzL−s X−(CIlg)+
−n−(X−0,S、NH又はN(C,−C,アルキル
);置換又は非置換C,−C,直鎖、C,−C,分枝鎖
、又はC5−Ctシクロアルキルより選ばれた共有結合
又は架橋結合基であって、該置換基がC,−C,アルキ
ル、O−C,−06アルキル、S−C,−C,アルキル
、ハロゲン、O警1、CFs 、CN−MHz 5NH
C+−Caアルキル、N(C,−C,アルキル)8、c
oil、 C0NTo 、 C0NII(C。
残基; ai) 非置換又は置換フェニル又はヘテロアリール
残基; aD 非置換又は置換フェニル(C,−C,アルキル
)又はヘテロアリール(Co Caアルキル)残基;
及び ak) 式−B又は−(CIlg)、l−X (C
Ht)−−W Bの酸性側鎖 (式中、nは0−4; mはO−4; X ハCIIR” XCH=CII、7 エニー L/
7 (−C6H4)、NH,N(C,−C4アルキル
)、o、s、s−o、c=o 、sow 、so□Nl
(、Cot 、C0NH10GO!、0C=O5NHC
=0; R5=lI 、 O(C,−C,アルキル)
、NHz 、NH(CI−C4アルキル)、N(C,−
C,アルキル)2、CN、 coNuz、C0N(C,
−C4アルキル)2、Cowl、5OJIlz、又はS
O□NH(CI−C4アルキル); Wは一重結合、NH,N(C,−C,アルキル)、0、
又はS ; Bはカルボキシ(COgH) 、ホスホノ CP=O(
OH) t )、アルキルホスホノ (P=0(OH)
−(0−(CI−04アルキル)〕”)、アルキルホス
フィニルCP=O(OH) (Ct Caアルキル
)〕、置換ホスホラミドCP=0(OH)NH(CI−
Cmアルキル)及びP−0(OH)NHR”) 、スル
フィノ(So□H)、アリールスルホンアミド(SOJ
HR”) :及び、式 %式%( C4アルキル)い5OtNHCO(Ct−Coアルキル
)及び5QJHCOR”より選ばれたアシルスルホンア
ミド、から選ばれた酸性官能基(R”はアリール又はヘ
テロアリール); 二環式四級へテロアリール基で、この環原子のうち四級
窒素原子に加えて、N、S又は0から、それぞれ独立し
て選ばれたヘテロ原子を4個まで含む; Aは−(C1lz)+−n−S−; −(CIlzL−
a O−;(CIlzL−s X−(CIlg)+
−n−(X−0,S、NH又はN(C,−C,アルキル
);置換又は非置換C,−C,直鎖、C,−C,分枝鎖
、又はC5−Ctシクロアルキルより選ばれた共有結合
又は架橋結合基であって、該置換基がC,−C,アルキ
ル、O−C,−06アルキル、S−C,−C,アルキル
、ハロゲン、O警1、CFs 、CN−MHz 5NH
C+−Caアルキル、N(C,−C,アルキル)8、c
oil、 C0NTo 、 C0NII(C。
−C,アルキル)及びC0N(Co Cbアシルル)
2より選ばれたもの;そして Yはi ) C00II又は薬学的に許容できるそのエ
ステル又は塩; ii ) C0OR’ (R”は容易に除去の出′来
るカルボキシル保護基) ; 1ii) C00M (Mはアルカリ金属) ;又は1
v)Coo”(但しYがiv)以外のとき反応するイオ
ン、ZOが与えられる)から選ばれる。)である、〕。
2より選ばれたもの;そして Yはi ) C00II又は薬学的に許容できるそのエ
ステル又は塩; ii ) C0OR’ (R”は容易に除去の出′来
るカルボキシル保護基) ; 1ii) C00M (Mはアルカリ金属) ;又は1
v)Coo”(但しYがiv)以外のとき反応するイオ
ン、ZOが与えられる)から選ばれる。)である、〕。
上述の定義に関し、「アリール」は、フェニル又はナフ
チル:「ヘテロアリール」は単環又は二環式炭化水素で
、そのうちの4個までの炭素原子を、独立して、N、S
及び0に換えた化合物である。
チル:「ヘテロアリール」は単環又は二環式炭化水素で
、そのうちの4個までの炭素原子を、独立して、N、S
及び0に換えた化合物である。
R′又はR2のうちの1方がHの場合、他□がCHsC
H(ON)−文はC1hCH(F)−である事が好まし
く、CH2Cl(OH)が最良である。
H(ON)−文はC1hCH(F)−である事が好まし
く、CH2Cl(OH)が最良である。
代表的なAは一〇〇!−1−(:H(CH,)−1CI
(CJs)−1(CHx)z−a、 CH(C1ls
) −GHz−1CHx−CI(OCHs)−1−CH
(CHs) (C1lx)z−1−CH(CHtOH
) C1h−1−C1l (CF、) −CHz −
、CHz CHg−5−−CHt−CHz O。
(CJs)−1(CHx)z−a、 CH(C1ls
) −GHz−1CHx−CI(OCHs)−1−CH
(CHs) (C1lx)z−1−CH(CHtOH
) C1h−1−C1l (CF、) −CHz −
、CHz CHg−5−−CHt−CHz O。
(CIり z −S −CHz−1(CHz)x 0
−CHt−1単−結有結合、等である。
−CHt−1単−結有結合、等である。
好ましいAは、置換又は非置換のC+ Ca直鎖又は
分枝鎖アルキルであり、Aが−CUZ−1−CIl(C
H3)−又は−(CI量2)2−であるのがより好まし
い。
分枝鎖アルキルであり、Aが−CUZ−1−CIl(C
H3)−又は−(CI量2)2−であるのがより好まし
い。
代表的なR4は−C113、CIIzSOsll 、C
HtCHs、−011,−CIl□OH、CIIZCO
OH、CHzCI(tcOOH。
HtCHs、−011,−CIl□OH、CIIZCO
OH、CHzCI(tcOOH。
−CIIZCONH,、−CHzCJS O(CH3)
z、 CHtCHgSOaH−N(C1l+)z
C0N(C1ls)z 、 CI(J(CI量
3)2、−C1hCN 。
z、 CHtCHgSOaH−N(C1l+)z
C0N(C1ls)z 、 CI(J(CI量
3)2、−C1hCN 。
−C1l□SCH3、−CToSOCHz、−CHzS
OgCI+ 、−5OzCI3、↑ 5OCH3、CHzOCIIs 、CIhP 0H1
−CF3、C113 ClhOCNIIz、−Cl11’5OJH2、Br、
C1、及びFlである。
OgCI+ 、−5OzCI3、↑ 5OCH3、CHzOCIIs 、CIhP 0H1
−CF3、C113 ClhOCNIIz、−Cl11’5OJH2、Br、
C1、及びFlである。
R1″及びRbはH及びCHsより選ばれるのが好まし
い。
い。
すなわち:
ハ ハ
本発明の全体の化合物に関し、特に2位の置換下に示す
化合物が好ましい。すなわち:OR’ C=O OR’ C=0 0R’ C=0 薯 OR’ C=0 OR’ C雪O 」 OR’ OR’ G=0 0R’ C=O ■ OR’ C=0 0R’ (式中のR=H又はCH,。
化合物が好ましい。すなわち:OR’ C=O OR’ C=0 0R’ C=0 薯 OR’ C=0 OR’ C雪O 」 OR’ OR’ G=0 0R’ C=O ■ OR’ C=0 0R’ (式中のR=H又はCH,。
X=Br 、C1、■又はアルキル又はアリールスルホ
ネート;及び R’=H又は容易に除去の出来る力ILf(sヘンル保
護基である。)。
ネート;及び R’=H又は容易に除去の出来る力ILf(sヘンル保
護基である。)。
本発明のカルバペネム化合物は、動物及びヒトの細菌感
染の治療においてそれ自体で及び薬学的に許容しうる塩
及びエステルの形で有益である。
染の治療においてそれ自体で及び薬学的に許容しうる塩
及びエステルの形で有益である。
薬学組成物は活性成分を薬学的に許容しうる担体と併用
して都合よく製造できる。このように、本発明は本発明
の新規カルバペネム化合物を活性成分として用いた、薬
学組成物及び細菌感染治療法にも関する。
して都合よく製造できる。このように、本発明は本発明
の新規カルバペネム化合物を活性成分として用いた、薬
学組成物及び細菌感染治療法にも関する。
そのような薬学的に許容しうる塩は無毒性酸付加塩も含
むものである。式■の化合物は、無機又は有機酸由来の
塩の形で用いる事ができる。この範囲に入る塩は、アセ
テート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、
ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート
、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファー
スルホネート、シクロペンクンプロピオネート、ジグル
コネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート
、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフ
ヱート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノ
エート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−
ヒドロキシエクンスルホネート、ラクテート、マレエー
ト、メタンスルホネート、2−ナフタレンスルホネート
、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネ
ート、パースルフェート、3−フェニルプロピオネート
、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネ
ート、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート及びウン
デカノエートである。塩基性窒素含有基は塩化メチル、
エチル、プロピル及びブチルの如き低級アルキルハライ
ド;ジメチル、ジエチル、ジプチル及びシアミル硫酸の
如きジアルキル硫酸;塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラ
ウリル、ミリスチル及びステアリルの如き長鎖ハライド
;臭化ベンジル及びフェネチルの如きアラールキルハラ
イド、等の試薬で四級化できる。それらにより水溶性又
は油溶性あるいは分散製剤が得られる。
むものである。式■の化合物は、無機又は有機酸由来の
塩の形で用いる事ができる。この範囲に入る塩は、アセ
テート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、
ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート
、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファー
スルホネート、シクロペンクンプロピオネート、ジグル
コネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート
、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフ
ヱート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノ
エート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−
ヒドロキシエクンスルホネート、ラクテート、マレエー
ト、メタンスルホネート、2−ナフタレンスルホネート
、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネ
ート、パースルフェート、3−フェニルプロピオネート
、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネ
ート、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート及びウン
デカノエートである。塩基性窒素含有基は塩化メチル、
エチル、プロピル及びブチルの如き低級アルキルハライ
ド;ジメチル、ジエチル、ジプチル及びシアミル硫酸の
如きジアルキル硫酸;塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラ
ウリル、ミリスチル及びステアリルの如き長鎖ハライド
;臭化ベンジル及びフェネチルの如きアラールキルハラ
イド、等の試薬で四級化できる。それらにより水溶性又
は油溶性あるいは分散製剤が得られる。
本発明の新規カルバペネム化合物の薬学的に許容しうる
エステルは、医化学者にとって容易に明白となる如くも
のであり、例えば、引用文献として、ここに記載される
米国特許番号4,309.438.94i1161行か
ら1241151行までに詳細に記載されたエステルで
ある。
エステルは、医化学者にとって容易に明白となる如くも
のであり、例えば、引用文献として、ここに記載される
米国特許番号4,309.438.94i1161行か
ら1241151行までに詳細に記載されたエステルで
ある。
本発明の新規カルバペネム化合物は、YがCOOR3で
1?3が容易に除去のできるカルボキシル保護基である
形にすることもできる。このような通常の保護基は、後
述する合成工程中にカルボキシル基の保護に用いられる
既知のエステル基である。これらの通常の保護基は容易
に除去できる。すなわち、これらの基は、もし必要なら
ば、分子の残りの部位を分裂又は、他の分解を起さない
ような方法で除去できる。これらの方法は、化学的及び
酵素的加水分解、緩和な条件下での化学還元剤での処理
そして接触還元である。このようなエステル保護基は例
えばベンズヒドリル、p−ニトロベンジル、2−ナフチ
ルメチル、アリル、ベンジル、トリクロロエチル、トリ
メチルシリルの如きシリル、ツェナチル、p−メトキシ
ベンジル、アセトニル、0−ニトロベンジル、4−ピリ
ジルメチル、及びメチル、エチル又はt−ブチルの如き
C1−C,アルキルである。ピバロイロキシメチル、ア
セトキシメチル、フタリジル、インダニル、メトキシメ
チルの如き、生理条件下で加水分解されるものも、これ
ら保護基の範囲に入る。
1?3が容易に除去のできるカルボキシル保護基である
形にすることもできる。このような通常の保護基は、後
述する合成工程中にカルボキシル基の保護に用いられる
既知のエステル基である。これらの通常の保護基は容易
に除去できる。すなわち、これらの基は、もし必要なら
ば、分子の残りの部位を分裂又は、他の分解を起さない
ような方法で除去できる。これらの方法は、化学的及び
酵素的加水分解、緩和な条件下での化学還元剤での処理
そして接触還元である。このようなエステル保護基は例
えばベンズヒドリル、p−ニトロベンジル、2−ナフチ
ルメチル、アリル、ベンジル、トリクロロエチル、トリ
メチルシリルの如きシリル、ツェナチル、p−メトキシ
ベンジル、アセトニル、0−ニトロベンジル、4−ピリ
ジルメチル、及びメチル、エチル又はt−ブチルの如き
C1−C,アルキルである。ピバロイロキシメチル、ア
セトキシメチル、フタリジル、インダニル、メトキシメ
チルの如き、生理条件下で加水分解されるものも、これ
ら保護基の範囲に入る。
本発明の化合物は種々のグラム陽性及びグラム陰性菌に
対して活性のある価値ある抗菌剤である。
対して活性のある価値ある抗菌剤である。
したがって、ヒト及び家畜用の薬として利用できる。本
抗生物質Iに感受性を持つ病原菌は、ム叉肋μ遍姐ロエ
)、バチルス Xzエユス(Bacillusである。
抗生物質Iに感受性を持つ病原菌は、ム叉肋μ遍姐ロエ
)、バチルス Xzエユス(Bacillusである。
本発明の抗菌剤は□薬物としてのみに限定するものでは
なく、例えば、動物飼料への添加剤、食品の防腐剤、殺
菌剤及び細菌の増殖の制御が必要な他の工業系、等、全
ての工業にも用いる事ができる。例えば、医科及び歯科
の器機に付く有害な細菌の増殖を阻止又は阻害するため
、本抗生物質を溶液中、0.1 = 100ppm濃度
の範囲で水性組成物として用いる事ができる。又、有害
な細菌の増殖を阻害するため、水性塗料中及び製紙工場
の白液中において工業用殺菌剤として用いることができ
る。
なく、例えば、動物飼料への添加剤、食品の防腐剤、殺
菌剤及び細菌の増殖の制御が必要な他の工業系、等、全
ての工業にも用いる事ができる。例えば、医科及び歯科
の器機に付く有害な細菌の増殖を阻止又は阻害するため
、本抗生物質を溶液中、0.1 = 100ppm濃度
の範囲で水性組成物として用いる事ができる。又、有害
な細菌の増殖を阻害するため、水性塗料中及び製紙工場
の白液中において工業用殺菌剤として用いることができ
る。
本発明の化合物は種々の製剤形で用いることができる。
それらは、カプセル、粉剤、溶剤又は懸濁剤として用い
ることができる。これらは、種々の方法で投与できる。
ることができる。これらは、種々の方法で投与できる。
主なものは局所的又は注射による非経口的(静注又は筋
注)な投与である。
注)な投与である。
好ましい薬物送達経路である注射用組成物は、単一投与
形としてアンプル中に、又は複数投与形としてコンテナ
ー中に入れて製造できる。組成物は、懸濁剤、溶液、又
は油性あるいは水性ビヒクル中での乳剤の形にすること
ができ、剤形化のための薬剤を含有することができる。
形としてアンプル中に、又は複数投与形としてコンテナ
ー中に入れて製造できる。組成物は、懸濁剤、溶液、又
は油性あるいは水性ビヒクル中での乳剤の形にすること
ができ、剤形化のための薬剤を含有することができる。
あるいは、活性成分は無菌水の如き、適当なビヒクルと
共に送達時に再形成するための粉剤の形にすることがで
きる。局所的な適用には、軟膏、クリーム、ローション
、塗布剤又は粉末として、疏水性又は親水性基剤中で製
剤することができる。
共に送達時に再形成するための粉剤の形にすることがで
きる。局所的な適用には、軟膏、クリーム、ローション
、塗布剤又は粉末として、疏水性又は親水性基剤中で製
剤することができる。
投与量は治療する患者の大きさ、症状のみならず、投与
経路とその頻度(広がった感染には注射による非経口投
与が望ましい)により非常に大きく依存する。しかしな
がら、この要素は、抗生物質の分野で良く知られる治療
原理に従い、医師の所定の判断にゆだねられる一般には
1日の投与量は、1日あたり、1回以上の治療に患者の
体重1kgあたり、活性成分約5〜約600■である。
経路とその頻度(広がった感染には注射による非経口投
与が望ましい)により非常に大きく依存する。しかしな
がら、この要素は、抗生物質の分野で良く知られる治療
原理に従い、医師の所定の判断にゆだねられる一般には
1日の投与量は、1日あたり、1回以上の治療に患者の
体重1kgあたり、活性成分約5〜約600■である。
大人に対する、好ましい1日投与量は体重1 kgあた
り活性成分約lθ〜240■の範囲である。治療する患
者の感染状態及び特有の個性の他に正確な投与方法に影
響を及ぼす因子は、選出して用いた本発明の化合物の分
子量である。
り活性成分約lθ〜240■の範囲である。治療する患
者の感染状態及び特有の個性の他に正確な投与方法に影
響を及ぼす因子は、選出して用いた本発明の化合物の分
子量である。
ヒトに投与するための組成物は単位投与量あたり、それ
が液体でも固体でも、0.1%〜99%の活性成分を含
有することができる。約10−60%が好ましい範囲で
ある。組成物は、−aに、活性成分を約15■から約1
500■を含有するが、約250■〜1000mの範囲
の量を含有するのが一般的には望ましい。非経口投与に
おいては、単位投与量は一般に、無菌水に溶かした、純
化合物■の水溶液か又は、溶液にするための可溶性粉末
である。
が液体でも固体でも、0.1%〜99%の活性成分を含
有することができる。約10−60%が好ましい範囲で
ある。組成物は、−aに、活性成分を約15■から約1
500■を含有するが、約250■〜1000mの範囲
の量を含有するのが一般的には望ましい。非経口投与に
おいては、単位投与量は一般に、無菌水に溶かした、純
化合物■の水溶液か又は、溶液にするための可溶性粉末
である。
式lの抗菌剤の望ましい投与法は、i、v、注入、i、
v、乳剤、又はi、a1注射により非経口的に投与する
ものである。
v、乳剤、又はi、a1注射により非経口的に投与する
ものである。
大人には、1日に、体重1 kgあたり、式Iの抗菌剤
を、2.3又は4回、5−50■投与するのが好ましい
。好ましい投与量は1日に、式Iの抗菌剤を250■〜
1000■、2回(b、 i、d、)、3回(t、 i
、d、 )又は4回(q、i、d、)投与するものであ
る。さらに詳細には、緩和な感染、特に尿路感染では、
250■L、i、d、又はq、i、d、が推奨される。
を、2.3又は4回、5−50■投与するのが好ましい
。好ましい投与量は1日に、式Iの抗菌剤を250■〜
1000■、2回(b、 i、d、)、3回(t、 i
、d、 )又は4回(q、i、d、)投与するものであ
る。さらに詳細には、緩和な感染、特に尿路感染では、
250■L、i、d、又はq、i、d、が推奨される。
強い罹病性の高いグラム陽性又はグラム陰性菌における
緩和な感染には500■t、i、d、又はq、i、d、
を、更に、抗生物質に対する感受性の上限で、細菌の、
はげしい、生命を左右する感染にはtooo■、t、i
、d、又はq、i、d、が推奨される。
緩和な感染には500■t、i、d、又はq、i、d、
を、更に、抗生物質に対する感受性の上限で、細菌の、
はげしい、生命を左右する感染にはtooo■、t、i
、d、又はq、i、d、が推奨される。
子供に対しては、1日に、体重1 kgあたり、5−2
5■を、2.3又は4回投与するのが好ましい。一般に
100■/kg、 t、i、d、又はq、 i、d、が
推奨される。
5■を、2.3又は4回投与するのが好ましい。一般に
100■/kg、 t、i、d、又はq、 i、d、が
推奨される。
式Iの抗菌性化合物は、広く、知られたカルバペネム又
は1−カルバブチアペネムとしての類に属する。これら
カルバペネムのうちの、いくつかは、デヒドロペプチダ
ーゼ(DHP)として知られ腎臓の酵素による作用を受
けやすい。この作用又は分解はカルバペネム抗菌物質の
効力を減する。
は1−カルバブチアペネムとしての類に属する。これら
カルバペネムのうちの、いくつかは、デヒドロペプチダ
ーゼ(DHP)として知られ腎臓の酵素による作用を受
けやすい。この作用又は分解はカルバペネム抗菌物質の
効力を減する。
DHP阻害剤及びカルバペネム抗菌剤との併用について
、すでに発表されている〔欧州特許出願公開番号?91
02616.4.1979年7月24日提出(特許番号
10573 ) ; 79102615.6゜197
9年7月24日提出(出願番号15573);及び82
107174.3.1980年8月9日提出(出願番号
、72014)参照〕。
、すでに発表されている〔欧州特許出願公開番号?91
02616.4.1979年7月24日提出(特許番号
10573 ) ; 79102615.6゜197
9年7月24日提出(出願番号15573);及び82
107174.3.1980年8月9日提出(出願番号
、72014)参照〕。
本発明の化合物は、上述の公開された出願に記述されて
いる如く、DHP阻害剤を所望又は必要とする場合に、
併用する事ができ、適切なり)(P阻害剤と共に用いる
事ができる。それ故、ここに引用した欧州特許出願がl
)二本発明のカルバペネムのD 11 F)感受性を決
定する方法を定め、2):適当な阻害剤、併用組成物及
び治療法を明らかにする範囲において、これをここに引
用する。式■の化合物:併用組成物中のD HP阻害剤
の好ましい重量比は約l:lである。好ましいDHP阻
害剤は、?−(L−2−アミノ−2−カルボキシエチル
チオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド)−2−ヘプテン酸又は、その有益な塩である
。
いる如く、DHP阻害剤を所望又は必要とする場合に、
併用する事ができ、適切なり)(P阻害剤と共に用いる
事ができる。それ故、ここに引用した欧州特許出願がl
)二本発明のカルバペネムのD 11 F)感受性を決
定する方法を定め、2):適当な阻害剤、併用組成物及
び治療法を明らかにする範囲において、これをここに引
用する。式■の化合物:併用組成物中のD HP阻害剤
の好ましい重量比は約l:lである。好ましいDHP阻
害剤は、?−(L−2−アミノ−2−カルボキシエチル
チオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド)−2−ヘプテン酸又は、その有益な塩である
。
これらの併用組成物及びそれらの使用も、本発明の態様
内にある。
内にある。
本発明のN−7ミノ四級化へテロ7リーリウムカルバペ
ネム化合物は当業者間で良く知られた方法により製造で
きる。R,R’ 、R” 、A及びは、以下の合成工程
が特に有益である。
ネム化合物は当業者間で良く知られた方法により製造で
きる。R,R’ 、R” 、A及びは、以下の合成工程
が特に有益である。
八、主動射Iu11
工程 1゜
CI+
工程 l。
Or−八
工程 2゜
P
X(El
工程 3゜
ρ
Y
■
旦0課1目訂糺友
0OPNB
■
出発物質、例えば2−ピリジルカルビノールを、p11
7に緩衝化した水に溶かし、70°−90℃に加熱(8
0℃が望ましい)した後、炭酸カリウムの存在下、ヒド
ロキシルアミン−〇−スルホン酸を加える。2位の側鎖
の四級化N−アミノ置換基は、ヒドロキシルアミン−〇
−スルホン酸から誘導される。次に出発物質のカルビノ
ール部位を、最初、臭化水素酸(48%が望ましい)と
、85゜〜120℃(90℃が望ましい)で、12〜4
8時間(24時間が望ましい)反応せしめ、次にチオア
セテート(チオアセテートカリウムが望ましい)と−l
O°〜lO℃(0℃、次に室温、が望ましい)で1〜2
時間(1,5時間が望ましい)処理して、チオール基に
変換する。両工程は窒素気流下で行う。こうして得られ
たチオール反応物を、後述のC1工程lに示すN−アミ
ノヘテロアリーリウム最終生成物の製造に用いる。
7に緩衝化した水に溶かし、70°−90℃に加熱(8
0℃が望ましい)した後、炭酸カリウムの存在下、ヒド
ロキシルアミン−〇−スルホン酸を加える。2位の側鎖
の四級化N−アミノ置換基は、ヒドロキシルアミン−〇
−スルホン酸から誘導される。次に出発物質のカルビノ
ール部位を、最初、臭化水素酸(48%が望ましい)と
、85゜〜120℃(90℃が望ましい)で、12〜4
8時間(24時間が望ましい)反応せしめ、次にチオア
セテート(チオアセテートカリウムが望ましい)と−l
O°〜lO℃(0℃、次に室温、が望ましい)で1〜2
時間(1,5時間が望ましい)処理して、チオール基に
変換する。両工程は窒素気流下で行う。こうして得られ
たチオール反応物を、後述のC1工程lに示すN−アミ
ノヘテロアリーリウム最終生成物の製造に用いる。
本方法の更に詳細な説明は実施例1、工程A〜Cに記載
しである。
しである。
工程 2
上述の如き2位の側鎖の製造における変法は、同じカル
ビノール出発物質をトリエチルアミンの存在下、メタン
スルホニルクロリドで処理するものである。反応は塩化
メチレンの如き、溶媒中、−10℃〜10℃(0℃が望
ましい)で行う0反応混合物を0.5〜2時間(1時間
が望ましい)攪拌して、温度を室温にまで上げる。この
方法で、出発物質のカルビノール部位をメタンスルホニ
ル基(メシレート)に変換するが、この場合、上述、工
程lにおけるカルビノール部位からプロ七基への変換と
類催する。出来たメシレート反応物を、後述C1工程2
に示す如く、N−アミノヘテロアリーリウム最終生成物
の製造に用いる0例えば、4−ピリジルカルビノールメ
シレートをジクロロメタンの如き、望ましい溶媒に溶か
した溶液を一1O℃〜10℃(0℃が望ましい”) 、
O−(2゜4.6−)リイソプロピルベンゼンスルホニ
ル)ヒドロキシルアミンと反応せしめて、四級化N−ア
ミノ置換基を導入する6反応混合物を室温で2〜4時間
(3時間が望ましい)放置する。
ビノール出発物質をトリエチルアミンの存在下、メタン
スルホニルクロリドで処理するものである。反応は塩化
メチレンの如き、溶媒中、−10℃〜10℃(0℃が望
ましい)で行う0反応混合物を0.5〜2時間(1時間
が望ましい)攪拌して、温度を室温にまで上げる。この
方法で、出発物質のカルビノール部位をメタンスルホニ
ル基(メシレート)に変換するが、この場合、上述、工
程lにおけるカルビノール部位からプロ七基への変換と
類催する。出来たメシレート反応物を、後述C1工程2
に示す如く、N−アミノヘテロアリーリウム最終生成物
の製造に用いる0例えば、4−ピリジルカルビノールメ
シレートをジクロロメタンの如き、望ましい溶媒に溶か
した溶液を一1O℃〜10℃(0℃が望ましい”) 、
O−(2゜4.6−)リイソプロピルベンゼンスルホニ
ル)ヒドロキシルアミンと反応せしめて、四級化N−ア
ミノ置換基を導入する6反応混合物を室温で2〜4時間
(3時間が望ましい)放置する。
本方法の更に詳細な説明は、実施例7、工程A及びBに
記載しである。
記載しである。
すぐ上に記述した方法は四級アミノ置換基の導入に関連
する。このアミノ基は、以下の方法で、C,−Ca直鎖
又は分子鎖アルキル又はC3−C。
する。このアミノ基は、以下の方法で、C,−Ca直鎖
又は分子鎖アルキル又はC3−C。
シクロアルキルで順々に置換されることができる。
例えばN−アミノピリジニウムカルピノ−ルビスルフェ
ートの如きN−アミノ四級化ヘテロアリーリウムをエタ
ノールの如き、望ましい溶媒に溶かし、炭酸カリウム又
は炭酸ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルの如き望まし
いヨウ化アルキルと処理する。反応混合物を55°〜7
5℃(65℃が望ましい)で10〜20時間(15時間
が望ましい)加熱する。この処理をアルキル化が完了す
るまでくり返す。
ートの如きN−アミノ四級化ヘテロアリーリウムをエタ
ノールの如き、望ましい溶媒に溶かし、炭酸カリウム又
は炭酸ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルの如き望まし
いヨウ化アルキルと処理する。反応混合物を55°〜7
5℃(65℃が望ましい)で10〜20時間(15時間
が望ましい)加熱する。この処理をアルキル化が完了す
るまでくり返す。
すぐ上に記述した如くして製造したエルピノールの置換
アミノ反応物を、48%臭化水素酸に溶かし、70°〜
90℃(80℃が望ましい)で15時間加熱し、ブロモ
体に変換する。得られたブロモ反応物を、後述のC1工
程2に示すN−置換アミノヘテロアリーリウム最終生成
物の製造に用いる。
アミノ反応物を、48%臭化水素酸に溶かし、70°〜
90℃(80℃が望ましい)で15時間加熱し、ブロモ
体に変換する。得られたブロモ反応物を、後述のC1工
程2に示すN−置換アミノヘテロアリーリウム最終生成
物の製造に用いる。
本方法の更に詳細な説明は実施例4、工程A及びBに記
載しである。
載しである。
工里−主
C1工程2に記載のエンチオレートアルキル化に必要な
N−アミノヘテロアリーリウムアルキルブロミドはB、
工程2に示す如く処理しても製造できる。ヘテロアラル
キルカルビノール上をアセトニトリル又はアセI・ンの
如き溶媒中、2,4−ジニトロクロロベンゼンと、0°
〜80℃で処理して、四級化する。出来た塩度を水、エ
タノール又はジオキサンの如き溶媒中0°〜100℃に
てヒドラジンあるいは、モノ又は1.1−ジ置換ヒドラ
ジンと反応処理せしめ、アミノ四級塩土工を得る。1工
を水又は酢酸中、臭化水素酸と80゜〜120℃で処理
し、アルコール官能基を必要とするブロミドエに都合よ
(変換する。並印、 Pharm、−Bull、、土工
、130−138 (1971)参照。
N−アミノヘテロアリーリウムアルキルブロミドはB、
工程2に示す如く処理しても製造できる。ヘテロアラル
キルカルビノール上をアセトニトリル又はアセI・ンの
如き溶媒中、2,4−ジニトロクロロベンゼンと、0°
〜80℃で処理して、四級化する。出来た塩度を水、エ
タノール又はジオキサンの如き溶媒中0°〜100℃に
てヒドラジンあるいは、モノ又は1.1−ジ置換ヒドラ
ジンと反応処理せしめ、アミノ四級塩土工を得る。1工
を水又は酢酸中、臭化水素酸と80゜〜120℃で処理
し、アルコール官能基を必要とするブロミドエに都合よ
(変換する。並印、 Pharm、−Bull、、土工
、130−138 (1971)参照。
N−アミノ四級化ヘテロアリーリウムカルバペネム最終
生成物を製造する本方法では、2位にジフェニルホスホ
リロキシ基を有するカルバペネム核をチオール体のN−
アミノヘテロアリーリウム側鎖と反応せしめる。カルバ
ペネム核をテトラヒドロフラン(THF) 、DMF、
DMAC,ジオキサン等の適当な溶媒中、に溶かし、−
25℃〜5℃(−15℃が望ましい)に、窒素気流下で
冷却する。チオール反応物、例えば、N−アミノ−2−
ピリジニウムメチルチオクロリドを水、DMAC。
生成物を製造する本方法では、2位にジフェニルホスホ
リロキシ基を有するカルバペネム核をチオール体のN−
アミノヘテロアリーリウム側鎖と反応せしめる。カルバ
ペネム核をテトラヒドロフラン(THF) 、DMF、
DMAC,ジオキサン等の適当な溶媒中、に溶かし、−
25℃〜5℃(−15℃が望ましい)に、窒素気流下で
冷却する。チオール反応物、例えば、N−アミノ−2−
ピリジニウムメチルチオクロリドを水、DMAC。
DMF等の適当な溶媒中に溶かし、これを反応混合物中
に加える。次にジイソプロピルエチルアミンを滴下する
。
に加える。次にジイソプロピルエチルアミンを滴下する
。
ジフェニルホスホリロキシ出発物質は、以下の既知の方
法に従い製造する。すなわち(1)R−Hの場合、ザル
ラマン(Salzmann)等、JAC3゜102:6
161 (1980):及びR−CHsの場合シー(
Shih)等、h旦匹q旦競、21:29(1984)
。
法に従い製造する。すなわち(1)R−Hの場合、ザル
ラマン(Salzmann)等、JAC3゜102:6
161 (1980):及びR−CHsの場合シー(
Shih)等、h旦匹q旦競、21:29(1984)
。
本方法の更に詳細な説明は実施例1、工程りに記載しで
ある。
ある。
1互−1
本変法では、ジフェニルホスホリロキシ化合物としての
カルバペネム核を、N、N−ジメチルアセトアミド(D
MAC)又はDMFの如き適当な溶媒に溶かし、−30
℃〜−10℃(−17℃が望ましい)に、窒素気流下冷
却する。硫化水素ナトリウム(同溶媒に溶かすのが望ま
しい)を滴下し、次にジイソプロピルエチルアミンを加
える。
カルバペネム核を、N、N−ジメチルアセトアミド(D
MAC)又はDMFの如き適当な溶媒に溶かし、−30
℃〜−10℃(−17℃が望ましい)に、窒素気流下冷
却する。硫化水素ナトリウム(同溶媒に溶かすのが望ま
しい)を滴下し、次にジイソプロピルエチルアミンを加
える。
反応混合物を0.5〜1.0時間(0,75時間か望ま
しい)、−25°〜lO℃(−17℃が望ましい)で攪
拌し、核のスルフィド体を得る。これを次に、ブロモ化
合物の2−側鎖置換基例えばN−アミノ−3−ブロモメ
チルピリジニウムクロリドと反応せしめる。反応混合物
を0.5〜1.5時間(1,0時間が望ましい)、−2
5℃〜−10℃(−17℃が望ましい)で攪拌する。
しい)、−25°〜lO℃(−17℃が望ましい)で攪
拌し、核のスルフィド体を得る。これを次に、ブロモ化
合物の2−側鎖置換基例えばN−アミノ−3−ブロモメ
チルピリジニウムクロリドと反応せしめる。反応混合物
を0.5〜1.5時間(1,0時間が望ましい)、−2
5℃〜−10℃(−17℃が望ましい)で攪拌する。
本方法の更に詳細な説明は実施例3、工程Cに記載しで
ある。
ある。
工五−ユ
本変法においては、2位の側鎖をカルバペネム核に導入
した後にN−アミノ四級置換基を導入する。
した後にN−アミノ四級置換基を導入する。
D、鴛1巳’JL夫
カルボキシ保護基例えば4−ニトロベンジル(PNB)
の除去は、20%水酸化パラジウム/炭素又は10%P
d/炭素を用い、30〜50p、s、i、 (40p、
s、i、が望ましい)で1.0〜1.5時間(1,25
時間が望ましい)水素添加分解して、容易に除去する。
の除去は、20%水酸化パラジウム/炭素又は10%P
d/炭素を用い、30〜50p、s、i、 (40p、
s、i、が望ましい)で1.0〜1.5時間(1,25
時間が望ましい)水素添加分解して、容易に除去する。
以下の実施例は、上述の合成工程に従い式■の化合物の
製造を例示したものである。
製造を例示したものである。
実硲炎土
(SR,6S)−2−(N−アミノ−2−ピリジニウム
メチルチオ) −6−(IR−ヒドロキシエチル)−力
ルバペン−2−エム−3−カルボキシレート 工程A、N−アミノー2−ピリジニウムカルビノールク
ロリド 2−ピリジニウムカルビノール(4,4g 、 0.0
4モル)を水(20ml)及びI M all 7のリ
ン酸緩衝液(20mjりに溶かす、炭酸カリウム(5,
5g、0.04モル)を加え、混合物を80℃に加熱す
る。ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸(4,52g
、0.04モル)を15分かけて、少しずつ加える。混
合物を更に15分攪拌する0反応をHPLCで追跡し、
更に、炭酸カリウム及びヒドロキシルアミン−〇−スル
ホン酸を、反応が完了するまで加える。反応混合物を濃
縮して少量にし、沈澱した無機塩を濾過して除く。濾液
をDowex50樹脂カラム(酸性)に乗せ、中性にな
るまで水で溶出させる。次に4 N HC1にて、溶出
液が240nmのUV吸収がなくなるまで溶出する。
メチルチオ) −6−(IR−ヒドロキシエチル)−力
ルバペン−2−エム−3−カルボキシレート 工程A、N−アミノー2−ピリジニウムカルビノールク
ロリド 2−ピリジニウムカルビノール(4,4g 、 0.0
4モル)を水(20ml)及びI M all 7のリ
ン酸緩衝液(20mjりに溶かす、炭酸カリウム(5,
5g、0.04モル)を加え、混合物を80℃に加熱す
る。ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸(4,52g
、0.04モル)を15分かけて、少しずつ加える。混
合物を更に15分攪拌する0反応をHPLCで追跡し、
更に、炭酸カリウム及びヒドロキシルアミン−〇−スル
ホン酸を、反応が完了するまで加える。反応混合物を濃
縮して少量にし、沈澱した無機塩を濾過して除く。濾液
をDowex50樹脂カラム(酸性)に乗せ、中性にな
るまで水で溶出させる。次に4 N HC1にて、溶出
液が240nmのUV吸収がなくなるまで溶出する。
tl Cl溶出画分を合併し、蒸発させ・はとんど乾固
するまでにする。これをエタノールに溶かし、濾過する
。濾液を濃縮し、目的生成物を淡黄色固形物として得る
(1.95g)。
するまでにする。これをエタノールに溶かし、濾過する
。濾液を濃縮し、目的生成物を淡黄色固形物として得る
(1.95g)。
NMR(200MIIz、 DzO)δ、 5.04(
s、 ArCHtO) 、7.85(dd、 5−py
r If) 、8.08(d、 3−pyr H)、8
.36(dd、 4pyr If)、8.71(d、
6−pyr II)。
s、 ArCHtO) 、7.85(dd、 5−py
r If) 、8.08(d、 3−pyr H)、8
.36(dd、 4pyr If)、8.71(d、
6−pyr II)。
工程BN−アミノー2−ブロモメチルピリジニウムクロ
1ド N−アミノ−2−ピリジニウムカルビノールクロリド(
0,5g>を48%1lBr (2nl)に溶かし、
窒素気流下、90℃で24時間加熱する。
1ド N−アミノ−2−ピリジニウムカルビノールクロリド(
0,5g>を48%1lBr (2nl)に溶かし、
窒素気流下、90℃で24時間加熱する。
減圧下、HBrを除去し、残香を熱アセトニトリルに溶
かし結晶化させて目的生成物を得る( 0.440g)
。
かし結晶化させて目的生成物を得る( 0.440g)
。
NMR(200Mllz、 DzO)δ+ 5.02(
s、 ArCHzBr)、8.0(dd、 5−py
r H) 、8.2(d、 3−pyr If)
、8.44(dd、 4−pyr H)、8.89
(d、 6−pyr H)。
s、 ArCHzBr)、8.0(dd、 5−py
r H) 、8.2(d、 3−pyr If)
、8.44(dd、 4−pyr H)、8.89
(d、 6−pyr H)。
工程CN−アミノ−2−ピリジニウムメチルチオールク
ロ1ド 2−7ミノーピリジニウムメチルブロミドクロリド(0
,41g)をメタノール(4ml)に溶かし、窒素気流
下0℃に冷却する。チオアセテートカリウム(0,23
0g、 1.1当量)を加え、混合物を室温で90分攪
拌する。混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル(0,1
4+sl)で処理後、室温で1晩攪拌する。溶媒を減圧
留去し、目的生成物である固形残渣を得る。
ロ1ド 2−7ミノーピリジニウムメチルブロミドクロリド(0
,41g)をメタノール(4ml)に溶かし、窒素気流
下0℃に冷却する。チオアセテートカリウム(0,23
0g、 1.1当量)を加え、混合物を室温で90分攪
拌する。混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル(0,1
4+sl)で処理後、室温で1晩攪拌する。溶媒を減圧
留去し、目的生成物である固形残渣を得る。
NMR(200MHz、 DtO) 64.26(s
、 ArCHzS)、7.92(dd、 5−pyr
H) 、8.12(d、、3−pyr H)、8.4(
dd、 4−pyr It)、8.8Hd、 6−py
r H)。
、 ArCHzS)、7.92(dd、 5−pyr
H) 、8.12(d、、3−pyr H)、8.4(
dd、 4−pyr It)、8.8Hd、 6−py
r H)。
工程り、 (5R,63)−2−(N−アミノ−2−
ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR−ヒドロキシエ
チル)カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート 4−ニトロベンジル−(5R,63)−2−ジフェニル
ホスホリロキシー6− (IR−ヒドロキシエチル)カ
ルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(58■、
0.1ミリモル)をTHF (2n11)に溶かし、窒
素ガス下、−15℃に冷却する。水(0,5+sJりに
溶かした工程Cで得たチオール(17IlN、0.1ミ
リモル)の溶液を加え、次にジイソプロピルエチルアミ
ン(18μm0.1ミリモル)を滴下する0反応混合物
をUVでチェックし、反応が少くとも50%進行するま
でチオール及びジイソプロピルアミンを加える0反応混
合物をN−メチルモルホリンpH7緩衝液(1,25t
ail、 0.5M) 、水(5o+4り 、酢酸エチ
ル(2,5miり及びn−ブタノール(5+++1)で
希釈する。
ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR−ヒドロキシエ
チル)カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート 4−ニトロベンジル−(5R,63)−2−ジフェニル
ホスホリロキシー6− (IR−ヒドロキシエチル)カ
ルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(58■、
0.1ミリモル)をTHF (2n11)に溶かし、窒
素ガス下、−15℃に冷却する。水(0,5+sJりに
溶かした工程Cで得たチオール(17IlN、0.1ミ
リモル)の溶液を加え、次にジイソプロピルエチルアミ
ン(18μm0.1ミリモル)を滴下する0反応混合物
をUVでチェックし、反応が少くとも50%進行するま
でチオール及びジイソプロピルアミンを加える0反応混
合物をN−メチルモルホリンpH7緩衝液(1,25t
ail、 0.5M) 、水(5o+4り 、酢酸エチ
ル(2,5miり及びn−ブタノール(5+++1)で
希釈する。
20%水酸化パラジウム/炭素(60■)を加え、混合
物を40ボンド圧で1.25時間水素添加する。
物を40ボンド圧で1.25時間水素添加する。
触媒を濾過して除き水洗する。濾液と洗液を酢酸エチル
で抽出する。水層を5 talに濃縮し、これをDow
ex 50樹脂カラム(Na”サイクル)に乗せ、水で
流出する。生成物を含む両分をUVで検出し、これを合
併して少量に濃縮する。凍結乾燥し目的生成物を得る(
3.3mg)。
で抽出する。水層を5 talに濃縮し、これをDow
ex 50樹脂カラム(Na”サイクル)に乗せ、水で
流出する。生成物を含む両分をUVで検出し、これを合
併して少量に濃縮する。凍結乾燥し目的生成物を得る(
3.3mg)。
NMR(200MHz、 Ih0) 61.31(d
、 6.5Hz、 C−8CL)、3.2(n1 C−
I H) 、3.46(dd、 C−6H) 、4.2
4(m、 C−5H; C−8II) 、7.96(d
d、 5−pyr H) 、8.3(d、 3−pyr
ll)、8.42(dd、 4−pyr H) 、8.
88(d、 6−pyr )l)。
、 6.5Hz、 C−8CL)、3.2(n1 C−
I H) 、3.46(dd、 C−6H) 、4.2
4(m、 C−5H; C−8II) 、7.96(d
d、 5−pyr H) 、8.3(d、 3−pyr
ll)、8.42(dd、 4−pyr H) 、8.
88(d、 6−pyr )l)。
UV (+120. nm)λmax 270.29
0(sh)。
0(sh)。
IR(ヌジョール)am−’。1765犬施拠叉
(IR,5R,6S)−1−メチル−2−(N−アミノ
−2−ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR−ヒドロ
キシエチル)−カルバペン−2−ニムー3−カルホキシ
レー 4−ニトロベンジル−(IR,5R,6S)−−1−メ
チル−2−ジフェニルホスホソロキシ−6一(IR−ヒ
ドロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボ
キシレートを出発原料とし、実施例1、工程りの方法に
従って処理し、表記化合物を得る(20%)。
−2−ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR−ヒドロ
キシエチル)−カルバペン−2−ニムー3−カルホキシ
レー 4−ニトロベンジル−(IR,5R,6S)−−1−メ
チル−2−ジフェニルホスホソロキシ−6一(IR−ヒ
ドロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボ
キシレートを出発原料とし、実施例1、工程りの方法に
従って処理し、表記化合物を得る(20%)。
NMR(200MHz、 DzO) 61.2(d
、 712. C−I Cl目、) 、1.31
(d、 6.5)1z、 C−8CHI) 、3.46
(a1 C−I H)、3.52(dd、 C−6I
f) 、4.24(dd、 C−5If) 、7
.98(m。
、 712. C−I Cl目、) 、1.31
(d、 6.5)1z、 C−8CHI) 、3.46
(a1 C−I H)、3.52(dd、 C−6I
f) 、4.24(dd、 C−5If) 、7
.98(m。
5 and 3−pyr if)、8.4(dd、
4−pyr If)、8.85(d、 6−pyr
It)。 IIV (llzo、 nm) λm
ax 272,290(sh)。
4−pyr If)、8.85(d、 6−pyr
It)。 IIV (llzo、 nm) λm
ax 272,290(sh)。
ズJ1」支
(IR,5R,6S)−1−メチル−2−(N−アミノ
−2−ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR−ヒドロ
キシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
レート 工程A、N−アミノー3−ピリジニウムカルビノールク
ロリド N−アミノ−3−ピリジニウムカルビノールを出発原料
とし、実施例1工程Aに記載の如く、ヒドロキシアミン
−〇−スルホン酸と反応せしめ、表記化合物を得た。
−2−ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR−ヒドロ
キシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
レート 工程A、N−アミノー3−ピリジニウムカルビノールク
ロリド N−アミノ−3−ピリジニウムカルビノールを出発原料
とし、実施例1工程Aに記載の如く、ヒドロキシアミン
−〇−スルホン酸と反応せしめ、表記化合物を得た。
NMR(200Mllz 、 DzO) δ 4.9
1(s、 ArCl1tO)、8.02(dd、 5−
pyr H) 、8.36(d、 4−pyr H)、
8.7(d。
1(s、 ArCl1tO)、8.02(dd、 5−
pyr H) 、8.36(d、 4−pyr H)、
8.7(d。
6−pyr H)、8.79(s、 2−pyr II
)。MS FAB m/e 125゜工程B、N−アミ
ノー3−ブロモメチルピリジニウムクロ1ド 工程Aの生成物を、実施例1、工程Bの反応条件により
反応せしめ表記化合物を得る。
)。MS FAB m/e 125゜工程B、N−アミ
ノー3−ブロモメチルピリジニウムクロ1ド 工程Aの生成物を、実施例1、工程Bの反応条件により
反応せしめ表記化合物を得る。
NMR(200MHz、 0.0) 6 4.76(
s、 ArCII*Br)、8.0(dd、 5−p
yr H)、8.43(d、 4−pyr H)、8.
7(d。
s、 ArCII*Br)、8.0(dd、 5−p
yr H)、8.43(d、 4−pyr H)、8.
7(d。
6−pyr If)、8.88(s、 2−pyr H
)。MS FAB、 m/e 1B7゜189゜ 工程C,(IR,5R,6S)−1−メチル−2−(N
−アミノ−3−ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR
−ヒドロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カ
ルホキシレー 4−ニトロベンジル−(IR,5R,63)−1−メチ
ル−2−ジフェニルホスホリロキシー6−(IR−ヒド
ロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボキ
シレート(58■、0.1ミリモル)をN、N−ジメチ
ルアセトアミド(DMAC)(0,5o+jりに溶かし
、窒素気流下、−17℃に冷却する。Na5H(0,5
mIlDMAc中6■)を滴下し、次にジイソプロピル
エチルアミン(DIEA)(18μl、0.1ミリモル
)を加える。−17℃で45分間攪拌し、次に、DMA
C(0,5111)に溶かしたブロモ化合物(22,3
■、0、1ミリモル)の溶液を加える。更に18μlの
DIEAを加え、−17℃で1時間攪拌する。反応混合
物を、実施例1、工程りに記載の如く緩衝液、水、酢酸
エチル及びn−ブタノールにて希釈し、水酸化パラジウ
ム触媒で水素添加し、精製して、目的生成物を得る(1
4w)。
)。MS FAB、 m/e 1B7゜189゜ 工程C,(IR,5R,6S)−1−メチル−2−(N
−アミノ−3−ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR
−ヒドロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カ
ルホキシレー 4−ニトロベンジル−(IR,5R,63)−1−メチ
ル−2−ジフェニルホスホリロキシー6−(IR−ヒド
ロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボキ
シレート(58■、0.1ミリモル)をN、N−ジメチ
ルアセトアミド(DMAC)(0,5o+jりに溶かし
、窒素気流下、−17℃に冷却する。Na5H(0,5
mIlDMAc中6■)を滴下し、次にジイソプロピル
エチルアミン(DIEA)(18μl、0.1ミリモル
)を加える。−17℃で45分間攪拌し、次に、DMA
C(0,5111)に溶かしたブロモ化合物(22,3
■、0、1ミリモル)の溶液を加える。更に18μlの
DIEAを加え、−17℃で1時間攪拌する。反応混合
物を、実施例1、工程りに記載の如く緩衝液、水、酢酸
エチル及びn−ブタノールにて希釈し、水酸化パラジウ
ム触媒で水素添加し、精製して、目的生成物を得る(1
4w)。
NMR(200M)Iz、 DzO) 61.2(d
、 3□6.5 Hz、 C−IC1fs)、1.27
(d、j=7 )1z、 C−8CII+)、3.32
(m、 C−111)、 3.48(dd、 C−6I
f) 、4.2(n1 C−5If、 C−8If)、
7.96(dd、 5−pyr H) 、8.34(d
、 4−pyr ll)、8.65(d、 6−pyr
II)、8.78(s、 2−pyr II)。UV
(It□O,nm)λa+ax 250,298゜ ヒドロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カル
1、キシレート 工程A、3−N−(N、N−ジメチルアミノ)−ピリジ
ニウムカルビノールビスルフエーN−アミノピリジニウ
ムカルピノ−ルビスルフェート(0,6g)をエタノー
ル(5mjりに溶かし、ヨウ化メチル(5mf)及び炭
酸カリウム(1g)と処理する。65℃で1晩加熱し固
形物を濾過する。これをエタノールで洗浄し、濾液と洗
浄液を留去する。残渣をエタノール(5w+jりにとり
、ヨウ化メチル(4a+Iり及び炭酸ナトリウム(1g
)と反応せしめる。更に65℃で1晩加熱後、反応混合
物を濾過する。残渣をエタノールで洗浄し、濾液と洗浄
液を減圧留去して目的の粗生成物を得る0本化合物を次
工程のブロモ化合物に変換するために用いる。
、 3□6.5 Hz、 C−IC1fs)、1.27
(d、j=7 )1z、 C−8CII+)、3.32
(m、 C−111)、 3.48(dd、 C−6I
f) 、4.2(n1 C−5If、 C−8If)、
7.96(dd、 5−pyr H) 、8.34(d
、 4−pyr ll)、8.65(d、 6−pyr
II)、8.78(s、 2−pyr II)。UV
(It□O,nm)λa+ax 250,298゜ ヒドロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カル
1、キシレート 工程A、3−N−(N、N−ジメチルアミノ)−ピリジ
ニウムカルビノールビスルフエーN−アミノピリジニウ
ムカルピノ−ルビスルフェート(0,6g)をエタノー
ル(5mjりに溶かし、ヨウ化メチル(5mf)及び炭
酸カリウム(1g)と処理する。65℃で1晩加熱し固
形物を濾過する。これをエタノールで洗浄し、濾液と洗
浄液を留去する。残渣をエタノール(5w+jりにとり
、ヨウ化メチル(4a+Iり及び炭酸ナトリウム(1g
)と反応せしめる。更に65℃で1晩加熱後、反応混合
物を濾過する。残渣をエタノールで洗浄し、濾液と洗浄
液を減圧留去して目的の粗生成物を得る0本化合物を次
工程のブロモ化合物に変換するために用いる。
NMR(200MHz、 DgO) δ 3.21(
s、 N−Me) 、5.0(s、 ArCJO) 、
8.2(d、d、 5−pyr H) 、8.81(d
、 4−pyr H)、9.12(d、 6−pyr
H)、9.18(2−pyr 11) 。
s、 N−Me) 、5.0(s、 ArCJO) 、
8.2(d、d、 5−pyr H) 、8.81(d
、 4−pyr H)、9.12(d、 6−pyr
H)、9.18(2−pyr 11) 。
工程8.3−N−(N、N−ジメチル)アミノ−ブロモ
メチルピリジニウムクロリド 前工程の生成物を48%HBr (2■Iりに溶かし
、窒素気流下、1晩80℃に加熱する0反応混合物を留
去し、残渣をアセトニトリル(10tel)にとる。こ
れをチオ硫酸ナトリウム(100曙)含有飽和NaCl
1水と攪拌する。水層を分離し、有機層を留去する。残
渣をクロロホルムで摩砕し、目的生成物を黄白色固形物
として得る(0.46g)。
メチルピリジニウムクロリド 前工程の生成物を48%HBr (2■Iりに溶かし
、窒素気流下、1晩80℃に加熱する0反応混合物を留
去し、残渣をアセトニトリル(10tel)にとる。こ
れをチオ硫酸ナトリウム(100曙)含有飽和NaCl
1水と攪拌する。水層を分離し、有機層を留去する。残
渣をクロロホルムで摩砕し、目的生成物を黄白色固形物
として得る(0.46g)。
NMR(200MIIZ、 020) 63.17(
a、 N−Me) 、4.75(s、 ArCIIzO
) 、8.12(dd、 5−pVr H) 、8.6
6(d、 4−pyr II)、9.05(d、 6−
pyr H)、9.3(s、 2−pyr If)。
a、 N−Me) 、4.75(s、 ArCIIzO
) 、8.12(dd、 5−pVr H) 、8.6
6(d、 4−pyr II)、9.05(d、 6−
pyr H)、9.3(s、 2−pyr If)。
工程C,(IR,SR,6S)−1−メチル−2−(N
、N−ジメチルアミノ−3−ピリジニウムメチルチオ)
−6−(IR−ヒドロキシエチル)−カルバペン−2−
エム−3−シルボキシレート 実施例3、工程Cに記載の如く、4−ニトロベンジル−
(IR,SR,6S)−1−メチル−2=ジフエニルホ
スホリロキシー6− (IR−ヒドロキシエチル)−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを、工程B
の生成物と反応せしめ、目的生成物を得る。
、N−ジメチルアミノ−3−ピリジニウムメチルチオ)
−6−(IR−ヒドロキシエチル)−カルバペン−2−
エム−3−シルボキシレート 実施例3、工程Cに記載の如く、4−ニトロベンジル−
(IR,SR,6S)−1−メチル−2=ジフエニルホ
スホリロキシー6− (IR−ヒドロキシエチル)−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを、工程B
の生成物と反応せしめ、目的生成物を得る。
NMR(200MHz、 DzO) 61.19(
d、 6.5 Hz、 C−ICl3)、 1.2
6(d、 7 Hz、 C−8CH3)、3−3
(sr C−1■)、3.46(dd、 C−6H
) 、 4.1(m、 C−5H) 、4.21
(m、 C−88)、4.25(ABq、 ^rc
H1s) 、8.7(dd、 5−pyrH)、8
.54(d、 4−pyr H)、9.0(d、
6−pyr H) 、9.12(sr 2−pVr
H)* UV (HtO+ ns) λn+
ax 270.295 。
d、 6.5 Hz、 C−ICl3)、 1.2
6(d、 7 Hz、 C−8CH3)、3−3
(sr C−1■)、3.46(dd、 C−6H
) 、 4.1(m、 C−5H) 、4.21
(m、 C−88)、4.25(ABq、 ^rc
H1s) 、8.7(dd、 5−pyrH)、8
.54(d、 4−pyr H)、9.0(d、
6−pyr H) 、9.12(sr 2−pVr
H)* UV (HtO+ ns) λn+
ax 270.295 。
ス1111
(IR,5R,6S)−1−メチル−2−(l−メチル
−4−アミノ−1,2,4−トリアゾール−5−イウム
)−メチルチオ−カルバペン−2−エム−3−カルホキ
シレ一 工程A、l−メチルー4−アミノ−1,2,4−トリア
ゾール−5−イウム−カルビノールクロ1ド 2−メチル−3−ヒドロキシメチル−1,2゜4−トリ
アゾール(0,5g)をメチレンクロリド(10++4
り中、O−(2,4,6−)リイソプロピルベンゼンス
ルホニル)ヒドロキシルアミン(1,5g)と処理し、
混合物を35℃に、15分加温する。アリフォート(A
liquat ) 336(2,23m1lS1.1当
M)を加え、反応混合物をメチレンクロリドと水に分配
する。水層を分離し有機層を2回水洗する0合併した水
層を留去し目的生成物を得る(0.65g)。
−4−アミノ−1,2,4−トリアゾール−5−イウム
)−メチルチオ−カルバペン−2−エム−3−カルホキ
シレ一 工程A、l−メチルー4−アミノ−1,2,4−トリア
ゾール−5−イウム−カルビノールクロ1ド 2−メチル−3−ヒドロキシメチル−1,2゜4−トリ
アゾール(0,5g)をメチレンクロリド(10++4
り中、O−(2,4,6−)リイソプロピルベンゼンス
ルホニル)ヒドロキシルアミン(1,5g)と処理し、
混合物を35℃に、15分加温する。アリフォート(A
liquat ) 336(2,23m1lS1.1当
M)を加え、反応混合物をメチレンクロリドと水に分配
する。水層を分離し有機層を2回水洗する0合併した水
層を留去し目的生成物を得る(0.65g)。
NMR(200MHz、 DgO) 64.08(s
、 N−Me) 、5.4(sr 八rclIzQ)
、8.88(s、 トリアゾールH)。
、 N−Me) 、5.4(sr 八rclIzQ)
、8.88(s、 トリアゾールH)。
工程B、l−メチルー4−アミノ−5−ブロモメチル−
1,2,4−トリアゾリウムクロ冨ド 工程Aの生成物を実施例1、工程Bの反応条件下で処理
し、目的生成物を得る。
1,2,4−トリアゾリウムクロ冨ド 工程Aの生成物を実施例1、工程Bの反応条件下で処理
し、目的生成物を得る。
NMR(200Mllz、 DgO) 64.24(
s、 N−Me) 、5.23(s、^rcll*o)
、8.98(s、 )リアゾールII)。
s、 N−Me) 、5.23(s、^rcll*o)
、8.98(s、 )リアゾールII)。
工程C,t−メチルー4−アミノ−1,2,4−トリア
ゾール−5−イウム−メチルチオールクロ冨ド 工程Bの生成物を実施例1、工程Cの反応条件で処理し
、目的生成物を得る。
ゾール−5−イウム−メチルチオールクロ冨ド 工程Bの生成物を実施例1、工程Cの反応条件で処理し
、目的生成物を得る。
NMR(200MHz、 JO) 64.16(s、
N−Me) 、4.31(s、^rcIIzo) 、
8.84(s、 )リアゾール■)。
N−Me) 、4.31(s、^rcIIzo) 、
8.84(s、 )リアゾール■)。
工程り、 (IR,5R,6S)−1−メチル−2−
(1−メチル−4−アミノ−1,2゜4−トリアゾール
−5−イウム)−メチルチオカルバペン−2−エム−3
−カルボキシレート 4−ニトロベンジル−(IR,5R,63)−1−メチ
ル−2−ジフェニルホスホリロキシー6−(IR−ヒド
ロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボキ
シレートを出発原料とし、工程Cの生成物と、実施例1
、工程りの反応条件下で処理し、表記化合物を得る。
(1−メチル−4−アミノ−1,2゜4−トリアゾール
−5−イウム)−メチルチオカルバペン−2−エム−3
−カルボキシレート 4−ニトロベンジル−(IR,5R,63)−1−メチ
ル−2−ジフェニルホスホリロキシー6−(IR−ヒド
ロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボキ
シレートを出発原料とし、工程Cの生成物と、実施例1
、工程りの反応条件下で処理し、表記化合物を得る。
NMR(200MHz、 DgO) δ 1.25(
d、 j=5. C−I Me)、1.32(d、 J
=6.0. C−8Me)、3.58(dd、 C−6
8)、3.64(n1 C−I H)、4.1Hs、
N−Me) 、4.28(w1 C−811)、4.3
2(dd、 C−5H) 、4.74(八Bq、 C1
,−3)、8.82(S、トリアゾールH) 、 UV
rv λwax 296+ IRcm−’1765、
1585゜ 実1■工 (5R,63)−2−(1−メチル−4−アミノ−1,
2,4−トリアゾール−5−イウム)−メチルチオ−カ
ルバ′ペンー2−エムー3−カルボ=1−シレート 4−ニトロベンジル−(5R,6S)−2−ジフェニル
ホスホリロキシー6−(IR−ヒドロキシエチル)−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを出発原料
とし、実施例1、工程りの反応条件下、実施例5、工程
Cの生成物と処理し表記化合物を得る。
d、 j=5. C−I Me)、1.32(d、 J
=6.0. C−8Me)、3.58(dd、 C−6
8)、3.64(n1 C−I H)、4.1Hs、
N−Me) 、4.28(w1 C−811)、4.3
2(dd、 C−5H) 、4.74(八Bq、 C1
,−3)、8.82(S、トリアゾールH) 、 UV
rv λwax 296+ IRcm−’1765、
1585゜ 実1■工 (5R,63)−2−(1−メチル−4−アミノ−1,
2,4−トリアゾール−5−イウム)−メチルチオ−カ
ルバ′ペンー2−エムー3−カルボ=1−シレート 4−ニトロベンジル−(5R,6S)−2−ジフェニル
ホスホリロキシー6−(IR−ヒドロキシエチル)−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボキシレートを出発原料
とし、実施例1、工程りの反応条件下、実施例5、工程
Cの生成物と処理し表記化合物を得る。
NMR(200Mllz、 DgO)d 1.32(
d、 J=6.511z、 C−I Me)、3.21
(dd、 J、9.1611z、 C−1tla)、3
.5(dd、 J=9.1011z。
d、 J=6.511z、 C−I Me)、3.21
(dd、 J、9.1611z、 C−1tla)、3
.5(dd、 J=9.1011z。
C−I l1b) 、3.53(dd、 C−6H)
、4.14(s、 N−Me)、4.29(m、 C−
5If and C−8II)、 4.6(ABq、
ArCIIzS)、8.85(s、 トリアゾールI
f) * UV (HzO,nm) wax297 、
IR(ヌジョール)cm−’1770 (b−ラクタ
ム) 、1580 (カルボキシレート)。
、4.14(s、 N−Me)、4.29(m、 C−
5If and C−8II)、 4.6(ABq、
ArCIIzS)、8.85(s、 トリアゾールI
f) * UV (HzO,nm) wax297 、
IR(ヌジョール)cm−’1770 (b−ラクタ
ム) 、1580 (カルボキシレート)。
去】uIL
(IR,5R,6S)−1−メチル−2−(N−アミノ
−4−ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR−ヒドロ
キシエチル)−カルバペン−2一工程A 4−ピlジル
カルビノールメシレートメチレンクロリド(20mmり
に溶かした4−ピリジルカルビノール(2,15g、0
.0197ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、トリエチ
ルアミン(1,99g、0.0197ミリモル)と処理
後、メタンスルホニルクロリドと反応せしめる0反応混
合物を室温にまで加温し、1時間攪拌する。反応混合物
を氷水中に注ぎ入れる。相を分離し、水層を酢酸エチル
で3回抽出する。合併した有機層を水及び食塩水で洗浄
しMgSO4で乾燥する。これを真空上留去しメシレー
トを赤レンガ色固形物として得る。m、p、59.5−
64℃、NMR(200MHz。
−4−ピリジニウムメチルチオ)−6−(IR−ヒドロ
キシエチル)−カルバペン−2一工程A 4−ピlジル
カルビノールメシレートメチレンクロリド(20mmり
に溶かした4−ピリジルカルビノール(2,15g、0
.0197ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、トリエチ
ルアミン(1,99g、0.0197ミリモル)と処理
後、メタンスルホニルクロリドと反応せしめる0反応混
合物を室温にまで加温し、1時間攪拌する。反応混合物
を氷水中に注ぎ入れる。相を分離し、水層を酢酸エチル
で3回抽出する。合併した有機層を水及び食塩水で洗浄
しMgSO4で乾燥する。これを真空上留去しメシレー
トを赤レンガ色固形物として得る。m、p、59.5−
64℃、NMR(200MHz。
CDC1z)d 3.0B(s、 SOzMe) 5
.27(s、^rcToo)、7.34(dd、 J=
1.8.6.5Hz、 3及び5−pyr H) 、8
.7(dd、 J=1.8. J=6.5Hz、 2及
び6−pyr II) 、IR(フィルム) C11−
’ 3030.2910.1805.1355.11
60゜工程BN−アミノー4−メタンスルホニロキシメ
チルビ1ジニウムクロ1ド ジクロロメタン(10mmりに溶かした4−ピリジルカ
ルビニウムメシレー)(585■、3.12ミリモル)
の水冷溶液に、ジクロロメタン(10II11)に溶か
したO−(2,4,6−)リイソプロピルベンゼンスル
ホニル)ヒドロキシルアミン(936■、3.12ミリ
モル)の溶液を滴下する。
.27(s、^rcToo)、7.34(dd、 J=
1.8.6.5Hz、 3及び5−pyr H) 、8
.7(dd、 J=1.8. J=6.5Hz、 2及
び6−pyr II) 、IR(フィルム) C11−
’ 3030.2910.1805.1355.11
60゜工程BN−アミノー4−メタンスルホニロキシメ
チルビ1ジニウムクロ1ド ジクロロメタン(10mmりに溶かした4−ピリジルカ
ルビニウムメシレー)(585■、3.12ミリモル)
の水冷溶液に、ジクロロメタン(10II11)に溶か
したO−(2,4,6−)リイソプロピルベンゼンスル
ホニル)ヒドロキシルアミン(936■、3.12ミリ
モル)の溶液を滴下する。
反応混合物を室温で3時間放置する。石油エーテルを加
え、沈澱した固形物を取り(1,025g、67.5%
)、ジクロロメタン(10鋤り、水(10mm)に溶か
し、アリクt −ト(Aliquat)336(849
■、2.1ミリモル)で処理する。
え、沈澱した固形物を取り(1,025g、67.5%
)、ジクロロメタン(10鋤り、水(10mm)に溶か
し、アリクt −ト(Aliquat)336(849
■、2.1ミリモル)で処理する。
5分攪拌し相を分離する。水層をメチレンクロリドで2
回洗浄し減圧上留去して目的生成物を得る(494w1
r、98.5%) 、NMR(200Mllz 、 D
zO) d2.84(s、 SOzMe) 5.88(
s、 ArCHg0)、8.06(dd、 J=2.5
.7.011z 3及び5−pyr H) 、8.7
2(dd、 J=2.5゜1.6Hz、 2及び6−p
yr H) 、IR(フィルム)c+a−’3400−
2880.1640.1352.1180 。
回洗浄し減圧上留去して目的生成物を得る(494w1
r、98.5%) 、NMR(200Mllz 、 D
zO) d2.84(s、 SOzMe) 5.88(
s、 ArCHg0)、8.06(dd、 J=2.5
.7.011z 3及び5−pyr H) 、8.7
2(dd、 J=2.5゜1.6Hz、 2及び6−p
yr H) 、IR(フィルム)c+a−’3400−
2880.1640.1352.1180 。
工程C,(IR,SR,6S)−1−メチル−2−(N
−アミノ−4−ピリジニウムメチルチオ’)−6−(I
R−ヒドロキシエチル)カルバペン−2−エム−3−カ
ルボキシレート 無水DMF (2mj?)に溶かした4−ニトロベンジ
ル−(IR,5R,6S)−1−メチル−2−ジフェニ
ルホスホリロキシー6−(IR−ヒドロキシエチル)−
力ルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(300
■、0.504ミリモル)の溶液を窒素気流下−40℃
に冷却する。Dll!A(248mg、 1.92ミリ
モル)と処理し、次にDMF (1,5ml)に溶かし
たNaH3(50,8■、0.907ミリモル)の溶液
を滴下する。反応をtJ Vでチェックする。1.5時
間後、DMF (2m/)にン容かしたN−アミノ−4
−メタンスlレホニロキシメチルーピリジニウムクロリ
ド(289■、1.21ミリモル)を加え、反応混合物
を一40℃〜−20℃で1.5時間攪拌する。反応混合
物をn−BuOH(28mAりで希釈し、更に酢酸エチ
ル(14thl)、水(28mjり 、0.5MpH6
,8N−メチルモルホリン塩酸塩緩衝液(811)を加
えて20%pa (O)I) /C(150■)で1.
5時間水素添加する。触媒をセライトを通して濾過し、
水洗(50ml)する。濾液の相を分離し、洗浄液と水
層をメチレンクロリドで3回、エーテルで2回洗浄する
。水層を減圧上留去し、口owex樹脂(Na”サイク
ル)で精製する。
−アミノ−4−ピリジニウムメチルチオ’)−6−(I
R−ヒドロキシエチル)カルバペン−2−エム−3−カ
ルボキシレート 無水DMF (2mj?)に溶かした4−ニトロベンジ
ル−(IR,5R,6S)−1−メチル−2−ジフェニ
ルホスホリロキシー6−(IR−ヒドロキシエチル)−
力ルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(300
■、0.504ミリモル)の溶液を窒素気流下−40℃
に冷却する。Dll!A(248mg、 1.92ミリ
モル)と処理し、次にDMF (1,5ml)に溶かし
たNaH3(50,8■、0.907ミリモル)の溶液
を滴下する。反応をtJ Vでチェックする。1.5時
間後、DMF (2m/)にン容かしたN−アミノ−4
−メタンスlレホニロキシメチルーピリジニウムクロリ
ド(289■、1.21ミリモル)を加え、反応混合物
を一40℃〜−20℃で1.5時間攪拌する。反応混合
物をn−BuOH(28mAりで希釈し、更に酢酸エチ
ル(14thl)、水(28mjり 、0.5MpH6
,8N−メチルモルホリン塩酸塩緩衝液(811)を加
えて20%pa (O)I) /C(150■)で1.
5時間水素添加する。触媒をセライトを通して濾過し、
水洗(50ml)する。濾液の相を分離し、洗浄液と水
層をメチレンクロリドで3回、エーテルで2回洗浄する
。水層を減圧上留去し、口owex樹脂(Na”サイク
ル)で精製する。
目的生成物を含む流出画分を合併し、4.5II11に
濃縮し、凍結乾燥して、目的生成物を得る。これを更に
逆相クロマトグラフィー(エタノール:水、1:4)で
精製し、表記化合物を得る( 2.1.5■、12%)
。
濃縮し、凍結乾燥して、目的生成物を得る。これを更に
逆相クロマトグラフィー(エタノール:水、1:4)で
精製し、表記化合物を得る( 2.1.5■、12%)
。
NMR(200Mllz、 DzO)d 1.27(
d、 J=7.21(z、 C−IMe) 、1.3(
d、 J=6.51冒z、 C−8Me) 、3.48
(dd、 J=2.2.6.5112. C−6II)
、3.32(m、 C−I H)、4.03−4.28
(m、 C−5H,ArCll5) 、及びC−88)
、7.94(d、 J=6.511z、 3及び5−
pyr H) 、8.45(d、 J=6.5112.
2及び4−pyr H) 6 UV (HIO,nm)
λcoax 30(L IR(ヌジョール) 、cr
a−’ 1750.1590゜尖胤■工 (51?、6S)−2−(N−アミノ−3−メチル−2
−ピリジニウムメチル)−チオ−6−(IR−ヒドロキ
シエチル)−力ルバペン−2−エム−2−カルボキシレ
ート 工程A、N−アミノー3−メチル−2−ピリジニウムカ
ルビノールクロ! ド 3−メチル−2−ピリジルカルビノール塩酸塩を出発原
料とし、実施例1、工程Aに記載の如く、ヒドロキシル
アミン−〇−スルホン酸と反応せしめ表記化合物を得る
。
d、 J=7.21(z、 C−IMe) 、1.3(
d、 J=6.51冒z、 C−8Me) 、3.48
(dd、 J=2.2.6.5112. C−6II)
、3.32(m、 C−I H)、4.03−4.28
(m、 C−5H,ArCll5) 、及びC−88)
、7.94(d、 J=6.511z、 3及び5−
pyr H) 、8.45(d、 J=6.5112.
2及び4−pyr H) 6 UV (HIO,nm)
λcoax 30(L IR(ヌジョール) 、cr
a−’ 1750.1590゜尖胤■工 (51?、6S)−2−(N−アミノ−3−メチル−2
−ピリジニウムメチル)−チオ−6−(IR−ヒドロキ
シエチル)−力ルバペン−2−エム−2−カルボキシレ
ート 工程A、N−アミノー3−メチル−2−ピリジニウムカ
ルビノールクロ! ド 3−メチル−2−ピリジルカルビノール塩酸塩を出発原
料とし、実施例1、工程Aに記載の如く、ヒドロキシル
アミン−〇−スルホン酸と反応せしめ表記化合物を得る
。
NMR(200MHz、 DtO)d 2.64(s
、 CH3−pyr)、5.12(s、 ArCHzO
) 、7.84(dd、 5−9yr H) 、8.2
4(d、 4−pVr If)、8.68(d、 6−
pyr )l)。
、 CH3−pyr)、5.12(s、 ArCHzO
) 、7.84(dd、 5−9yr H) 、8.2
4(d、 4−pVr If)、8.68(d、 6−
pyr )l)。
工程B、N−アミノー3−メチル−2−ブロモメチルビ
嘗ジニウムクロ1 ド 実施例1、工程Bの反応条件により、上述工程Aの生成
物を処理し、表記化合物を得る。
嘗ジニウムクロ1 ド 実施例1、工程Bの反応条件により、上述工程Aの生成
物を処理し、表記化合物を得る。
NMR(200MH2,DzO)d 2.66(s、
CHs−pyr)、5.05(s、 ArCHzBr
)、?、88(dd、 5−pyr H) 、8.3(
d、 4−pVr 11)、8.72(d、 6−py
r H)。
CHs−pyr)、5.05(s、 ArCHzBr
)、?、88(dd、 5−pyr H) 、8.3(
d、 4−pVr 11)、8.72(d、 6−py
r H)。
工程C,(5R,6S)−2−(N−アミノ−3−メチ
ル−2−ピリジニウムメチル)−チオ−6−(IR−ヒ
ドロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボ
キシレート 工程Bの生成物を、実施例3、工程Cの方法に従い、4
−ニトロベンジル−(5R,6S)−2−ジフェニルホ
反ホリロキシー6−(IR−ヒドロキシエチル)−カル
バペン−2−エム−3−カルボキシレートと反応せしめ
、目的生成物を得る。
ル−2−ピリジニウムメチル)−チオ−6−(IR−ヒ
ドロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボ
キシレート 工程Bの生成物を、実施例3、工程Cの方法に従い、4
−ニトロベンジル−(5R,6S)−2−ジフェニルホ
反ホリロキシー6−(IR−ヒドロキシエチル)−カル
バペン−2−エム−3−カルボキシレートと反応せしめ
、目的生成物を得る。
NMR(200Mllz、 DzO) δ1.3Hd
、 711z、 C−8CH3)、2.64(s、 C
1l、−pyr)、3.38(a1 C−111) 、
3.5(dd、C−68) 、4.28(m、 C−5
11及びC−8H)、7.6−8.8(m。
、 711z、 C−8CH3)、2.64(s、 C
1l、−pyr)、3.38(a1 C−111) 、
3.5(dd、C−68) 、4.28(m、 C−5
11及びC−8H)、7.6−8.8(m。
^rH)* IJV na+ 、λtsax 282.
sh 300゜実施N1 (IR,SR,6S) −1−メチル−2−(N−アミ
ノ−3−メチル−2−ピリジニウムメチルチオ”)−6
−(IR−ヒドロキシエチル)−力ルバペン−2−エム
−カルボキシレート 4−ニトロベンジル−(IR,5R,6S)−1−メチ
ル−2−ジフェニルホスホソロキシ−6一(IR−ヒド
ロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボキ
シレートを、実施例3、工程Cに記載の方法に従い、実
施例8、工程Bの生成物と反応せしめ、目的生成物を得
る。
sh 300゜実施N1 (IR,SR,6S) −1−メチル−2−(N−アミ
ノ−3−メチル−2−ピリジニウムメチルチオ”)−6
−(IR−ヒドロキシエチル)−力ルバペン−2−エム
−カルボキシレート 4−ニトロベンジル−(IR,5R,6S)−1−メチ
ル−2−ジフェニルホスホソロキシ−6一(IR−ヒド
ロキシエチル)−カルバペン−2−エム−3−カルボキ
シレートを、実施例3、工程Cに記載の方法に従い、実
施例8、工程Bの生成物と反応せしめ、目的生成物を得
る。
NMR(200M!12. DzO)d 1.29(
d、 71(z、 C−I C1(+)、1.36(d
、 6.5H2,C−8C11z) 、2.64(s、
Cll3−9Vr)、3.48(dd、 、L、3.
6. C−6H)、3.6(m、 C−11) 、4.
5(m、 C−5If及びC−8H) 、4.64(A
Bq、 ArCH,S)、7.8(dd、 5−pyr
H)、8.25(d、 4−pyr H)、8.68
(d。
d、 71(z、 C−I C1(+)、1.36(d
、 6.5H2,C−8C11z) 、2.64(s、
Cll3−9Vr)、3.48(dd、 、L、3.
6. C−6H)、3.6(m、 C−11) 、4.
5(m、 C−5If及びC−8H) 、4.64(A
Bq、 ArCH,S)、7.8(dd、 5−pyr
H)、8.25(d、 4−pyr H)、8.68
(d。
6−pyr fl)。UV n1lllλIIIax
278. sh 300゜J■ 実施例1〜9の方法を用い、以下の化合物を製造する。
278. sh 300゜J■ 実施例1〜9の方法を用い、以下の化合物を製造する。
各々の、以下の化合物におけるRはH及び、そうでなけ
ればCH2である。
ればCH2である。
実施例且
実施例1〜9の方法を用い、次の化合物を!!l造する
。
。
各々、以下の化合物におけるRはI(及びそうでなけれ
ばCF量、である。
ばCF量、である。
2〃C0NHt
3 〃CM
4 〃OH
5〃
SO□N1(26”
5O
sl17 tt
NMei3
〃
CONMeg9 #
C1l!NMez10 、
C11
zCN11 〃
CH,C0NH富12
’
CHxCOtH13”
CH*5CIl。
SO□N1(26”
5O
sl17 tt
NMei3
〃
CONMeg9 #
C1l!NMez10 、
C11
zCN11 〃
CH,C0NH富12
’
CHxCOtH13”
CH*5CIl。
14 〃C1I□5OCI+!
15 〃
CH*5OtCIls1
6 〃
SO,CH317l5OCII
S 19 ”
C1,CIIヨCO,H
2O4CII*SO□H 21#CIItOC113 ↑ 22 〃C1I□P−011 OCR。
CH*5OtCIls1
6 〃
SO,CH317l5OCII
S 19 ”
C1,CIIヨCO,H
2O4CII*SO□H 21#CIItOC113 ↑ 22 〃C1I□P−011 OCR。
23 〃
CH*CH*5Osl1
24 ”
Ch25 〃CHt
OCNllt 26 ’
CIl、SO□N11!2
7 〃Br 28 l
C129〃
F
31 #
C0NH*32
”
CN34 #5ONllt 35 ’
5Ost136
〃
NMeg37”
CONMe。
CH*CH*5Osl1
24 ”
Ch25 〃CHt
OCNllt 26 ’
CIl、SO□N11!2
7 〃Br 28 l
C129〃
F
31 #
C0NH*32
”
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5Ost136
〃
NMeg37”
CONMe。
38 “
(11,NMe139 “
C
HzCN40 ”
CIIgCONL41
#CIItCO!H 42’
CIIzSCH343“
CII□5OCIIs4
4 〃CllzSOC11z SO”
SOgCHs46#5OCH! ■ 48 〃CHgC11gC0tH 49〃cnzso、H 50〃co、ocH。
(11,NMe139 “
C
HzCN40 ”
CIIgCONL41
#CIItCO!H 42’
CIIzSCH343“
CII□5OCIIs4
4 〃CllzSOC11z SO”
SOgCHs46#5OCH! ■ 48 〃CHgC11gC0tH 49〃cnzso、H 50〃co、ocH。
牟
52〃C112CI1.SO,l冒
53 〃CF!
54#−CIlよ0CNH。
55 ’
CH,SO□NHt56
’
CIltSClltSOtN IC
0NHI 59 ’
CN60 #oc
us 61 ”
5OtNH*62〃5o3H 63〃NMe鵞 64’
CONMe165”
CHJMe166#CI+1c
N 67 IC1l*C0NHt 68 ”
C11ICOIH69“
C1l!5C11370
“ C
H*5OCHs71 “
CIl!5OxCIls72
“
SOgCHs73 ’
5OCHs■ 75 IC)IgCHtCOtH76#CHg5
OJ 77 ’
CHg0CR2ネ 79 ’
CIItCHtSOsH80〃
CFs 81 #CHmOCNHt 82 ”
Cl1tSOJHx83
#
C1hSOJMl!t86 〃#C0
NII。
CH,SO□NHt56
’
CIltSClltSOtN IC
0NHI 59 ’
CN60 #oc
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5OtNH*62〃5o3H 63〃NMe鵞 64’
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N 67 IC1l*C0NHt 68 ”
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CHg0CR2ネ 79 ’
CIItCHtSOsH80〃
CFs 81 #CHmOCNHt 82 ”
Cl1tSOJHx83
#
C1hSOJMl!t86 〃#C0
NII。
87〃#CN
88 #0CII。
89 〃so、sn。
90 “
5OJ91 #NMe雪 92 ”
CONMet93 ”
CHgN
Me194 −
CHICN95 〃−CI
l*C0NHt 96 ’
CHxCOJ97 ’
CHxS
CT。
5OJ91 #NMe雪 92 ”
CONMet93 ”
CHgN
Me194 −
CHICN95 〃−CI
l*C0NHt 96 ’
CHxCOJ97 ’
CHxS
CT。
98 #
CHtSOCHs99 C1h−C
HC)Its(hclIsloo ’
5OxC
IIs101 #5OCIIs ■ 103 ’
C11tCH*C0tH104#
cn、so、。
CHtSOCHs99 C1h−C
HC)Its(hclIsloo ’
5OxC
IIs101 #5OCIIs ■ 103 ’
C11tCH*C0tH104#
cn、so、。
105 #C11xOCHs
107 ”
C1l*CH*5OsH108
〃CF! 109 ”
CIItOCNIItllo
”
C1hSOtNII*111 ’
CIIxSOJMet114 ”
C
0NH*115 1CN 116 ”
0CIIs117 #5OJII意 11B ’
5Osl1119 ”
NM@!12
0 ’
CONMat121 ’
CllJMeC11J
”
CIl*CN123 #CHtCONHt 124 #
C11tCOオH125’
C11g
5CH3126”
CHxSOCHs127 ’
CH*SOgCHs12B ’
SOxCHs12
9 〃5ocn。
C1l*CH*5OsH108
〃CF! 109 ”
CIItOCNIItllo
”
C1hSOtNII*111 ’
CIIxSOJMet114 ”
C
0NH*115 1CN 116 ”
0CIIs117 #5OJII意 11B ’
5Osl1119 ”
NM@!12
0 ’
CONMat121 ’
CllJMeC11J
”
CIl*CN123 #CHtCONHt 124 #
C11tCOオH125’
C11g
5CH3126”
CHxSOCHs127 ’
CH*SOgCHs12B ’
SOxCHs12
9 〃5ocn。
l
■
131 〃CHxCIbCOJ
132 〃CToSOsl1
133 “
CII□0CIi。
CII□0CIi。
本
+35 ”
CHtCHtSOl)1136 ”
C
F。
CHtCHtSOl)1136 ”
C
F。
137 −
co、oc*o。
co、oc*o。
138 “
CHtSO!NHg139 #
CthSOtNM11g142 IC0NII
! 143 −
CN144 ’
0H145#OCR。
CHtSO!NHg139 #
CthSOtNM11g142 IC0NII
! 143 −
CN144 ’
0H145#OCR。
146 −
5O1NH1147’
5o1n148 〃NMeg 149’
CONMez150 ”
C1,NMeg151
〃CHgCN +52 “
CHtCONH*153 ’
C1hCOtH
154〃CH*5CIh 155 ’
CI
I*5OCHs156 ”
CHtS(hcIls157’
SO
,C11゜15B “
5OC11゜!60 “
CIIgCl
bCO*11161 ”
CH*5OJ162
’
CItoCHs皐 164 ’
CHgC11g5Oal1165
#CF。
5O1NH1147’
5o1n148 〃NMeg 149’
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C1,NMeg151
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CH*5OJ162
’
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166 #CH*OCNIIm
167 ’
C1l*5OJIIt168
”
CHtSOtNNet■ 170 l
F171 ″
6゜1
72 ”
Br174 “
C0NIIt175
〃CN +76 “
5OtNlh177〃sO,+1 178 ・
N08゜179〃coNMe! 180 〃CIIJMet 181 #CHgCN 182 〃CHiCONll* 183 〃co、co、n 184 〃C1l□5CHs 185 ’
CH!5OCH31sfi
#
C0zSOtCIIs187 〃5Ot
CHs 189 #
CHzCHtCOtl1190
’
CHtSOsH191#CIl*0C
Hs 令 192 〃C1l!P−011 Cll5 193 l
CH*CHzSOsl11
94 〃CF。
C1l*5OJIIt168
”
CHtSOtNNet■ 170 l
F171 ″
6゜1
72 ”
Br174 “
C0NIIt175
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5OtNlh177〃sO,+1 178 ・
N08゜179〃coNMe! 180 〃CIIJMet 181 #CHgCN 182 〃CHiCONll* 183 〃co、co、n 184 〃C1l□5CHs 185 ’
CH!5OCH31sfi
#
C0zSOtCIIs187 〃5Ot
CHs 189 #
CHzCHtCOtl1190
’
CHtSOsH191#CIl*0C
Hs 令 192 〃C1l!P−011 Cll5 193 l
CH*CHzSOsl11
94 〃CF。
195 “
CHsOCNH*196 〃CIItSOt
NHz ρ4 198 ”
C0NH!199 〃CN 200 ・
011201 ”
5OJIIx202
″ 5O
J203 ”
NMe1204 ”
C0NNet205 #
C
NtNnez”6”
CIlICllIC’
CIItCON
Ht208 〃CII@C0III 209 ”
CHtSCH!210 ”
CHtSO
CHs211 #CChSO*CHs 212 〃so、co。
CHsOCNH*196 〃CIItSOt
NHz ρ4 198 ”
C0NH!199 〃CN 200 ・
011201 ”
5OJIIx202
″ 5O
J203 ”
NMe1204 ”
C0NNet205 #
C
NtNnez”6”
CIlICllIC’
CIItCON
Ht208 〃CII@C0III 209 ”
CHtSCH!210 ”
CHtSO
CHs211 #CChSO*CHs 212 〃so、co。
213 #5OCH。
個
215 〃C1l*CHgC0J
2.16 ’
cHtsOiH217 〃C1
l!0CIb 乎 218 ”
Cl1zP−011C113 219〃CIIfCIltSO311 220″
CF。
cHtsOiH217 〃C1
l!0CIb 乎 218 ”
Cl1zP−011C113 219〃CIIfCIltSO311 220″
CF。
221 ”
CHtOCNl1g222 ”
CIltClltSO
Jll ”
Rr224 ’
C1225〃。
CHtOCNl1g222 ”
CIltClltSO
Jll ”
Rr224 ’
C1225〃。
227 ”
C0NHt228 ″
CN229 〃5OJI
It 230〃so!H 231’
NMeg232 #C0NNet 233 s
CHtNMex234 ”
CHzCN235 ’
Cl1xCO
Nlh236 −
〃CHxCOtl1237 ”
CH富5C1ls23B
”
CHxSOCHs239 ”
COmSOmCC0m5O〃−
5O1CII3 241 ”
5OCIIs■ 243 ” #CHxC
H*C0J244 ##Cl1zSOJ 245 − CH
tOCIh247 〃CHiC1ltSO!1124
8 Ch 249 ・
11co、ocNI。
C0NHt228 ″
CN229 〃5OJI
It 230〃so!H 231’
NMeg232 #C0NNet 233 s
CHtNMex234 ”
CHzCN235 ’
Cl1xCO
Nlh236 −
〃CHxCOtl1237 ”
CH富5C1ls23B
”
CHxSOCHs239 ”
COmSOmCC0m5O〃−
5O1CII3 241 ”
5OCIIs■ 243 ” #CHxC
H*C0J244 ##Cl1zSOJ 245 − CH
tOCIh247 〃CHiC1ltSO!1124
8 Ch 249 ・
11co、ocNI。
250 ” C1
hSO,NL252 ’
C0NHz253 #CN 254 ”
011255 ’
SO*NH@256 #
5O311 257#NMet 25B ”
C0NHz253 #CIltNCl1 tN’ ”
CIl、CN261 “
CHxCONII*
262 ’
CHtCOJ263 ”
Cll
l5CHI264 〃C1l!5OC113 265’
CHzSOtC1ls266
〃5(hclls 26fl+ 〃
5OCHs269
”
CHsCHtCOJ270 ’
CII*5Osl1271 ’
CHmOCRi。
hSO,NL252 ’
C0NHz253 #CN 254 ”
011255 ’
SO*NH@256 #
5O311 257#NMet 25B ”
C0NHz253 #CIltNCl1 tN’ ”
CIl、CN261 “
CHxCONII*
262 ’
CHtCOJ263 ”
Cll
l5CHI264 〃C1l!5OC113 265’
CHzSOtC1ls266
〃5(hclls 26fl+ 〃
5OCHs269
”
CHsCHtCOJ270 ’
CII*5Osl1271 ’
CHmOCRi。
今
272 ’
CIl!P−011CR5 273〃
CH
*C)I*5Oal1274 〃cps I 275 −
co、ocNo。
CIl!P−011CR5 273〃
CH
*C)I*5Oal1274 〃cps I 275 −
co、ocNo。
276 〃C1hSOJH*
277 #Br
27B ”
Cff1279 #
#
F281 #C0N1h 282 #CHzOII 283 〃co、so、。
Cff1279 #
#
F281 #C0N1h 282 #CHzOII 283 〃co、so、。
285 ’
C0N11m286 ”
C(hcOOI1287#C電1m5Osl1 288 #Cl1tCN C11゜ (す 290 〃CHgC00H−
C0N11m286 ”
C(hcOOI1287#C電1m5Osl1 288 #Cl1tCN C11゜ (す 290 〃CHgC00H−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I .) 〔式中、RはH又はCH_3であり; R^a及びR^bは、それぞれ独立して、水素、C_1
−C_4直鎖又は枝鎖の、アルキル又はC_3−C_6
シクロアルキルであり; R^1及びR^2は、それぞれ独立して、H、CH_3
−、CH_3CH_2−、(CH_3)_2CH−、H
OCH_2−、CH_3CH(OH)−、(CH_3)
_2C(OH)−、FCH_2−、F_2CH−、F_
3C−、CH_3CH(F)−、CH_3CF_2−、
又は(CH_3)_2C(F)−であり; R^4は、それぞれ独立して、 a)トリフルオロメチル基; b)ハロゲン原子; c)非置換又は置換C_1−C_4アルコキシ残基; d)ヒドロキシ基; e)非置換又は置換(C_1−C_6アルキル)カルボ
ニロキシ残基; f)窒素原子が非置換又は、1又は2個の C_1−C_4アルキル基で置換されたカルバモイロキ
シ残基; g)それぞれアルキル基が、非置換又は置 換された、C_1−C_6アルキルチオ残基、C_1−
C_6アルキルスルフィニル残基又は、C_1−C_6
アルキルスルホニル残基; h)窒素原子が非置換又は、1又は2個の C_1−C_4アルキル基で置換されたスルファモイル
基; i)アミノ基; j)それぞれアルキル基が非置換又は置換 されたモノ(C_1−C_4アルキル)アミノ又はジ(
C_1−C_4アルキル)アミノ基; k)ホルミルアミノ基; l)非置換又は置換(C_1−C_6アルキル)カルボ
ニルアミノ残基; m)(C_1−C_4アルコキシ)カルボニルアミノ残
基; n)末端窒素原子が、非置換又は、1又は2個のC_1
−C_4アルキル基で置換されたウレイド基; o)(C_1−C_6アルキル)スルホンアミド基; p)シアノ基; q)ホルミル又はアセタール化したホルミル残基; r)カルボニルが遊離又はアセタール化された非置換又
は置換(C_1−C_6アルキル)カルボニル残基; s)非置換又は置換フェニルカルボニル又はヘテロアリ
ールカルボニル残基; t)酸素又は炭素原子がC_1−C_4アルキル基で置
換されることのできるヒドロキシイミノメチル残基; u)(C_1−C_6アルコキシ)カルボニル残基; v)非置換又は窒素原子が1又は2個のC_1−C_4
アルキル基で置換されたカルバモイル残基; w)窒素原子が更にC_1−C_4アルキル基で置換さ
れることのできるN−ヒドロキシカルバモイル又はN(
C_1−C_4アルコキシ)カルバモイル残基; x)チオカルバモイル基; y)アミジノ基▲数式、化学式、表等があります▼また
は ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のR^5、R^6及びR^7は、各々独立して、
水素、C_1−C_4アルキル、あるいは、アルキル基
のうちの2個がヘテロ原子で任意に中断したC_2−C
_6アルキリデン残基を形成し、それらが共に結合して
環を形成する); z)カルボキサミジノ基、▲数式、化学式、表等があり
ます▼ (式中のR^5、R^6及びR^7は上で定義したもの
である); aa)上のy)におけるR^6がNR^8R^9で、R
^8、R^9がそこに定義したR^5〜R^7と同じも
のであるグアニジニル基; ab)水素; ac)非置換又は置換C_1−C_6アルキル残基;a
d)非置換又は置換C_1−C_6アルケニル残基; ae)非置換又は置換C_1−C_6アルキニル残基; af)環が置換又は非置換で、1個以上の原子をヘテロ
原子に代えたC_3−C_7シクロアルキル残基; ag)環が置換され、1個以上の原子をヘテロ原子に代
えたC_3−C_7シクロアルキルメチル残基; ah)非置換又は置換C_5−C_7シクロアルケニル
残基; ai)非置換又は置換フェニル又はヘテロアリール残基
; aj)非置換又は置換フェニル(C_1−C_4アルキ
ル)又はヘテロアリール(C_1−C_4アルキル)残
基;及び ak)式−B又は−(CH_2)_n−X−(CH_2
)_m−W−Bの酸性側鎖 (式中、nは0−4; mは0−4; XはCHR^s、CH=CH、フェニレン(−C_6H
_4−)、NH、N(C_1−C_4アルキル)、O、
S、S=O、C=O、SO_2、SO_2NH、CO_
2、CONH、OCO_2、OC=0、NHC=0;R
^s=H、O(C_1−C_4アルキル)、NH_2、
NH(C_1−C_4アルキル)、N(C_1−C_4
アルキル)_2、CN、CONH_2、CON(C_1
−C_4アルキル)_2、CO_2H、SO_2NH_
2、又はSO_2NH(C_1−C_4アルキル); Wは、一重結合、NH、N(C_1−C_4アルキル)
、O、又はS; Bは、カルボキシ(CO_2H)、ホスホノ〔P=O(
OH)_2〕、アルキルホスホノ{P=O(OH)−〔
O−(C_1−C_4アルキル)〕}、アルキルホスフ
ィニル〔P=O(OH)−(C_1−C_4アルキル)
〕、置換ホスホラミド〔P=O(OH)NH(C_1−
C_4アルキル)及びP=O(OH)NHR^x〕、ス
ルフィノ(SO_2H)、アリールスルホンアミド(S
O_2NHR^x);及び、式、CONHSO_2(C
_1−C_4アルキル)、CONHSO_2N(C_1
−C_4アルキル)_2、SO_2NHCO(C_1−
C_4アルキル)及びSO_2NHCOR^xから選ば
れたアシルスルホンアミド、 から選ばれた酸性官能基(R^xはアリール又はヘテロ
アリール); ▲数式、化学式、表等があります▼^■は、5−11の
環原子を有する単環又は二環式四級ヘテロアリール基で
、この環原子のうち、四級窒素原子に加えて、N、S又
はOから、それぞれ独立して選ばれたヘテロ原子を4個
まで含む; Aは、−(CH_2)_1_−_4・S−;−(CH_
2)_1_−_4−O−;−(CH_2)_1_−_4
−X−(CH_2)_1_−_4−(X=O、S、NH
、又はN(C_1−C_6アルキル);置換又は非置換
C_1−C_4直鎖、C_1−C_6分枝鎖又はC_3
−C_7シクロアルキルより選ばれた共有結合又は 架橋結合基であって、該置換基が、C_1−C_6アル
キル、O−C_1−C_6アルキル、S−C_1−C_
6アルキル、ハロゲン、OH、CF_3、CN、NH_
2、NHC_1−C_6アルキル、N(C_1−C_6
アルキル)_2、CO_2H、CONH_2、CONH
(C_1−C_6アルキル)、及びCON(C_1−C
_6アルキル)_2より選ばれたもの; Yはi)COOH又は薬学的に許容できるそのエステル
又は塩; ii)COOR^3(R^3は容易に除去できるカルボ
キシル保護基); iii)COOM(Mはアルカリ金属);又はiv)C
OO^■(但しYがiv)以外のとき、対応するイオン
、Z^■が与えられる) から選ばれる。}である。〕で表わされる化合物。 2、R^1/R^2がH及びR^2/R^1がCH_3
CH(OH)−である特許請求の範囲第1項の化合物。 3、化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R=H又はCH_3; X=Br、Cl、I又はアルキル又はアリールスルホネ
ート;及び R′=H又は容易に除去できるカルキシル保護基である
) から成る群から選ばれたものである特許請求の範囲第1
項の化合物。 4、化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のRは以下に示す各々の化合物に対してはH又は
CH_3である)より成る群から選ばれたものである特
許請求の範囲第1項の化合物; ¥化合物No.A ▲数式、化学式、表等があります▼
▲数式、化学式、表等があります▼¥ 1 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
▲数式、化学式、表等があります▼ 2 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
▲数式、化学式、表等があります▼ 3 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 NH_2 4 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、
化学式、表等があります▼ 5 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ NH_2 6 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 7 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 8 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 9 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 10 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 11 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 12 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 13 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 14 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 15 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等が
あります▼ NH_216 〃 ▲数式、化学式、表等
があります▼ 〃 17 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化
学式、表等があります▼ 〃 18 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 19 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 20 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ NH_
2 21 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 22 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 23 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 24 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 25 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 26 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 27 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 28 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 29 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 30 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 31 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 32 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 33 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 34 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 35 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 36 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 37 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 38 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 39 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ NH_
2 40 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ NH_
2 41 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 42 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 43 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 44 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化
学式、表等があります▼ 〃 45 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 46 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ 〃 47 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 48 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ NH_
2 49 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 50 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 51 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 52 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 53 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 54 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式
、化学式、表等があります▼ 55 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 56 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 57 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 58 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 59 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 60 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ NH_
2 61 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 62 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 63 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 64 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 65 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 66 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ NH_
2 67 −CH_2CH_2CH_2− ▲数式、化学式
、表等があります▼ 〃68 ▲数式、化学式、表等が
あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 69 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ 〃 70 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 71 −CH_2CH_2CH_2− ▲数式、化学式
、表等があります▼ 〃72 −CH_2CH_2−
▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 73 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ 〃 74 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 75 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 76 −CH_2CH_2CH_2− ▲数式、化学式
、表等があります▼ 〃77 CH_2 ▲数式、化学
式、表等があります▼ 〃 78 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 79 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 80 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 81 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 82 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 83 ーCH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等が
あります▼ 〃 84 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ NH_
2 85 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 86 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 87 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 88 CH_2 ▲数式、化学式、表等があります▼
NH_2 88 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 90 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 91 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 92 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 93 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 94 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 95 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 96 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 97 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化
学式、表等があります▼ NH_2 98 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ 〃 99 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
▼ NH_2 100 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 101 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 102 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 103 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 104 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 105 −CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
す▼ NH_2 106 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 107 CH_2 ▲数式、化学式、表等があります▼
NH_2 108 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 109 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 110 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 111 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 112 −CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
す▼ NH_2 113 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 5、化合物が以下に示す群より選ばれたものである特許
請求の範囲第1項の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ ¥化合物No.A ▲数式、化学式、表等があります▼
▲数式、化学式、表等があります▼ R_4¥1 C
H_2 ▲数式、化学式、表等があります▼ NH_2
CO_2H2 〃 〃 〃 CONH_2 3 〃 〃 〃 CN 4 〃 〃 〃 OH 5 〃 〃 〃 SO_2NH_2 6 〃 〃 〃 SO_3H 7 〃 〃 〃 NMe_2 8 〃 〃 〃 CONMe_2 9 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 10 〃 〃 〃 CH_2CN 11 〃 〃 〃 CH_2CONH_2 12 〃 〃 〃 CH_2CO_2H 13 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 14 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3 15 〃 〃 〃 CH_2SO_2CH_316 〃
〃 〃 SO_2CH_3 17 〃 〃 〃 SOCH_3 18 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 19 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H20
〃 〃 〃 CH_2SO_2H 21 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 22 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 23 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H24
〃 〃 〃 CF_3 25 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 26 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_227 〃
〃 〃 Br 28 〃 〃 〃 Cl 29 〃 〃 〃 F 30 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 C
O_2H 31 〃 〃 〃 CONH_2 32 〃 〃 〃 CN 33 〃 〃 〃 OH 34 〃 〃 〃 SONH_2 35 〃 〃 〃 SO_3H 36 〃 〃 〃 NMe_2 37 〃 〃 〃 CONMe_2 38 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 39 〃 〃 〃 CH_2CN 40 〃 〃 〃 CH_2CONH_2 41 〃 〃 〃 CH_2CO_2H 42 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 43 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3 44 〃 〃 〃 CH_2SO_2CH_345 〃
〃 〃 SO_2CH_2 46 〃 〃 〃 SOCH_3 47 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 48 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H49
〃 〃 〃 CH_2SO_3H 50 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 51 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 52 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H53
〃 〃 〃 CF_3 54 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 55 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_256 〃
〃 〃 CH_2SO_2NMe_257 〃 ▲数
式、化学式、表等があります▼ 〃 CO_2H 58 〃 〃 〃 CONH_2 59 〃 〃 〃 CN 60 〃 〃 〃 OCH_3 61 〃 〃 〃 SO_2NH_2 62 〃 〃 〃 SO_3H 63 〃 〃 〃 NMe_2 64 〃 〃 〃 CONMe_2 65 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 66 〃 〃 〃 CH_2CN 67 〃 〃 〃 CH_2CONH_2 68 〃 〃 〃 CH_2CO_2H 69 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 70 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3 71 〃 〃 〃 CH_2SO_2CH_372 〃
〃 〃 SO_2CH_3 73 〃 〃 〃 SOCH_3 74 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 75 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H76
〃 〃 〃 CH_2SO_3H 77 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 78 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 79 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H80
〃 〃 〃 CF_3 81 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 82 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_283 〃
〃 〃 CH_2SO_2NMe_284 〃 〃
〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 85 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 C
O_2H 86 〃 〃 〃 CONH_2 87 〃 〃 〃 CN 88 〃 〃 〃 OCH_3 89 〃 〃 〃 SO_2NH_2 90 〃 〃 〃 SO_3H 91 〃 〃 〃 NMe_2 92 〃 〃 〃 CONMe_2 93 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 94 〃 〃 〃 CH_2CN 95 〃 〃 〃 CH_2CONH_2 96 〃 〃 〃 CH_2CO_2H 97 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 98 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3 99 CH_3−CH 〃 〃 CH_2SO_2CH
_3100 〃 〃 〃 SO_2CH_3 101 〃 〃 〃 SOCH_3 102 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 103 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H10
4 〃 〃 〃 CH_2SO_3H 105 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 106 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 107 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H10
8 〃 〃 〃 CF_3 109 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 110 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_2111
〃 〃 〃 CH_2SO_2NMe_2112 〃
〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 113 −CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
す▼ 〃 CO_2H114 〃 〃 〃 CONH_
2 115 〃 〃 〃 CN 116 〃 〃 〃 OCH_3 117 〃 〃 〃 SO_2NH_2 118 〃 〃 〃 SO_3H 119 〃 〃 〃 NMe_2 120 〃 〃 〃 CONMe_2 121 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 122 〃 〃 〃 CH_2CN 123 〃 〃 〃 CH_2CONH_2124 〃
〃 〃 CH_2CO_2H 125 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 126 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3127 〃
〃 〃 CH_2SO_2CH_3128 〃 〃
〃 SO_2CH_3 129 〃 〃 〃 SOCH_3 130 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 131 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H13
2 〃 〃 〃 CH_2SO_3H 133 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 134 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 135 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H13
6 〃 〃 〃 CF_3 137 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 138 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_2139
〃 〃 〃 CH_2SO_2NMe_2140 〃
〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 141 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃
CO_2H 142 〃 〃 〃 CONH_2 143 〃 〃 〃 CN 144 〃 〃 〃 OH 145 〃 〃 〃 OCH_3 146 〃 〃 〃 SO_2NH_2 147 〃 〃 〃 SO_3H 148 〃 〃 〃 NMe_2 149 〃 〃 〃 CONMe_2 150 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 151 〃 〃 〃 CH_2CN 152 〃 〃 〃 CH_2CONH_2153 〃
〃 〃 CH_2CO_2H 154 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 155 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3156 〃
〃 〃 CH_2SO_2CH_3157 〃 〃
〃 SO_2CH_3 158 〃 〃 〃 SOCH_3 159 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 160 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H16
1 〃 〃 〃 CH_2SO_3H 162 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 163 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 164 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H16
5 〃 〃 〃 CF_3 166 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 167 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_2168
〃 〃 〃 CH_2SO_2NMe_2169 〃
〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 170 〃 〃 〃 F 171 〃 〃 〃 Cl 172 〃 〃 〃 Br 173 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃
CO_2H 174 〃 〃 〃 CONH_2 175 〃 〃 〃 CN 176 〃 〃 〃 SO_2NH_2 177 〃 〃 〃 SO_3H 178 〃 〃 〃 NMe_2 179 〃 〃 〃 CONMe_2 180 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 181 〃 〃 〃 CH_2CN 182 〃 〃 〃 CH_2CONH_2183 〃
〃 〃 CH_2CO_2H 184 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 185 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3186 〃
〃 〃 CO_2SO_2CH_3187 〃 〃
〃 SO_2CH_3 188 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 189 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H19
0 〃 〃 〃 CH_2SO_3H 191 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 192 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 193 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H19
4 〃 〃 〃 CF_3 195 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 196 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_2197
〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 CO_
2H 198 〃 〃 〃 CONH_2 199 〃 〃 〃 CN 200 〃 〃 〃 OH 201 〃 〃 〃 SO_2NH_2 202 〃 〃 〃 SO_3H 203 〃 〃 〃 NMe_2 204 〃 〃 〃 CONMe_2 205 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 206 〃 〃 〃 CH_2CN 207 〃 〃 〃 CH_2CONH_2208 〃
〃 〃 CH_2CO_2H 209 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 210 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3211 〃
〃 〃 CO_2SO_2CH_3212 〃 〃
〃 SO_2CH_3 213 〃 〃 〃 SOCH_3 214 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 215 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H21
6 〃 〃 〃 CH_2SO_3H 217 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 218 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 219 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H22
0 〃 〃 〃 CF_3 221 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 222 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_2223
〃 〃 〃 Br 224 〃 〃 〃 Cl 225 〃 〃 〃 F 226 〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃
CO_2H 227 〃 〃 〃 CONH_2 228 〃 〃 〃 CN 229 〃 〃 〃 SO_2NH_2 230 〃 〃 〃 SO_3H 231 〃 〃 〃 NMe_2 232 〃 〃 〃 CONMe_2 233 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 234 〃 〃 〃 CH_2CN 235 〃 〃 〃 CH_2CONH_2236 〃
〃 〃 CH_2CO_2H 237 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 238 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3239 〃
〃 〃 CO_2SO_2CH_3240 〃 〃
〃 SO_2CH_3 241 〃 〃 〃 SOCH_3 242 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 243 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H24
4 〃 〃 〃 CH_2SO_3H 245 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 246 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 247 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H24
8 〃 〃 〃 CF_3 249 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 250 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_2251
〃 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〃 CO_
2H 252 〃 〃 〃 CONH_2 253 〃 〃 〃 CN 254 〃 〃 〃 OH 255 〃 〃 〃 SO_2NH_2 256 〃 〃 〃 SO_3H 257 〃 〃 〃 NMe_2 258 〃 〃 〃 CONMe_2 259 〃 〃 〃 CH_2NMe_2 260 〃 〃 〃 CH_2CN 261 〃 〃 〃 CH_2CONH_2262 〃
〃 〃 CH_2CO_2H 263 〃 〃 〃 CH_2SCH_3 264 〃 〃 〃 CH_2SOCH_3265 〃
〃 〃 CH_2SO_2CH_3266 〃 〃
〃 SO_2CH_3 267 〃 〃 〃 SOCH_3 268 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 269 〃 〃 〃 CH_2CH_2CO_2H27
0 〃 〃 〃 CH_2SO_3H 271 〃 〃 〃 CH_2OCH_3 272 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 273 〃 〃 〃 CH_2CH_2SO_3H27
4 〃 〃 〃 CF_3 275 〃 〃 〃 ▲数式、化学式、表等があります
▼ 276 〃 〃 〃 CH_2SO_2NH_2277
〃 〃 〃 Br 278 〃 〃 〃 Cl 279 〃 〃 〃 F 280 CH_2 ▲数式、化学式、表等があります▼
NH_2 COOH281 〃 〃 〃 CONH_
2 282 〃 〃 〃 CH_2OH 283 〃 〃 〃 CH_2SO_3H 284 CH_2 ▲数式、化学式、表等があります▼
〃 COOH 285 〃 〃 〃 CONH_2 286 〃 〃 〃 CO_2COOH 287 〃 〃 〃 CH_2SO_3H 288 〃 〃 〃 CH_2CN 289 CH_2 ▲数式、化学式、表等があります▼
NH_2 CH_2SO_3H290 〃 〃 〃
CH_2COOH− 291 〃 〃 〃 COOH 292 〃 〃 〃 CONH_2 293 〃 〃 〃 CH_2OH 6、抗菌的に有効量の特許請求の範囲第1項の化合物及
び薬学的に許容しうる抗体を含んでなる抗菌的に使用す
るための薬学組成物。 7、治療を必要とするヒト又は動物に、抗菌的に有効量
の、特許請求の範囲第1項の化合物をを投与することを
特徴とする、ヒト又は動物における細菌感染の治療方法
。 8、特許請求の範囲第1項の化合物とDHP阻害剤との
併用。 9、抗菌的に有効量の特許請求の範囲第1項の化合物、
阻害的に有効量の、特許請求の範囲第1項の化合物、阻
害的に有効量のDHP阻害剤、及び、必要により、薬学
的に許容しうる抗体を含んでなる抗菌的に使用するため
の薬学組成物。 10、治療を必要とするヒト又は動物に、抗菌的に有効
量の、特許請求の範囲第1項の化合物、阻害的に有効量
の特許請求の範囲第1項の化合物、阻害的に有効量のD
HP阻害剤を共投与することを特徴とするヒト又は動物
における細菌感染の治療方法。
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