JPS60233078A - ６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐メチル‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸 - Google Patents
６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐メチル‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸Info
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- JPS60233078A JPS60233078A JP60085610A JP8561085A JPS60233078A JP S60233078 A JPS60233078 A JP S60233078A JP 60085610 A JP60085610 A JP 60085610A JP 8561085 A JP8561085 A JP 8561085A JP S60233078 A JPS60233078 A JP S60233078A
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- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗生物質として有用な６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−８Ｒ’−１−メチル−１−カルバデチアペ
ン−２−エム−３−力ルボン酸（Ｉ）及びその薬学的に
許容される塩及びエステルに関するものである。
チル）−２−８Ｒ’−１−メチル−１−カルバデチアペ
ン−２−エム−３−力ルボン酸（Ｉ）及びその薬学的に
許容される塩及びエステルに関するものである。
０
ｎとｍは各々独立して０．１．２．３．４．５から選ば
れ、Ｘは−ＮＲであり、Ｙは−Ｒ又は−ＮＲＲであシ、
Ｒは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
（１−６個の炭素原子を有する）ニジクロアルキル、シ
クロアルケニル（３−６個の炭素原子を有する）；及び
ヘテ” ロシクリル、ヘテロアリール（３−６個の環内
原子を有し、そのうちの１個ないし複数はＮ、０．又は
Ｓである）。
れ、Ｘは−ＮＲであり、Ｙは−Ｒ又は−ＮＲＲであシ、
Ｒは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
（１−６個の炭素原子を有する）ニジクロアルキル、シ
クロアルケニル（３−６個の炭素原子を有する）；及び
ヘテ” ロシクリル、ヘテロアリール（３−６個の環内
原子を有し、そのうちの１個ないし複数はＮ、０．又は
Ｓである）。
本発明は抗生物質であり、以下の一般式（Ｉ）Ｈ
■
で表される■のカルボン酸誘導体に関するものである。
但し、式中Ｘ′は酸素、硫黄又はＮＲ’ （Ｒ’は水素
又は１−６個の炭素を有する低級アルキル）であり 、
Ｒ３／は就中、２環性β−ラクタム抗生物質業界で周知
の水素、トリアルキルシリルのような常用の保護基、ア
シル及び薬学的に許容される塩、エステル、アミドから
なる群から代表的は選ばれるものであり、Ｒ３／の定義
は以下により詳細に示しである。
又は１−６個の炭素を有する低級アルキル）であり 、
Ｒ３／は就中、２環性β−ラクタム抗生物質業界で周知
の水素、トリアルキルシリルのような常用の保護基、ア
シル及び薬学的に許容される塩、エステル、アミドから
なる群から代表的は選ばれるものであり、Ｒ３／の定義
は以下により詳細に示しである。
本発明はそのような化合物（Ｉ）；そのような化合物か
らなる薬学的組成物を調製する方法；抗生物質効果が示
される時にそのような化合物及び組成物を投与すること
からなる治療法に関するものである。
らなる薬学的組成物を調製する方法；抗生物質効果が示
される時にそのような化合物及び組成物を投与すること
からなる治療法に関するものである。
新しい抗生物質に対する需要は継続して存在する。何故
ならば、不運なことではあるが、１つの抗生物質を広範
囲に継続的に使用すると薬剤耐性病原菌を選択的に生じ
させるので抗生物質の効果が減少してしまうからである
。
ならば、不運なことではあるが、１つの抗生物質を広範
囲に継続的に使用すると薬剤耐性病原菌を選択的に生じ
させるので抗生物質の効果が減少してしまうからである
。
更に、既存の抗生物質には、ある種の微生物にしか効果
を示さないという欠点がある。従って新規抗生物質の検
索は常に行われているのである。
を示さないという欠点がある。従って新規抗生物質の検
索は常に行われているのである。
従って動物及び人間の治療に有用な経口的に活性な新規
抗生物質群を提供するのが本発明の一目的である。これ
ら抗生物質はＳ、アウレウス（Ｓ、 ａｕｒｅｕｓ ）
、ストーブ・ピオゲネス（５ｔｒｅｐ 、ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ ） 、 Ｂ、ズブチリス（Ｂ。
抗生物質群を提供するのが本発明の一目的である。これ
ら抗生物質はＳ、アウレウス（Ｓ、 ａｕｒｅｕｓ ）
、ストーブ・ピオゲネス（５ｔｒｅｐ 、ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ ） 、 Ｂ、ズブチリス（Ｂ。
５ｕｂｔｉｌｉｓ ）のようなグラム陽性菌及びＥ、コ
リ（Ｅ、 ｃｏｌｔ ）、プロテウス・モルガニ（Ｐｒ
。
リ（Ｅ、 ｃｏｌｔ ）、プロテウス・モルガニ（Ｐｒ
。
ｔｅｕｓ ｍｏｒｇａｎｉｉ ）、セラチア（５ｅｒｒ
ａｔｉａ ）、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｅ
）のようなグラム陰性菌を代表とする広範囲の病原菌に
活性である。本発明のもう１つの目的はこれら抗生物質
を調製するための化学的方法を、これら抗生物質を含む
薬学的組成物を提供し、また抗生物質が有効である場合
にこれら抗生物質及び組成物を投与することからなる治
療法を提供することである。
ａｔｉａ ）、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｅ
）のようなグラム陰性菌を代表とする広範囲の病原菌に
活性である。本発明のもう１つの目的はこれら抗生物質
を調製するための化学的方法を、これら抗生物質を含む
薬学的組成物を提供し、また抗生物質が有効である場合
にこれら抗生物質及び組成物を投与することからなる治
療法を提供することである。
本発明の化合物は以下の反応式によって好便に調製され
る。
る。
■
上述の反応式に関しては、脱離基Ｘａを導入するための
段階１−２は、ビシクロケトエステルを、例えば無水ｐ
−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフェニルスルホ
ン酸、無水２．４．６− トリイソプロピルフェニルス
ルホン酸、無水メタン−スルホン酸、無水トリフロロメ
タンスルホン酸、ジフェニルクロロホスフェート、塩化
トルエンスルホニル、塩化ｐ−ブロモフェニルスルホニ
ル、塩化トリフロロメタンスルホニル、無水トリフロロ
ホタンスルホニル等のアシル化剤Ｒ０Ｘａ（Ｘａはトル
エンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフェニルスルホニル
オキシ、ジフェニルホスホリル及び常法の手段で導入さ
れ、かつ当業界で良く知られている他の脱離基である）
によってアシル化することにより実行される。典型的に
は、脱離基Ｘａを導入するための上述のアシル化は、塩
化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等
の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、
−２０から４０℃の温度において、０．１ないし５時間
行う。中間体２の脱離基Ｘａはハロゲンであっても良い
。ハロゲン脱離基は、１をψ３Ｐα２．ψ３ＰＢｒ２．
（ψＯ）３ ＰＢｒ２ 、塩化オキザリル等のハロゲン
化剤を用い、ＣＨ２Ｃ／！！ 。
段階１−２は、ビシクロケトエステルを、例えば無水ｐ
−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフェニルスルホ
ン酸、無水２．４．６− トリイソプロピルフェニルス
ルホン酸、無水メタン−スルホン酸、無水トリフロロメ
タンスルホン酸、ジフェニルクロロホスフェート、塩化
トルエンスルホニル、塩化ｐ−ブロモフェニルスルホニ
ル、塩化トリフロロメタンスルホニル、無水トリフロロ
ホタンスルホニル等のアシル化剤Ｒ０Ｘａ（Ｘａはトル
エンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフェニルスルホニル
オキシ、ジフェニルホスホリル及び常法の手段で導入さ
れ、かつ当業界で良く知られている他の脱離基である）
によってアシル化することにより実行される。典型的に
は、脱離基Ｘａを導入するための上述のアシル化は、塩
化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等
の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、
−２０から４０℃の温度において、０．１ないし５時間
行う。中間体２の脱離基Ｘａはハロゲンであっても良い
。ハロゲン脱離基は、１をψ３Ｐα２．ψ３ＰＢｒ２．
（ψＯ）３ ＰＢｒ２ 、塩化オキザリル等のハロゲン
化剤を用い、ＣＨ２Ｃ／！！ 。
ＣＨ２Ｃｌ 、 ＴＨＦ等の溶媒中、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、又は４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下処理することによって導入
される。（ただしψはフェニル基を示す。） 反応２から３は、２をジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメ
チルホスホラミド等の溶媒中、はｙ当量ないしや＼過剰
のメルカプタン剤Ｈ８Ｒ’（Ｒ８は上で定めた通シであ
る）の存在下、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムトリ
、エチレンアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩
基の存在下、−４０かう２５℃の温度に於て、約１分な
いし７２時間処理することによって実行される。
チルアミン、トリエチルアミン、又は４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下処理することによって導入
される。（ただしψはフェニル基を示す。） 反応２から３は、２をジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメ
チルホスホラミド等の溶媒中、はｙ当量ないしや＼過剰
のメルカプタン剤Ｈ８Ｒ’（Ｒ８は上で定めた通シであ
る）の存在下、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムトリ
、エチレンアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩
基の存在下、−４０かう２５℃の温度に於て、約１分な
いし７２時間処理することによって実行される。
適当なＨ８Ｒ’ 試薬の群は以下に於て、及び実施例中
で代表的なものを記載する。
で代表的なものを記載する。
最後の脱保護段階３→Ｉは、ソルボリシス又は水素添加
等の常法の手段によって行われる。
等の常法の手段によって行われる。
典型的には、ｐＨ７のモルホリノプロパンスルホン酸緩
衝液、ｐＨ７のリン酸緩衝液、リン酸２カリ、重炭酸ナ
トリウム等を含有するテトラヒドロフラン−水、テトラ
ヒドロフラン−エタノール−水、？オキサンー水、ジオ
キサン−エタノール−水のような溶媒中、化合物品を１
ないし４気圧の水素圧のもとで、酸化白金、炭素担持の
パラジウム、水酸化パラジウム等の触媒の存在下、０か
ら５０℃の温度で０．２５ないし４時間処理することに
より■を調製する。Ｒ５が例えば０−ニトロベンジルの
ような基の場合、光分解によって脱保護することも可能
である。
衝液、ｐＨ７のリン酸緩衝液、リン酸２カリ、重炭酸ナ
トリウム等を含有するテトラヒドロフラン−水、テトラ
ヒドロフラン−エタノール−水、？オキサンー水、ジオ
キサン−エタノール−水のような溶媒中、化合物品を１
ないし４気圧の水素圧のもとで、酸化白金、炭素担持の
パラジウム、水酸化パラジウム等の触媒の存在下、０か
ら５０℃の温度で０．２５ないし４時間処理することに
より■を調製する。Ｒ５が例えば０−ニトロベンジルの
ような基の場合、光分解によって脱保護することも可能
である。
上述の反応図式に関して云えば、ビシクロケトエステル
１は既知物質である。ヨーロッパ特許出願８１１１０５
３１１を参照のこと。
１は既知物質である。ヨーロッパ特許出願８１１１０５
３１１を参照のこと。
本発明の前述の記載に関して、２から≦への変換に利用
している適当な試薬、Ｈ８Ｒ” は以下罠表記しである
。その表ではチア側鎖−８Ｒ”の構造及び官能基の性質
にもとづいて配列してあり、必要な場合には注釈がつけ
である。選択すべき一８Ｒ” のチア側鎖は相当するメ
ルカプタン試薬Ｈ８Ｒ’から得られ、従って以下の表は
特に興味のもたれる■の一８Ｒ８側鎖を更に、特別に記
載している。目的とする反応経路を妨げるような官能基
をメルカプタンが含有する場合、保護基を導入しておく
。例えば、塩基性の窒素グループ（例えば−ＮＨＲ又は
−ＮＨ２） が存在する時、通常エステル化によって（
例えばＰＮＢエステル）保護する。
している適当な試薬、Ｈ８Ｒ” は以下罠表記しである
。その表ではチア側鎖−８Ｒ”の構造及び官能基の性質
にもとづいて配列してあり、必要な場合には注釈がつけ
である。選択すべき一８Ｒ” のチア側鎖は相当するメ
ルカプタン試薬Ｈ８Ｒ’から得られ、従って以下の表は
特に興味のもたれる■の一８Ｒ８側鎖を更に、特別に記
載している。目的とする反応経路を妨げるような官能基
をメルカプタンが含有する場合、保護基を導入しておく
。例えば、塩基性の窒素グループ（例えば−ＮＨＲ又は
−ＮＨ２） が存在する時、通常エステル化によって（
例えばＰＮＢエステル）保護する。
このような保護化はクロマトグラフィー法による生成物
の精製を容易にする（ ＰＮＢはｐ−ニトロベンジルで
ある）。しかしながらそのような保護化は一８Ｒ’ 側
鎖の導入に必ずしも必要ではない。上述の２から田への
変換は保護化された、及び未保護のＨ８Ｒ’型化合物を
用いて好都合に行われる。
の精製を容易にする（ ＰＮＢはｐ−ニトロベンジルで
ある）。しかしながらそのような保護化は一８Ｒ’ 側
鎖の導入に必ずしも必要ではない。上述の２から田への
変換は保護化された、及び未保護のＨ８Ｒ’型化合物を
用いて好都合に行われる。
Ｒ８基が１ないし複数の不整中心を有するＳＲ８側鎖を
、ラセミ体、又はジアステレオマーの混合物として添加
してジアステレオマー性の生成物を生産することも可能
であり、また分割した、異性体的に純粋な試薬を添加し
、ジアステレオマー的に純粋な生成物を生産することも
可能であることが認められている。
、ラセミ体、又はジアステレオマーの混合物として添加
してジアステレオマー性の生成物を生産することも可能
であり、また分割した、異性体的に純粋な試薬を添加し
、ジアステレオマー的に純粋な生成物を生産することも
可能であることが認められている。
抗菌活性及び他の薬理学的な性質は異性体間で、 変化
するから、分割した一８Ｒ” 側鎖を導入することによ
り異性体的に純粋な生成物を調製することがしばしば有
利となる。
するから、分割した一８Ｒ” 側鎖を導入することによ
り異性体的に純粋な生成物を調製することがしばしば有
利となる。
■の薬学的に許容される塩には、例えばアルカリ金属（
Ｎａ 、 Ｋ ） 、アルカリ土金属（Ｃａ 、Ｍｙ
） 、アルミニウム等の金属塩が含まれ、■の薬学的に
許容されるエステルは以下より詳細に説明するが、カル
ボキシ水素が ′ｃ、 −ｃ６アルキル、Ｃｓ Ｃｓシ
クロアルキル、ベンジルグリセリル、（５−Ｃ，−０６
アルキルー２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル、ピハロキシメチル（この関連化合物につい
て米国特許第３，９３８，１３８番を参照のこと）等で
置換された■の誘導体が含有される。 □別法として、
所望するヘテロ項性のアミジノ及びグアニジノ１−ｐ−
メチルカルバペネムを、環状の７ミノ鋭化合物のアミジ
ノ化又はグアニジノ化反応によって調製することが可能
である。以下の図式はそのような誘導体化を示している
。
Ｎａ 、 Ｋ ） 、アルカリ土金属（Ｃａ 、Ｍｙ
） 、アルミニウム等の金属塩が含まれ、■の薬学的に
許容されるエステルは以下より詳細に説明するが、カル
ボキシ水素が ′ｃ、 −ｃ６アルキル、Ｃｓ Ｃｓシ
クロアルキル、ベンジルグリセリル、（５−Ｃ，−０６
アルキルー２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル、ピハロキシメチル（この関連化合物につい
て米国特許第３，９３８，１３８番を参照のこと）等で
置換された■の誘導体が含有される。 □別法として、
所望するヘテロ項性のアミジノ及びグアニジノ１−ｐ−
メチルカルバペネムを、環状の７ミノ鋭化合物のアミジ
ノ化又はグアニジノ化反応によって調製することが可能
である。以下の図式はそのような誘導体化を示している
。
典型的には、鋭化合物４をリン酸緩衝液又はＭＯＰＳ緩
衝液のような緩衝液に０℃で溶解する。試薬６を添加す
る前に２．５ＮのＮａＯＨによシこの溶液のｐＨを８．
５にする。この溶液に１．０ないし１．５当量の６を加
え、２．５ＮのＮａＯＨによシｐ■を８．５に再調節す
る。０℃で１０分間攪拌後、この溶液をリン酸によシｐ
Ｈ７，０に調節し、エーテルで抽出する。水層を減圧下
で濃縮し、ＸＡＤ−２のカラムでクロマトグラフィー処
理し、蒸溜水で溶出すると生成物５が凍結乾燥後に固体
として得られる。
衝液のような緩衝液に０℃で溶解する。試薬６を添加す
る前に２．５ＮのＮａＯＨによシこの溶液のｐＨを８．
５にする。この溶液に１．０ないし１．５当量の６を加
え、２．５ＮのＮａＯＨによシｐ■を８．５に再調節す
る。０℃で１０分間攪拌後、この溶液をリン酸によシｐ
Ｈ７，０に調節し、エーテルで抽出する。水層を減圧下
で濃縮し、ＸＡＤ−２のカラムでクロマトグラフィー処
理し、蒸溜水で溶出すると生成物５が凍結乾燥後に固体
として得られる。
代表的な試薬Ｑ（式中Ｙはハロゲン、ＯＭｅ。
ＯＥｔ、 ０ＣＨＩＣ６Ｈ５＋ ＳＭｅ、 ＳＥｔ、
等の脱離基であシ、Ｘはハロゲン、ＢＦ、 、 ＳｂＦ
等のアニオンであシ、Ｒ′は水素、ＣＨ，、Ｃ，Ｈ，等
であり、Ｒは水素、Ｃ１３＋ Ｃ２Ｈ５＋ ＮＩ（！
Ｈ１’Ｊ）ＩＣＨ３ＨＮ（ＣＨ３）！等である）を表■
にまとめである。
等の脱離基であシ、Ｘはハロゲン、ＢＦ、 、 ＳｂＦ
等のアニオンであシ、Ｒ′は水素、ＣＨ，、Ｃ，Ｈ，等
であり、Ｒは水素、Ｃ１３＋ Ｃ２Ｈ５＋ ＮＩ（！
Ｈ１’Ｊ）ＩＣＨ３ＨＮ（ＣＨ３）！等である）を表■
にまとめである。
表 ■
■’ 、ＨＸ
１
−Ｃ−Ｒ
ＲＲ’ Ｙ Ｘ
ＨＨＯＥｔ α
ＣＨ３ＨＯＥｔ Ｃ／
ＣＨ３ＣＨ３０Ｅｔ ＢＦ４
ＮＨ２Ｉ（ＳＭｅ Ｃ／
ＮＨＣＨ３ＨＳＭｅ ＢＦ４
ＮＥＩＣＨｓ ＣＨ３ＳＭｅ ５ｂＦａＮ（ＣＨｓ）Ｉ
ＨＳＭｅ ＢＦ４ Ｈ（ｃＨｓ）ｔα α ＨＣＨ，ＣＨ３０Ｅｔ Ｃ／ 上述したように本発明の化合物は一般的に以下の構造式
により表示される。
ＨＳＭｅ ＢＦ４ Ｈ（ｃＨｓ）ｔα α ＨＣＨ，ＣＨ３０Ｅｔ Ｃ／ 上述したように本発明の化合物は一般的に以下の構造式
により表示される。
Ｈ
す
■
式中、Ｘ′はハロゲン、硫黄又はＮＲ’ （Ｒ”は水素
又は１−６個の炭素原子を有する低級アルキル）であり
、Ｒ３′は水素、又は就中、ビシクロβ−ラクタム抗生
物質業界で周知の薬学的に許容される塩、エステル、無
水物（Ｒ３′はアシルである）およびアミドを与えるも
のであシ、またＲ３′は容易に除去し得る保護基である
。 ′ 本発明の化合物（１，上述）の一般的表示に於て、−Ｃ
ＯＸＲ” で表される基は就中、−ＣＯＯＨ（ｘ’が酸
素であり、Ｒ３／が水素である）及びセファロスポリン
やペニシリン及びその核の類縁体のようなビシクロβ−
ラクタム抗生物質業界に於て有効であることが知られて
いる。薬学的に許容されるエステル、無水物（Ｒ３′は
アシル）及びアミド等のすべての基である。
又は１−６個の炭素原子を有する低級アルキル）であり
、Ｒ３′は水素、又は就中、ビシクロβ−ラクタム抗生
物質業界で周知の薬学的に許容される塩、エステル、無
水物（Ｒ３′はアシルである）およびアミドを与えるも
のであシ、またＲ３′は容易に除去し得る保護基である
。 ′ 本発明の化合物（１，上述）の一般的表示に於て、−Ｃ
ＯＸＲ” で表される基は就中、−ＣＯＯＨ（ｘ’が酸
素であり、Ｒ３／が水素である）及びセファロスポリン
やペニシリン及びその核の類縁体のようなビシクロβ−
ラクタム抗生物質業界に於て有効であることが知られて
いる。薬学的に許容されるエステル、無水物（Ｒ３′は
アシル）及びアミド等のすべての基である。
適した保護エステル（Ｒ”、Ｘ＝０）には代表的なもの
である以下の表から選択されるものが含まれる。
である以下の表から選択されるものが含まれる。
（ｉ） Ｒ”＝ＣＲＲＲＯこの場合少なくともＨａ 、
ＨｂとＲｅのうちの１個は電子−供与性の゛もメ°、
例えばｐ−’メト年しフェニルである。
ＨｂとＲｅのうちの１個は電子−供与性の゛もメ°、
例えばｐ−’メト年しフェニルである。
残シのＲａ 、 Ｈｔ） 、 Ｈｅ 基は水素、又は有
機の置換基であることが可能である。この型の適したエ
ステルにはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルが含
まれる。
機の置換基であることが可能である。この型の適したエ
ステルにはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルが含
まれる。
（１１）Ｒ３′＝ＣＲＩＬＲｂＲｃ０コノ場合Ｒ８゜Ｈ
ｂ 、 Ｒｃのうちの少なくとも１個は電子吸引性のも
の、例えばｐ−ニトロフェニル、トリクロロメチル及び
０−ニトロフェニルである。
ｂ 、 Ｒｃのうちの少なくとも１個は電子吸引性のも
の、例えばｐ−ニトロフェニル、トリクロロメチル及び
０−ニトロフェニルである。
この型の適したエステル類として、ｐｌ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル及び２．ス２−トリクロロエトキシ
カルボニルが含まれる。
ルオキシカルボニル及び２．ス２−トリクロロエトキシ
カルボニルが含まれる。
（ｉｊｐ Ｒ”＝ＣＲ’ＲｂＲｃ０コ（７）場合Ｒ”、
Ｒｂ。
Ｒｂ。
Ｒｅ のうちの少なくとも２個は水素である。
この型の適したエステルとしてｔ−ブチルオキシカルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメ
トキシカルボニルである。
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメ
トキシカルボニルである。
この保護基の範ちゅうに含まれるシリルエステルは、弐
Ｒ’３ ＳＬＸ’ （Ｘ’はクロロやブロモのようなハ
ロゲンであｌ） 、Ｒ４はアルキル、例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチルである）のハロシランから好便に調製
される。
Ｒ’３ ＳＬＸ’ （Ｘ’はクロロやブロモのようなハ
ロゲンであｌ） 、Ｒ４はアルキル、例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチルである）のハロシランから好便に調製
される。
本発明の薬学的に許容されるカルボキシル誘導体は、■
をアルコール、アシル化剤等と反応させることによって
得られるものである。
をアルコール、アシル化剤等と反応させることによって
得られるものである。
例えば関係あるエステル及びアミドは上述した出発物質
と３−位に−ＣＯＸ’Ｒ”基を有する最終生成物であ、
す、式中Ｘ′は酸素、硫黄又はＮＲ’ （Ｒ’ ｆｉＨ
又はＲ３／である）であり、Ｒ”は１−６個の炭素原子
な有する直鎖又は分枝鎖のアルキル（例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチル等）：フエナシルを含むカルボニルメ
チル；２−メチルアミツエチル、２−ジエチルアミノエ
チルを含むアミノアルキル；アルカノイルオキシ部分が
直鎖又は分枝鎖で１−６の炭素原子を有するものであシ
、アルキル部分が１−６個の炭素原子を有するアルカノ
イルオキシアルキル、例えばピバロイルオキシメチル；
ハロがクロロであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖のもの、例えば２．２．２−
トリクロロエチル；１−４個の炭素原子を有するアルケ
ニル、例えば２−プロペニル、３−ブテニル及び４−ブ
テニル；アルアルキル及び低級アルコキシ−及びニトロ
−置換アルアルキル、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びｐ−
二トロベンジル；フタリジル；８−１０個の炭素原子を
有するベンジルオキシアルキル、例えばベンジルオキシ
メチルや（４−ニトロ）ベンジルオキシメチル；である
。
と３−位に−ＣＯＸ’Ｒ”基を有する最終生成物であ、
す、式中Ｘ′は酸素、硫黄又はＮＲ’ （Ｒ’ ｆｉＨ
又はＲ３／である）であり、Ｒ”は１−６個の炭素原子
な有する直鎖又は分枝鎖のアルキル（例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチル等）：フエナシルを含むカルボニルメ
チル；２−メチルアミツエチル、２−ジエチルアミノエ
チルを含むアミノアルキル；アルカノイルオキシ部分が
直鎖又は分枝鎖で１−６の炭素原子を有するものであシ
、アルキル部分が１−６個の炭素原子を有するアルカノ
イルオキシアルキル、例えばピバロイルオキシメチル；
ハロがクロロであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖のもの、例えば２．２．２−
トリクロロエチル；１−４個の炭素原子を有するアルケ
ニル、例えば２−プロペニル、３−ブテニル及び４−ブ
テニル；アルアルキル及び低級アルコキシ−及びニトロ
−置換アルアルキル、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びｐ−
二トロベンジル；フタリジル；８−１０個の炭素原子を
有するベンジルオキシアルキル、例えばベンジルオキシ
メチルや（４−ニトロ）ベンジルオキシメチル；である
。
上述のエステル（及びチオエステル）に加えて、アミド
もまた本発明に包含される。この場合Ｘは−ＮＲ’−基
である。そのようなアミドの代表的なものは皮が水素及
びメチルやエチルのような低級フルキルからなる群から
選択されるものである。
もまた本発明に包含される。この場合Ｘは−ＮＲ’−基
である。そのようなアミドの代表的なものは皮が水素及
びメチルやエチルのような低級フルキルからなる群から
選択されるものである。
本発明の最も好ましい−ＣＯＸＲ” 基は、式中（上述
の構造式■に関して）Ｘ′が酸素で、Ｗ′が水素；１−
４個の炭素原子を有する低級アルキル；３−メチルブテ
ニル、４−ブテニル等の低級アルケニル；ベンジルやｐ
−二トロベンジルのような置換ベンジル；ピバロイルオ
キシメチル３−フタリジル；フェナシル；のものである
。
の構造式■に関して）Ｘ′が酸素で、Ｗ′が水素；１−
４個の炭素原子を有する低級アルキル；３−メチルブテ
ニル、４−ブテニル等の低級アルケニル；ベンジルやｐ
−二トロベンジルのような置換ベンジル；ピバロイルオ
キシメチル３−フタリジル；フェナシル；のものである
。
本発明の化合物（Ｉ）は種々のグラム陽性及び陰性の細
菌に有効な価値ある抗生物質であり、従って人間及び動
物薬として有用性が見出される。代表的な細菌として、
スタフィ口コックスｅアウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ） 。
菌に有効な価値ある抗生物質であり、従って人間及び動
物薬として有用性が見出される。代表的な細菌として、
スタフィ口コックスｅアウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ） 。
ニスへりヒイア拳コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏ
ｌｔ ） 。
ｌｔ ） 。
クレブシェラ・ニラモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐ
ＥｌｅｕｍＯｎｌａ ） ｒ バチルス・ズブチリス（
Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ ） 、サルモネラ
チホサ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｏｓａ ） ＋
シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ）バクテ
リウム・プロテウス（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒｏｔｅｕ
ｓ ） があげられる。本発明の抗細菌剤は医薬として
の使用にのみ限定されず、工業のあらゆる面で、例えば
動物飼料の添加物として、食品の保存に、感染防止に、
及び細菌の生育阻止が望まれる他の工業の系で使用する
ことが可能である。例えば、医用及び歯科用器具上での
有害な細菌の増殖を抑え殺菌するために、及び工業面へ
応用するための細菌剤として、例れば有害な細菌の増殖
を抑えるために水性塗料中や製紙の白水、へ抗生物質の
濃度が０．１から１１００ｐｐの範囲となるように水性
組成物中に添加する。
ＥｌｅｕｍＯｎｌａ ） ｒ バチルス・ズブチリス（
Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ ） 、サルモネラ
チホサ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｏｓａ ） ＋
シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ）バクテ
リウム・プロテウス（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒｏｔｅｕ
ｓ ） があげられる。本発明の抗細菌剤は医薬として
の使用にのみ限定されず、工業のあらゆる面で、例えば
動物飼料の添加物として、食品の保存に、感染防止に、
及び細菌の生育阻止が望まれる他の工業の系で使用する
ことが可能である。例えば、医用及び歯科用器具上での
有害な細菌の増殖を抑え殺菌するために、及び工業面へ
応用するための細菌剤として、例れば有害な細菌の増殖
を抑えるために水性塗料中や製紙の白水、へ抗生物質の
濃度が０．１から１１００ｐｐの範囲となるように水性
組成物中に添加する。
本発明の生成物は種々の薬学的調製物中に使用すること
が可能である。これら生成物はカプセル、粉剤、溶液あ
るいは懸濁液として使用可能である。これら生成物は種
々方法で投与することが可能であり、主な方法としては
経口的、非経口的又は注射（静脈中又は筋肉内）による
局所的投与があげられる。
が可能である。これら生成物はカプセル、粉剤、溶液あ
るいは懸濁液として使用可能である。これら生成物は種
々方法で投与することが可能であり、主な方法としては
経口的、非経口的又は注射（静脈中又は筋肉内）による
局所的投与があげられる。
経口投与を目的とした錠剤やカプセルは投薬単位型とす
ることが可能であシ、常法にょる賦形剤、例えばアラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリセリン
等の充填剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
、ポリエチレングリコール、シリカ等の潤滑剤、例えば
ジャガイモ澱粉のような崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ムのような湿潤剤、を含有することが可能である。錠剤
は当業界周知の方法によって被覆することが可能である
。経口用液体製剤は水性又は油性の懸濁液又は溶液の型
とすることが可能であり、或は使用直前に水又は他の適
当な媒体に溶解して使用するための乾燥製品として供給
することが可能である。そのような液体調合物は慣用の
添加物、例えばソルビトール、メチルセルロース、グル
コース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセ
ルロース又はカルボキシメチルセルロース等の懸濁剤を
含有することが可能である。生薬はココアバターや他の
グリセリドのような・ 常法の生薬基、剤を含有する。
ることが可能であシ、常法にょる賦形剤、例えばアラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリセリン
等の充填剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
、ポリエチレングリコール、シリカ等の潤滑剤、例えば
ジャガイモ澱粉のような崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ムのような湿潤剤、を含有することが可能である。錠剤
は当業界周知の方法によって被覆することが可能である
。経口用液体製剤は水性又は油性の懸濁液又は溶液の型
とすることが可能であり、或は使用直前に水又は他の適
当な媒体に溶解して使用するための乾燥製品として供給
することが可能である。そのような液体調合物は慣用の
添加物、例えばソルビトール、メチルセルロース、グル
コース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセ
ルロース又はカルボキシメチルセルロース等の懸濁剤を
含有することが可能である。生薬はココアバターや他の
グリセリドのような・ 常法の生薬基、剤を含有する。
好ましい投与経路である注射用の組成物は、カプセル又
は多回投与用の容器に入れた投薬単位型として調製する
ことが可能である。この組成物は懸濁液、溶液、又は油
性或は水性の媒体中の乳化剤の型にすることが可能であ
り、調合用の薬剤を含有することが可能である。別法と
して、活性成分を粉末にしておき、使用時に適当な媒体
、例、えば滅菌水で再構成することも可能である。
は多回投与用の容器に入れた投薬単位型として調製する
ことが可能である。この組成物は懸濁液、溶液、又は油
性或は水性の媒体中の乳化剤の型にすることが可能であ
り、調合用の薬剤を含有することが可能である。別法と
して、活性成分を粉末にしておき、使用時に適当な媒体
、例、えば滅菌水で再構成することも可能である。
組成物は鼻、喉又は気管組織のような粘・膜□を通して
吸収されるのに適した型として調製することも可能であ
シ、この場合液体スプレー、吸入剤、口内錠、喉塗布薬
の型にするのが好便である。目や耳の治療用には、調合
物は軟こう、クリーム、ローション、塗布薬、粉剤とし
て親水性又は疎水性の基剤中に調合することが可能であ
る。
吸収されるのに適した型として調製することも可能であ
シ、この場合液体スプレー、吸入剤、口内錠、喉塗布薬
の型にするのが好便である。目や耳の治療用には、調合
物は軟こう、クリーム、ローション、塗布薬、粉剤とし
て親水性又は疎水性の基剤中に調合することが可能であ
る。
投与量は主として治療すべき対象の状態や体重、投与方
法や回数−注射による局所的方法が一般的な感染に対し
て好ましいが−に依存する。しかしこのような事柄は抗
生物質業界に於て周知の治療法の原則に従う医者の基礎
的な裁量に任されている。一般に、−日の投薬量は一日
に一回又は数回治療するとして患者の体重Ｉ Ｋｖ当り
活性成分が５ないし６００■である。成人に対しての好
ましい一日の投薬量は、体重１〜当り活性成分が１０な
いし２４０ｑの範囲である。病気の性質及び治療を受け
る個人差を別にして、正確な投薬量に影響するもう１つ
の因子は選択する本発明の化合物（Ｉ）の分子量である
。
法や回数−注射による局所的方法が一般的な感染に対し
て好ましいが−に依存する。しかしこのような事柄は抗
生物質業界に於て周知の治療法の原則に従う医者の基礎
的な裁量に任されている。一般に、−日の投薬量は一日
に一回又は数回治療するとして患者の体重Ｉ Ｋｖ当り
活性成分が５ないし６００■である。成人に対しての好
ましい一日の投薬量は、体重１〜当り活性成分が１０な
いし２４０ｑの範囲である。病気の性質及び治療を受け
る個人差を別にして、正確な投薬量に影響するもう１つ
の因子は選択する本発明の化合物（Ｉ）の分子量である
。
人間への投与用の組成物は、単位投薬量当り、液状又は
固体を問わず０．１％ないし９９チ、好ましくは約１０
−６０％の範囲の活性物質を含有する。′組成物は一般
に約１５■から約１５００■の活性成分を含有するが、
一般には約２５０■から１０００１１９の範囲の投薬量
を採用することが好ましい。局所的投与の場合、投薬単
位は通常滅菌水に純粋な化合物■を溶かしたもの、或は
溶液用を意図した可溶性粉末とする。構造Ｉで示される
双性イオン種の場合、そのような溶液のｐｎは双性イオ
ン点（Ｚｖｉｔｔｅｒ ｔｏｎｉｃ ｐｏｉｎｔ ）に
対応する。しかし溶解性及び安定性についての個々性質
を考慮するとそのような溶液が双性イオン点以外のｐｎ
、例えば５．５から８．２、を有することが要求される
。
固体を問わず０．１％ないし９９チ、好ましくは約１０
−６０％の範囲の活性物質を含有する。′組成物は一般
に約１５■から約１５００■の活性成分を含有するが、
一般には約２５０■から１０００１１９の範囲の投薬量
を採用することが好ましい。局所的投与の場合、投薬単
位は通常滅菌水に純粋な化合物■を溶かしたもの、或は
溶液用を意図した可溶性粉末とする。構造Ｉで示される
双性イオン種の場合、そのような溶液のｐｎは双性イオ
ン点（Ｚｖｉｔｔｅｒ ｔｏｎｉｃ ｐｏｉｎｔ ）に
対応する。しかし溶解性及び安定性についての個々性質
を考慮するとそのような溶液が双性イオン点以外のｐｎ
、例えば５．５から８．２、を有することが要求される
。
本特許で定義したカルバペネム抗生物質を全合成のため
の上述した反応図式の記載に於て、正確な反応パラメー
ターの選択にはかなりの許容度があることが理解される
べきである。この許容範囲とその巾は、一般的には等価
な溶媒系、温度範囲、保護基、使用する試薬の種類の列
挙によって示される。更にある一つの反応順序に於いて
、合成図式が数段階からなっている場合、それば必然的
なものというよりも記載の都合上そのようになっている
ことが多く、従って機械的に分割された図式は合成の単
一化された図式を表しておシ、実行に際してはあるいく
つかの段階は併合し、同時に実施し、或は合成の進行を
実質的に変化させることなく逆の順序で行うことも可能
であるということが理解されるべきである。
の上述した反応図式の記載に於て、正確な反応パラメー
ターの選択にはかなりの許容度があることが理解される
べきである。この許容範囲とその巾は、一般的には等価
な溶媒系、温度範囲、保護基、使用する試薬の種類の列
挙によって示される。更にある一つの反応順序に於いて
、合成図式が数段階からなっている場合、それば必然的
なものというよりも記載の都合上そのようになっている
ことが多く、従って機械的に分割された図式は合成の単
一化された図式を表しておシ、実行に際してはあるいく
つかの段階は併合し、同時に実施し、或は合成の進行を
実質的に変化させることなく逆の順序で行うことも可能
であるということが理解されるべきである。
以下の実施例は全合成の正確な図式を列挙するものであ
る。この列挙の目的はこの全合成を更によく説明するた
めのものであって、それに何らの制限を加えることを意
−図したものではないことが理解されるべきである。
る。この列挙の目的はこの全合成を更によく説明するた
めのものであって、それに何らの制限を加えることを意
−図したものではないことが理解されるべきである。
以下の実施例は■のいわゆる１窒素へテロ項性アミジノ
及びグアニジノ〃の具体例を示したものである。上で定
義したようにそのような具体例は以下の一般式で特徴づ
けられる。
及びグアニジノ〃の具体例を示したものである。上で定
義したようにそのような具体例は以下の一般式で特徴づ
けられる。
式中、窒素へテロ環状アミジノ又はグアニジノ基の存在
によって特徴づけられるＲ８は上で定義した通りである
。
によって特徴づけられるＲ８は上で定義した通りである
。
実施例１
段階Ａ
ル）−１−カルバペン−２−エム−３−力ＰＮＢ＝ −
ＣＨベシ陥 ジイソプロピルエチルアミン（５０μｔ）とジフェニル
クロロホスフェート（５６，７μｔ）をアセトニトリル
（１，０ｍｇ ）中の二環性のケトエステル１（１００
Ｍ９）の氷冷した溶液に加える。生成した溶液を冷所、
及びＮ、雰囲気下で２０分間攪拌し、ビニルホスフェー
ト２に変換させる。この溶液にＮ−ｐ−二トロベンジノ
１オキシカルボニル−３−メルカプトピロリジン（ｃｌ
ａｗＩｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５０μｔ）
を加える。生成した溶液を冷所に２０時間放置し、次い
で酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、Ｎａ、ｓｏ４で
乾燥、濾過し、減圧下で濃縮すると粗生成物ジが得られ
る。これをシリカゲルカラム（１，５Ｘｌ ５ ｃｍ
）のクロマトグラフィーを行い、３０％ＥｔＯＡｃ／シ
クロヘキサンで溶出することにより精製する。
ＣＨベシ陥 ジイソプロピルエチルアミン（５０μｔ）とジフェニル
クロロホスフェート（５６，７μｔ）をアセトニトリル
（１，０ｍｇ ）中の二環性のケトエステル１（１００
Ｍ９）の氷冷した溶液に加える。生成した溶液を冷所、
及びＮ、雰囲気下で２０分間攪拌し、ビニルホスフェー
ト２に変換させる。この溶液にＮ−ｐ−二トロベンジノ
１オキシカルボニル−３−メルカプトピロリジン（ｃｌ
ａｗＩｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５０μｔ）
を加える。生成した溶液を冷所に２０時間放置し、次い
で酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、Ｎａ、ｓｏ４で
乾燥、濾過し、減圧下で濃縮すると粗生成物ジが得られ
る。これをシリカゲルカラム（１，５Ｘｌ ５ ｃｍ
）のクロマトグラフィーを行い、３０％ＥｔＯＡｃ／シ
クロヘキサンで溶出することにより精製する。
段階Ｂ
２つの保護基を有するカルバペネム３
（１１５■）、ＴＨＦ （１０ｍ ） 、エタノール（
１（ｌｄ）、０．１ＭｐＨ７！Ｊ：／酸緩衝波緩衝液０
物をセライト層を通して濾過して触媒を除去し、１０−
の水で洗う。Ｆ液を２Ｘ５０Ｉｍｇの酢酸□エチルで抽
出し、真空中で５−に濃縮し、ダウエックス−５０Ｘ４
（Ｎａ＋型）カラム（２，２Ｘ １０ ａｎ ）にのせ
る。カラムを水で溶出すると、凍結乾燥後先が固体とし
て得られる。
１（ｌｄ）、０．１ＭｐＨ７！Ｊ：／酸緩衝波緩衝液０
物をセライト層を通して濾過して触媒を除去し、１０−
の水で洗う。Ｆ液を２Ｘ５０Ｉｍｇの酢酸□エチルで抽
出し、真空中で５−に濃縮し、ダウエックス−５０Ｘ４
（Ｎａ＋型）カラム（２，２Ｘ １０ ａｎ ）にのせ
る。カラムを水で溶出すると、凍結乾燥後先が固体とし
て得られる。
ＪＬＪＬ剋ヱ
（８Ｒ，６Ｓ、５Ｒ）−１−β−メチル−２−（Ｎ−７
セトイミドイルー３−ピロリジル−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸θ℃に於て遊離アミン４ （ｔｏｏ
■）を１０−の０．１ ＭｐＨ７，０のリン酸緩衝液に
溶かす。
セトイミドイルー３−ピロリジル−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸θ℃に於て遊離アミン４ （ｔｏｏ
■）を１０−の０．１ ＭｐＨ７，０のリン酸緩衝液に
溶かす。
エチルアセトイミデート塩酸塩を添加する前に２．５射
のＮａＯＨによりこの溶液のｐＨを８．５にする。イミ
デートを加えた後、２．５ＮのＮａＯＨによりｐＨを再
び８．５に調節する。混合物を冷所で１０分間攪拌し、
次いでリン酸によりｐｉを７．０にし、酢酸エチルによ
り抽出する。水層を分離し、５−に濃縮し、ダウエック
ス−５０Ｘ４（Ｎａ＋型）カラム（２，２Ｘ１０ｃＩｎ
）でクロマトグラフ処理を行う。カラムを蒸溜水で溶出
すると、凍結乾燥後に５が固体として得られる。
のＮａＯＨによりこの溶液のｐＨを８．５にする。イミ
デートを加えた後、２．５ＮのＮａＯＨによりｐＨを再
び８．５に調節する。混合物を冷所で１０分間攪拌し、
次いでリン酸によりｐｉを７．０にし、酢酸エチルによ
り抽出する。水層を分離し、５−に濃縮し、ダウエック
ス−５０Ｘ４（Ｎａ＋型）カラム（２，２Ｘ１０ｃＩｎ
）でクロマトグラフ処理を行う。カラムを蒸溜水で溶出
すると、凍結乾燥後に５が固体として得られる。
ス１１ユ ・
アセトイミデートを他のイミデート試薬に変え、実施例
２の操作法を行うと生成物（１）ないしく３）が得られ
る。
２の操作法を行うと生成物（１）ないしく３）が得られ
る。
実施例４
す
２
アセトニトリル（０，４７ｍ ）に溶解した二環性ケト
エステル１（３３■）を０℃、Ｎ、雰囲気下に於てジフ
ェニルクロロホスフェート（２１μｔ）及びイソプロピ
ルエチルアミン（２０μｔ）で３０分間処理すると２が
生成する。？を含有する混合物をエチレングリコール−
水−ドライアイス浴中で一３５℃に冷却し、次いでＮ−
グアニル−３−メルカプトピロリジン塩酸塩（２０ｑ）
及びジイソプロピルエチルアミン（２０μｔ）のＤＭＳ
Ｏ溶液で３０分間処理する。この混合物を５−のエーテ
ルでう□すめ、遠心分離により油状生成物９を沈澱させ
る。粗生成物９をＴＨＦ（３，７：２ｄｌと０．１ Ｍ
ｐ［Ｉ ７．０のリン酸緩衝液（２，８０ｍ ＞に再び
溶解し、５０■の１０ ％ Ｐｄ／Ｃの存在下、室温で
１時間約３．５（智（５０ｐｓｉ）の水素圧のもとて水
素添加し、次いで触媒を枦去する。ν液を酢酸エチルで
抽出し、４ｗｔに濃縮し、ダウエックス−５０Ｘ４（Ｎ
ａ 型）カフム（２，２Ｘ ６ ｃｍ ）にかけ、蒸溜
水で溶阻すると凍結乾燥後に７が固体として得られる。
エステル１（３３■）を０℃、Ｎ、雰囲気下に於てジフ
ェニルクロロホスフェート（２１μｔ）及びイソプロピ
ルエチルアミン（２０μｔ）で３０分間処理すると２が
生成する。？を含有する混合物をエチレングリコール−
水−ドライアイス浴中で一３５℃に冷却し、次いでＮ−
グアニル−３−メルカプトピロリジン塩酸塩（２０ｑ）
及びジイソプロピルエチルアミン（２０μｔ）のＤＭＳ
Ｏ溶液で３０分間処理する。この混合物を５−のエーテ
ルでう□すめ、遠心分離により油状生成物９を沈澱させ
る。粗生成物９をＴＨＦ（３，７：２ｄｌと０．１ Ｍ
ｐ［Ｉ ７．０のリン酸緩衝液（２，８０ｍ ＞に再び
溶解し、５０■の１０ ％ Ｐｄ／Ｃの存在下、室温で
１時間約３．５（智（５０ｐｓｉ）の水素圧のもとて水
素添加し、次いで触媒を枦去する。ν液を酢酸エチルで
抽出し、４ｗｔに濃縮し、ダウエックス−５０Ｘ４（Ｎ
ａ 型）カフム（２，２Ｘ ６ ｃｍ ）にかけ、蒸溜
水で溶阻すると凍結乾燥後に７が固体として得られる。
、実施例５ 。
Ｎ−グアニル−２−メ９ルカ、ブドーピロリジンを他の
メルカプタンで置換したほかは実施例４の方法に従って
、生成物（１）からα力が得られる。
メルカプタンで置換したほかは実施例４の方法に従って
、生成物（１）からα力が得られる。
Ｈ
■
式■の生成物 メルカプタン試薬
８
（１）
実施例６
段階Ａ：Ｎ−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３
−ヒドロキシピロリジン ０℃に於て３−ヒドロキシピロリジン１（２，０９）を
５０−のジオキサン−水（１：１）溶液（溶かす。ｌ
Ｎ ＮａＯＨによってこの溶液のｐ■を８，０に保ちな
がら、ｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（４，１Ｍ
）のジオキサン溶液を添加する。この混合物を１時間攪
拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩
水で良く洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒
を蒸発させると生成物２が得られる。
−ヒドロキシピロリジン ０℃に於て３−ヒドロキシピロリジン１（２，０９）を
５０−のジオキサン−水（１：１）溶液（溶かす。ｌ
Ｎ ＮａＯＨによってこの溶液のｐ■を８，０に保ちな
がら、ｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（４，１Ｍ
）のジオキサン溶液を添加する。この混合物を１時間攪
拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩
水で良く洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒
を蒸発させると生成物２が得られる。
段階Ｂ：Ｎ−ニトロベンジルオキシカルボニル−ａ−ｐ
−トルエンスルホニル− ピロリジン（３） ピロリジン２ （０，６５ｆ ）を２０−のＣＨ，α２
に溶かす。これに塩化ｐ−トルエンスルホニル（０，７
０ｆ）とトリエチルアミン（０，６ｍ ＞を加える。室
温で１晩攪拌後、ＣＨ，α２でうすめ５％ＮａＨＣＯ３
、水、食塩水で洗う。有機層を分離し、Ｎａ、 ＳＯ２
で乾燥し、真空中で蒸発させると冬が得られる。
−トルエンスルホニル− ピロリジン（３） ピロリジン２ （０，６５ｆ ）を２０−のＣＨ，α２
に溶かす。これに塩化ｐ−トルエンスルホニル（０，７
０ｆ）とトリエチルアミン（０，６ｍ ＞を加える。室
温で１晩攪拌後、ＣＨ，α２でうすめ５％ＮａＨＣＯ３
、水、食塩水で洗う。有機層を分離し、Ｎａ、 ＳＯ２
で乾燥し、真空中で蒸発させると冬が得られる。
旦皇旦：Ｎ−ニトロペンジルオキシ力ルボニ・ ルー３
−ペンゾイルチオーピ口リジ克（０，３５２）とチオー
ル安息香酸（ｏ、ｔ４ｔ）のトルエン溶液（２−）を攪
拌しながら１．５−ジアザビシクロＣ５，４，０］］ウ
ンデカー５−ｚンＤＢＵ）（０，２ｆ）を加える。コノ
混合物を攪拌し、８０℃で３時間加熱する。室温にもど
した後、この溶液を５０−のトルエンでうすめ、飽和Ｎ
ａＨＣＯｓで洗う。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、真空中で蒸発させると生成物生が得られる。
−ペンゾイルチオーピ口リジ克（０，３５２）とチオー
ル安息香酸（ｏ、ｔ４ｔ）のトルエン溶液（２−）を攪
拌しながら１．５−ジアザビシクロＣ５，４，０］］ウ
ンデカー５−ｚンＤＢＵ）（０，２ｆ）を加える。コノ
混合物を攪拌し、８０℃で３時間加熱する。室温にもど
した後、この溶液を５０−のトルエンでうすめ、飽和Ｎ
ａＨＣＯｓで洗う。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、真空中で蒸発させると生成物生が得られる。
段階Ｄ：Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３
−メルヵプトーピロリジ 、 ン（５）の調製 １２−のＴＨＦ中のピロリジン化合物４（０，３９９）
をｏ’ｃで１時間、ＬｉＢＨ４（０，１４Ｍ）で処理す
る。この混合物を０．５ＮＨｃｔで加水分解し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を分離し、水、食塩水で洗い、
Ｎａ２ｓＱ、で乾燥し、次いで真空中で蒸発させると生
成物ｐが得られる。
−メルヵプトーピロリジ 、 ン（５）の調製 １２−のＴＨＦ中のピロリジン化合物４（０，３９９）
をｏ’ｃで１時間、ＬｉＢＨ４（０，１４Ｍ）で処理す
る。この混合物を０．５ＮＨｃｔで加水分解し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を分離し、水、食塩水で洗い、
Ｎａ２ｓＱ、で乾燥し、次いで真空中で蒸発させると生
成物ｐが得られる。
実施例７
出発物質を他のヒドロキシ置換環状アミンで置換し、実
施例６の方法に従うと、生成物（１）ないしく４）が得
られる。
施例６の方法に従うと、生成物（１）ないしく４）が得
られる。
実施例８
・・調製
□１
段階Ａ：３−（Ｓ−７セチルチオ）ピロリレ３−クロロ
−ピロリジン１を既知の方法（英国特許第１，０４２，
８９４番）゛により調製する。
−ピロリジン１を既知の方法（英国特許第１，０４２，
８９４番）゛により調製する。
出発物質１ （１，０！Ｍ ）″を′５−のＤＭＦに溶
かし、６０℃に於てチオール酢酸ナトリウム（０，５ｔ
’）で６時間処理する。この混合物を２０−の酢酸エ
チルてうすめ、１０％ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗う
。有機層を分離し、Ｎａ、ｓｏ４で弊燥し、次いで真空
中で蒸発させると生成物２が得られる。
かし、６０℃に於てチオール酢酸ナトリウム（０，５ｔ
’）で６時間処理する。この混合物を２０−の酢酸エ
チルてうすめ、１０％ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗う
。有機層を分離し、Ｎａ、ｓｏ４で弊燥し、次いで真空
中で蒸発させると生成物２が得られる。
段階Ｂ：Ｎ−グアニルー３−メルカプトピロリジンテト
ラフルオロボレート４の 調製 ・ ３−（５−アセチルチオ）ピロリジン？（１，４５Ｆ
）を５−のＤＭＦに溶かし、室温に於て２−メチル＝２
−チオシュードウレア硫酸塩（０，５６ｆ）及びトリエ
チルアミン（０，４−）で１６時間処理する。この混合
物を水（５−）で水解する。０℃に於てＩ Ｎ ＮａＯ
Ｈによｐｐｕｉｏに調節する。反応３０分後、混合物を
ＨＢＦ、 によりｐＨ２，０の酸性にし、酢酸エチルで
抽出する。水層を分離し、メタノールと混合して生成物
を沈澱させる。粗生成物を熱エタノールよシ結晶化して
精製する。
ラフルオロボレート４の 調製 ・ ３−（５−アセチルチオ）ピロリジン？（１，４５Ｆ
）を５−のＤＭＦに溶かし、室温に於て２−メチル＝２
−チオシュードウレア硫酸塩（０，５６ｆ）及びトリエ
チルアミン（０，４−）で１６時間処理する。この混合
物を水（５−）で水解する。０℃に於てＩ Ｎ ＮａＯ
Ｈによｐｐｕｉｏに調節する。反応３０分後、混合物を
ＨＢＦ、 によりｐＨ２，０の酸性にし、酢酸エチルで
抽出する。水層を分離し、メタノールと混合して生成物
を沈澱させる。粗生成物を熱エタノールよシ結晶化して
精製する。
実施例９
Ｎ−イミドイル−３−メルカプトピロリジン塩酸塩の調
製 旦 ５−のＤＭＦ中の３−（５−７セチルチオ）ピロリジン
１ （１，４５ｔ）を０−エチルホルムイミデート塩酸
塩（０，５９）及びトリエチルアミン（０，４ｗ ）で
室温にて６時間処理する。
製 旦 ５−のＤＭＦ中の３−（５−７セチルチオ）ピロリジン
１ （１，４５ｔ）を０−エチルホルムイミデート塩酸
塩（０，５９）及びトリエチルアミン（０，４ｗ ）で
室温にて６時間処理する。
この混合物を０℃で３０分間０．１ Ｎ Ｎａ０Ｈ（５
−）で加水分解し、次いで塩酸でｐｕ ２．０にし、酢
酸エチルで抽出する。水層を分離し、メタノールと混合
すると生成物をか沈澱するのでこれをメタノール−水か
ら結晶化させることにより精製する。
−）で加水分解し、次いで塩酸でｐｕ ２．０にし、酢
酸エチルで抽出する。水層を分離し、メタノールと混合
すると生成物をか沈澱するのでこれをメタノール−水か
ら結晶化させることにより精製する。
実施例１０
３−クロロピロリジンの代りに所望する環状アミンとＮ
−誘導体化試薬を用い、実施例８及び９の操作方法に従
うと、実施例４及び５で用いたメルカプタンが得られる
。
−誘導体化試薬を用い、実施例８及び９の操作方法に従
うと、実施例４及び５で用いたメルカプタンが得られる
。
実施例１１
段階Ａ：１−ｐ−二トロペンジルオキシ力ルボニル−４
−ヒドロキシ−ピペリジ ン 酢酸エチル（３０＋ｄ）及び水（２０ｍｇ）中の４−ヒ
ドロキシピペリジ゛ン（１，０１ｆ、 １０１１ＩＩ）
と４−ジメチルア≦ノビリジ’ ：／（１，２２ｔ、
１０閣）の溶液に、攪拌しなからＯｏ に於て５〇−の
酢酸エチル中の塩化ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル（２，１５ｆ、 １０ｍ ）を加える。
−ヒドロキシ−ピペリジ ン 酢酸エチル（３０＋ｄ）及び水（２０ｍｇ）中の４−ヒ
ドロキシピペリジ゛ン（１，０１ｆ、 １０１１ＩＩ）
と４−ジメチルア≦ノビリジ’ ：／（１，２２ｔ、
１０閣）の溶液に、攪拌しなからＯｏ に於て５〇−の
酢酸エチル中の塩化ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル（２，１５ｆ、 １０ｍ ）を加える。
５０分間攪拌した後、有機層を分離し、水で洗い、乾燥
、蒸発させる。残渣をＣＨα３／ＭｅＯＨを用いてシリ
カゲルのクロマトグラフィーを行うと、所望する生成物
１が得られる。
、蒸発させる。残渣をＣＨα３／ＭｅＯＨを用いてシリ
カゲルのクロマトグラフィーを行うと、所望する生成物
１が得られる。
段階Ｂ ： １− ｐ−二トロペンジルオキシカルボニ
ルー４−メタンスルホニルオキ ２０−のＣＨ，α、中の１（２，８ｔ、１０１０ｌ１１
、ＥｔｓＮ（２，ｏ２ｔ、 ２０１１１１ ＞の混合液
を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２２８９，２
０ｓａｍ ）で処理し、この混合物を０℃で１時間、室
温で３時間攪拌する。この混合物を塩化メチレンでうす
め、５％ＮａＨＣＯｓ、水、食塩水で洗い、次いで乾燥
、蒸発させると残渣が得られる。これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーで精製すると所望する２が得られる。
ルー４−メタンスルホニルオキ ２０−のＣＨ，α、中の１（２，８ｔ、１０１０ｌ１１
、ＥｔｓＮ（２，ｏ２ｔ、 ２０１１１１ ＞の混合液
を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２２８９，２
０ｓａｍ ）で処理し、この混合物を０℃で１時間、室
温で３時間攪拌する。この混合物を塩化メチレンでうす
め、５％ＮａＨＣＯｓ、水、食塩水で洗い、次いで乾燥
、蒸発させると残渣が得られる。これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーで精製すると所望する２が得られる。
段階Ｃ：１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル・ ボニル
−４−ベンゾイルチオピペリジ゛ン トルエン（２００）中の又（ａ、ｓｓｒ、 １０■）と
チオ安息香酸（１，３８ｆ、 １０ｍ ）の溶液に攪拌
しながら１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ
カ−５−ｍン（ＤＢＶ）（１，７ｆ、１１簡）を加える
。８０℃で３時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルでう
すめ、飽和ＮａＨＣＯｓで洗い、乾燥し、蒸発させると
粗生成物３が得られ、これをクロマトグラフィーで精製
する。
−４−ベンゾイルチオピペリジ゛ン トルエン（２００）中の又（ａ、ｓｓｒ、 １０■）と
チオ安息香酸（１，３８ｆ、 １０ｍ ）の溶液に攪拌
しながら１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ
カ−５−ｍン（ＤＢＶ）（１，７ｆ、１１簡）を加える
。８０℃で３時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルでう
すめ、飽和ＮａＨＣＯｓで洗い、乾燥し、蒸発させると
粗生成物３が得られ、これをクロマトグラフィーで精製
する。
段階Ｄ：１−ｐ−二トロペンシトロペンジルオ
キシカル（５０ｄ）中の１（２，Ｏｆ、５ミリモル）の
溶液に攪拌しながら、０°、Ｎ２雰囲気下でＬｉＢＨ４
（１，Ｏｆ 、過剰）を加える。０・で１時間攪拌した
後、この混合物を５％Ｈαで酸性にし、ＥｔＯＡＣで（
２００ｍ ）でうすめ、水、食塩水で洗い乾燥する。減
圧下に溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製すると１が得られる。
溶液に攪拌しながら、０°、Ｎ２雰囲気下でＬｉＢＨ４
（１，Ｏｆ 、過剰）を加える。０・で１時間攪拌した
後、この混合物を５％Ｈαで酸性にし、ＥｔＯＡＣで（
２００ｍ ）でうすめ、水、食塩水で洗い乾燥する。減
圧下に溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製すると１が得られる。
段階Ｅ
Ｃ■■
ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６ｓ）−２−［（Ｒ８）−
Ｎ−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−、ピ
ペリジルチオ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
）−１−（Ｒ）−メチル−１−カルバ−ペン−２−エム
−３−カルボキシレート □ ＣＨ３ＣＮ （３，０＋ｄ ）中のビシクロケトエ
ステル５（１５０■、０．４２ミリモル）の氷冷した溶
液にＮ、”Ｎ−ジイソプロピルアミン（７９−＋０．４
６ミリモル）とシフ呈ニルクロロホスフェート（８８■
、０．４２ミリモル）を加える。この溶液を冷所、Ｎ２
下で４０分間攪拌し、ビニルホスフェート互に変換させ
る。
Ｎ−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−、ピ
ペリジルチオ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
）−１−（Ｒ）−メチル−１−カルバ−ペン−２−エム
−３−カルボキシレート □ ＣＨ３ＣＮ （３，０＋ｄ ）中のビシクロケトエ
ステル５（１５０■、０．４２ミリモル）の氷冷した溶
液にＮ、”Ｎ−ジイソプロピルアミン（７９−＋０．４
６ミリモル）とシフ呈ニルクロロホスフェート（８８■
、０．４２ミリモル）を加える。この溶液を冷所、Ｎ２
下で４０分間攪拌し、ビニルホスフェート互に変換させ
る。
この溶液を１−Ｐｒ２ ＮＥｔ （７９Ｎ９． ０．４
０ ミリモル）とメルカプタン４（１２０■、０．４５
ミリモル）の溶液で処理する。生成した溶液を０°で
１晩放置し、次いでＥｔＯＡｃでうすめ、食塩水で洗い
、Ｍｇ５Ｏ１で乾燥口、蒸発させると粗生成物７が得ら
れるのでこれをシリカゲルプレートの分取用薄層クロマ
トグラフィーにより精製する。得られた化合物ヱは側鎖
の不整中心が異性である２個のジアステレオマーの混合
物である。
０ ミリモル）とメルカプタン４（１２０■、０．４５
ミリモル）の溶液で処理する。生成した溶液を０°で
１晩放置し、次いでＥｔＯＡｃでうすめ、食塩水で洗い
、Ｍｇ５Ｏ１で乾燥口、蒸発させると粗生成物７が得ら
れるのでこれをシリカゲルプレートの分取用薄層クロマ
トグラフィーにより精製する。得られた化合物ヱは側鎖
の不整中心が異性である２個のジアステレオマーの混合
物である。
段階Ｆ
（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ピペリジニルチオ）−１−
（Ｒ）−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ８ １（５１■）、Ｐｔ０ｙ（２９〜）、ＴＨＦ（１０＋ｄ
）、Ｈ，Ｏ（５ｍ）及び０．１ＭＸｐＨ７のＭＯＰＳ
緩衝液（ｌ−）の混合液をＮ２下、室温で４５分間攪拌
する。触媒を濾過し、水で洗う。ｐ液と洗液をＥｔＯＡ
ｃとＥｔ２０で抽出し、真空下で濃縮し、凍結乾燥する
と１が得られる。
（Ｒ）−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ８ １（５１■）、Ｐｔ０ｙ（２９〜）、ＴＨＦ（１０＋ｄ
）、Ｈ，Ｏ（５ｍ）及び０．１ＭＸｐＨ７のＭＯＰＳ
緩衝液（ｌ−）の混合液をＮ２下、室温で４５分間攪拌
する。触媒を濾過し、水で洗う。ｐ液と洗液をＥｔＯＡ
ｃとＥｔ２０で抽出し、真空下で濃縮し、凍結乾燥する
と１が得られる。
実施例１２
３−ヒドロキシピペリジンを出発物質とし、実施例１１
の段階ＡからＦまでの操作を行うと（ＩＲ，５Ｒ，６８
）−２［（Ｒ８）−ピペリジニルチオ）−６Ｃ（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸が得られる。
の段階ＡからＦまでの操作を行うと（ＩＲ，５Ｒ，６８
）−２［（Ｒ８）−ピペリジニルチオ）−６Ｃ（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸が得られる。
チオ側鎖に於ける２個の異性体は逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１
８ボンダパツク カラム）によシ（ＩＲ，５Ｒ，６８）
−２−［（Ｒ）−３−ピペリジニルチオ）−６−４（Ｒ
３−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸及び（ＩＲ，５Ｒ。
８ボンダパツク カラム）によシ（ＩＲ，５Ｒ，６８）
−２−［（Ｒ）−３−ピペリジニルチオ）−６−４（Ｒ
３−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸及び（ＩＲ，５Ｒ。
６ Ｓ ） −２−Ｃ（ｓ） −３−ピペ１）ジニルチ
オ〕−６−〔（緩−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸として
分離することが可能である。
オ〕−６−〔（緩−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸として
分離することが可能である。
１１ｊ」ユ
３−ヒドロキシピロリジンを出発物質とし、実施例１１
の段階ＡからＦまでの操作を行うと（ＩＲ，５Ｒ，６８
）−２−［（Ｒ８）−３−ピロリジニルチオ］−６−（
（功−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸が得られる。
の段階ＡからＦまでの操作を行うと（ＩＲ，５Ｒ，６８
）−２−［（Ｒ８）−３−ピロリジニルチオ］−６−（
（功−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸が得られる。
実施例１４
ビシクロケトエステル５を出発物質とし、実施例１１の
段階Ｅ及びＦの操作を行い、適当なメルカプタン（）（
ＳＲ” ） を使用すると所望する生成物９が得られる
。
段階Ｅ及びＦの操作を行い、適当なメルカプタン（）（
ＳＲ” ） を使用すると所望する生成物９が得られる
。
（１） （６）
（２） （７）
（３）（８）
（４） 、 、、 −（９）
実施例１５
Ｑ ０
１０
（ＩＢ、５Ｒ，６８）−２（（Ｒ８）−Ｎ−ホルムイミ
ドイル−４−ピペリジニルチオ〕−６，＝（（殉−１−
ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−力ＭＯＰＳ緩衝液を含有する水（２−）中
のアミン８ （１１１Ｆ９． ０．０３８ミリモル）の
溶液を攪拌しなから０°に冷却する。この溶液のｐｎを
０．０２５ Ｎ ＮａＯＨにより８，５にする。メチル
ホルムイミデート塩酸塩（５５１９，０，５８ミリモル
）を加え、ｐｉを再び８，５に調節し、冷所で１０分間
攪拌する。この溶液をｐｎ ７にし、水でうすめ、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、蒸発により小容量とし、逆相プレート
にのせて５ ％ ＴＨＦ ／Ｈ，Ｏで展開し、このプレ
ートから２０％Ｈ，０／ＣＨ３ＣＮで抽出すると生成物
１０が得られる。
ドイル−４−ピペリジニルチオ〕−６，＝（（殉−１−
ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−力ＭＯＰＳ緩衝液を含有する水（２−）中
のアミン８ （１１１Ｆ９． ０．０３８ミリモル）の
溶液を攪拌しなから０°に冷却する。この溶液のｐｎを
０．０２５ Ｎ ＮａＯＨにより８，５にする。メチル
ホルムイミデート塩酸塩（５５１９，０，５８ミリモル
）を加え、ｐｉを再び８，５に調節し、冷所で１０分間
攪拌する。この溶液をｐｎ ７にし、水でうすめ、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、蒸発により小容量とし、逆相プレート
にのせて５ ％ ＴＨＦ ／Ｈ，Ｏで展開し、このプレ
ートから２０％Ｈ，０／ＣＨ３ＣＮで抽出すると生成物
１０が得られる。
実施例１６
実流側１３の適当なアミノ酸生成物を出発物質とし、実
施例１４の操作方法を行うと、実施例１３の相当するア
ミノ酸のホルムイミジンが得られる。
施例１４の操作方法を行うと、実施例１３の相当するア
ミノ酸のホルムイミジンが得られる。
一因１ｄ１１１一
実施例１３のアミノ酸生成物（８）を出発物質とし、実
施例１４の操作方法を行うと（但しメチルホルムイミデ
］ト塩酸塩の代りにメチルアセトイミデート塩酸塩を使
用する）、（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−２−１： （Ｒ８）
−Ｎ−アセトイミドイル−４−ピペリジニルチオ〕−６
−［（匂−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−力ルボン酸が得られる。
施例１４の操作方法を行うと（但しメチルホルムイミデ
］ト塩酸塩の代りにメチルアセトイミデート塩酸塩を使
用する）、（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−２−１： （Ｒ８）
−Ｎ−アセトイミドイル−４−ピペリジニルチオ〕−６
−［（匂−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−力ルボン酸が得られる。
実施例１８
実施例１３の適当なアミノ酸生成物を出発物質とし、実
施例１４の操作方法を行うと実施例１３の相当するアミ
ノ酸生成物の７セトイミデートが得られる。
施例１４の操作方法を行うと実施例１３の相当するアミ
ノ酸生成物の７セトイミデートが得られる。
実施例１９
段階Ａ
１−ｐ−二トロペンジルオキシ力ルポニルチオモルホリ
ン チオモルホリンを出発物質とし、これを実施例６０段階
Ａのようにｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリ
ドで処理すると、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルチオ−モルホリン１が得られる。
ン チオモルホリンを出発物質とし、これを実施例６０段階
Ａのようにｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリ
ドで処理すると、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルチオ−モルホリン１が得られる。
段階Ｂ
？
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３−クロロ
−チオモルホリン ＣＨＣｌ５ （１５ｗｌ ）中の１ （２，８２９，１
０ミ１ノモル）の溶液に、攪拌しながら室温でＮ２下に
於てＮ−クロロサクシイミド（１，５ｔ 。
−チオモルホリン ＣＨＣｌ５ （１５ｗｌ ）中の１ （２，８２９，１
０ミ１ノモル）の溶液に、攪拌しながら室温でＮ２下に
於てＮ−クロロサクシイミド（１，５ｔ 。
１１ミリモル）を加える。この反応混液を１５分間攪拌
し Ｑ６に於て減圧下で溶媒を除去する。又であるこの
残渣を精製することなく次の段階で使用する。
し Ｑ６に於て減圧下で溶媒を除去する。又であるこの
残渣を精製することなく次の段階で使用する。
１虹
ｐ−ニトロベンジル（８Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｒ
８）−Ｎ−ｐ−二トロペンジＪレオキシカルボニル−３
−チオモルホリニルチオ〕−６−［（Ｒ１−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−β−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート ＣＨ３ＣＮ （２ｍ ）中のどシフ９ケトン旦（３６η
）の溶液を０°に冷却し、Ｎ、下に於て１−ＰｒＮＥｔ
（１９／μｔ）を、次いでジフェニルクロロホスフェ
ート（２２／μｔ）を加える。この混合物（５ａを含有
）を１時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤ
ＭＦ（１ｍｇ）Ｋ溶かし、θ°に冷却する。ＤＭＦ（０
，６＋ｄ）中のナトリウムハイドロサルファイド（５，
６■）を、次いで１−Ｐｒ１ＮＥｔ （１９／μｔ）を
加える。
８）−Ｎ−ｐ−二トロペンジＪレオキシカルボニル−３
−チオモルホリニルチオ〕−６−［（Ｒ１−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−β−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート ＣＨ３ＣＮ （２ｍ ）中のどシフ９ケトン旦（３６η
）の溶液を０°に冷却し、Ｎ、下に於て１−ＰｒＮＥｔ
（１９／μｔ）を、次いでジフェニルクロロホスフェ
ート（２２／μｔ）を加える。この混合物（５ａを含有
）を１時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤ
ＭＦ（１ｍｇ）Ｋ溶かし、θ°に冷却する。ＤＭＦ（０
，６＋ｄ）中のナトリウムハイドロサルファイド（５，
６■）を、次いで１−Ｐｒ１ＮＥｔ （１９／μｔ）を
加える。
この混合物（工」を含有）をθ°で２５分間攪拌し、Ｄ
ＭＦ （１７）中の１−ｐ−ニトロベンジルオキシ−カ
ルボニル−３−クロロチオモルホリン（３（ｌｖ）の溶
液を、次いでｉ −ＰｒｌＮＥｔ （１９／μｔ）を加
える。この反応混合物を０°で１時間攪拌し、ＥｔＯＡ
ｃでうすめ、水、５％ＮａＨＣＯｓ 溶液、飽和食塩水
で洗い、次いで乾燥し、蒸発させると残渣が得られる。
ＭＦ （１７）中の１−ｐ−ニトロベンジルオキシ−カ
ルボニル−３−クロロチオモルホリン（３（ｌｖ）の溶
液を、次いでｉ −ＰｒｌＮＥｔ （１９／μｔ）を加
える。この反応混合物を０°で１時間攪拌し、ＥｔＯＡ
ｃでうすめ、水、５％ＮａＨＣＯｓ 溶液、飽和食塩水
で洗い、次いで乾燥し、蒸発させると残渣が得られる。
これをシリカゲルのりｐマドグラフィーにかけると１工
が得られる。
が得られる。
段階Ｄ： （ＩＢ、５Ｒ，６８）−２−［（Ｒ８）−３
−チオモルホリンチオ〕− ６−〔（緩−１−ヒドロキシエチルツ ー１−メチル−１−カルバペン−２ 旦 生成物辷を実施例１１の段階Ｆの反応条件で処理すると
生成物上が得られる。
−チオモルホリンチオ〕− ６−〔（緩−１−ヒドロキシエチルツ ー１−メチル−１−カルバペン−２ 旦 生成物辷を実施例１１の段階Ｆの反応条件で処理すると
生成物上が得られる。
実施例２０
チアゾリジンを出発物質とし、実施例１９の段階Ａから
Ｄに従うと構造式 ％式％（） ２−チアゾリジンチオ）−６−［（綽−１−ヒドロキシ
エチルツー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸が得られる。
Ｄに従うと構造式 ％式％（） ２−チアゾリジンチオ）−６−［（綽−１−ヒドロキシ
エチルツー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸が得られる。
出 願 人 ： メルク エンド カムパニーインコー
ポレーテツド 第１頁の続き ［相］Ｉｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁内整理番号Ａ
６１ Ｋ ３１１５５ ６６６４−４Ｃ［相］発 明
者 ディヴイッド エラ アメリカ合衆国。
ポレーテツド 第１頁の続き ［相］Ｉｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁内整理番号Ａ
６１ Ｋ ３１１５５ ６６６４−４Ｃ［相］発 明
者 ディヴイッド エラ アメリカ合衆国。
チ、シイ−゛ ン、コルビイ コ
０７７２６ ニュージャーシイ、マナラパート ２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 構造式 〔式中Ｒ８は であシ、ｎ及びｍはそれぞれ独立してｏ、１゜２、３．
４．５から選ばれ、Ｘは−ＮＲであシ、Ｙは−Ｒ又は−
ＮＲＲであり；ここでＲはそれぞれ独立して水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル（１−６個の炭素原子を
有するもの）ｔシクロアルキルおよびシクロアルケニル
（３−６個の炭素原子を有するもの）；ヘテロシクリノ
呟ヘテロアリール（３−６個の項内原子を有し、そのう
ちの１個ないし複数の原子はＮ、Ｏ又はＳである）であ
る。〕を有する化合物及びその薬学的に許容される塩と
エステル。 ２、ＸがＮＨ又はＮＣＨ，である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 ３、ＹがＲである特許請求の範囲第２項に記載の化合物
。 ４、ＹがＮＲＲである特許請求の範囲第３項に記載の化
合物。 ５、Ｒが独立的にＨ及びＣ□−０３アルキルから選ばれ
る特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、Ｒ８が λπ１ である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、Ｒ８が である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８．８８が である特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９、 構造式 〔式中Ｗは であり、ｎ及びｍはそれぞれ独立して０，１゜２、３．
４．５から選ばれ、Ｘは−ＮＲであり、Ｙは−Ｒ又は−
ＮＲＲであり；ここでＲはそれぞれ独立して水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル（１−６個の炭素原子を
有するもの）ニジクロアルキルおよびシクロアルケニル
（３−６個の炭素原子を有するもの）；ヘテロシクリル
、ヘテロアリール（３−６個の環内原子を有し、そのう
ちの１個ないし複数の原子はＮ、０又はＳである）であ
る。〕を有する化合物またはその薬学的に許容される塩
またはエステルを含有する抗生物質活性を有する組成物
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US603036 | 1984-04-23 | ||
| US06/603,036 US4696923A (en) | 1984-04-23 | 1984-04-23 | 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60233078A true JPS60233078A (ja) | 1985-11-19 |
Family
ID=24413821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60085610A Pending JPS60233078A (ja) | 1984-04-23 | 1985-04-23 | ６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐メチル‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4696923A (ja) |
| EP (1) | EP0161541B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60233078A (ja) |
| CA (1) | CA1274514A (ja) |
| DE (1) | DE3580862D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6363680A (ja) * | 1986-09-05 | 1988-03-22 | Nippon Redarii Kk | （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
| JPS63255280A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-10-21 | Nippon Redarii Kk | （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−置換−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
| WO1991009860A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | New carbapenem derivative |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4997936A (en) * | 1977-10-19 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| US4866171A (en) * | 1987-04-11 | 1989-09-12 | Lederle (Japan), Ltd. | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate |
| CA2022382A1 (en) * | 1989-08-02 | 1991-02-03 | Susumu Nakagawa | Piperidylthiocarbapenem derivatives |
| AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| AU682510B2 (en) * | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
| US5783703A (en) * | 1993-07-01 | 1998-07-21 | Lederle (Japan), Ltd. | Sulfur-containing compounds method for their use and prodction |
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| JPS5916892A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
| JPS5951286A (ja) * | 1982-09-10 | 1984-03-24 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体の製造法 |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
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| EP0060077A1 (en) * | 1981-03-04 | 1982-09-15 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use |
| ES514240A0 (es) * | 1981-08-03 | 1984-04-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| KR900006449B1 (ko) * | 1982-08-24 | 1990-08-31 | 상꾜 가부시끼가이샤 | 아제티디논 화합물의 제조방법 |
-
1984
- 1984-04-23 US US06/603,036 patent/US4696923A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-16 CA CA000479274A patent/CA1274514A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-22 EP EP85104844A patent/EP0161541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-22 DE DE8585104844T patent/DE3580862D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-23 JP JP60085610A patent/JPS60233078A/ja active Pending
Patent Citations (4)
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| JPS63255280A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-10-21 | Nippon Redarii Kk | （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−置換−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
| WO1991009860A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | New carbapenem derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4696923A (en) | 1987-09-29 |
| DE3580862D1 (de) | 1991-01-24 |
| EP0161541B1 (en) | 1990-12-12 |
| EP0161541A1 (en) | 1985-11-21 |
| CA1274514A (en) | 1990-09-25 |
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