JPS6324515B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6324515B2 JPS6324515B2 JP56133203A JP13320381A JPS6324515B2 JP S6324515 B2 JPS6324515 B2 JP S6324515B2 JP 56133203 A JP56133203 A JP 56133203A JP 13320381 A JP13320381 A JP 13320381A JP S6324515 B2 JPS6324515 B2 JP S6324515B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- penem
- reaction
- compound
- hydroxyethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 36
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M (5R,6Z)-6-(6,8-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)\C2=C\C1=CN2CCOCC2=N1 DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDLUGWWIOGCNH-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-propanol Chemical compound FCC(O)CF PVDLUGWWIOGCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUWNCWLDZMYSC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CF WPUWNCWLDZMYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WKXZJCKWUCBECD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropropan-1-ol Chemical compound CC(F)CO WKXZJCKWUCBECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRJUIXKEMCEOH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropropan-1-ol Chemical compound OCCCF NLRJUIXKEMCEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061260 Emmelichthys struhsakeri Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は式
を有するペネム―3―カルボン酸誘導体およびそ
の塩に関する。 式中、R1は1―ヒドロキシエチル基を示し、
R2は1〜3個の弗素原子で置換された低級アル
キル基を示し、R3は水素原子、アシルオキシア
ルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル
基、またはフタリジル基を示す。 ペネム―3―カルボン酸誘導体の塩としては、
たとえばリチウム,ナトリウム,カリウム,カル
シウム,マグネシウムのような無機塩またはアン
モニウム,シクロヘキシルアンモニウム,ジイソ
プロピルアンモニウム,トリエチルアンモニウム
のようなアンモニウム塩があげられ、好適にはナ
トリウム,カリウム塩である。 R2の1〜3個の弗素原子で置換された低級ア
ルキル基のアルキル基は、好適には―CHR4R5
(式中R4は水素原子、メチルまたはフルオロメチ
ルを示し、R5はフルオロメチルまたはトリフル
オロメチルを示す。)があげられ、とくに好適な
R2は2―フルオロエチルまたは2,2,2―ト
リフルオロエチルがあげられる。 R3の好適なアシルオキシアルキル基は、たと
えばアセトキシメチルまたはピバロイルオキシメ
チルがあげられる。 R3の好適なアルコキシカルボニルオキシアル
キル基は、たとえば1―エトキシカルボニルオキ
シエチルがあげられる。 なお、前記式(1)を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体および立体異性体が存
在し、これらの異性体がすべて単一の式で示され
ているが、これによつて本発明の記載の範囲は限
定されるものではない。しかしながら、それらの
異性体のうちで好適なものとしては、5位がチエ
ナマイシンと同一配位すなわちR配位であり、6
位が1―ヒドロキシエチル基により置換された化
合物では6S配位および8R配位の化合物をあげる
ことができる。 近年耐性菌の著るしい増加に伴ない、抗菌スペ
クトルが広くしかも強い抗菌活性を有する化学治
療剤が広く望まれている。本発明者らは、ペニシ
リン環の2位と3位の間に二重結合が存在するペ
ネム―3―カルボン酸誘導体について鋭意検討し
た結果、ペネム骨格の2位にフルオロ原子で置換
された低級アルキルチオ置換分を有するペネム―
3―カルボン酸誘導体が著るしく強い抗菌活性を
有することを見出し、本発明を完成した。 本発明の前記式(1)を有する化合物は以下に示す
方法によつて製造することができる。 なお、本発明に係るペネム―3―カルボン酸誘
導体は以下の公知文献(特開昭54―88291号、特
開昭54―119486号および特開昭55―153789号)の
記載事項に関連するものであるが、それらの中に
は何ら具体的に記載されていない新規化合物であ
る。 上記式中、R1,R2およびR3は前述したものと
同意義を表わし、R6は水酸基が保護された1―
ヒドロキシエチルを表わし、R7はカルボン酸の
保護基を表わし、Xはブロモ、ヨウドのようなハ
ロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンス
ルホニルオキシのようなアルカンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのよ
うなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基また
はベンゼンスルホニルオキシ、p―トルエンスル
ホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ
基を表わす。 A法は本発明の目的化合物である式(1a)を
有するペネム―3―カルボン酸誘導体を製造する
方法で、式(2)を有する化合物に式(3)を有するアル
キル化剤を反応させて式(4a)を有する化合物
を製造し、次いで所望に応じて得られた化合物を
カルボキシル基の保護基R7ならびにR6に含まれ
る保護基を除去して、それぞれカルボキシル基若
しくは水酸基を復元する反応に付すことによつて
達成される。 本発明の出発物質である化合物(2)は、特開昭56
―142282号に開示された方法によつて得ることが
できる。またアゼチジノン誘導体6に塩基 を反応させた後、二硫化炭素、フタロイルクロリ
ドを反応させ化合物(7)とし、これに塩素を反応さ
せた後、塩基処理することにより化合物(2)が得ら
れる。 本発明の方法を実施するに当つて、前記式(2)を
有する化合物を前記式(3)を有するアルキル化剤と
反応させて前記式(4a)を有する化合物を製造
する反応は不活性溶剤中塩基共存下で好適に行な
われる。使用される溶剤としては本反応に関与し
なければ特に限定はなく、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲ
ン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類、ニトロメタンまたはこれら
の有機溶剤との混合溶剤若しくは水との混合溶剤
があげられる。また使用される塩基としては、化
合物の他の部分特にβ―ラクタム環に影響を与え
ないものであれば特に限定はないが、好適には酸
結合剤であるトリエチルアミン、ピリジン、2,
6―ルチジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属重炭酸塩
若しくは炭酸塩等があげられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−10℃乃至100℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至200時間である。 反応終了後、本反応の目的化合物(4a)は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗
後、溶剤を留去することによつて得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結
晶、再沈澱またはクロマトグラフイーなどによつ
て更に精製することができる。 ここで得られる化合物(4a)が5S配位の異性
体である場合には、これを例えばトルエン、キシ
レン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドのような有機溶媒中または溶媒の不存在中加
熱することによつて、容易に5R配位の異性体に
変換することができる。この反応において、副反
応を抑制する目的で必要なら、ハイドロキノン等
の重合禁止剤を添加することもできる。 次いで得られた化合物(4a)は必要に応じて
常法に従つてカルボキシル基の保護基R7の除去
処理を行つて、カルボン酸誘導体に変換すること
ができる。カルボキシル基保護基R7としては一
般にこの分野の技術で知られているものであれば
さしつかえないが好適には例えばベンジル、p―
ニトロベンジルのようなアラルキル基が好適であ
り、特に好適にはp―ニトロベンジル基である。
反応は相当する化合物(4a)を還元剤接触させ
ることによつて実施することができる。 本反応に使用される還元剤としては、水素およ
びパラジウム―炭素のような接触還元触媒が好適
である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフララン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪
酸およびこれらの有機溶剤と水またはリン酸緩衝
液との混合溶剤が好適である。反応温度は通常は
0℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物
および還元剤の種類によつて異なるが、通常は数
分間乃至100時間である。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また化合物(4a)は必要に応じて常法に従つ
て、R6に含まれる保護基の除去処理を行つて、
水酸基を有する化合物に変換することができ、さ
らにこのようにして得られた化合物を上述したカ
ルボキシル基の保護基R7の除去反応に付するこ
ともできる。R6に含まれる保護基としては一般
にこの分野の技術で知られているものであればさ
しつかえないが、好適には例えばベンジルオキシ
カルボニル、p―ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基または
例えばトリメチルシリル、ジメチル―tert―ブチ
ルシリルのようなトリアルキルシリル基であり、
好適にはジメチル―tert―ブチルシリル基であ
る。R6がp―ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシアルキルのようなアラルキルオキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基である場合には、反応
は相当する化合物(4a)を還元剤と接触させる
ことによつて実施することができる。本反応に使
用される還元剤および反応条件は前述したカルボ
キシル基の保護基R7を除去する場合と同様であ
り、従つてカルボキシル基の保護基R7も同時に
除去することができる。 またR6がジメチル―tert―ブチルシリルオキシ
アルキルのようなトリアルキルシリルオキシ低級
アルキル基である場合には、反応は相当する化合
物(4a)をテトラブチルアンモニウムフルオラ
イドのようなフルオライドイオンで処理すること
により実施される。本反応に使用される溶媒とし
ては、特に限定はないが、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類が好適である。反
応は室温乃至60℃において数分乃至100時間処理
することによつて好適に行なわれる。 以上の保護基の除去反応の目的化合物(1a)
は、それぞれ常法に従つて反応混合物から採取さ
れ、さらに必要ならば例えば再結晶法、分取用薄
層クロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイ
ーなどによつて精製することができる。 B法は本発明の目的化合物である式(1b)を
有するペネム―3―カルボン酸誘導体を製造する
工程で、式(2)を有する化合物に式(5)を有するヒド
ロキシ化合物をトリフエニルホスフインおよびア
ゾジカルボン酸ジエチルエステルのようなアゾジ
カルボン酸ジアルキルエステルの存在下で反応さ
せて一般式(4b)を有する化合物を製造し、次
いで所望に応じて得られた化合物をカルボキシル
基の保護基R7ならびにR6に含まれる保護基を除
去して、それぞれカルボキシル基若しくは水酸基
を復元する反応に付すことによつて達成される。 本発明の方法を実施するに当つて、前記式(2)を
有する化合物をトリフエニルホスフインおよびア
ゾジカルボン酸ジエチルエステルの存在下、式(5)
を有するヒドロキシ化合物と反応させて前記式
(4b)を有する化合物を製造する反応は不活性溶
剤中で行なわれる。使用される溶剤としては本反
応に関与しなければ特に限定はなく、例えばエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類またはこれら有機溶剤の混合溶剤があ
げられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−20℃乃至室温付近で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至100時間である。 反応終了後、本反応の目的化合物(4b)は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗
し溶剤を留去することによつて得ることができ
る。得られた化合物(4b)は必要ならば常法、
例えば再結晶、再沈澱またはクロマトグラフイー
などによつて更に精製することができる。 次いで得られた化合物(4b)は必要に応じて
A法第2工程と同様に常法に従つてカルボキシル
基の保護基R7の除去処理を行つて、カルボン酸
誘導体に変換することができる。 また化合物(4b)において置換基R6に含まれ
る保護基がアラルキルオキシカルボニル基または
トリアルキルシリル基である時には所望に応じ
て、A法において前述したように保護基を除去し
て水酸基を有する化合物に変換することができ、
さらにこのようにして得られた化合物を上述した
カルボキシル基の保護基R7の除去反応に付すこ
とができる。 本発明によつて得られる前記式(1)を有する化合
物としては例えば以下に記載する化合物があげら
れる。 1 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸およびそのナトリウム塩、
カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエ
ステル 2 (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸およびそのナ
トリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオ
キシメチルエステル 3 (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキ
シエチル)ペネム―3―カルボン酸およびその
ナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイオ
キシメチルエステル 4 (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチ
ル)ペネム―3―カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシ
メチルエステル 5 (5R,6S,8R)―2―(1,1,1―トリ
フルオロ―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒ
ドロキシエチル)ペネム―3―カルボン酸およ
びそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバ
ロイルオキシメチルエステル 6 (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸およびそのナトリウム
塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチ
ルエステル 本発明の前記式(1)を有する化合物は前述したよ
うに、ペニシリン環の2位と3位の間に二重結合
が存在するペネム誘導体に属し、その2位に各種
置換メルカプト基を有する新規な化合物の一群で
あり、広域スペクトルの抗菌活性さらに6位に1
―ヒドロキシエチル基を有する化合物はまたβ―
ラクタマーゼ抑制活性も有している。抗菌作用に
ついては寒天平板希釈法により測定したところ、
後述の第1表に示すように例えば、黄色ブドウ状
球菌、枯草菌などのグラム陽性菌および大腸菌、
赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌などのグラム陰性菌を
包含する広範囲な病原菌に対して優れた活性を示
した。 従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常成人に対して1日約
100mg乃至3000mgを1回または数回に分けて投与
する。 次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。 実施例 1 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸p
―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸p―ニトロベンジルエステル
(447mg)のニトロメタン溶液(5ml)を氷冷窒素
気流下、1―ブロモ―2―フルオロエタン(171
mg)のニトロメタン溶液(1ml)とトリエチルア
ミン(138μ)を加え、室温で3日間撹拌した
後、反応液を減圧濃縮し、残渣をメチレンクロリ
ドで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶剤を留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン―酢酸エチル(20:1)で溶出する部分から粗
目的化合物を得た。これを更にシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、n―ヘキサン―酢酸
エチル(5:1)で溶出する部分から標記化合物
(110mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル νLiq naxcm-1:1790,1680 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.90
(9H,s),1.45(3H,d,J=6.0Hz),
3.30(2H,dt,J=6.0,19.0Hz),3.90
(1H,dd,J=4.0,10.0Hz),4.2〜4.60
(1H,m),4.65(2H,dt,J=6.0,47.0
Hz),5.20,5.50(2H,AB―q,J=14.0
Hz),5.70(1H,d,J=4.0Hz),7.62,
8.23(4H,A2B2,J=9.0Hz) (2) (5R,6S,8R)―2―(フルオロエチルチ
オ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニ
トロベンジルエステル(110mg)のキシレン溶液
(18ml)にハイドロキノン(2.0mg)を加え、窒素
気流下135℃の油浴上3時間加熱する。溶媒を留
去した後、残渣をローバーカラム(メルク社製シ
リカゲル sizeB;展開溶剤、ベンゼン―酢酸エ
チル(25:1))を用いて精製すると目的化合物
と原料が得られる。回収した原料を同様に加熱す
ると更に標記化合物が得られた。全得量82mg(収
率74.5%)。 赤外線吸収スペクトル νLiq nax:1790,1690,
1605 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.90
(9H,s)1.35(3H,d,J=6.0Hz),
3.32(2H,dt,J=6.0,19.0Hz),3.80
(1H,dd,J=2.0,4.0Hz),4.0〜4.60
(1H,m),4.70(2H,dt,J=6.0,47.0
Hz),5.25,5.50(2H,AB―q,J=14.0
Hz),5.72(1H,d,J=2.0Hz),7.68,
8.24(4H,A2B2,J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエス
テル (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニ
トロベンジルエステル(82mg)のテトラヒドロフ
ラン溶液(2ml)に酢酸(86μ)とテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドの1モルテトラヒド
ロフラン溶液(0.604ml)を加え、室温で一夜撹
拌、30℃の油浴上10時間撹拌する。酢酸エチルで
反応液を希釈した後、飽和食塩水、5%重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、溶剤を留去して得られ
る残渣をローバーカラム(メルク社製、sizeA、
展開溶剤、ベンゼン―酢酸エチル(65:35))を
用いて精製すると標記化合物(40mg)が得られ
た。 融点168〜170℃ 紫外線吸乃スペクトル λEtOH naxnm:261,339 核磁気共鳴スベクトル(DMSO―d6)δppn:
1.18(3H,d,J=6.0Hz),2.9〜3.7(2H,
m),3.86(1H,dd,J=2.0,6.0Hz),3.8
〜4.15(1H,m),4.66(2H,dt,J=6.0,
47.0Hz),5.19(1H,d,J=4.0Hz),5.30,
5.48(2H,AB―q,J=14.0Hz),5.77
(1H,d,J=2.0Hz),7.72,8.25(4H,
A2B2,J=9.0Hz) (4) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム―
3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル
(39mg)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶かし、
リン酸緩衝液(PH=7.1,3ml)および10%パラ
ジウム炭素(78mg)を加え、水素気流下、室温で
2.5時間撹拌する。触媒を去した後、酢酸エチ
ルで洗浄し、水層を約2mlにまで減圧濃縮する。
これをダイアイオンHP―20AG(三菱化成工業
製)のカラムに付し、5%アセトン水で溶出され
る部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して白色粉末の
目的化合物(17mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3425,
1765,1600 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm:252.5,321.5 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:1.30(3H,
d,J=6.0Hz),2.9〜3.5(2H,m),3.90
(1H,dd,J=2.0,6.0Hz),4.0〜4.45
(1H,m),4.70(2H,dt,J=6.0,47.0
Hz),5.69(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 2 (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリフ
ルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシエ
チル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―tert―ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―
カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル
(5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸p―ニトロベンジルエステ
ル(350mg)とジエチルアゾジカルボキシレー
ト(175μ)のテトラヒドロフラン(2ml)
溶液に氷冷窒素気流下、トリフエニルホスフイ
ン(293mg)および2,2,2―トリフルオロ
エタノール(105mg)のテトラヒドロフラン溶
液(0.5ml)を加え、10分間撹拌する。反応液
を−10〜−15℃に冷却し、(5R,6S,8R)―
6―(tert―ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル)―2―チオキソペネム―3―カルボン酸p
―ニトロベンジルエステル(350mg)のテトラ
ヒドロフラン溶液(0.5ml)を加え、0〜5℃
で20分間撹拌し、更に室温で30分間撹拌した
後、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し残渣を実施例1―(1)と同様にシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製し標記化合物(44
mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 nax:1795,1700cm
-1 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.11
(6H,s),0.88(9H,s),1.42(3H,d,
J=6.0Hz),3.60(2H,q,J=10.0Hz),
3.89(1H,dd,J=4.0,10.0Hz),4.10〜
4.66(1H,m),5.20,5.47(2H,AB―q,
J=14.1Hz),5.73(1H,d,J=4.0Hz),
7.61,8.22(4H,A2B2,J=9.3Hz) (2) (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―tert―ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―
カルボン酸p―ニトロベンジルエステル (5S,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―tert―ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―
カルボン酸p―ニトロベンジルエステル(65
mg)を実施例1―(2)と同様に反応処理し、標記
化合物42mgが得られた。 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.04
(3H,s),0.08(3H,s),0.11(9H,
s),1.25(3H,d,J=7.0Hz),3.57
(2H,dq,J=2.0,10.0Hz),3.79(1H,
dd,J=2.0,4.0Hz),3.98〜4.55(1H,
m),5.20,5.42(2H,AB―q,J=13.5
Hz),5.69(1H,d,J=2.0Hz),7.63,
8.23(4H,A2B2,J=9.3Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸p―ニトロベ
ンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―tert―ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―
カルボン酸p―ニトロベンジルエステル(42
mg)を実施例1―(3)と同様に反応処理し標記化
合物27mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3450,
1775,1690 核磁気共鳴スペクトル(CD3COCD3)δppn:
1.33(3H,d,J=6.0Hz),3.62〜4.60
(4H,m),5.33,5.52(2H,AB―q,J
=14.4Hz),5.92(1H,d,J=2.0Hz),
7.78,8.26(4H,A2B2,J=8.4Hz) (4) (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニトロ
ベンジルエステル(25mg)を実施例1―(4)と同
様に反応処理し、目的化合物13mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3420,
1770,1610 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:1.30(3H,
d,J=6.0Hz),3.71(2H,dofq,J=
2.0,J=10.0Hz),3.95(1H,dd,J=
2.0,6.0Hz),4.10〜4.40(1H,m),5.72
(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 3 (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオロ
―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3
―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステ
ル(596mg)、1,3―ジフルオロ―2―プロパノ
ール(230mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート
(418mg)、トリフエニルホスフイン(629mg)より
実施例2―(1)と同様の反応処理により標記化合物
32mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1:1780,
1600 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.89
(9H,s),1.44(3H,d,J=6.0Hz)、
3.30〜4.70(2H,m),3.90(1H,dd,J=
4.0,10.0Hz)、4.65(4H,dd,J=5.0,
46.0Hz)、5.13,5.45(2H,AB―q,J=
14.0Hz)、5.69(1H,d,J=4.0Hz)、7.56,
8.16(4H,A2B2,J=9.0Hz) (2) (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3
―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオロ
―2―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチル
ジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―カル
ボン酸 p―ニトロベンジルエステル(45mg)を
実施例1―(2)と同様に反応処理し、標記化合物18
mgが得られた。 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:261,336.5 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.84
(9H,s),1.25(3H,d,J=6.0Hz)、
3.20〜4.65(2H,m)、3.75(1H,dd,J=
2.0,4.0Hz)、4.65(4H,dd,J=5.0,46.0
Hz)、5.14,5.41(2H,AB―q,J=14.0
Hz)、5.64(1H,d,J=2.0Hz)、7.57,
8.16(4H,A2B2,J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキ
シエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニト
ロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオロ
―2―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチル
ジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―カル
ボン酸 p―ニトロベンジルエステル(17mg)を
実施例1―(3)と同様に反応処理し、標記化合物
7.0mgを得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフイー: Rf=0.60(ベンゼン/酢酸エチル=1/1) (4) (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキ
シエチル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオロ
―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエ
チル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニトロベン
ジルエステル(7mg)を実施例1―(4)と同様に反
応処理し、目的化合物2mgを得た。 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm:256,320 実施例 4 (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチル
シリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステ
ル(834mg)、3―フルオロプロパノール(262
mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート(585mg)、
トリフエニルホスフイン(881mg)より実施例2
―(1)と同様の反応処理により標記化合物68mgが得
られた。 赤外線吸収スペクトル νLiq naxcm-1:1775,
1685,1605,1520,1495 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.88
(9H,s),1.41(3H,d,J=6.0Hz)、
1.60〜2.58(2H,m)、3.08(2H,t,J=
6.0Hz)、3.86(1H,dd,J=10.0,4.0Hz)、
Ca.4.0〜4.50(1H,m)、4.48(2H,dt,J
=47.0,6.0Hz)、5.08,5.47(2H,AB―q,
J=14.0Hz)、5.66(1H,d,J=4.0Hz)、
7.55,8.15(4H,A2B2,J=9.0Hz) (2) (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチル
シリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル(68mg)を実施例1―(2)
と同様に反応処理し、融点107゜〜108℃を有する
標記化合物41mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1:1765,
1675,1605,1510 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.84
(9H,s)、1.25(3H,d,J=6.0Hz)、
2.09(2H,dquintet,J=25.0,6.0Hz)、
3.09(2H,t,J=6.0Hz)、3.71(1H,dd,
J=4.0,2.0Hz)、4.00〜4.46(1H,m)、
4.54(2H,dt,J=47.0,6.0Hz)、5.14,
5.44(2H,AB―q,J=14.0Hz)、5.65
(1H,d,J=2.0Hz)、7.61,8.22(4H,
A2B2,J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエ
ステル (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル(40mg)を実施例1―(3)
と同様に反応処理し融点157〜158℃を有する標記
化合物22mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3450,
1780,1690,1610,1525,1500 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:262.5,340 核磁気共鳴スペクトル(DMSO―d6)δppn:
1.19(3H,d,J=6.0Hz)、1.76〜2.33
(2H,m)、3.10(2H,td,J=6.0,2.0
Hz)、3.83(1H,dd,J=5.0,2.0Hz)、
3.80〜4.14(1H,m)、4.52(2H,dt,J=
47.0,6.0Hz)、5.17(1H,d,J=5.0Hz)、
5.27,5.47(2H,AB―q,J=14.0Hz)、
5.76(1H,d,J=2.0Hz)、7.71,8.25
(4H,A2B2,J=9.0Hz) (4) (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル
(20mg)を実施例1―(4)と同様に反応処理し、目
的化合物11mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3400,
1780,1600,1585,1510 赤外線吸収スペクトル λH2O naxnm:254,324 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:2.32(3H,
d,J=6.0Hz)、2.80〜3.40(2H,m)、
3.80〜4.31(3H,m)、4.92(1H,dd,J=
5.0,2.0Hz)、5.27(1H,quintet,J=6.0
Hz)、5.64(2H,dt,J=47.0,6.0Hz)、
6.71(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 5 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸カリウム 実施例1―(3)で得た(5R,6S,8R)―2―
(2―フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロ
キシエチル)ペネム―3―カルボン酸p―ニトロ
ベンジルエステル(1.53g)をテトラヒドロフラ
ン(100ml)に溶かし、リン酸緩衝液(リン酸一
カリウム、リン酸二カリウム、PH=7.1、100ml)
及び10%パラジウム炭素(3.00g)を加え、水素
気流下、室温で3時間撹拌する。反応液を実施例
1―(4)と同様に処理精製すると白色粉末状の目的
化合物729mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3420,
1770,1595,1520 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm:251.5(ε=
5490)、320.5(ε=7050) 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:1.30(3H,
d,J=6.0Hz)、3.04〜3.54(2H,m)、
3.91(1H,dd,J=6.0,2.0Hz)、4.25(1H,
quintet.J=6.0Hz)、4.70(2H,dd,J=
47.0,6.0Hz)、5.69(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 6 (5R,6S,8R)―2―(フルオロエチルチ
オ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム―
3―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル (5R,6S,8R)―6―(1―tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テルと1―ブロモ―2―フルオロエタンを出発原
料として、実施例1―(1),(2)および(3)と同様に反
応を行い、無色アワ状の目的化合物を得た。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1:3400,
1790,1750,1710 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:259.6,340.1 核磁気共鳴吸収スペクトル(CDCl3)δppn:
1.22(9H,s)、1.35(3H,d,J=6.0
Hz)、1.94(1H,br,s)、3.04〜3.46(2H,
m)、3.72(1H,dd,J=6.0,2.0Hz)、
4.22(1H,q,J=6.0Hz)、4.63(2H,dt,
J=47.0,6.0Hz)、5.68(1H,d,J=2.0
Hz)、5.86,5.92(2H,AB―q,J=12.0
Hz) 実施例 7 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸フタリジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸フタリジルエステルと1―ブ
ロモ―2―フルオロエタンを出発原料として、実
施例1―(1),(2)および(3)と同様に反応を行い、無
色アワ状の目的化合物を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3450,
1790,1700,1490 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:345,262,
229 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:1.33,
1.35(3H,d,J=6.0Hz)、1.82(1H,br,
s)、3.04〜3.52(2H,m)、3.75(1H,dd,
J=6.0,2.0Hz)、4.0〜4.34(1H,m)、
4.62,4.67(2H,dt,J=47.0,6.0Hz)、
5.69(1H,d,J=2.0Hz)、7.32〜8.04
(5H,m) 実施例 8 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸1―エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―チオキソペナム―
3―カルボン酸1―エトキシカルボニルオキシエ
チルエステルと1―ブロモ―2―フルオロエタン
を出発原料として、実施例1―(1),(2)および(3)と
同様に反応を行い、無色油状の目的化合物を得
た。 赤外線吸収スペクトル νLiq naxcm-1:3500,
1785,1755,1690,1495 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:340,259.5 核磁気共鳴吸収スペクトル δppn,CDCl3
(100MHz):1.22〜1.72(10H,m)、3.09〜
3.46(2H,m)、3.74(1H,dd,J=6.0,
2.0Hz)、4.11〜4.40(3H,m)、4.63(2H,
dt,J=47.0.6.0Hz)、5.67(1H,d,J=
2.0Hz)、6.88,6.89(1H,q,J=6.0Hz) 実施例 9 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5S,6S,8R)―2―(2―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチル
シリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステ
ル(894mg)、2―フルオロプロパノール(281
mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート(627mg)、
トリフエニルホスフイン(944mg)より実施例2
―(1)と同様に反応処理し、標記化合物76mgを得
た。 (2) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチル
シリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル(76mg)を実施例1―(2)
と同様に反応処理し標記化合物50mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:1775,
1685,1605,1520,1495 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.84
(9H,s)、1.25(3H,d,J=6.0Hz)、
1.43(3H,dd,J=22.0,6.0Hz)、2.85〜
3.50(2H,m)、3.70(1H,dd,J=4.0,
2.0Hz)、3.90〜5.30(2H,m)、5.11,5.43
(2H,AB―q,J=14.0Hz)、5.60(1H,
d,J=2.0Hz)、7.57,8.17(4H,A2B2,
J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエ
ステル (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル(50mg)を実施例1―(3)
と同様に反応処理し融点150〜152℃を有する標記
化合物27mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3540,
1790,1690,1665,1610,1520,1490 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:262,340 (4) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル
25mgを実施例1―(4)と同様に反応処理し、目的化
合物12mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3420,
1775,1600,1520,1380 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm:252(5400)、
321(7100) 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:1.31(3H,
d,J=6.0Hz)、1.44(3H,dd,J=25.0,
6.0Hz)、3.00〜3.44(2H,m)、3.92(1H,
dd,J=6.0,2.0Hz)、4.26(1H,quintet,
J=6.0Hz)、4.65〜5.36(1H,m)、5.69
(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 10 (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2―
プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチ
ル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)ペネム―3―カル
ボン酸 p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステ
ル(596mg)、1―フルオロ―2―プロパノール
(187mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート(418
mg)、トリフエニルホスフイン(629mg)より実施
例2―(1)と同様の反応処理により標記化合物32mg
を得た。 (2) (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)ペネム―3―カル
ボン酸 p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2―
プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル(32mg)を実施例
1―(2)と同様に反応処理し標記化合物18mgが得ら
れた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:1765,
1680,1605,1515,1485 核磁気共鳴スペクトル(CDCL3)δppn:0.84
(9H,s)、1.25(3H,d,J=6.0Hz)、
1.32〜1.58(3H,m)、3.20〜5.10(4H,
m)、3.72(1H,dd,J=4.0,2.0Hz)、
5.10,5.41(2H,AB―q,J=14.0Hz)、
5.63(1H,d,J=2.0Hz)、7.56,8.14
(4H,A2B2,J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチ
ル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニトロベン
ジルエステル (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2―
プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル18mgを実施例1―
(3)と同様に反応処理し、融点87〜89℃を有する標
記化合物12mgを得た。 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:261.5,338 (4) (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチ
ル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2―
プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)
ペネム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエ
ステル11mgを実施例1―(4)と同様に反応処理し目
的化合物5mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3400,
1770,1600,1520,1380 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm(ε):255
(5124)、321(6762) 試験例 本発明の化合物および化合物(A)(特開昭53―
13795号);化合物(B)(特開昭55―153789号)の寒
天平板希釈法による発育阻止濃度を第1表に示
す。
の塩に関する。 式中、R1は1―ヒドロキシエチル基を示し、
R2は1〜3個の弗素原子で置換された低級アル
キル基を示し、R3は水素原子、アシルオキシア
ルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル
基、またはフタリジル基を示す。 ペネム―3―カルボン酸誘導体の塩としては、
たとえばリチウム,ナトリウム,カリウム,カル
シウム,マグネシウムのような無機塩またはアン
モニウム,シクロヘキシルアンモニウム,ジイソ
プロピルアンモニウム,トリエチルアンモニウム
のようなアンモニウム塩があげられ、好適にはナ
トリウム,カリウム塩である。 R2の1〜3個の弗素原子で置換された低級ア
ルキル基のアルキル基は、好適には―CHR4R5
(式中R4は水素原子、メチルまたはフルオロメチ
ルを示し、R5はフルオロメチルまたはトリフル
オロメチルを示す。)があげられ、とくに好適な
R2は2―フルオロエチルまたは2,2,2―ト
リフルオロエチルがあげられる。 R3の好適なアシルオキシアルキル基は、たと
えばアセトキシメチルまたはピバロイルオキシメ
チルがあげられる。 R3の好適なアルコキシカルボニルオキシアル
キル基は、たとえば1―エトキシカルボニルオキ
シエチルがあげられる。 なお、前記式(1)を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体および立体異性体が存
在し、これらの異性体がすべて単一の式で示され
ているが、これによつて本発明の記載の範囲は限
定されるものではない。しかしながら、それらの
異性体のうちで好適なものとしては、5位がチエ
ナマイシンと同一配位すなわちR配位であり、6
位が1―ヒドロキシエチル基により置換された化
合物では6S配位および8R配位の化合物をあげる
ことができる。 近年耐性菌の著るしい増加に伴ない、抗菌スペ
クトルが広くしかも強い抗菌活性を有する化学治
療剤が広く望まれている。本発明者らは、ペニシ
リン環の2位と3位の間に二重結合が存在するペ
ネム―3―カルボン酸誘導体について鋭意検討し
た結果、ペネム骨格の2位にフルオロ原子で置換
された低級アルキルチオ置換分を有するペネム―
3―カルボン酸誘導体が著るしく強い抗菌活性を
有することを見出し、本発明を完成した。 本発明の前記式(1)を有する化合物は以下に示す
方法によつて製造することができる。 なお、本発明に係るペネム―3―カルボン酸誘
導体は以下の公知文献(特開昭54―88291号、特
開昭54―119486号および特開昭55―153789号)の
記載事項に関連するものであるが、それらの中に
は何ら具体的に記載されていない新規化合物であ
る。 上記式中、R1,R2およびR3は前述したものと
同意義を表わし、R6は水酸基が保護された1―
ヒドロキシエチルを表わし、R7はカルボン酸の
保護基を表わし、Xはブロモ、ヨウドのようなハ
ロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンス
ルホニルオキシのようなアルカンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのよ
うなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基また
はベンゼンスルホニルオキシ、p―トルエンスル
ホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ
基を表わす。 A法は本発明の目的化合物である式(1a)を
有するペネム―3―カルボン酸誘導体を製造する
方法で、式(2)を有する化合物に式(3)を有するアル
キル化剤を反応させて式(4a)を有する化合物
を製造し、次いで所望に応じて得られた化合物を
カルボキシル基の保護基R7ならびにR6に含まれ
る保護基を除去して、それぞれカルボキシル基若
しくは水酸基を復元する反応に付すことによつて
達成される。 本発明の出発物質である化合物(2)は、特開昭56
―142282号に開示された方法によつて得ることが
できる。またアゼチジノン誘導体6に塩基 を反応させた後、二硫化炭素、フタロイルクロリ
ドを反応させ化合物(7)とし、これに塩素を反応さ
せた後、塩基処理することにより化合物(2)が得ら
れる。 本発明の方法を実施するに当つて、前記式(2)を
有する化合物を前記式(3)を有するアルキル化剤と
反応させて前記式(4a)を有する化合物を製造
する反応は不活性溶剤中塩基共存下で好適に行な
われる。使用される溶剤としては本反応に関与し
なければ特に限定はなく、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲ
ン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類、ニトロメタンまたはこれら
の有機溶剤との混合溶剤若しくは水との混合溶剤
があげられる。また使用される塩基としては、化
合物の他の部分特にβ―ラクタム環に影響を与え
ないものであれば特に限定はないが、好適には酸
結合剤であるトリエチルアミン、ピリジン、2,
6―ルチジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属重炭酸塩
若しくは炭酸塩等があげられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−10℃乃至100℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至200時間である。 反応終了後、本反応の目的化合物(4a)は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗
後、溶剤を留去することによつて得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結
晶、再沈澱またはクロマトグラフイーなどによつ
て更に精製することができる。 ここで得られる化合物(4a)が5S配位の異性
体である場合には、これを例えばトルエン、キシ
レン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドのような有機溶媒中または溶媒の不存在中加
熱することによつて、容易に5R配位の異性体に
変換することができる。この反応において、副反
応を抑制する目的で必要なら、ハイドロキノン等
の重合禁止剤を添加することもできる。 次いで得られた化合物(4a)は必要に応じて
常法に従つてカルボキシル基の保護基R7の除去
処理を行つて、カルボン酸誘導体に変換すること
ができる。カルボキシル基保護基R7としては一
般にこの分野の技術で知られているものであれば
さしつかえないが好適には例えばベンジル、p―
ニトロベンジルのようなアラルキル基が好適であ
り、特に好適にはp―ニトロベンジル基である。
反応は相当する化合物(4a)を還元剤接触させ
ることによつて実施することができる。 本反応に使用される還元剤としては、水素およ
びパラジウム―炭素のような接触還元触媒が好適
である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフララン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪
酸およびこれらの有機溶剤と水またはリン酸緩衝
液との混合溶剤が好適である。反応温度は通常は
0℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物
および還元剤の種類によつて異なるが、通常は数
分間乃至100時間である。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また化合物(4a)は必要に応じて常法に従つ
て、R6に含まれる保護基の除去処理を行つて、
水酸基を有する化合物に変換することができ、さ
らにこのようにして得られた化合物を上述したカ
ルボキシル基の保護基R7の除去反応に付するこ
ともできる。R6に含まれる保護基としては一般
にこの分野の技術で知られているものであればさ
しつかえないが、好適には例えばベンジルオキシ
カルボニル、p―ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基または
例えばトリメチルシリル、ジメチル―tert―ブチ
ルシリルのようなトリアルキルシリル基であり、
好適にはジメチル―tert―ブチルシリル基であ
る。R6がp―ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシアルキルのようなアラルキルオキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基である場合には、反応
は相当する化合物(4a)を還元剤と接触させる
ことによつて実施することができる。本反応に使
用される還元剤および反応条件は前述したカルボ
キシル基の保護基R7を除去する場合と同様であ
り、従つてカルボキシル基の保護基R7も同時に
除去することができる。 またR6がジメチル―tert―ブチルシリルオキシ
アルキルのようなトリアルキルシリルオキシ低級
アルキル基である場合には、反応は相当する化合
物(4a)をテトラブチルアンモニウムフルオラ
イドのようなフルオライドイオンで処理すること
により実施される。本反応に使用される溶媒とし
ては、特に限定はないが、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類が好適である。反
応は室温乃至60℃において数分乃至100時間処理
することによつて好適に行なわれる。 以上の保護基の除去反応の目的化合物(1a)
は、それぞれ常法に従つて反応混合物から採取さ
れ、さらに必要ならば例えば再結晶法、分取用薄
層クロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイ
ーなどによつて精製することができる。 B法は本発明の目的化合物である式(1b)を
有するペネム―3―カルボン酸誘導体を製造する
工程で、式(2)を有する化合物に式(5)を有するヒド
ロキシ化合物をトリフエニルホスフインおよびア
ゾジカルボン酸ジエチルエステルのようなアゾジ
カルボン酸ジアルキルエステルの存在下で反応さ
せて一般式(4b)を有する化合物を製造し、次
いで所望に応じて得られた化合物をカルボキシル
基の保護基R7ならびにR6に含まれる保護基を除
去して、それぞれカルボキシル基若しくは水酸基
を復元する反応に付すことによつて達成される。 本発明の方法を実施するに当つて、前記式(2)を
有する化合物をトリフエニルホスフインおよびア
ゾジカルボン酸ジエチルエステルの存在下、式(5)
を有するヒドロキシ化合物と反応させて前記式
(4b)を有する化合物を製造する反応は不活性溶
剤中で行なわれる。使用される溶剤としては本反
応に関与しなければ特に限定はなく、例えばエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類またはこれら有機溶剤の混合溶剤があ
げられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−20℃乃至室温付近で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至100時間である。 反応終了後、本反応の目的化合物(4b)は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗
し溶剤を留去することによつて得ることができ
る。得られた化合物(4b)は必要ならば常法、
例えば再結晶、再沈澱またはクロマトグラフイー
などによつて更に精製することができる。 次いで得られた化合物(4b)は必要に応じて
A法第2工程と同様に常法に従つてカルボキシル
基の保護基R7の除去処理を行つて、カルボン酸
誘導体に変換することができる。 また化合物(4b)において置換基R6に含まれ
る保護基がアラルキルオキシカルボニル基または
トリアルキルシリル基である時には所望に応じ
て、A法において前述したように保護基を除去し
て水酸基を有する化合物に変換することができ、
さらにこのようにして得られた化合物を上述した
カルボキシル基の保護基R7の除去反応に付すこ
とができる。 本発明によつて得られる前記式(1)を有する化合
物としては例えば以下に記載する化合物があげら
れる。 1 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸およびそのナトリウム塩、
カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエ
ステル 2 (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸およびそのナ
トリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオ
キシメチルエステル 3 (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキ
シエチル)ペネム―3―カルボン酸およびその
ナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイオ
キシメチルエステル 4 (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチ
ル)ペネム―3―カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシ
メチルエステル 5 (5R,6S,8R)―2―(1,1,1―トリ
フルオロ―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒ
ドロキシエチル)ペネム―3―カルボン酸およ
びそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバ
ロイルオキシメチルエステル 6 (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸およびそのナトリウム
塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチ
ルエステル 本発明の前記式(1)を有する化合物は前述したよ
うに、ペニシリン環の2位と3位の間に二重結合
が存在するペネム誘導体に属し、その2位に各種
置換メルカプト基を有する新規な化合物の一群で
あり、広域スペクトルの抗菌活性さらに6位に1
―ヒドロキシエチル基を有する化合物はまたβ―
ラクタマーゼ抑制活性も有している。抗菌作用に
ついては寒天平板希釈法により測定したところ、
後述の第1表に示すように例えば、黄色ブドウ状
球菌、枯草菌などのグラム陽性菌および大腸菌、
赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌などのグラム陰性菌を
包含する広範囲な病原菌に対して優れた活性を示
した。 従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常成人に対して1日約
100mg乃至3000mgを1回または数回に分けて投与
する。 次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。 実施例 1 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸p
―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸p―ニトロベンジルエステル
(447mg)のニトロメタン溶液(5ml)を氷冷窒素
気流下、1―ブロモ―2―フルオロエタン(171
mg)のニトロメタン溶液(1ml)とトリエチルア
ミン(138μ)を加え、室温で3日間撹拌した
後、反応液を減圧濃縮し、残渣をメチレンクロリ
ドで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶剤を留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン―酢酸エチル(20:1)で溶出する部分から粗
目的化合物を得た。これを更にシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、n―ヘキサン―酢酸
エチル(5:1)で溶出する部分から標記化合物
(110mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル νLiq naxcm-1:1790,1680 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.90
(9H,s),1.45(3H,d,J=6.0Hz),
3.30(2H,dt,J=6.0,19.0Hz),3.90
(1H,dd,J=4.0,10.0Hz),4.2〜4.60
(1H,m),4.65(2H,dt,J=6.0,47.0
Hz),5.20,5.50(2H,AB―q,J=14.0
Hz),5.70(1H,d,J=4.0Hz),7.62,
8.23(4H,A2B2,J=9.0Hz) (2) (5R,6S,8R)―2―(フルオロエチルチ
オ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニ
トロベンジルエステル(110mg)のキシレン溶液
(18ml)にハイドロキノン(2.0mg)を加え、窒素
気流下135℃の油浴上3時間加熱する。溶媒を留
去した後、残渣をローバーカラム(メルク社製シ
リカゲル sizeB;展開溶剤、ベンゼン―酢酸エ
チル(25:1))を用いて精製すると目的化合物
と原料が得られる。回収した原料を同様に加熱す
ると更に標記化合物が得られた。全得量82mg(収
率74.5%)。 赤外線吸収スペクトル νLiq nax:1790,1690,
1605 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.90
(9H,s)1.35(3H,d,J=6.0Hz),
3.32(2H,dt,J=6.0,19.0Hz),3.80
(1H,dd,J=2.0,4.0Hz),4.0〜4.60
(1H,m),4.70(2H,dt,J=6.0,47.0
Hz),5.25,5.50(2H,AB―q,J=14.0
Hz),5.72(1H,d,J=2.0Hz),7.68,
8.24(4H,A2B2,J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエス
テル (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニ
トロベンジルエステル(82mg)のテトラヒドロフ
ラン溶液(2ml)に酢酸(86μ)とテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドの1モルテトラヒド
ロフラン溶液(0.604ml)を加え、室温で一夜撹
拌、30℃の油浴上10時間撹拌する。酢酸エチルで
反応液を希釈した後、飽和食塩水、5%重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、溶剤を留去して得られ
る残渣をローバーカラム(メルク社製、sizeA、
展開溶剤、ベンゼン―酢酸エチル(65:35))を
用いて精製すると標記化合物(40mg)が得られ
た。 融点168〜170℃ 紫外線吸乃スペクトル λEtOH naxnm:261,339 核磁気共鳴スベクトル(DMSO―d6)δppn:
1.18(3H,d,J=6.0Hz),2.9〜3.7(2H,
m),3.86(1H,dd,J=2.0,6.0Hz),3.8
〜4.15(1H,m),4.66(2H,dt,J=6.0,
47.0Hz),5.19(1H,d,J=4.0Hz),5.30,
5.48(2H,AB―q,J=14.0Hz),5.77
(1H,d,J=2.0Hz),7.72,8.25(4H,
A2B2,J=9.0Hz) (4) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム―
3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル
(39mg)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶かし、
リン酸緩衝液(PH=7.1,3ml)および10%パラ
ジウム炭素(78mg)を加え、水素気流下、室温で
2.5時間撹拌する。触媒を去した後、酢酸エチ
ルで洗浄し、水層を約2mlにまで減圧濃縮する。
これをダイアイオンHP―20AG(三菱化成工業
製)のカラムに付し、5%アセトン水で溶出され
る部分から、減圧濃縮、凍結乾燥して白色粉末の
目的化合物(17mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3425,
1765,1600 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm:252.5,321.5 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:1.30(3H,
d,J=6.0Hz),2.9〜3.5(2H,m),3.90
(1H,dd,J=2.0,6.0Hz),4.0〜4.45
(1H,m),4.70(2H,dt,J=6.0,47.0
Hz),5.69(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 2 (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリフ
ルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシエ
チル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―tert―ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―
カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル
(5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸p―ニトロベンジルエステ
ル(350mg)とジエチルアゾジカルボキシレー
ト(175μ)のテトラヒドロフラン(2ml)
溶液に氷冷窒素気流下、トリフエニルホスフイ
ン(293mg)および2,2,2―トリフルオロ
エタノール(105mg)のテトラヒドロフラン溶
液(0.5ml)を加え、10分間撹拌する。反応液
を−10〜−15℃に冷却し、(5R,6S,8R)―
6―(tert―ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル)―2―チオキソペネム―3―カルボン酸p
―ニトロベンジルエステル(350mg)のテトラ
ヒドロフラン溶液(0.5ml)を加え、0〜5℃
で20分間撹拌し、更に室温で30分間撹拌した
後、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し残渣を実施例1―(1)と同様にシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製し標記化合物(44
mg)を得た。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 nax:1795,1700cm
-1 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.11
(6H,s),0.88(9H,s),1.42(3H,d,
J=6.0Hz),3.60(2H,q,J=10.0Hz),
3.89(1H,dd,J=4.0,10.0Hz),4.10〜
4.66(1H,m),5.20,5.47(2H,AB―q,
J=14.1Hz),5.73(1H,d,J=4.0Hz),
7.61,8.22(4H,A2B2,J=9.3Hz) (2) (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―tert―ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―
カルボン酸p―ニトロベンジルエステル (5S,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―tert―ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―
カルボン酸p―ニトロベンジルエステル(65
mg)を実施例1―(2)と同様に反応処理し、標記
化合物42mgが得られた。 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.04
(3H,s),0.08(3H,s),0.11(9H,
s),1.25(3H,d,J=7.0Hz),3.57
(2H,dq,J=2.0,10.0Hz),3.79(1H,
dd,J=2.0,4.0Hz),3.98〜4.55(1H,
m),5.20,5.42(2H,AB―q,J=13.5
Hz),5.69(1H,d,J=2.0Hz),7.63,
8.23(4H,A2B2,J=9.3Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸p―ニトロベ
ンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―tert―ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―
カルボン酸p―ニトロベンジルエステル(42
mg)を実施例1―(3)と同様に反応処理し標記化
合物27mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3450,
1775,1690 核磁気共鳴スペクトル(CD3COCD3)δppn:
1.33(3H,d,J=6.0Hz),3.62〜4.60
(4H,m),5.33,5.52(2H,AB―q,J
=14.4Hz),5.92(1H,d,J=2.0Hz),
7.78,8.26(4H,A2B2,J=8.4Hz) (4) (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(2,2,2―トリ
フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニトロ
ベンジルエステル(25mg)を実施例1―(4)と同
様に反応処理し、目的化合物13mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3420,
1770,1610 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:1.30(3H,
d,J=6.0Hz),3.71(2H,dofq,J=
2.0,J=10.0Hz),3.95(1H,dd,J=
2.0,6.0Hz),4.10〜4.40(1H,m),5.72
(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 3 (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオロ
―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシ
エチル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3
―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステ
ル(596mg)、1,3―ジフルオロ―2―プロパノ
ール(230mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート
(418mg)、トリフエニルホスフイン(629mg)より
実施例2―(1)と同様の反応処理により標記化合物
32mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1:1780,
1600 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.89
(9H,s),1.44(3H,d,J=6.0Hz)、
3.30〜4.70(2H,m),3.90(1H,dd,J=
4.0,10.0Hz)、4.65(4H,dd,J=5.0,
46.0Hz)、5.13,5.45(2H,AB―q,J=
14.0Hz)、5.69(1H,d,J=4.0Hz)、7.56,
8.16(4H,A2B2,J=9.0Hz) (2) (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3
―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオロ
―2―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチル
ジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―カル
ボン酸 p―ニトロベンジルエステル(45mg)を
実施例1―(2)と同様に反応処理し、標記化合物18
mgが得られた。 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:261,336.5 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.84
(9H,s),1.25(3H,d,J=6.0Hz)、
3.20〜4.65(2H,m)、3.75(1H,dd,J=
2.0,4.0Hz)、4.65(4H,dd,J=5.0,46.0
Hz)、5.14,5.41(2H,AB―q,J=14.0
Hz)、5.64(1H,d,J=2.0Hz)、7.57,
8.16(4H,A2B2,J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキ
シエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニト
ロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオロ
―2―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチル
ジメチルシリルオキシエチル)ペネム―3―カル
ボン酸 p―ニトロベンジルエステル(17mg)を
実施例1―(3)と同様に反応処理し、標記化合物
7.0mgを得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフイー: Rf=0.60(ベンゼン/酢酸エチル=1/1) (4) (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオ
ロ―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキ
シエチル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(1,3―ジフルオロ
―2―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエ
チル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニトロベン
ジルエステル(7mg)を実施例1―(4)と同様に反
応処理し、目的化合物2mgを得た。 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm:256,320 実施例 4 (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチル
シリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステ
ル(834mg)、3―フルオロプロパノール(262
mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート(585mg)、
トリフエニルホスフイン(881mg)より実施例2
―(1)と同様の反応処理により標記化合物68mgが得
られた。 赤外線吸収スペクトル νLiq naxcm-1:1775,
1685,1605,1520,1495 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.88
(9H,s),1.41(3H,d,J=6.0Hz)、
1.60〜2.58(2H,m)、3.08(2H,t,J=
6.0Hz)、3.86(1H,dd,J=10.0,4.0Hz)、
Ca.4.0〜4.50(1H,m)、4.48(2H,dt,J
=47.0,6.0Hz)、5.08,5.47(2H,AB―q,
J=14.0Hz)、5.66(1H,d,J=4.0Hz)、
7.55,8.15(4H,A2B2,J=9.0Hz) (2) (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチル
シリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル(68mg)を実施例1―(2)
と同様に反応処理し、融点107゜〜108℃を有する
標記化合物41mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1:1765,
1675,1605,1510 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.84
(9H,s)、1.25(3H,d,J=6.0Hz)、
2.09(2H,dquintet,J=25.0,6.0Hz)、
3.09(2H,t,J=6.0Hz)、3.71(1H,dd,
J=4.0,2.0Hz)、4.00〜4.46(1H,m)、
4.54(2H,dt,J=47.0,6.0Hz)、5.14,
5.44(2H,AB―q,J=14.0Hz)、5.65
(1H,d,J=2.0Hz)、7.61,8.22(4H,
A2B2,J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエ
ステル (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル(40mg)を実施例1―(3)
と同様に反応処理し融点157〜158℃を有する標記
化合物22mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3450,
1780,1690,1610,1525,1500 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:262.5,340 核磁気共鳴スペクトル(DMSO―d6)δppn:
1.19(3H,d,J=6.0Hz)、1.76〜2.33
(2H,m)、3.10(2H,td,J=6.0,2.0
Hz)、3.83(1H,dd,J=5.0,2.0Hz)、
3.80〜4.14(1H,m)、4.52(2H,dt,J=
47.0,6.0Hz)、5.17(1H,d,J=5.0Hz)、
5.27,5.47(2H,AB―q,J=14.0Hz)、
5.76(1H,d,J=2.0Hz)、7.71,8.25
(4H,A2B2,J=9.0Hz) (4) (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(3―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル
(20mg)を実施例1―(4)と同様に反応処理し、目
的化合物11mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3400,
1780,1600,1585,1510 赤外線吸収スペクトル λH2O naxnm:254,324 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:2.32(3H,
d,J=6.0Hz)、2.80〜3.40(2H,m)、
3.80〜4.31(3H,m)、4.92(1H,dd,J=
5.0,2.0Hz)、5.27(1H,quintet,J=6.0
Hz)、5.64(2H,dt,J=47.0,6.0Hz)、
6.71(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 5 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸カリウム 実施例1―(3)で得た(5R,6S,8R)―2―
(2―フルオロエチルチオ)―6―(1―ヒドロ
キシエチル)ペネム―3―カルボン酸p―ニトロ
ベンジルエステル(1.53g)をテトラヒドロフラ
ン(100ml)に溶かし、リン酸緩衝液(リン酸一
カリウム、リン酸二カリウム、PH=7.1、100ml)
及び10%パラジウム炭素(3.00g)を加え、水素
気流下、室温で3時間撹拌する。反応液を実施例
1―(4)と同様に処理精製すると白色粉末状の目的
化合物729mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3420,
1770,1595,1520 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm:251.5(ε=
5490)、320.5(ε=7050) 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:1.30(3H,
d,J=6.0Hz)、3.04〜3.54(2H,m)、
3.91(1H,dd,J=6.0,2.0Hz)、4.25(1H,
quintet.J=6.0Hz)、4.70(2H,dd,J=
47.0,6.0Hz)、5.69(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 6 (5R,6S,8R)―2―(フルオロエチルチ
オ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム―
3―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル (5R,6S,8R)―6―(1―tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テルと1―ブロモ―2―フルオロエタンを出発原
料として、実施例1―(1),(2)および(3)と同様に反
応を行い、無色アワ状の目的化合物を得た。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1:3400,
1790,1750,1710 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:259.6,340.1 核磁気共鳴吸収スペクトル(CDCl3)δppn:
1.22(9H,s)、1.35(3H,d,J=6.0
Hz)、1.94(1H,br,s)、3.04〜3.46(2H,
m)、3.72(1H,dd,J=6.0,2.0Hz)、
4.22(1H,q,J=6.0Hz)、4.63(2H,dt,
J=47.0,6.0Hz)、5.68(1H,d,J=2.0
Hz)、5.86,5.92(2H,AB―q,J=12.0
Hz) 実施例 7 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸フタリジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸フタリジルエステルと1―ブ
ロモ―2―フルオロエタンを出発原料として、実
施例1―(1),(2)および(3)と同様に反応を行い、無
色アワ状の目的化合物を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3450,
1790,1700,1490 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:345,262,
229 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:1.33,
1.35(3H,d,J=6.0Hz)、1.82(1H,br,
s)、3.04〜3.52(2H,m)、3.75(1H,dd,
J=6.0,2.0Hz)、4.0〜4.34(1H,m)、
4.62,4.67(2H,dt,J=47.0,6.0Hz)、
5.69(1H,d,J=2.0Hz)、7.32〜8.04
(5H,m) 実施例 8 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロエチル
チオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸1―エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―チオキソペナム―
3―カルボン酸1―エトキシカルボニルオキシエ
チルエステルと1―ブロモ―2―フルオロエタン
を出発原料として、実施例1―(1),(2)および(3)と
同様に反応を行い、無色油状の目的化合物を得
た。 赤外線吸収スペクトル νLiq naxcm-1:3500,
1785,1755,1690,1495 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:340,259.5 核磁気共鳴吸収スペクトル δppn,CDCl3
(100MHz):1.22〜1.72(10H,m)、3.09〜
3.46(2H,m)、3.74(1H,dd,J=6.0,
2.0Hz)、4.11〜4.40(3H,m)、4.63(2H,
dt,J=47.0.6.0Hz)、5.67(1H,d,J=
2.0Hz)、6.88,6.89(1H,q,J=6.0Hz) 実施例 9 (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネ
ム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5S,6S,8R)―2―(2―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチル
シリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステ
ル(894mg)、2―フルオロプロパノール(281
mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート(627mg)、
トリフエニルホスフイン(944mg)より実施例2
―(1)と同様に反応処理し、標記化合物76mgを得
た。 (2) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチル
シリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル(76mg)を実施例1―(2)
と同様に反応処理し標記化合物50mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:1775,
1685,1605,1520,1495 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppn:0.84
(9H,s)、1.25(3H,d,J=6.0Hz)、
1.43(3H,dd,J=22.0,6.0Hz)、2.85〜
3.50(2H,m)、3.70(1H,dd,J=4.0,
2.0Hz)、3.90〜5.30(2H,m)、5.11,5.43
(2H,AB―q,J=14.0Hz)、5.60(1H,
d,J=2.0Hz)、7.57,8.17(4H,A2B2,
J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエ
ステル (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸 p―
ニトロベンジルエステル(50mg)を実施例1―(3)
と同様に反応処理し融点150〜152℃を有する標記
化合物27mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3540,
1790,1690,1665,1610,1520,1490 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:262,340 (4) (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロ
ピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペ
ネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(2―フルオロプロピ
ルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)ペネム
―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステル
25mgを実施例1―(4)と同様に反応処理し、目的化
合物12mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3420,
1775,1600,1520,1380 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm:252(5400)、
321(7100) 核磁気共鳴スペクトル(D2O)δppn:1.31(3H,
d,J=6.0Hz)、1.44(3H,dd,J=25.0,
6.0Hz)、3.00〜3.44(2H,m)、3.92(1H,
dd,J=6.0,2.0Hz)、4.26(1H,quintet,
J=6.0Hz)、4.65〜5.36(1H,m)、5.69
(1H,d,J=2.0Hz) 実施例 10 (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2―
プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチ
ル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (1) (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)ペネム―3―カル
ボン酸 p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)―2―チオキソペナ
ム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエステ
ル(596mg)、1―フルオロ―2―プロパノール
(187mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート(418
mg)、トリフエニルホスフイン(629mg)より実施
例2―(1)と同様の反応処理により標記化合物32mg
を得た。 (2) (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル)ペネム―3―カル
ボン酸 p―ニトロベンジルエステル (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2―
プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル(32mg)を実施例
1―(2)と同様に反応処理し標記化合物18mgが得ら
れた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:1765,
1680,1605,1515,1485 核磁気共鳴スペクトル(CDCL3)δppn:0.84
(9H,s)、1.25(3H,d,J=6.0Hz)、
1.32〜1.58(3H,m)、3.20〜5.10(4H,
m)、3.72(1H,dd,J=4.0,2.0Hz)、
5.10,5.41(2H,AB―q,J=14.0Hz)、
5.63(1H,d,J=2.0Hz)、7.56,8.14
(4H,A2B2,J=9.0Hz) (3) (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチ
ル)ペネム―3―カルボン酸 p―ニトロベン
ジルエステル (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2―
プロピルチオ)―6―(1―tert―ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)ペネム―3―カルボン酸
p―ニトロベンジルエステル18mgを実施例1―
(3)と同様に反応処理し、融点87〜89℃を有する標
記化合物12mgを得た。 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm:261.5,338 (4) (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2
―プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチ
ル)ペネム―3―カルボン酸ナトリウム (5R,6S,8R)―2―(1―フルオロ―2―
プロピルチオ)―6―(1―ヒドロキシエチル)
ペネム―3―カルボン酸 p―ニトロベンジルエ
ステル11mgを実施例1―(4)と同様に反応処理し目
的化合物5mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1:3400,
1770,1600,1520,1380 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm(ε):255
(5124)、321(6762) 試験例 本発明の化合物および化合物(A)(特開昭53―
13795号);化合物(B)(特開昭55―153789号)の寒
天平板希釈法による発育阻止濃度を第1表に示
す。
【表】
Staphylococcus
aureus 209P ≦0.01 ≦0.01 0.1 0.
05
aureus 209P ≦0.01 ≦0.01 0.1 0.
05
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 を有するペネム―3―カルボン酸誘導体およびそ
の塩 式中、R1は1―ヒドロキシエチル基を示し、
R2は1〜3個の弗素原子で置換された低級アル
キル基を示し、R3は水素原子、アシルオキシア
ルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル
基、またはフタリジル基を示す。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56133203A JPS5835190A (ja) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | ペネム−3−カルボン酸誘導体 |
GB08224330A GB2105329B (en) | 1981-08-25 | 1982-08-25 | Penem-3-carboxylic acid derivatives their preparation and their use as antimicrobial agents |
CH5058/82A CH654308A5 (de) | 1981-08-25 | 1982-08-25 | Penem-3-carbonsaeurederivate und deren herstellung. |
IT68039/82A IT1156494B (it) | 1981-08-25 | 1982-08-25 | Derivati dell acido penem 3 carbossilico loro preparazione ed uso come agenti antimicrobici |
DE19823231596 DE3231596A1 (de) | 1981-08-25 | 1982-08-25 | Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
FR8214580A FR2512027A1 (fr) | 1981-08-25 | 1982-08-25 | Derives d'acide peneme-3-carboxylique, leur preparation et leur utilisation comme agents antimicrobiens |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56133203A JPS5835190A (ja) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | ペネム−3−カルボン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5835190A JPS5835190A (ja) | 1983-03-01 |
JPS6324515B2 true JPS6324515B2 (ja) | 1988-05-20 |
Family
ID=15099135
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56133203A Granted JPS5835190A (ja) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | ペネム−3−カルボン酸誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5835190A (ja) |
CH (1) | CH654308A5 (ja) |
DE (1) | DE3231596A1 (ja) |
FR (1) | FR2512027A1 (ja) |
GB (1) | GB2105329B (ja) |
IT (1) | IT1156494B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5921692A (ja) * | 1982-07-29 | 1984-02-03 | Sankyo Co Ltd | 経口ペネム化合物及びその製法 |
EP0345827A1 (en) * | 1982-11-29 | 1989-12-13 | Schering Corporation | Process for the production of penem compounds |
US4861877A (en) * | 1984-07-05 | 1989-08-29 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
US4791198A (en) * | 1984-07-05 | 1988-12-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Beta-lactam compound and preparation thereof |
US5416208A (en) * | 1989-07-05 | 1995-05-16 | Farmitalia Carlo Erba S R L | Process for penems |
GB8915392D0 (en) * | 1989-07-05 | 1989-08-23 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53137951A (en) * | 1977-05-09 | 1978-12-01 | Ciba Geigy Ag | Thiaaaza compound having betaalactum ring |
JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
JPS572290A (en) * | 1980-06-03 | 1982-01-07 | Sankyo Co Ltd | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
CA1212105A (en) * | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
US4411906A (en) * | 1981-11-25 | 1983-10-25 | Schering Corporation | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates |
-
1981
- 1981-08-25 JP JP56133203A patent/JPS5835190A/ja active Granted
-
1982
- 1982-08-25 DE DE19823231596 patent/DE3231596A1/de active Granted
- 1982-08-25 CH CH5058/82A patent/CH654308A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-25 GB GB08224330A patent/GB2105329B/en not_active Expired
- 1982-08-25 IT IT68039/82A patent/IT1156494B/it active
- 1982-08-25 FR FR8214580A patent/FR2512027A1/fr active Granted
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53137951A (en) * | 1977-05-09 | 1978-12-01 | Ciba Geigy Ag | Thiaaaza compound having betaalactum ring |
JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
JPS572290A (en) * | 1980-06-03 | 1982-01-07 | Sankyo Co Ltd | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3231596A1 (de) | 1983-03-10 |
DE3231596C2 (ja) | 1989-03-09 |
JPS5835190A (ja) | 1983-03-01 |
FR2512027A1 (fr) | 1983-03-04 |
CH654308A5 (de) | 1986-02-14 |
GB2105329B (en) | 1985-05-30 |
IT1156494B (it) | 1987-02-04 |
GB2105329A (en) | 1983-03-23 |
IT8268039A0 (it) | 1982-08-25 |
FR2512027B1 (ja) | 1984-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS60202886A (ja) | 1―置換カルバペネム―3―カルボン酸誘導体 | |
GB2129421A (en) | Derivatives of 6 beta -hydroxalkyl- penicillanic acids as beta -lactamase inhibitors | |
US4940702A (en) | Cephem compounds | |
JPS6324515B2 (ja) | ||
FI85707B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penemfoereningar. | |
US5028427A (en) | "Cephalosporin" compounds | |
US4820701A (en) | Penam derivatives | |
US4713378A (en) | Penem derivatives | |
EP0166972B1 (en) | Penem derivatives, methods of producing them, their use and pharmaceutical compositions | |
JPH07503460A (ja) | 2−イソセフェムおよびオキサセファム誘導体,それらの製法,その中間体および抗菌剤としての使用 | |
JP2002542249A (ja) | β−ラクタマーゼ阻害化合物 | |
JPH0321033B2 (ja) | ||
JPS62155279A (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物 | |
JPH0328434B2 (ja) | ||
FR2549835A1 (fr) | Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens | |
US4835150A (en) | Cephem compounds | |
JPH07508274A (ja) | アルファロスポリンおよび1−カルバ−1−デチアセファロスポリン | |
KR100246949B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
JPH0325435B2 (ja) | ||
US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
JPH0224833B2 (ja) | ||
KR970011388B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 | |
KR970011389B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 | |
JPH0316356B2 (ja) | ||
JPS642117B2 (ja) |