JPS642117B2 - - Google Patents

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JPS642117B2
JPS642117B2 JP55074761A JP7476180A JPS642117B2 JP S642117 B2 JPS642117 B2 JP S642117B2 JP 55074761 A JP55074761 A JP 55074761A JP 7476180 A JP7476180 A JP 7476180A JP S642117 B2 JPS642117 B2 JP S642117B2
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JP
Japan
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group
compound
reaction
carboxylic acid
isomer
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JP55074761A
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JPS572289A (en
Inventor
Tetsuo Myadera
Masao Sugimura
Teruo Tanaka
Toshihiko Hashimoto
Kimio Iino
Shinichi Sugawara
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Priority to PL23007481A priority patent/PL230074A1/xx
Priority to NL8101167A priority patent/NL8101167A/nl
Priority to DD81228171A priority patent/DD157801A5/de
Priority to IT67330/81A priority patent/IT1172228B/it
Priority to GB8107415A priority patent/GB2074563B/en
Priority to DE19813109086 priority patent/DE3109086A1/de
Priority to ES500253A priority patent/ES8205808A1/es
Priority to DK108581A priority patent/DK108581A/da
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 を有する化合物に塩基の存在下、式 R2COAX (3) を有するアルキル化剤を反応させ、式 を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて得
られる化合物の水酸基の保護基R1′または／およ
びカルボキシ基の保護基R3′を除去することを特
徴とする、式 を有するペネム―３―カルボン酸誘導体およびそ
の薬理上許容される塩の製法。
上記式中、R1′はトリアルキルシリル基または
アラルキルオキシカルボニル基を示し、R2はア
ミノ基を示し、R3′はカルボキシル基の保護基を
示し、Ａはアルキレン基を示し、Ｘはハロゲン原
子を示し、R1は水素原子、トリアルキルシリル
基またはアラルキルオキシカルボニル基を示し、
R3は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示す。
上記のR1′およびR1のトリアルキルシリル基
は、たとえばトリメチルシリルまたはｔ―ブチル
ジメチルシリルがあげられ、アラルキルオキシカ
ルボニル基は、たとえばベンジルオキシカルボニ
ルまたはｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルが
あげられる。
Ａのアルキレンは、直鎖もしくは分枝鎖の低級
アルキレン、たとえばメチレン、エチレン、エチ
リデン、トリメチレンまたはプロピレンがあげら
れる。
Ｘのハロゲン原子は、たとえば塩素、臭素また
は沃素原子があげられる。
R3′およびR3のカルボキシル基の保護基は、メ
チル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ
―ブチル、イソブチル、tert―ブチルのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；２―ヨ
ードエチル、２，２―ジブロモエチル、２，２，
２―トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アル
キル基；メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ―
プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ―
ブトキシメチル、イソブトキシメチルのような低
級アルコキシメチル基；アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ｎ―ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基；１―メトキシカルボニルオキシエチル、１―
エトキシカルボニルオキシエチル、１―ｎ―プロ
ポキシカルボニルオキシエチル、１―イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル、１―ｎ―ブトキシ
カルボニルオキシエチル、１―イソブトキシカル
ボニルオキシエチルのような１―低級アルコキシ
カルボニルオキシエチル基；ベンジル、ｐ―メト
キシベンジル、ｏ―ニトロベンジル、ｐ―ニトロ
ベンジルのようなアラルキル基：ベンズヒドリル
基またはフタリジル基があげられる。
なお、前記式(1)、(2)および(4)を有する化合物に
おいては不斉炭素原子に基く光学異性体および立
体異性体が存在し、これらの異性体がすべて単一
の式で示されているが、これによつて本発明の記
載の範囲は限定されるものではない。しかしなが
ら、好適には５位の炭素原子がペニシリン類と同
一配位すなわちＲ配位を有する化合物を選択する
ことができる。
また、前記一般式(1)において、R3が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。
本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の２位と３位の間に二重結合が存在する
ペネム誘導体に属し、その２位に各種置換メルカ
プト基を有する新規な化合物の一群であり、これ
らの化合物は優れた抗菌活性を表わす医薬として
有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を
表わす化合物の重要合成中間体である。
本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物。
(1) ２―カルバモイルメチルチオ―６―（１―ヒ
ドロキシエチル）ペネム―３―カルボン酸およ
びそのナトリウム塩 (2) ２―（１―カルバモイルエチルチオ）―６―
（１―ヒドロキシエチル）ペネム―３―カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩 (3) ２―（１―カルバモイルエチルチオ）―６―
（１―tert―ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）ペネム―３―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステル (4) ２―（１―カルバモイルプロピルチオ）―６
―（１―ヒドロキシエチル）ペネム―３―カル
ボン酸およびそのナトリウム塩 本発明の方法によれば、前記一般式(1)を有する
化合物は、以下に記載する方法によつて製造する
ことができる。
上記式中、R1，R1′，R2，R3，R3′，Ａおよび
Ｘは前述したものと同意義を示す。
本発明の方法を実施するに当つて、第１工程で
ある前記一般式(2)を有する化合物を前記一般式(3)
を有するアルキル化剤と反応させて前記一般式(4)
を有する化合物を製造する反応は不活性溶剤中塩
基共存下で好適に行なわれる。使用される溶剤と
しては本反応に関与しなければ特に限定はなく、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
のようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類、ギ酸エ
チル、酢酸エチルのようなエステル類、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセト
アミドのようなアミド類、ジメチルスルホキサイ
ド、ニトロメタンまたはこれらの有機溶剤との混
合溶剤若しくは水との混合溶剤があげられる。ま
た使用される塩基としては、化合物の他部分、特
にβ―ラクタム環に影響を与えないものであれば
特に限定はないが、好適には酸結合剤であるトリ
エチルアミン、ピリジン、２，６―ルチジン、ジ
メチルアリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウム等のアルカリ金属重炭酸塩若しくは炭酸塩あ
るいは水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう
なアルカリ金属水素化物等があげられる。また化
合物(2)を前述の有機塩基存在下四弗化ホウ素酸、
硝酸若しくはｐ―トルエンスルホン酸の銀塩と反
応させて後、アルキル化反応に付することができ
る。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−10℃乃至100℃で行なわれる。反応時間は主
に反応温度、原料化合物の種類によつて異なるが
数分乃至100時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。たとえば反応混
合物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、
溶剤を留去することによつて得られる。得られた
目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、
再沈澱またはクロマトグラフイーなどによつて更
に精製することができる。
ここで得られる化合物(4)が5S配位の異性体で
ある場合には、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのような有機
溶剤中で加熱することによつて、容易に5R配位
の異性体に変換することができる。
次いで、第２工程の反応として、得られた化合
物(4)は必要に応じて常法に従つてカルボキシル基
の保護基R3′の除去処理を行つて、カルボン酸誘
導体に変換することができる。保護基の除去はそ
の種類によつて異なるが、一般にこの分野の技術
で知られている方法によつて除去される。好適に
は反応は前記一般式(4)を有する化合物のうちの置
換基R3′がハロゲノアルキル基、アラルキル基、
ベンズヒドリル基などの還元処理によつて除去し
得る保護基である化合物を還元剤と接触させるこ
とによつて達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシル基の保護基が２，２―ジ
プロモエチル、２，２，２―トリクロロエチルの
ようなハロゲノアルキル基である場合には亜鉛お
よび酢酸が好適であり、保護基がベンジル、ｐ―
ニトロベンジルのようなアラルキル基またはベン
ズヒドリル基である場合には水素およびパラジウ
ム―炭のような接触還元触媒または硫化ナトリウ
ム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫
化物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわ
れ、使用される溶剤としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室
温付近であり、反応時間は原料化合物および還元
剤の種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12
時間である。
反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、たとえば再結晶法、分取用薄層クロマ
トグラフイー、カラムクロマトグラフイーなどに
よつて精製することができる。
また化合物(4)においてR1′がトリアルキルシリ
ル基、アラルキルオキシカルボニル基である時に
は所望に応じて、常法に従つてそれぞれの保護基
を除去して対応する水酸基である化合物に変換す
ることができ、さらにこのようにして得られた化
合物を上述したカルボキシル基の保護基R3′の除
去反応に付することもできる。
すなわち、前記一般式(1)を有する化合物のう
ち、R1が水素原子を表わす化合物を製造する反
応は、一般式(4)を有する化合物のうちのR1′アラ
ルキルオキシカルボニル基あるいはトリアルキル
シリル基を表わす化合物よりアラルキルオキシカ
ルボニルあるいはトリアルキルシリル保護基を除
去することによつて達成される。
R1′がベンジルオキシカルボニルあるいはｐ―
ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラル
キルオキシカルボニル基である場合には、反応は
相当する化合物(4)を還元剤と接触させることによ
つて実施することができる。本反応に使用される
還元剤の種類および反応条件は前述したカルボキ
シル基の保護基R3′であるアラルキル基を除去す
る場合と同様であり、従つてカルボキシル基の保
護基R3′も同時に除去することができる。
また、R1′がtert―ブチルジメチルシリルのよ
うなトリ低級アルキルシリル基である場合には、
反応は相当する化合物(4)をフツ化テトラブチルア
ンモニウムで処理することにより実施することが
できる。使用される溶剤としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応は室温付近において
10乃至18時間処理することによつて好適に行なわ
れる。
以上の保護基の除去反応の目的化合物は、それ
ぞれ常法に従つて反応混合物から採取され、さら
に必要ならば例えば再結晶法、分取用薄層クロマ
トグラフイー、カラムクロマトグラフイーなどに
よつて精製することができる。
本発明の方法の出発原料である前記一般式(2)を
有する化合物は新規化合物であり、例えば以下に
示す合成法によつて製造することができる。
上記式中、R1′およびR3′は前述したものと同意
義を示し、R5はメチル、エチル、ｎ―プロピル、
イソプロピルのような低級アルキル基を示し、Ｙ
は塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。
上記反応経路に従つて、化合物(5)にリチウムヘ
キサメチルジシラザンのような塩基の存在下、二
硫化炭素を反応させた後、ホスゲンを反応させる
と、化合物(6)が得られる。化合物(6)を塩素、スル
フリルクロリドのようなハロゲン化剤と反応させ
て、化合物(7)を得る。化合物(7)をメチルアミン、
エチルアミンのような塩基の存在下で閉環させる
ことによつて、目的の原料化合物(2)を得ることが
できる。
本発明の前記一般式(1)を有するペネム―３―カ
ルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わすも
のであるかあるいはそれらの抗菌作用を表わす化
合物の重要合成中間体である。そのうちの抗菌作
用を表わす化合物についてその活性を寒天平板希
釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状
球菌、枯草菌などのグラム陽性菌及び大腸菌、赤
痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰
性菌を包含する広範囲な病原菌に対して活性を示
した。
従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。
次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。
実施例 １ （8R，5S，6S）―６―（１―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）―２―（１―カル
バモイルエチルチオ）ペネム―３―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル（異性体Ａおよび
Ｂ） ６―（１―tert―ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）―２―チオキソペナム―３―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル（165mg）のジクロ
ロメタン（３ml）溶液にトリエチルアミン（3.69
mg）と２―ヨードプロピオンアミド（165mg）を
加え室温で６時間撹拌し、次いで１夜放置する。
反応混合液を水洗し乾燥後溶剤を留去して得られ
る残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（流出溶
剤：ベンゼン―酢酸エチル＝１：１）により精製
すると、目的化合物（異性体Ａ，31mg；異性体
Ｂ，32mg）が得られる。
異性体 Ａ： 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：3520，3400，
1782，1688 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δppn：0.12（6H，
ｓ）、0.84（9H，ｓ）、1.33（3H，ｄ，Ｊ＝5.8
Hz）、1.54（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、3.75（1H，
dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz）、3.82（1H，ｑ，Ｊ＝
6.5Hz）、3.98〜4.47（1H，ｍ）、5.11，5.37
（2H，AB―ｑ，Ｊ＝14.4Hz）、5.63（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz）、6.05（2H，bs）、7.53，8.15（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 異性体 Ｂ： 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：3520，3400，
1782，1688 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：0.13（6H，
ｓ）、0.84（9H，ｓ）、1.36（3H，ｄ，Ｊ＝5.5
Hz）、1.54（3H、ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、3.74（1H，
dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz）、3.77（1H，ｑ，Ｊ＝
7.0Hz）、3.98〜4.48（1H，ｍ）、5.09，5.35
（2H，AB―ｑ，Ｊ＝14.4Hz）、5.60（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz）、6.24（2H，bs）、7.53，8.13（4H，
A2B2，Ｊ＝9.3Hz） なお、以上の実施例１において、反応溶剤とし
て用いたジクロロメタンの代りにニトロメタンを
使用し、（Ｓ）―２―ヨードプロピオンアミド
（8.96ｇ）と６―（１―tert―ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）―２―チオキソペナム―３―カ
ルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル（9.67ｇ）
をトリエチルアミン（2.17ｇ）の存在下同様に反
応させ異性体Ｂ（6.3ｇ）を得る。
実施例 ２ （8R，6S，5R）―６―（１―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）―２―（１―カル
バモイルエチルチオ）ペネム―３―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル 異性体 Ａ （8R，6S，5S）６―（１―tert―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）―２―（１―カルバモ
イルエチルチオ）ペネム―３―カルボン酸ｐ―ニ
トロベンジルエステルの異性体Ａ（51mg）をキシ
レン（５ml）に溶かし、ハイドロキノン（2.5mg）
を加え、窒素気流下140℃の油浴中で１時間加熱、
撹拌する。減圧下溶剤を留去し残渣をシリカゲル
クロマトグラフイー（ベンゼン―酢酸エチル＝
１：１）で精製すると目的化合物と原料が得られ
る。回収した原料を同様に加熱すると更に目的化
合物が得られる。全得量36mg 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：3520，3400，
1785，1685 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δppn：0.03（3H，
ｓ）、0.08（3H，ｓ）、0.78（9H，ｓ）、1.15
（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.52（3H，ｄ，Ｊ＝
7.0Hz）、3.71（1H，dd，Ｊ＝4.0，1.8Hz）、
3.85（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、4.0〜4.4（1H，
ｍ）、5.16，5.38（2H，AB―ｑ，Ｊ＝13.5
Hz）、5.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、6.40（2H，
bs）、7.62，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz） 異性体 Ｂ （8R，6S，5S）６―（１―tert―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）―２―（１―カルバモ
イルエチルチオ）ペネム―３―カルボン酸ｐ―ニ
トロベンジルエステルの異性体Ｂ（60mg）を異性
体Ａと同様にキシレン中加熱すると、39mgの目的
化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：3520，3400，
1785，1685 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δppn：0.04（3H，
ｓ）、0.07（3H，ｓ）、0.83（9H，ｓ）、1.22
（3H，ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、1.60（3H，ｄ，Ｊ＝
7.2Hz）、3.78（1H，dd，Ｊ＝4.0，1.8Hz）、
3.92（1H，ｑ，Ｊ＝7.2Hz）、4.1〜4.5（1H，
ｍ）、5.25〜5.47（2H，AB―ｑ，Ｊ＝13.8
Hz）、5.73（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、6.44（2H，
bs）、7.73，8.33（4H，A2B2，Ｊ＝8.1Hz） 実施例 ３ （8R，6S，5R）６―（１―ヒドロキシエチ
ル）―２―（１―カルバモイルエチルチオ）ペ
ネム―３―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル 異性体 Ａ （8R，6S，5R）６―（１―tert―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）―２―（１―カルバモ
イルエチルチオ）ペネム―３―カルボン酸ｐ―ニ
トロベンジルエステルの異性体Ａ（35mg）のテト
ラヒドロフラン（１ml）溶液に酢酸（38.9μl）と
テトラブチルアンモニウムフルオライド（102mg）
を加え室温で２日間放置する。酢酸エチルで反応
液を希釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和
塩水で順次洗浄し、溶剤を留去して得られる残渣
をシリカゲルクロマトグラフイー（クロロホルム
―メタノール：10：１）で精製すると、目的化合
物20mgが得られる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3420，1780，
1673，1655 核磁気共嗚スペクトル（DMF―d7）δppn：1.20
（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）、1.48（3H，ｄ，Ｊ＝
6.5Hz）、3.63〜4.43（3H，ｍ）、5.22，5.40
（2H，AB―ｑ，Ｊ＝14.1Hz）、5.70（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz）、7.03〜7.25（2H，bs）、7.68，
8.15（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz） 異性体 Ｂ （8R，6S，5R）６―（１―tert―ブチルジメ
チルシリオキシエチル）―２―（１―カルバモイ
ルエチルチオ）ペネム―３―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステルの異性体Ｂ（38mg）を異性体
Ａと同様に反応させると、目的化合物20mgが得ら
れる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3430，1788，
1685，1655 核磁気共嗚スペクトル（DMF―d7）δppn：1.25
（3H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、1.58（3H，ｄ，Ｊ＝
7.5Hz）、3.62〜4.30（3H，ｍ）、5.24，5.45
（2H，AB―ｑ，Ｊ＝13.8Hz）、5.78（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz）、7.06〜7.38（2H，bs）、7.75，
8.21（2H，A2B2，Ｊ＝8.70Hz） 実施例 ４ （8R，6S，5R）２―（１―カルバモイルエチ
ルチオ）―６―（１―ヒドロキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸ナトリウム塩 異性体 Ａ （8R，6S，5R）６―（１―ヒドロキシエチ
ル）―２―（１―カルバモイルエチルチオ）ペネ
ム―３―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル
の異性体Ａ（20mg）をテトラヒドロフラン（４ml）
とリン酸緩衝液（PH7.10，４ml）に溶解し、10％
―パラジウム炭素触媒（38mg）を懸濁し、水素ガ
スと1.5時間接触する。反応後セライトを用いて
触媒を減圧別し、液を酢酸エチルで抽出洗浄
する。ついで約１mlまで水を留去し、ダイアイオ
ン（三菱化成工業〓HP20AG，100―200mesh）
で製精すると、10mgの目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3400，1760，
1670，1585 核磁気共嗚スペクトル（D2O）δppn：1.30（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.51（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、
3.93（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5Hz）、4.02（1H，
ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、4.15〜4.4（1H，ｍ）、5.68
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 異性体 Ｂ （8R，6S，5R）６―（１―ヒドロキシエチ
ル）―２―（１―カルバモイルエチルチオ）ペネ
ム―３―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル
の異性体〔Ｂ〕（20mg）を異性体Ａと同様に反応
処理すると、目的化合物10mgが得られる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3400，1760，
1670，1585 核磁気共嗚スペクトル（D2O）δppn：1.29（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.54（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、
3.91（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5Hz）、4.01（1H，
ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、4.15〜4.40（1H，ｍ）、5.69
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 参考例 １ ２―（４―オキソ―１，３―ジチエタン―２―
イリデン）―２―（４―メチルチオ―２―アゼ
チジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジル
エステル ヘキサメチルジシラザン（740μl）のテトラヒ
ドロフラン（12ml）溶液にｎ―ブチルリチウムの
ヘキサン溶液（2.4ml、163mmole／ml）を室温に
て加え30分間撹拌する。この溶液を−78℃に冷却
した後、（４―メチルチオ―２―アゼチジノン―
１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエステル
（620mg）テトラヒドロフラン（８ml）溶液を加え
５分間撹拌する。次いで二硫化炭素（181.2μl）
を加え、20分間撹拌後、ホスゲン（198mg）のベ
ンゼン（468μl）溶液を加え、−78℃にて１時間撹
拌する。反応混合液に酢酸（680μl）を加えた後、
酢酸エチルを加え、水、食塩水の順番で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減圧下留
去して得られる残渣をカラムクロマトグラフイー
（流出溶剤；ベンゼン―酢酸エチル＝４：１）に
より精製すると、703mgの目的化合物が泡状物と
して得られる。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：1773，1730，
1708 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δppn：1.93（3H，
ｓ）、2.85（1H，dd，Ｊ＝1.59，3.0Hz）、3.19
（1H，dd，Ｊ＝1.59，5.0Hz）、5.08（1H，dd，
Ｊ＝5.0，3.0Hz）、5.23（2H，ｓ）、7.44，8.11
（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz） 参考例 ２ ２―（４―オキソ―１，３―ジチエタン―２―
イリデン）―２―〔３―（１―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）―４―メチルチオ
―２―アゼチジノン―１―イル〕酢酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル 参考例１と同様にして、〔３―（１―tert―ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）―４―メチル
チオ―２―アゼチジノン―１―イル〕酢酸ｐ―ニ
トロベンジルエステル（100mg、0.213mmol）か
ら76mgの目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：1758，1730，
1700 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δppn：0.04（6H，
ｓ）、0.82（9H，ｓ）、1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz）、2.07（3H，ｓ）、3.22（1H，dd，Ｊ＝
4.5，2.0Hz）、4.29（1H，ｍ）、5.36（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz）、5.25，5.53（2H，AB―ｑ，Ｊ＝
12.9Hz）、7.66，8.35（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz） 参考例 ３ ２―チオキソペナム―３―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル ２―（４―オキソ―１，３―ヂチエタン―２―
イリデン）―２―（４―メチルチオ―２―アゼチ
ジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル（300mg、0.726mmol）のジクロロメタン溶
液と塩素（0.726mmol）の四塩化炭素溶液を氷冷
撹拌下に反応し、溶剤を０℃で留去すると、粗製
の４―クロロアゼチジノン化合物 を得る。この化合物をジクロロメタン（4.5ml）
に溶解し、氷冷下、モノメチルアミンの30％メタ
ノール溶液（1.596mmol，206μl）とトリエチル
アミン（1.596mmol，221μl）のジクロロメタン
（0.5ml）溶液を加える。同温度で１時間撹拌後、
溶剤を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フイー（流出溶剤：クロロホルム―メタノール＝
97.5：2.5）で精製すると、155mgの目的化合物が
得られる。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：1792，1750 核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δppn：3.49（1H，
dd，Ｊ＝16.3，2.0Hz）、3.91（1H，dd，Ｊ＝
16.3，4.0Hz）、5.31（2H，ｓ）、5.40（1H，
ｓ）、5.88（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz）、7.50，
8.19（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 参考例 ４ ６―（１―tert―ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）―２―チオキソペナム―３―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステル 参考例３と同様にして、２―（４―オキソ―
１，３―ジチエタン―２―イリデン）―２―〔３
―（１―tert―ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）―４―メチルチオ―２―アゼチジノン―１―
イル〕酢酸ｐ―ニトロベンジルエステル（76mg）
から、46mgの目的化合物が得られる。
核磁気共嗚スペクトル（CDCl3）δppn：0.12（6H，
ｓ）、0.85（9H，ｓ）、1.36（3H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz）、3.83（1H，dd，Ｊ＝10，４Hz）、4.2付
近（1H，ｍ）、5.22（3H，ｓ）、5.91（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz）、7.40，8.10（4H，A2B2，Ｊ
＝8.5Hz）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する化合物に塩基の存在下、式 R2COAX を有するアルキル化剤を反応させ、式 を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて得
    られる化合物の水酸基の保護基R1′または／およ
    びカルボキシ基の保護基R3′を除去することを特
    徴とする、式 を有するペネム―３―カルボン酸誘導体およびそ
    の薬理上許容される塩の製法。 上記式中、R1′はトリアルキルシリル基または
    アラルキルオキシカルボニル基を示し、R2はア
    ミノ基を示し、R3′はカルボキシル基の保護基を
    示し、Ａはアルキレン基を示し、Ｘはハロゲン原
    子を示し、R1は水素原子、トリアルキルシリル
    基またはアラルキルオキシカルボニル基を示し、
    R3は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
    示す。
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