JPS5916892A - カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規なカルバペネム−３−カルボン酸誘導体お
よびその薬理上許容される塩並びにその製法に関するも
のである。

上記式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基
またはＲ’Ａ−基Ｃ式中、Ｒ４は水酸基、°ｒアルコキ
シ基アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ア
リールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ
基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミ７基またはア
シルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しく
はフェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。

〕を表わし　ｕ２は環炭素鋼に窒素原子、酸素原子、硫
黄原子、スルフィニル基、スルホニル基またはカルボニ
ル基が介在していてもよい置換若しくは非置換の４員項
乃至８員環を形成する環状脂肪族アミン残基を表わし、
その環炭素原子に結合する置換基はアルキル基、アルコ
キシアルキル基、シアノアルキル基、ハロゲノアルキル
基、アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、
アシルオキシ基、アシルアミノ基、シアノ基、アジド基
、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基、アルギルチオ基、アルキルスルフィニル基、ア
ルキルスルホニル基またはニトロ基からなる群から選択
されたものであり、その環窒素原子に結合する置換基は
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラ
ルキル基、アシル基、フェナシル基、スルフオ基；アル
コキシスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルケニ
ルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアル
キルスルホニル基、シクロアルキルアルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基：アラルキルスルホニル基、
ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアラルキルスルホ
ニル基、５ 式−〇−Ｎ−Ｒ基（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または
異なって水素原子または低級アルキル基を示す。〕 ７ は異なって水素原子または低級アルキル基を示し、２は
酸素原子、硫黄原子または低級アルキル基で置換されて
いてもよいイミノ基を示す。）、アルコキシカルボニル
基またはアラルキルオキシカルボニル基からなる群から
選択されたものであって、上記の♀素原子に結合する置
換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ア
ミノ基、ハロゲン原子、低級脂肪族アシルオキシ基、低
級脂肪族アシルアミ／基、シア／基、アジド基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基
、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基または −または異なって水素原子または低級アルキル基を示す
。）からなる群から選択されたものでさら【置換されて
いてもよく、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を表わす。

前記一般式Ｔｌ）において、Ｒ１は好適には水素原子；
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｅｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル　ｎ　　／（ブチル、イソペンチルのような直鎖
状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えばメトキシ
、エトキシ、ｎ　−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、インブトキシ、θθＣ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アル
コキシ基または ＲＡ−基 （式中、Ｒ’ｌは水酸基；例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低級アルコキ
シ基；例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、インブチリルオキシのような低級脂肪族
アシルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボニルオキ
シ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシのよう
なアラルキルオキシカルボニルオキシ基などのアシルオ
キシ基；例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、フロパンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基；例えばベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシのようなアリー
ルスルホニルオキシ基；例えばトリメチルシリルオキシ
、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基；メルカプト基；例えばメ
チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピ
ルチオのような低級アルキルチオ基；アミ７基または例
えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリ
ルアミ／、イソブチリルアミノのような低級脂肪族アシ
ルアミ／基を示し、ＡＩ／′ｉ例えばメチレン、エチレ
ン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、インプ
ロピリデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチ
レン、ペンチリデン、２．２．２−　）リフルオロエチ
リデン、３，３゜３−トリプルオロプロピリデン、ベン
ジリデンのようなトリフルオロメチル基若しくはフェニ
ル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）であり
　Ｒ２は好適には例えば２−アゼチジニル、３−アゼチ
ジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピ
ペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ヘキサヒ
ドロ−ＩＨ−アゼピン−４−イル、オクタヒドロアゾシ
ン−５−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、５−
オキサゾリジニル、５−チアゾリジニル、２−モルホリ
ニル、１１４−チアサン−２−イル、ヘキン残基であり
、その甲炭素原子に結合する置換基は好適には例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、θｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、インペンチルのような直鎖状若しくは分
枝鎖状の低級アルギル基、例えばメトキシメチル、エト
キシメチル、Ｄ−プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チル、ｎ−ブトキシメチル、メトキシエチル、３−メト
キシプロピル、２−メトキシプロピル、４−エトキシブ
チルのような低級アルコキシアルキル基、例えばシアノ
メチル、シアノエチル、３−シア／プロピル、２−シア
ノプロピル、４−シアノブチルのようなシア／低ｆ＆ア
ルキル基、例えばトリフルオロメチル、２−フルオロエ
チル、２，２．２−）！Ｊフルオロエチル、２−クロロ
エチル、２−ブロモエチル、３−フルオロプロピル、２
−フルオロプロピル、４−クロロブチル、３−フルオロ
ブチルのヨウなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、インブトキシ、ｅｅＣ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状の（ｆ！１
級アルコキシ基、水酸基、アミ／基、例えば弗素、塩素
、臭素、沃素のようなハロゲン原子、例えばアセトキシ
、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチ
リルオキシのような低級脂肪族アシルオキシ基、例えば
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルア
ミ／、インブチリルアミノのような低級脂肪族アシルア
ミ／基、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−７’ロ
ボキシ力ルボニル、イソプロポキシカルボニル、７ｌ−
７）キシカルボニル、イソブトキンカルボニル、ＩＩ！
ＱＣ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−フ）キシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、例えばエチルチオ、エチルチオ、ｎ　−プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチル
チオのような百鉛状若しくは分枝鎖状の低級アルキルチ
オ基、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル
、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニ
ル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル
のような直鎖状５（７くは分枝鎖状の低級アルキルスル
フィニル基、例えば・メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、ｎ−７’ロピルスルホニル、イソフロビルスルホ
ニル、ｎ−ブチルスルホニル、インブチルスルホニルの
ような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキルスルホニ
ル基またはニトロ基からなる群から選択されたものであ
り、その環窒素原子に結合する置換基は好適には例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、θｅｃ−フチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、インペンチルのような直鎖状若しくは
分枝鎖状の低級アルキル基、例えばビニル、アリル、１
−プロペニル、インプロペニル、２−フチニル、７−ペ
ンテニルのような低級アルケニル基、例えハエチニル、
２−プロピニル、２−ブチニル、４−ペンチニルのよう
な低級アルキニル基、例エバシクロプロビル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルのようなシクロ低級アルキル基、例えばシクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
、シクロヘキシルエチル、シクロへブチルメチル、２−
シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、３
−シクロペンチルプロピル、２−シクロペンチルプロピ
ル、３−シクロへキシルプロピル、２−７クロへキシル
プロピル、４−シクロペンチルブチル、３−シクロへキ
シルブチルのような低級シクロアルキルアルキル基、例
えばフェニル、ナフチルのようなアリール基、例えばベ
ンジル、フェナシル、３−フェニルプロピルのようなア
ラルキル基、例えはホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、アクリロイル、メタアクリ
ロイル、クロトノイル、インクロトノイル、プロピオロ
イル、メチルプロピオロイルのような低級脂肪族アシル
基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカ
ルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニルのような低級シクロアルカンカルボニル基、
例えばシクロプロピルアセチル、シクロブチルアセチル
、シクロペンチルアセチル、シクロへキシルアセチル、
３−シクロペンチルプロピオニル、３−シクロへキシル
プロピオニル、４−シクロペンチルブチリル、４−シク
ロへキシルブチリルのような低級シクロアルキルアルカ
ノイル基、例えばベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナ
フトイルのような芳香族アシル基、例えばフェニルアセ
チル１−ナフチルアセチル、３−フェニルスルホニル、
ヒドラトロボイル、シンナモイル、フェニルプロヒオロ
イルのヨウな芳香脂肪族アシル基、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、４−チアゾ
ールカルボニル、５−ピリミジンカルボニル、２−ピラ
ジンカルボニルのような複素環アシル基、例えば２−チ
ェニルアセチル、３−（２−チェニル）プロピオニル、
４−チアゾリルアセチル、２−ピリジルアセチル、４−
ピリジルアセナル、５−ピリミジルアセチルのような複
素環脂肪族アシル基、例えば１−アジリジンカルボニル
、１−アゼチジンカルボニル、３−アゼチジンカルボニ
ル、１−ピロリジンカルボニル、２−ピロリジンカルボ
ニル、３−ピロリジンカルボニル、１−ピペリジンカル
ボニル、２−ピペリジンカルボニル、４−ピペリジンカ
ヤ、＝ヤ俵左ヤホリよりヤボ＝ヤ。ような−テロシクリ
ルカルボニル基若しくは例えば１−アジリジニルアセチ
ル、１−アゼチジニルアセチル、３−アゼチジニルアセ
チル、１−ピロリジニルアセチル、２−ピロリジニルア
セチル、３−ピロリジニルアセチル、３（２−ピロリジ
ニル）プロピオニル、ピペリジノアセチル、２−ピペリ
ジニルアセチル、４−ピペリジニルアセチル、モルホリ
ノアセチルのようなヘテロシクリル脂肪族アシル基等の
アシル基、フェナシル基、スルフオ基、例えばメトキン
スルホニル、エトキシスルホニル、ｎ−プロポキシスル
ホニル、インプロポキシスルホニルのような低級アルコ
キシスルホニル基、例えばメチルスルホニル、エチルス
ルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ｎ−ブチルスルホニル、インブチルスルホニル
のような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキルスルホ
ニル基、例え＋ｉアリールスルホニル、イソプロペニル
スルホニル、２−ブテニルスルホニルのような低級アル
ケニルスルホニル基、例えばエチニルスルホニル、２−
−ｆロビニルスルホニル、２−７”チニルスルホニルの
ような低級アルキニルスルホニル、ｊｔＬ例えばシクロ
プロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロ
ペンチルスルホニル、シクロへキシルスルホニルのヨウ
ナ低級シクロアルキルスルホニル基、例えばシクロプロ
ピルメチルスルホニル、シクロブチルメチルスルホニル
、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメ
チルスルホニル、２−シル、２−シクロペンチルプロピ
ルのような低級シクロアルキルアルキル基、例えばフェ
ニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチ
ルスルホニルのようなアリールスルホニル基、例えばベ
ンジルスルホニル、フェネチルスルホニル、３−フェニ
ルプロピルスルホニル、２−フェニルプロピルスルホニ
ルのようなアラルキルスルホニル基、例えば２−チェニ
ルスルホニル、４−チアゾリルスルホニル、２−ピリジ
ルスルホニル、４−ピリジルスルホニルのようなヘテロ
アリールスルホニル基、例えば２−チェ２−ピリジルメ
チルスルホニル、４−ピリジルメチルスルホニルのよう
なヘテロアラルキルスルホニル基、 ５ 式−〇−Ｎ−Ｒ’基（式中、Ｒ５およびＲ６は同一また
は異なって水素原子または例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピルのような低級アルキル基を示す
。）、 は異なって水素原子または例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピルのような低級アルキル基を示し
、２は酸素原子、硫黄原子または例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アル片ル基
で置換されていてもよいイミノ基を示す。）、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アル
コキシカルボニル基または例えばベンジルオキシカルボ
ニル、フェネチルオキシカルボニルのようなアラルキル
オキシカルボニル基からなる群から選択されたものであ
って、上記の窒素原子に結合する置換基は好適には例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよう
な低級アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、インプロポキシのような低級アルコキシ基、
水酸基、アミｌ基、例えば弗素、塩素、臭素のようなハ
ロゲン原子、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、
ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシのような低級
脂肪族アシルオキシ基、例えばアセチルアミ１１プロピ
オニルアミノ、ｎ−ブチリルアミ／、イソブチリルアミ
ｌのような低級脂肪族アシルアミ／基、シア／基、アジ
ド基、カルホキフル基、例えばエトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、例えばメチルチオ、エチルチオ、
ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオのような低級アル
キルチオ基、例工ばメチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソフロビルスル
フィニルのような低級アルキルスルフィニル基、例エバ
メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−グロビルス
ルホニル、イソプロピルスルホニルのような低級アルキ
ルスルホニル基、ニトロ基または −または異なって水素原子または例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アルキル基
を示す。）からなる群から選択され７ｔものでさらに置
換されていてもよく、Ｒ５は好適には水素原子；例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状若
しくは分枝鎖状の低級アルギル基；例えば２−ヨードエ
チル、２，２−ジブロモエチル、２，２．２−）リクロ
ロエチルのようなハロゲ／低級アルキル基；例えばメト
キシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチルのよう
な低級アルコキシメチル基；例えばアセトキンメチル、
プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル
、インブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
のような低級脂肪族アシルオキシメチル基；例えば１−
メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−ｎ−プロポキシカルボニルオキ
シエチル、１−インプロポキシカルボニルオキシエチル
、？　　”　　メトキシカルボニルオキシエチル、１−
イソブトキシカルボニルオキシエチルのような１−低級
アルコキシカルボニルオキシエチル基；例工ばベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジルのようなアシルキル基；ベンズヒドリル基
；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル基またはフタリジル基である。

前記一般式（１）における特に好適な化合物としては、
Ｒが水素原子、エチル基、α−ヒドロキシエチル、α−
アセトキシエチル、α−プロピオニルオキシエチル、α
−ｎ−ブ刊ルオキシエチル、α−アミノエチル、α−ア
セチルアミ／エチル、α−プロピオニルアミノエチル、
α−ｎ−ブチリルアミノエチルのようなα位が水酸基、
アミ７基、低級脂肪族アシルオキシ基若しくは低級脂肪
族アシルアミノ基で置換されたエチル基、１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル、１−アセトキシ−１−メチルエ
チル、１−プロピオニルオキシ−１−メチルエチル、１
−ｎ−ブチリルオキ−／−１−メチルエチル、１−アミ
ノ−１−メチルエチル、１−アセチルアミ７〜１−メチ
ルエチル、１−プロピオニルアミノ−１−メチルエチル
、１−ｎ−ブチリルアミノ−１−メチルエチルのような
α位が水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシルオキシ基若
しくは低級脂肪族アシルアミノ基で置換されたイソプロ
ピル基またはメト牛シ基であシ、 Ｃ式中％（Ｎは２−あるいは３−アゼチジニル、２−あ
るいは３−ピロリジニル、２−オキソピロリジン−３−
イル、２−．３−あるいは４−ピペリジニル、２−モル
ホリニル、５−チアゾリジニル、１．４−チアサン−２
−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒ
ドロピリダジン−４−イルのような炭素鎖に窒素原子、
酸素原子、硫黄原子またはカルボニル基が介在していて
もよい４乃至６員環状脂肪族アミン残基を示し、又は水
素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
のような低級アルキル基、メトキシメチル、メトキシエ
チル、ｎ−プロポキシメチル、インプロポキシメチル、
ｎ−ブトキシメチル、メトキシエチル、３−メトキシプ
ロピル、２−メトキシプロピル、４−エトキシブチルの
ような低級アルコキシアルキル基、シアノメチル、シア
ノエチル、３−シアノプロピル、２−シア／プロピル、
４−シアノブチルのようなシアノ低級アルキル基、トリ
フルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２．２−ト
リフルオロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシの
ような低級アルコキシ基、水酸基、弗素原子、アセトキ
シ、プロピオニルオキシのような低級脂肪族アシルオキ
シ基、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イ
ソプロピルチオのような低級アルキルチオ基、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル
、イソプロピルスルホニルのような低級アルキルスルホ
ニル基を示し、Ｙは水素原子、２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルのよ
うなヒドロキシ低級アルキル基、トリフルオロメチル、
２−フルオロエチル、２，２．２−１！Ｊフルオロエチ
ルのようなハロゲノ低級アルキル基、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、インブチリル、グリ
シル、アラニル、β−アラニルのような低級脂肪族アシ
ル基、フェニルアセチル、シンナモイルのような芳香脂
肪族アシル基、フェナシル基、スルフオ基、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、ｎ−７’口ピルスルホニル
、　　　。　　　　　　　　−Ｖイソプロピルスルホニ
ルのような低級アルキルスルホニル基、 ５ 式−己−Ｎ−Ｒ’基（式中、Ｒ５およびＲ６は同一また
は異なって水素原子またはメチル、エチルのような低級
アルキル基を示す。）またはカルバモイル基を示す。〕
で表わされる置換基であり、Ｒ３が水素原子、ピバロイ
ルオキシメチル基または（５−メチル−２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である化合物
をあげることができる。

さらに、最も好適な化合物としては、ＲがαＸは水素原
子、メチル基、メトキシ基、弗素原子、メチルチオ基、
メチルスルホニル基またはメチルスルホニル基を示し、
Ｙけ水素原子、ホルミル基、アセチル基、グリシル基、
アラニル基またはアセトイミドイル基を示す。）で表わ
される基であり、Ｒが水素原子である化合物をあげるこ
とができる。

本発明に係る前記一般式（１）を有する化合物は新規化
合物であり、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌等の感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有する広範囲抗生
物質である。

チェナマイシンはダラム陽性菌に対して強力な抗菌活性
を示すだけでなく、緑膿菌を含む広範囲のダラム陰性菌
に対して強い活性を示す抗生物質である。近年、チェナ
マイシンおよびその誘導体の合成法がメルク社において
確立され、新規化合物の合成が可能とな、す、以後多数
のチェナマイシン誘導体が合成されている（特開昭５５
−２７１６９号；特開昭５６−５４７８号等）。また一
方において、チェナマイシンの類縁化合物としてチェナ
マイシンの１位メチレン基を硫黄原子で置換したペネム
化合物の合成に関する報告も多くなっている。しかしな
がらいずれの場合にモ抗菌力においてチェナマイシンを
凌駕する化合物は、文献上殆ど知られていない。

本発明者らは、長年に亘ってチェナマイシン関連化合物
の合成に関して研究を重ねた結果、カルバペネム骨格の
２位に環状脂肪族アミン置換分を有するチェナマイシン
誘導体が強力な抗菌活性を有することを見い出し、更に
本発明による化合物のあるものは従来最も強力な抗菌剤
と云われているチェナマイシンよりもさらに強力な抗菌
作用を有することを明らかにすることができた。

なお、前記一般式（１）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体および立体異性体が存在し、
これらの異性体がすべて単一の式で示されているが、こ
れによって本発明の記載の範囲は駆足されるものではな
い。し、かじながら、好適には５位の炭素原子がチェナ
マイシン同一配位すなわちＲ配位を有する化合物を選択
することができる。

また、前記一般式（１）において、Ｒか水素原子である
カルボン酸化合物瘉′ま必要に応じで薬理上許容される
塩の形にすることができる。そのような塩としては、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ／
ラムのような無機金属の塩、リジン、アルキニンのよう
な塩基性アミ／陳の塩するいはアンモニウム、シクロヘ
キフルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、ト
リエチル゛Ｔンモニウムのようなアンモニウム塩Ｉｌｌ
’ｓあげることができるが、好適には酸エステル化合物
は必要に応じて酸（＝ｊ加塩の形にすることができる。

そのような塩としては基設） 酸、果化水嬬敵の工うな鉱酸の塙あるいはシュン 汀？、酒石酸、クエ材酸のような冶機酸の塩火あげるこ
とができるが、好適には塩酸塩である。なお、上記の本
発明の化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
必要に応じて水和物の形にすることもできる。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、チェナマ
イシン誘導体であり、その２位に環状脂肪族アミンで置
換されたメルカプト基を有する新規な化合物の一群であ
り、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし医薬とし
て有用な化合物である素、あるいはそれらの活性を表わ
す化合物の重要合成中間体である。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としては例えば以下の表に記載する化本例示化合物に
おいては上述したように立体異性体が存在するが、それ
らの異性体で好適なものとしては、（ＳＲ＋６８）配位
および（５Ｒｓ６Ｒ）配位を有する化合物並び［６位置
換基のα位に水酸基、アセトキシ基、アミノ基、アセト
アミド基のような置換分を有する場合はその配位がＲ配
位である化合物をあげることかできる。

本発明による新規化合物（１）は以下に示す方法によっ
て製造することができる。

（２）　　　　　　　　　　（３１（４１（５１（１１ 上記式中、　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述したものと同
意義を示し、Ｒ１１は水屋原子、アルキル基、アルコキ
シ基またはＨＩＫ八−基（式中、Ｒ１６は水酸基、アル
コキシ基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリル
オキシ基、アシルチオ基、アルキルチオ及、アシルアミ
ノ基またはアラルキルアミノ基を示し、Ａはトリフルオ
ロメチル蒸着しくけフェニル基で置換されてもよいアル
キレン基な示す。）を表わし、Ｒ１２はカルボキシル基
の保投基をン叱わし、１１　　）まアルカンスルホニル
基、アリールスルホニル基、ジアルキルホスホリル基ま
たはジアリールホスホリル基を表わし、Ｒ１１＋　は３
Ｒ炭素鎖に保護された窺素原子、酸素原子、硫黄原子、
スルフィニル基、スルホニル基またはカルボニル基が介
在していてもよい置換若しくは非置換の４員環乃至８員
猿を形成する環状脂肪族アミン残基を表わし、その環炭
素原子に結合する置揄基はアルキル基、アルコキシアル
ギル基、シアノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アル
コキシ基、保護された水酸基、保護されたアミノ基、ハ
ロゲン原子、アシルオキシ基、アシルアミノ基、シアノ
基、アジド基、保詭され１こカルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、アルキルチオ基、ア
ルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基またはニ
トロ基からなる群から選択されたものであり、その猥窒
累原子を′エアミノ基の保護基で置換され”（二いるか
あるいはアルキル基、アルケニル基、アルΦニル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール
基、アラルキル基、つ′シル基、フェナシル基、保護さ
れたスルフオ基、アルコキシスルホニル基、アルキルス
ルホニル基、アルクニルスルホニル基、アルキニルスル
ホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキ
ルアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラ
ルキルスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘ
テロアラルキルスルホニル＆、　式−Ｊ＝Ｎ−Ｒ”基（
式中　　Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ６′は低級アルキル基また基（式中、Ｒ７およびＲＢ
は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を
示し、２は酸素原子、硫黄原子または低級アルキル基で
置換されていてもよいイミノ基を示す。）、アルコキシ
カルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基から
なる鮮から選択されたもので置換されており、上記の窒
素原子に結合する置換基は低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、保護された水酸基、保護されたアミノ基、ハロ
ケン原子、低級脂肪族アシルオキシ基、低級脂肪族アシ
ルアミノ基、シアノ基、アジド基、保護されたカルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基
、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル＆、
　低級アルキルスルフニル基、ニトロ基またｉま式−Ｎ
＝（、！−ＮＨＲ”’基（式９ 中、　Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ
１０′は低級アルキル基または窒素原子の保護基を示す
。）からなる群から選択されたものでさらに置換されて
いてもよい。

本合成法は一般式（２）を有する化合物に塩基存在下、
無水アルカンスルホン酸、無水アリールスルホン酸、ジ
アルキルホスホリルハライドまたはジアリールホスホリ
ルハライドを反応させて一般式（３）を有する化合物を
製造し、得られた化合物（３）ヲ単離することなく塩基
存在下一般式（４）を有するメルカプタンを反応させて
一般式（５）を有する化合物を製造し、次いで所望に応
じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒ１２の
除去反応並びにＲ１＋およびＲ１６ｒｃ含まれるそれぞ
れ対応する保護基を除去して水酸基、アミノ基、環状ア
ミン基、スルフォ基およびメルカプ（式中、Ｒ５および
Ｒ６は前述したものと同意義を示す。）に変換する反応
若しくはアシルアミノ基に変換する反応に適宜組合せて
付して、一般式（１）を有する本発明の目的化合物を製
造する反応である。

本発明の方法を実施するに当って、前記一般式（２）を
有″する化合物を無水アルカンスルホン酸、無水アリー
ルスルホン酸、シアルギルホスホリルハライドまたはジ
アリールホスホリルハライドと反応させて前記一般式（
３）を有する化合物を製造し、次いで得られた化合物（
３）に前記一般式（４）ヲ有するメルカプタン化合物を
反応させて、一般式（５）を有する化合物を製造する反
応は、不活性浴剤［１月盆基共存下で好適に行なわれる
。前記化合物（２）から前記化合物（３）を得る反応に
おいて曲用されろ無水アルカンスルホン酸としては例え
ば無水メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水
アリールスルホン酸としては例えハ無水ベンゼンスルホ
ン酸、無水ｐ　−トルエンスルホン酸、ジアルキルホス
ホリルハライドとして１１例えばジメチルホスホリルク
ロライド、ジエチルホスホリルクロライド、ジアリール
ホスホリルハライドとしては例えばジフェニルホスホリ
ルクロライド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどを
あげることができるが、これらの試剤のうちでは特に無
水トルエンスルホン酸マタはジフェニルホスホリルクロ
ライドが好適である。使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、例えば塩化メチレン、
Ｌ２−’）クロロエタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭素類、アセトニトリルのようなニトリル類または
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのよ５なアミド類があげられる。また使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好躊
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
４−ジメヂルアミノビリジンのような有１幾塩基があげ
られる。

反１６温度には特に限定はないが、副反応を抑えるため
にを工比較的低温で行なうのが望ましく、通常は一２０
℃乃至４０℃位で行なわれる。反応時間は主に反応温度
、反応試薬の種類によってゲＬなるが１０分乃至５時間
である。

かくして得られた前記化合物（３）は単離することなく
反応混合液を塩基存在下前記一般式（４）を有スるメル
カプタンと処理することができる。

本七稈において使用さ」１．る塩基としてはトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基
または炭酸カリウム、炭酸ナトリウノ、のような無機塩
基があげられる。

反応湯度には％に限定はないが、通常は一２０℃乃至室
温で行なわれる。反応時間は３０分乃至８時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（５）は常法忙従って
反ＬＥ、混合物から採取される。例えば反応混合液また
は反応混合物の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和
しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することＫ
よって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、
再沈澱またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することができる。

次いで、得られた化合物（５）は必要に応じて常法に従
ってカルボキシル基の保護基Ｒ４２の除去処理を行って
、カルボン酸誘導体に変換することができる。保睦基の
除去はその種類忙よって異なるが、一般にこの分野の技
術で知られている方法によって除去される。好適には反
応は前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換基Ｈ
＋２がハロゲノアルキル基、アラルキル基、ベンズヒド
リル基などの還元処理によって除去し得る保護基である
化合物を還元剤と接触させろことによって達成される。

本反応に使用される還元剤としてはカルボキシル基の保
睦基が例★ば２゜２−シフロモエチル、２．２．２−）
リクロロエチルのようなハロゲノアルキル基である場合
には亜鉛および酢酸が好適であり、保護基が例えはベン
ジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基または
ベンズヒドリル基である場合にはく【工部ｃ化カリウム
のようなアルカリ金属硫化物が’ｊＪ”　；ｉ〜である
。反応は浴剤の存在Ｆで行なわれ。

使用される浴剤としては不及Ｌ６に関与しないものであ
れは、行に限定はないか、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテルｂ、昨ｍのような脂肪酸およびこれらの
有機溶剤と水との混合浴斤］が々１Ｊａである。反応温
度は通常は０℃乃至電温伺近であり、反応時間は原料化
合物および還元剤の拙類忙よって異なるが、超常は５分
間乃至１２時間である。

反し１Δ、トチ後、カルボキシル基の保護基の除去縦比
、の１」的化合″＋ｖＪは常法１’ｃ従って反応混合物
から採取される。例えば反応混合物より析出した不浴物
をｔＪ去して後、有機浴剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去
することによって得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
例えば再結晶法１分取用ＷＩＪｇ！クロマトグラフィー
、カラムクロマトグラフィーなどによって精製すること
ができる。

また、化合物（５）において置換基Ｒ１１がアシルオキ
シ基、トリアルキルシリルオキシ基、アシルアミノ基ま
たはアラルキルアミノ基を有する時あるいは置換基Ｈ＋
５　に含まれる屋素原子がアシル基またはアラルキルオ
キシカルボニル基のような保護基を有する時には所望に
応じて、以下に記載するように常法に従ってそれぞれの
保護基を除去して対応する水酸基またはアミノ基である
化合物に変換し、さらにこのよう圧して得うれた化合物
を上述したカルボキシル基の保護基Ｒ１２の除去反応に
付することかできる。すなわち、前記一般式（５）を有
する化合物から、一般式（１）を有する化合物の置換基
Ｒ１が水酸基を有する化合物を製造する反応は、一般式
（５）ヲ有する化合物のうちのＲがアシルオキシ基ある
いはトリアルキルシリルオキシ基を有する化合物より水
酸基のアシルあるいはトリアルキルシリル保諌基を除去
することによって達成される。

Ｒ１１がアセトキシのような低級脂肪族アシルオキシ基
を有する場合九は、反応は相当する化合物（５）ヲ水性
溶剤の存在下で塩基で処理することにより実施すること
かできろ。使用される溶剤としては通常の加水分解反応
に使用される溶剤であれば特に限定は１．Ｃいが、水あ
るいは水とメタノール、エタノール、ロープロバノール
のよう１、ｃアルコール類若しくはテトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類などの有機溶剤との混
合溶剤が好適である。また、使用される塩蔵としては化
合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いて
行なわれろ。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑
制するために０℃乃至室温付近が好適である。反応に要
する時間は原料化合物の４１類および反応温度など虻よ
って異なるが、通常は１乃至６時間である。

さらに上記の置換基Ｒ１１がベンジルオキシカルボニル
オキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基を有
する場合には、反応に相当する化合物（５）を還元剤と
接触させることによって実施することができろ。本反応
に使用される還元剤の種類および反応条件はＡｉＪ述し
たカルボキシル基の保護基Ｒ＋２　であるアラルキル基
を除去する場合と同様であり、従ってカルボキシル基の
保護基Ｒ１２も同時に除去することができる。なお、本
還元反応によって、前記一般式（５）を有する化合物の
うちの置換＆　Ｒ”　およびＲ１５がアミノ基の保護基
であるベンジルオキシカルボニル−ＪＬ＜はｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニルＪｌるいはジフェニルメチルのようなアラルキ
ル基を有する化合物よりこれらの保護基を除去して和尚
するアミン化合物に変換することができろ。

また、上記の置換基Ｒ１１がｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキシ＆
を有する場合には、反応は相当する化合物（５）をフッ
化テトラブチルアンモニウムで処理することにより実施
することができる。

使用される溶剤としては１１？！／を限定はないが、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好
適である。反応は室温付近において１０乃至１８時間処
理することによって好適に行なわれる。

また、前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換＆
Ｒ１１および／またはＲＩ５がアミノ基の保護基であろ
トリフルオロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよ
うなハロゲノアセチル基を有する場合には、その除去反
応は相当する化合物（５）ヲ水性溶剤の存在下で塩基で
処理することにより実施することができる。本反応に使
用される塩基の種類および反応条件は前述した置換基１ Ｒにおけろ水酸基の低級脂肪族アシル保護基を除去する
場合と同様である。

前記一般式（１）を有する化合物のうち、置換基５ 前述したものと同意義を示す。）を表わす化合物を製造
する反応は前述した反応によって得られる一般式（１）
を有する化合物（Ｒ２が環状脂肪族アミン残基であり、
；Ｎｕ　＆を有するもの）を一般式 ％式％ （式中、Ｒ５およびＲ’）２前述したものと同意義を示
し、Ｒ１６は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような低級アルキル基を示す。）を有する
イミドエステルと接触させることによって達成される。

反応に使用されろ溶剤としては特に限定はないが、ｐＨ
ｇ付近に保たれたリン酸緩衝液の使用が好適である。反
応温度は０℃乃至室温付近の比較的低温が望まし７く、
反応時間は通常１０分乃至２時間である。

以−ヒの各ねの反応を実施した後、各反応の目的化合物
１ま常法に従って反応混合物から採取され、必要ならば
常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、
カラムクロマトグラフィーなどＫよってさらに精製する
ことができる。

前記一般式（１）を有する化合物のうち、置換基Ｒ２の
環状アミン基がアシルアミノ糸を表わす化合物を製造す
る反応は前述した反応によって得られる一般式（１）を
有する化合物（２位の環状脂肪族アミン残基が：：ＮＨ
基を有するの）をカルボン酸あろい１まその反応性酵導
体である酸ハライド、酸無水物または活性エステル等と
反応させることによって達成される。

ｌ５Ｉ一応に使用される酸ハライドとしては、例えば酢
酸クロリド、プロピオン酸クロリドのよう１：【酸クロ
リドが好適であり、酸無水物としては例えば無水酢酸の
ようなカルボン酸無水物若しくは例えはカルボン酸とク
ロル炭酸エチルとの混合酸無水物が好適であり、活性エ
ステルとしては例えばカルボン酸のｐ−ニトロペンシル
ニス７−ル、　　２．４．５−　）　ＩＪ　クロルフェ
、−ルエステル、シアンメチルエステル、Ｎ−７タロイ
ルイミドエステル、Ｎ−オギシコハク酸イミドエステル
等が好適である。なお、カルボン酸を使用する場合には
、常法に従って例えばジシクロへキシルカルボジイミド
、カルボニルジイミダゾールのような脱水剤あるいはジ
メチルホルムアミドとオキシ塩化リン若しくは塩化チオ
ニル１．Ｃどから調製されるビルスマイヤー試薬等が如
テ１である。

本反応は常法に従って上記のアシル化剤を使用して緩価
溶液中または不活性有機溶剤中塩基共存下で好適に行な
われる。使用される溶剤としては例えばリン酸緩衝溶液
（ｐＨ””　ａ、ｏ〜８．５）、塩化メチレン％　１，
２−ジクロロエタン、りｏ　。

ホルムのようなハロゲン化炭素類、アセトニトリルのよ
うなニトリル類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド
類があげられる。

また使用される塩基としｉ）よ化合物の他の部分、特に
β−ラクタム３ＪｊＫ影響を与えないものであれば特に
限定はないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソノロ
ビルエチルアミン、ピリジン、２．６−ルチジンのよう
な有機塩基があげられる。

反応温度にＩ′！特に限定はないが、副反応を抑えろた
めＫは比較的低温で行なうのが望ましく、通常は一２０
℃乃至室温で行なわれる。反応時間は主に反応温度、反
応試薬の撞類によって異なるが、１０分乃至５時間であ
る。

反応終了後、本反応の目的化合物（１）は猟法圧従って
反応混合物から採取される。例えば緩衝溶液中より目的
化合物（１）を得る場合には反応混合液をタイアイオン
ＨＰ−２０ＡＣ）　（三菱化成工業＃）のようなカラム
クロマトを使用するこ”とができろ。有機溶剤中より目
的化合物（１）を得る場合には水と混和しない有機溶剤
の溶液を水洗後、溶剤を留去するう得られた目的化合物
は必要ならげ゛帛法、例えば再結晶、再沈澱またはクロ
マトグラフィーなどによって更に精製することができる
。

本発明の前記一般式（１）ヲ有するカルバペネム−３−
カルボン醗酵導体は、すぐれた抗菌作用を示すものであ
るかあるい）よそれらの抗菌作用を示す化合物の重要合
成中間体である。そのうちの抗菌作用を示す化合物につ
いてその活性を寒天平板希釈法により測定したところ、
例えば′黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのダラム陽性菌
および大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、
エンテロバクタ−１緑膿菌などのグラム陰性菌を包含す
る広範囲な病原菌に対して強力な活性を示した。

従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
めの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与あるいは静脈
内注射剤、筋肉内注射剤などによる非経口投与があげら
れる。投与量は年令、体重、症状など並びに投与形押お
よび投与回数によって異なるが、通常は成人に対して１
日約２００乃至３０００■を１回また１ｉ数回に分けて
投与ずろ。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１ （５Ｒ、６８、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−オキソカルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（８０Ｑ）のアセトニトリル浴液（３
−）に水冷窒素気流下、ジイソプロピルアミン（３７μ
ｔ）とジフェニルホスホリルクロライド（４２μｔ）を
加える。同温で３０分攪拌した後、ジインプロピルエチ
ルアミン（４０μｔ）と３−メルカプト−４−メチルチ
オ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルポニルビロリジ
ン（６２Ｑ）を加え、更に１時間攪拌する。反応液を酢
酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥する。溶媒を留去し得られる残漬
をローバーカラムクロマトグラフィーな用い精製して（
酢酸エチル−シクロヘキサン−３：１）、６１ｇの油状
の目的化合物が立体異性体の混合物として得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＯＤＯ４ｓ）δｐｐｍ　：１−
３２　（３Ｈｌｄ＊　Ｊワ６０　Ｈｚ　）　、２２２　
（３Ｈ、ｓ　）　、　２．４　”−４，５（１２Ｈ、ｍ
　）　、　５．２５（２Ｈ、ｓ　）　、５．２２　、５
．５３　（２Ｈ、ＡＢ−（（。

Ｊ＝　１４０　Ｈｚ　）　、　７．５５　、８．２２　
（４Ｈ、Ａ２Ｂ２　。

Ｊ　−９，０Ｈｚ　）　、　７．６７　、８．２２　（
４Ｈ、Ａ２Ｂ２゜Ｊ　　＝　　９．０　　Ｈ２） 赤外線吸収スペクトル　シ０ＨＯｊ５−１　　・ｍａｘ
　Ｃｍ　　゛ １７８Ｑ　　、　　１７０Ｇ 実施例２゜ 実施例１と同様にして、（ＳＲ、６Ｂ　、　ＢＲ）　−
６−（ヒドロキシエチル）−２−オキソヵルバベｆムー
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンシルエステル（６０ｆｆ
ｉｌ？）、ジイソプロピルエチルアミン（７９μｔ）、
ジフェニルホスホリルクロライド（４２μｔ）、３−メ
ルカプト−４−メチルスルフィニル−ｔ−ｐ−二トロベ
ンジルオキシヵルボニルピロリジン（１２０■）から得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：　１　）肛 で溶費されろ部分から７５【ｇの目的化合！ｖＩを立体
異性体混合物として得た。

核磁気共鳴スペクトル（ａＤａｌＢ　）δｐｐｍ　：１
−３１　（３Ｈｌｄ　＋　Ｊ−６，５Ｈ２）　、２５８
　（３Ｈ、ｓ　）　、　２．６〜４．５　（１２Ｈ、ｍ
　）　、　５．２２（２Ｈ、ｓ　）　、　５．２０　、
５．４５　（２Ｈ、ＡＢ−ｑ。

Ｊ　＝　１４．０　Ｈ２）　、　７．４９　、８．１６
　（４Ｈ、Ａ７Ｂ２゜Ｊ　　＝　　９．ＯＨｖ　　）　
　、　　乙６１　　＋　　ｓ、ｔａ　　（４Ｈ＋　　Ａ
２Ｂ２　　ｅＪ　−９，０Ｈｚ　） 赤外線吸収スペクトル　ν０ＨＯｔ５　ｃｍ−＋　。

ｍａｘ ３４０（１、１７７５、１７０５ 実施例３゜ 実施例１と四〇にして、（５Ｒ、６Ｂ　、　８Ｒ）　＋
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン９ｐ−二トロベンジルエステル（６０
ｍｇ）、ジインプロピルエチルアミン（１３μｔ）、ジ
フェニルホスボリルクロライド（３８μｔ）、３−メル
カプト−４−メトキシ−１−ｐ−二トロベンジルオギシ
力ルポニルビロ１１ジン（６（ＭＷ）から、４６１１１
７の油状の目的化合物を１１ｊだ。（位体異性体の混合
物）核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃｔ、　）δｐｐｍ　
：１．３１　（３）（、６，、Ｊ　＝　６．５　Ｈ２）
　、　２．６〜４５（１２Ｈ、ｔｏ　）　＋　３．ｊＯ
（３Ｈ＊　ｓ　）　＋　５．２１　＋５．５０　（２Ｈ
、ＡＢ−ｑ　、　Ｊ　＝　１４０　Ｈ２）　、５２２（
２）１１６）ｌγ、５５　、８．２２　（４Ｈ、Ａ２Ｂ
２゜Ｊ　＝　９．ＯＨ２）　、１．６８　、８．２２　
（４ＨｌＡ２Ｂ２　ｅＪ−９，０１１，、） ＯＨＯ４５−１。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ　　ｃｍ　　・３４０
０　　、　１７８０　　、　　ＩＴＩ）５実施例４゜ ン酸 ＩＩＪ （ＳＲ，６８，８Ｒ）−６−４１−ヒドロキシエチル）
−２−（４−メチルチオ−１−ｐ−二トロベンジルオキ
シ力ルポニルビロリジン−３−イルチ、４−）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（６７■）をテトラヒドロフラン（８ｍ７）Ｋ溶かし
７、リン酸緩衝液（ｐＨ−７，０、０，１Ｍ　、　８ｍ
ｇ）、及び酸化白金触媒（１４■）を加え、パールシュ
イカ−中、４０ｐｓｉの水素圧下、１．５時間水累添加
を行う。触媒すｆ」去した後、テトラヒドロフランを留
去し、析出した不爵物を再び１去し、ｄ″′液を酢酸エ
チル゛ｔ″洗浄する。水層な減圧濃縮し、ダイアイオン
’）ＩＰ−２０Ｐ　（三橋化成工業製）のカラムクロマ
トに付すと、５係アセトン水で溶出される部分から、無
色無定形状結晶の目的化合物１３１１ｇが得　ら　れブ
こ　。

核磁気共１１リスベクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：１．
３２　（３Ｈ、（１、Ｊ　＝　６．５　Ｈ２）　、　２
．２５　（３Ｈ、ｓ　）　、　３２３　（２Ｈ、ｄ　、
　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ　）　。

３．４５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　、Ｊ−２，５１６０Ｈｚ
　）　＋３．１〜４．４　（８Ｈ、ｍ　） 亦外線吸収スペクトル　、に％−＋。

ｍａｘ　Ｃｍ　　。

３４３０　　、　１７６５　、　１５９５紫外線吸収ス
ペクトル　λＨ２００ｍ（６）：ｍａｘ ２９７（７５００） 実施例５゜ 一カルボン酸 （ＳＲ、６８、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
　−，２−Ｌ　４−メチルスルフィニル−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルビロ１ノジンー３−イルチ
オ）−２−カルノ（べ坏ムー３−カルホン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（１５１１ｇ）を用い、実施例４と同
様に反応処理して、１３Ｑの目的化合物か無色熱２〔形
の結晶として得られた（立体異性体の混合物）。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　’１．３２
　（３Ｈ，ａ、Ｊ−６，５Ｈｚ　）　、　２．８８（３
Ｈ，ｓ　）。

３．１〜４．５（１０Ｈ，ｍ）　、　３ＡＴ（１１ｉ、
ｅＬ−ｉ、Ｊ−３，０、６，０Ｈ２） 赤外線吸収スペクトル　ν”、Ｆ嬰ｃｍ−”　。

３４２Ｇ　　、　　１７５０　　、　１５９５紫外線吸
収スペクトル　λ謡Ｘａｍ（ｇ）：　２９７（７１００
）実施例　６ ０２Ｈ （５Ｒ，６Ｂ、ＩＩＲ）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（４−メトキシ−１−ｐ−二トロベンジルオキ
シカルボニルビロリジン−３−イルチオ）−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（
４Ｂｑ）Ｙ用い、実施例４と同様に反応処理して、３　
ｍ、９の目的化合物が無色無定形の結晶として得られた
（立体異性体の混合物）。

核磁気共鳴スベク１ル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：１．３Ｆ
ｌ（３Ｈ，ｄ、、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　３．１〜４．
６（１１Ｈ。

ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｅ）。

ＫＢｒ　　　　−１゜ 赤外線吸収スペクトル　νｍａＸ（ｍ　　−３４５０、
１７５０，１５９５゜ 紫外線吸収スペクトル　λＨ２°　ｎ＋ｎ　＋　２９７
゜８ｘ 実施例　Ｉ ルエステル ０Ｍ （５Ｒ，６日、ＢＲ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−オキソカルバペナム−３−カルボン［ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（１５０■）のアセトニ）　ＩＪル溶
液（ｙｍｔ）に氷冷窒素気流下、ジイソプロピルエチル
アミンＣＢｚμｌ）とジフェニルホスホリルクロライド
（９６μ／）Ｙ加える。同温で３０分攪拌した後、ジイ
ソプロピルエチルアミン（８２μｌ）ｃ！−Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−３−メルカプトピロリ
ジン（１３２ｍｐ）ｙ力１１え、更に１時間攪拌する。

反応液乞酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水、５チ重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒ン留去した残渣に少量の酢酸エチル火加え
、析出した結晶をＰ増すると、１６１Ｔｎ９０目的化合
物乞得た。母液ケ濃縮し、シリカゲルカラムクロマドグ
２フィー欠用いｉ製すると、酢酸エチルで溶出する部分
から、炉に３１　ｍ９０目的化合物ケ得た。（収率１３
％） ＫＢｒ　　　　−１ 赤外線吸収スペクトル　νｍａＸ　（７）３５６０、　
１８０．　１７０５ 核磁気共鳴スペクトルＣＧＤＣ／３）　　δｐｐｍ　：
１．３５（３Ｔ（、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１８〜２．
９（３Ｈ。

ｍ）、３．１〜４．ｆｉ（ＩＯＨ，ｍ）、５．２３（２
Ｈ，ｓ）。

５．２３　、５．５０　（２Ｈ，ＡＢ−ｑ　、　Ｊ＝１
４．０Ｈ２）　。

７．５３，８．２０（４Ｈ，、Ａ２Ｂ２．Ｊ＝９．０Ｈ
２）、？、６５゜８．２０（４Ｈ，Ａ２Ｂ２．Ｊ＝９．
０Ｈｚ）実施例　８ （ＳＲ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチ（Ｓ
Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−’
１−（Ｎ　　１）−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペネム−３−カ
ルボンｆｆｐ−ニトロベンジルエステル（１９０１ψ）
Ｙテトラヒドロフラン（２０ｍＪ）に溶かし、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０　、２０ｍ
ｅ　）、及び酸化白金触媒（３５１ψ）乞加え、パール
シェイク−中、４０　ｐｓｉの水素圧下、１時間水素添
力１’ｌン行なう。

触媒ＹＦ去し友後、減圧下テトラヒドロフランケ留去し
、析出した不溶物を再びｐ去し、酢酸エチルで洗浄する
。水層欠減圧濃縮し、ダイアイオン）（ｐ−２０ＡＧ　
（三菱化成工業製）のカラムクロマトに付すと、５チア
セトン水で溶出逼れる部分から目的化合物４６ｍｇを得
た。

ＫＢｒ　　−１゜ 赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ　副　。

３４０口、　　ＩＴ７０．　１５９０ 紫外線吸収スペクトル　λＨ２°　ｎｍ　（ε）二ａｘ ２９１１　　（７２９０） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：１４７　
（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、　１．８〜２．
２（１１（。

ｍ）、２．３〜２．７（ＩＨ，ｍ）、３．１９Ｃ２Ｈ，
ｄ。

、７＝９．５Ｈ２）　、　３．３〜３．８（５Ｈ，ｍ）
、３．９〜４．４（３）Ｔ、ｍ） 実施例　９ ルボン酸 し）冒 ＣＯ□Ｈ （ＳＲ，６Ｂ、ＢＲ）−６−（１−ヒドロキ・／エチル
）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カルボン１ｌｌ（８０＃＋９）’に燐酸緩衝
液（ｐｉ（＝７．１．１２ｍｌ　）に溶解し、水冷下Ｉ
Ｎ−力性ソーダ水溶液でｐＨ８，５とする。メチルホル
ムイミデート塩酸塩（１２９１１＋１ｉＪ）Ｙ加え、力
性ソーダ水溶液でｐＨ８，５に調節する。水冷下１０分
間攪拌し友のち、１Ｎ塩酸でｐＨ７，０とし、ダイアイ
オン（ＨＰ２０ＡＧ）のカラムに付し、５チアセトン水
で溶出される部分から、目的化合物６４■が得られた。

紫外線吸収スペクトル　λｍａ　ｘ　　ｎｍ　（ε）。

２９７（７９２０）。

赤外線吸収スペクトル　νｔ１１ａＸＣｒｎ。

３４００、　　ＩＴＢ５．　１７１０．　１５９０゜核
磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）　　δｐｐｍ　’１．３
０（３Ｈ，ｄ、Ｊｚ６．０Ｈｚ）、１．８〜２．８（２
Ｈ。

ｍ）　、　３．２１　（２Ｂ　、　ｄ−１１ｋｅ　、　
、Ｔ＝９．０）Ｔｚ）　、　３．４５（Ｉ　Ｈ、ｄ−ｔ
ｉ　、　Ｊ＝３．０　、　ｆｉ、０Ｈｉ）　、　３．３
〜４．４（７Ｈ。

ｍ）、８．００（ＩＨ，ｓ）− 実施例　１゜ ソー乙― ｐ ＜５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペネ
ム−３−カルボンＨ（６３Ｆｖ）　ｙ、３燐酸緩衝液（
ｐＨ−７，１＊　９　ｒｒｔｌ　）に溶解し、水冷下Ｉ
Ｎ〜力性ソーダ水溶液でｐＨ８，５１ｃ調節する。

エチルアセトイミテート塩酸塩（１２１■）Ｙ加え、再
びＩＮ−力性ソーダ水溶液でｐＨ８，５に調節する。水
冷下１０分間攪拌したのち、ＩＮ塩酸でｐＨｙ、　Ｏと
し、グイアイオ／　（１（Ｐ　２０　ＡＧ）（２）カラ
ム火用い精製し、５チアセトン水で溶出きれる部分奢凍
結乾燥しτ、４２■の目的化合物を得た。これ乞高速液
体クロマトグラフィー（ウォーターズマイクロボンダパ
ソクＣ、テトラＢ ヒドロフラン：水＝１：１０）火剤いて精製し、更に精
製きれた目的化合物３８ＴＴＩ９Ｘ得た。

紫外線吸収スペクトル　λＨ２°　ｎｍ（ε）：ａｘ ２９８（８９６０）。

ＫＢｒ　　　　−１゜ 赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ副。

３４０Ｇ、　　１７６０．　１６７５゜核磁気共鳴スペ
クトル　（Ｄ２ｏ）δｐｐｍ　：１．２９（３Ｈ，ｄ、
：ｒ＝６．５Ｈｚ）、１．８〜２．７（２Ｈ。

ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｅ）、３．２３（２Ｈ，ｄ−１
１ｋｅ。

Ｊ＝９．５８ｇ）、３．４４（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ”３．
０，６．ＯＨｐ＋）　、　３．３〜４．４（７Ｈ，ｍ）
。

実施例　１１ （ＳＲ，６日、８１Ｆ）−６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カルボン酸（１１０！ｎｙ）Ｙリン酸緩衝液
（ｐＨ”　７．０　、０．１　Ｍ濃度、１ｍ１）に溶解
し、氷冷する。ＩＮ−苛性１達水溶液ン加え、ｐＨ＝　
Ｂ、　Ｓに調整した後、無水酢酸（１５０μｌ）を加え
、再びＩＮ−苛性曹達水溶液でｐＨ＝　８．５にもどし
、水冷下、１５分間攪拌する。５チ塩酸で中和し、ｐＨ
＝　７．０　とした後、反応溶液ヶダイアイメンのカラ
ムに付し、精製する。５％アセトン水で溶出式れる部分
乞凍結乾燥して、４０■の目的化合物ケ無色の粉末とし
て得られた。

ＫＢｒ　　　　−１゜ 赤外線吸収スペクトル　νいＸｃｔｎ　　、３４２０、
　１７５０．　１６００゜ 紫外線吸収スペクトル　λＨ２°ｎｍ（ｊ）：ａｘ ３ＱＯ（８５００）。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｒ−：１゜２９
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５）Ｌｚ）　　、　　２．０Ｔ（
３Ｈ，ｓ）。

１−９〜２Ｊ　（２Ｈ＋　ｍ）　−３−２３（２Ｈｌｄ
、Ｊ＝＝ｓ、５Ｈｚ）＋３．４２（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝
３．０，６．０Ｈ２）。

３、ａ　〜４．４（７ａ、ｍ）。

実施例　１２ ルエステル 実施例１と同様にして、（５Ｒ，ＢＳ、８Ｒ）−６−（
１−アセトキシエチル）−２−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロヘンシルエステル（７０＋、Ｖ
）、ジイソプロビルエテルアミン（７３７１／）、ジフ
ェニル小スホリルクロライド（３８μｔ）、３−メチル
メルカプト−４−ノドキシ−１−ｐ−二トロペンジルオ
キシ力ルボニルビロリジン（５３１ψ）から、Ｔ５Ｔｎ
Ｉ／の目的化合物ケ得た。

核磁気」１．鳴スペクトル（（！ＤＯ１３）　　δｐｐ
ｍ　：１．３９（３Ｈ，ｒＪ、、Ｊ＝６．０Ｈ２）、２
．０３（３Ｈ，ｓ）。

１．７〜４．５（２Ｈ，ｍ）、３．（１−４，４（ＩＯ
Ｈ，ｍ）。

５．２０（２Ｈ，ｅ　）、　５．２１　、５．４６（２
Ｈ，ＡＢ−ｑ。

、Ｔ＝１４．０Ｈ７，）　、　７．４Ｂ　、　８．１８
（４Ｈ，Ａ２Ｂ２．Ｊ＝９０　Ｈ２）　、Ｔ−６２，８
−１８（４Ｈ、Ａ２Ｂ２−　Ｊ＝９，０Ｈｚ）。

赤外線吸収スペクトル　シＮｕｊ０１ｃｍ−’　：８ｘ １７？５．　　＋７３５．　１７０５．　１６９Ｇ。

実施例　１３ ≦ｊｌＲ・町−り−８下り一丁千ニー（−３ニーアセト
キシエテル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２
−力ルバベネム−３−カルボン酸 実施例４と同様にして、（ＳＲ，６８，８Ｒ）−６−（
１−アセトキシエテル）−２−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルピロリジン−３−イルチオ）−２−
カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（９５０ｒｎ９）から、１１１Ｔｎ９の目的化合物
ケ無色無定形の結晶として得た。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２ｏ）　　δｐｐｍ　’１．
３０（３Ｈ，ｄＳＯＨ２）　、　２．０６（３Ｈ，ｅ）
　。

１、ｆｌ−２，Ｂ（ｌＨ，ｍ）、３．１６（２Ｈ，ａ、
、Ｔ＝９．０Ｈｚ）　、　３．０〜４．４　（８Ｈ、ｍ
　）　。

紫外線吸収スペクトル　λＨ２°　ｎｍ　：　３０１ａ
ｘ 実施例　１４ ルポン酸 （ＳＦ＋、６Ｓ、ＢＦ＋）−６−（１−アセトキシエチ
ル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−力ルバ
ベネム−３−カルボン酸（’１０９〜）欠燐酸緩衝液（
ｐＨ”ｙ、ｏ　、　０．１　Ｍ、　１−５ｍ１　）に溶
解し、氷冷Ｔ’１Ｎ−力性ソーダ水溶液でｐＨ＄１５Ｋ
　８周節する。エチルアセトイミデート場酸塩（１９１
Ｈダ）乞加え、再び１Ｎ−力性ソータ゛水溶液でｐｎ８
Ｊに調節する。水冷下１０分間攪拌したのち、１Ｎｉｆ
でｐＨ７，０とし、ダイアイオンのカラムケ用い精製す
る。５％アセトン水で溶出される部分を凍結乾燥して、
８０ｍ２の目的化合物ヶ無色無定形の結晶として得た。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　’１．３６
（３１（、ｄ、Ｊ＝６．０）！ｚ）、２．１４（３Ｈ，
ｅ）。

２．２９（３Ｈ，ｅ）、１．９〜２．７（２Ｈ，ｍ）、
３．２４（２Ｈ，ｄ−、Ｊ＝９．０Ｈｐ）、３．３〜４
．４（８Ｈ，ｍ）。

紫外線吸収スペクトル　λｍｉｘ　ｎｍ（ε）：２０３
（１６２００）、　　２９Ｂ（４７００）。

特許出願人　　三共株式会社 代理人弁理士　　樫　出　庄　治 第１頁の続き ０発　明　者　菅原真− 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社総合研究所内 手続補正書（自発） 昭和５７年９月ｇ日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、！ｌ（件の表示 昭＋ｌ］５７年特許願第１２５５４９号２、発明の名称 Ｊ）　／ｌ／パ＋’ｅ　ネムー３−カルボン酸誘導体お
よびその製法ニジ、補市をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁１目許地の
６名称　　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河利喜典 ／１１代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町］丁目２番５８号三共
株式会社内 に、補ｉＥの対象　明細書の発明の詳細な説明の欄の後
に下記の語句を挿入する。

２　同第８５頁末行の「実施例１４　　の記載」の後に
下記の語句を挿入する。

［実施例１５ （５Ｒ，６３，８Ｒ）　−６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カル１トンＷ　（３００ｍ１／）　ト／　ｆ
ルーＮ−メチルホルムイミデートテトラフルオロホウ酸
塩（７３５ｍｐ）よ少実施例９と同様の反応処理により
目的化合物２３０　ｍ９が無色粉末状物として得られた
。

紫外線吸収スペクトルλＨ２°ｎｍ（ε）：ＩＬＸ ２９７（８６００） 赤外線吸収スぽクトル　νＫＢｒ　ｍ−１。

ａｘ ３４００．１７６０ 核磁気共鳴ス被りトル（Ｄ２ｏ）δｐｐｍ　：１．３０
　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）、１．８−２．
８　（２Ｈ。

ｍ）、３．２０　（，２Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ　Ｊ＝９．０
Ｈｚ　）、３．４５（ＩＨ、ｄ　−ｄ　、　Ｊ＝３．０
　、６．０Ｈｚ　）、３．１２（３Ｈ，ｌＩ）、３．３
−４．４（７Ｈ，ｍ）、８．００（ＩＨ，ａ）実施例１
６ （５Ｒ，６８，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（ピロリノン−３−イルチオ）−２−カルバペネ
ム−３−カルボンｅ　（３００ｒｖ）　、！：　メチル
−Ｎ−メチルアセトイミデートテトラフルオロホウ酸塩
（８００ｍｐ）よシ実施例９と同様の反比処理により目
的化合物２８０　ｍ９が無色粉末状物として得られた。

紫外線吸収スペクトル　λｍａＸ”（ε）二２９８（８
７００） 赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒ！−１：ａｘ ３４００．１７６０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：１．２９
　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）、１．８−２．
７（２Ｉ（。

ｍ）、２．２８　（３Ｈ、ｓ　）、３．２２　（２Ｈ、
ｄ−１１ｋｅ　。

Ｊ　＝　９．５１１ｚ　）、３．４４（ＩＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝３．０，６．ＯＨｚ　）、３．０’；（３Ｈ，ｓ）
、３．３〜４．４　（７Ｈ、ｍ　）」 以上 手続補正書（自発） ■、事件の表示 昭和５７年特許願第１２５５４９号 ２、発明の名称 カルバｄ　ネムー３−カルボン酸誘導体およびその製法
３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象　　明細書の発明の詳細な説明の欄１　
明細書第２３頁１行目の 「フェニルアセチル１−ナフチルアセチル、」を 「フェニルアセチル、１−ナフチルアセチル、」と訂正
する。

２、　同第２５頁（９乃至１１１行目 「３−シクロペンチルゾロピル、２−シクロペンチルゾ
ロピルのような低級シクロアルキルアルキル基、」を ［３−シクロペンチルプロピルスルホニル、２−シクロ
ペンチルプロピルスルホニルのよウナ低級シクロアルキ
ルアルキルスルホニル基」ト訂正する。

３、同第３３頁８乃至９行目の ［１７′ｃはカルバモイル基を示す。］」をを示す。］
」と訂正する。

４、　同ｔ４４９頁７乃至１１１行目 置換されていてもよいイミノ基を示す。）」をまたは異
なって水素原子またけ低級アルキル基を示し、ｚ′は酸
素原子、硫黄原子または低級アルキル基で置換されてい
るかまたは保護されているイミノ基を示す。）」と訂正
する。

５、　同第５１頁１行目の 「環状アミノ基、」を ［イミノ基、環状アミン基、」と訂正する。

６、　同第５５頁最下行乃至第５６頁２行目の［有機溶
剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。」を ［有機溶剤で洗浄し、水理を凍結乾燥することによって
得ることができる。］と訂正する。

７、　同第６３真下から６行目の ｒ　ＨＰ−２０ＡＧ　Ｊを ｒ　ＨＰ２０ＡＧ　Ｊと訂正する。

８、　同第７１頁４行目の 「ＣＨＰ−２０Ｐ　Ｊを ｒ　ＣＨＰ２０Ｐ　Ｊと訂正する。

９．　同第７７頁１行目の ｒ　ＨＰ−２０ＡＧ　ｊを 「ＨＰ２０ＡＧ　Ｊと訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 川　一般式 〔式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基また
   はＲＡ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アルコキシ基、アシ
   ルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールス
   ルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、メル
   カプト基、アルキルチオ基、アミノ基またはアシルアミ
   ノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフェニ
   ル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）を表わ
   し　Ｒ２は項炭素鎖に窒素原子、酸素原子、硫黄原子、
   スルフィニル基、スルホニル基またはカルボニル基が介
   在していてもよい置換若しくは非置換の４員環乃至８員
   環を形成する環状脂肪族アミン残基を表わし、その環炭
   素原子に結合する置換基はアルキル基、アルコキシアル
   キル基、シアノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アル
   コキシ基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、アシルオ
   キシ基、アシルアミ７基、シアノ基、アジド基、カルボ
   キシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
   アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルス
   ルホニル基またはニトロ基からなる群から選択されたも
   のであり、その環窒素原子に結合する置換基はアルキル
   基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
   シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基
   、アシル基、ツェナフル基、スルフオ基；アルコキシス
   ルホニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホ
   ニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスル
   ホニル基、シクロアルキルアルキルスルホニル基、アリ
   ールスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキル
   スルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロア
   シルキルスルホニル基、 ５ は異なって水素原子または低級アルキル基を示す。）、 は異なって水素原子または低級アルキル基を示し、２は
   酸素原子、硫黄原子または低級アルキル基で置換されて
   いてもよいイミノ基を示す。 アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボ
   ニル基からなる群から選択されたものであって、上記の
   窒素原子に結合する置換基は低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、水酸基、アミノ幕、ハロゲン原子、低級脂肪
   族アシルオキシ基、低級脂肪族アシルアミ／基、シアノ
   基、アジド基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、カルバモイル基、低級アルキＡ・チオ基、低級
   アルギルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、
   ニトロ基または −または異なって水素原子または低級アルキル基を示す
   。〕からなる群から選択されたものでさらに置換されて
   いてもよく、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保
   護基を表わす。〕を有するカルバペネム−３−カルボン
   酸誘導体およびその薬理上許容される塩。 （２）　　一般式 〔式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基また
   はＲＡ−基（式中、Ｒは水酸基、アルコキシ基、アシル
   オキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスル
   ホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、アシル
   チオ基、アルキルチオ基、アシルアミ／基またはアラル
   キルアミ７基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しく
   はフェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。 ）を表わし、Ｒはカルボキシル基の保護基を表わす。〕
   を有する化合物に塩基存在下、無水アルカンスルホン酸
   、無水アリールスルホン酸、ジアリールホスホリルハラ
   イドまたはジアリールホスホリルハライドを反応させて
   一般式 （式中、ＲおよびＲは前述したものと同意義を示し、Ｒ
   はアルカンスルホニル基、了り−ルスルホニル基、ジア
   ルキルホスホリル基、またはジアリールホスホリル基を
   示す。）を有する化合物となし、次いで一般式 ％式％ 〔式中、Ｒｉｊ：現炭素鎖に保睦された窒素原子、酸素
   原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または
   カルボニル基が介在していてもよい置換若しくは非置換
   の４岐猿乃至８員世乞形成する環状脂肪族アミン残基な
   表わし、その環炭素原子に結合する置換基はアルキル基
   、”ｒルコキシアルキル基、シア／アルキル基、ハロゲ
   ノアルキル基、アルコキシ基、保維された水酸基、保除
   されたアミ７基、ハロゲン原子、アシルオキシ基、アシ
   ルアミノ基、シアノ基、アンド基、保護されたカルボキ
   シル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ア
   ルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスル
   ホニル基またはニトロ基からなる群から選択されたもの
   であり、その環蟹素原子はアミ７基の保護基で置換され
   ているかあるいはアルキル基、アルケニル基、アルキニ
   ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
   アリール基、Ｔラルキル基、アシル基、ツェナフル基、
   保護されたスルフオ基、アルコキシスルホニル基、アル
   キルスルボニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニ
   ルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロ
   アルキルアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基
   、アラルキルスルボニル基、ヘテロアリールスルボニル
   基、ヘテ易ｒラル今ルスルホニル基、 式−〇、−Ｎ−Ｒ’“基（式中　Ｒ５は水素原子または
   低級アルキル基を示し、Ｒ６１は低級アルキル基または
   窒素原子の保護基を示す。） は異なって水素原子または低級アルキル基を示し、２は
   酸素原子、硫黄原子または低級アルキル基で置換されて
   いてもよいイミノ基を示す。〕、アルコキシカルボニル
   基またはアシルキルオキシカルボニル基からなる群から
   選択されたもので置換されており、上記の窒素原子に結
   合する置換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、保
   Ｍ−１ｔた水酸基、保股されたアミ／基、ハロゲン原子
   、低級脂肪族アシルオキシ基、低級脂肪族アシルアミノ
   基、シアノ基、アジド基、保護されたカルボキシル基、
   低級アルコキンカルボニル基、カルバモイル基、低級ア
   ルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル
   キルスルホニル基、ニトロ基ｔ　ｆｃ　Ｈ０１ 式−ＩＪ　、、、　Ｏ−、Ｎ　ＨＲ基（式中、Ｒは水素
   原子ま９ たけ低級アルキル基を示し、Ｒ１０°は低級アルキル基
   または窒素原子の保護基を示す。）からなる群から選択
   されたものでさらに置換されていてもよい。〕 を有するメルカプタンを塩基の存在下反応させて一般式 （式中、Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１５は前述したものと
   同意義を示す。）を有する化合物となし、次いで所望に
   応じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒ１２
   の除去反応並びにＲおよｒｔＲｌ　５に含まれるそれぞ
   れ対応する保護基を除去して水酸基、アミノ基、環状ア
   ミ７基、スルフオ基またはメルカプト基に復元する反応
   に付し、さらに得られた化合物の２位における環状アミ
   ノ基部分を ５ 式、’Ｎ−ＣｅＮ−Ｒ基（式中、Ｒ５およびＲ６は同一
   または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。 ）に変換する反応若しくはアシルアミ７基に変換する反
   応に適宜組合せて付することを特徴とする一般式 〔式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基また
   はＲＡ−基（式中、Ｒ４は水酸基、アルコキシ基、アシ
   ルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ トリアルキルシリルオキシ基、メルカプト基、アルキル
   チオ基、アミノ基またはアシルアミ／基を示し、Ａはト
   リフルオロメチル基若しくけフェニル基で置換されても
   よいアルキレン基を示す。）を表わし　Ｒ２は猿炭素鎖
   に窒素原子、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、ス
   ルホニル基またはカルボニル基が介在していてもよい置
   換若しくは非置換の４＠環乃至８員環を形成する環状脂
   肪族アミン残基な表わし、その珂炭素原子に結合する置
   換基はアルキル基、アルコキシアルキル基、シア／アル
   キル基、ハロゲノアルギル基、アルコキシ基、水酸基、
   アミ７基、ハロゲン原子、アシルオキシ基、アシルアミ
   ノ基、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、カルバモイル基、アルキルチオ基、ア
   ルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基またはニ
   トロ基からなる群から選択されたものであり、その環窒
   素原子に結合する置換基はアルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
   キル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、フェナ
   シル基、スルフオ基；アルコキシスルホニル基、アルキ
   ルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニル
   スルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロア
   ルキルアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基；
   アラルキルスルホニル基、ヘテロアリールスルは異なっ
   て水素原子または低級アルキル基を示す。）、 ま たけ異なって水素原子または低級アルキル基を示し、２
   は酸素原子、硫黄原子または低級アルキル基で置換され
   ていてもよいイミノ基を示ｔ）、アルコキシカルボニル
   基またはアラルキルオキシカルボニル基からなる群から
   選択されたものであって、上記の窒素原子に結合する置
   換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ア
   ミ７基、ハロゲン原子、低級脂肪族アシルオキシ基、低
   級脂肪族アシルアミ／基、シア／基、アジド基、カルボ
   キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基
   、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基または 式−Ｎ、０−ＮＨＲ基（式中、ＲおよびＲｌｆ）は同９ −または異なって水素原子または低級アルキル基を示す
   。）からなる群から選択されたものでさらに置換されて
   いてもよく、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保
   護基を表わす。〕を有スるカルバペネム−３−カルボン
   酸誘導体およびその薬理上許容される塩の製法。