DE3109086A1 - 2-penem-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr.,5.A?smann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-ing. 9. Klingssiseri - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE 310908

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

U-

Case FP-8102
53/My

SANKYO COMPANY, LIMITED, Tokio/Japan

2-Penem-3-cart)onsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen 2-Penem-3-carbonsäure-Derivaten, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Antibiotika für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch Bakterien, und zwar sowohl garmpositive als auch graranegative, verursacht werden.

Die Penicilline bilden eine gut bekannte Klasse von Antibiotika, die in der Human- und Tiermedizin seit vielen Jahren in starkem Ausmaß verwendet werden. Tatsächlich wird Benzylpenicillin, welches das erste der praktisch verwendeten Antibiotika ist, heute noch in großem Ausmaß eingesetzt. Chemisch besitzen die Penicilline alle eine ß-Lactam-Struktur, die häufig als "Penam" bezeichnet wird und die folgende Formel aufweist:

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Obgleich die Penicilline noch eine wertvolle Waffe auf dem Gebiet der pharmazeutischen Mittel darstellen, hat die Entwicklung neuer und oft penicillin-resistenter Stämme von pathogenen Bakterien in zunehmendem Maße die Forderung mit sich gebracht, daß man nach neuen Arten von Antibiotika suchen muß. Seit kurzem haben Verbindungen mit Penem-Struktur zunehmend Interesse gefunden, d.h. Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Z- und 3-Stellungen der Grund-Penamstruktur. Die Penem-Struktur ist wie folgt:

Diese Penam- und Penem-Strukturen sind die Grundlage für die semi-systematische Nomenklatur der Penicillinderivate. Diese Nomenklatur wird im allgemeinen von den Fachleuten auf der ganzen Welt verwendet und wird auch in der vorliegenden Anmeldung eingesetzt. Das Bezifferungssystem ist das in den obigen Strukturen erläutert.

Von den in den letzten Jahren entdeckten Penem-Derivaten ist eine Verbindung von besonderem Wert, nämlich die 2-[(2-Aminoäthyl)-thio]-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure, die die Formel

OH

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aufweist. Diese Verbindung und ihre extrem wertvolle antibiotische Eigenschaft, insbesondere gegenüber Mikroorganismen, die gegenüber den meisten Penicillinen resistent sind, besonders gegenüber Mikroorganismen des Genus Pseudo monas, wird in der schwebenden Patentanmeldung

P 30 13 99 7.0 , eingereicht am ii. April 1980, beschrieben. Obgleich die Aktivität dieser 2-[(2-Aminoathyl) thio]-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure wertvoll ist, wurde jetzt eine Reihe von verwandten Verbindungen gefunden, die eine antibiotische Aktivität aufweisen, insbesondere gegenüber gramnegativen Bakterien, die größer ist als die dieser bekannten Verbindung. Y/eiterhin gibt es Anzeichen dafür, daß die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich geringer sind als die der bekannten Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Penem~3-carbonsäure-Derivate, d.h. Verbindungen der Formel (I)

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R A- bedeutet (worin R für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Azidogruppe steht und A für eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls einen Trifluormethyl- und/oder Phenylsubstituenten aufweisen kann, steht),

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R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel

O _R5

I! ^K

(worin K^J und R gleich oder unterschiedlich sind und je eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe

5 6
bedeuten oder R-^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe bedeuten, die gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatome enthalten kann) oder eine Gruppe der Formel

(worin R für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Äminogruppe, eine alkylsubstituierte Äminogruppe, deren Alkylgruppe oder -gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Hydroxy-, Amino-, Carboxy-,

oder geschützte Carboxy-Substituenten enthalten, eine cyclische Äminogruppe, eine Äminogruppe mit einem oder mehreren Aryl-, heterocyclischen oder Aralkyi-Substituenten, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Hydrazinogruppe, eine Hydrazinogruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Substituenten, eine Hydroxyaminogruppe, eine Alkoxyaminogruppe oder eine Guanidinogruppe steht und A¹ für eine zweiwertige, gesättigte, aliphatisch^ Kohlenwasserstoffgruppe steht) bedeutet; und

R eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet.

In neutralem Medium liegen die erfindungsgemäßen Verbin-

p
düngen, worin R ein Wasserstoffatom ist, normalerweise

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nicht in Thiolform, wie sie in Formel (I) dargestellt v/lrd, vor. Sie werden stattdessen normalerweise in der Thioketon-Form vorliegen und die Formel (Ia)

da)

1 "-5
besitzen, worin R und R die obigen Definitionen haben.

Gegenstand der Erfindung sind somit weiterhin die Tautomeren der Verbindungen der Formel (i), wox-in R ein Wasserstoffatom bedeutet.

■χ ρ

Wenn R-^ eine Garboxygruppe bedeutet und/oder die durch R dargestellte Gruppe eine Carboxygruppe bedeutet, sind die erfindungsgemäßen Verbindung Carbonsäuren und bilden somit Salze. Die Erfindung betrifft v/eiterhin pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

(a) Umsetzung eines 4-Alkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II)

pB cd 9

^Rvr^SR

R¹"

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R A- bedeutet (in der R für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkyl-

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thiogruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A die zuvor gegebene Bedeutung hat);

R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und

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R eine geschützte Carboxygruppe darstellt;

mit einer Base;

(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit Schwefelkohlenstoff;

(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit einer Verbindung der Formel (III)

0
X-C-X (III)

oder einem Dicarbonsäure-dihalogenid oder einer Verbindung der Formel (IV)

ti 71 , *

X-A¹ -C-R' (IV)

oder mit einer Verbindung der Formel (V)

0
X - A¹ - C - Z (V)

oder mit einer Verbindung der Formel (Vl)

0
X-C-R¹¹ (VI)

(worin X für ein Halogenatom steht; Z ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxy-carbonyloxygruppe bedeutet; R' für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralkylgruppe

11
oder eine Arylgruppe steht, R eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, und A^! die oben gegebene Bedeutung hat);

(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c) unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa):

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•r ηΠ \l Il

^(νΙΪ) - ■,«

(worin B den Rest der Dicarbonsäure bedeutet)

oder einer Verbindung der Formel (VIII)

ν HO^R⁷ (viii)

^f? S

oder einer Verbindung der Formel (IX)

bzw. einer Verbindung der Formel (X)

\—f SCOR¹¹ ix)

J JIA

₀ J-N J-lO

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(e) Umsetzung der Verbindung der Formel (VII), (Vila), (VIII) oder (X) mit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (XI)

^(XI)

2'
(worin R ein Vfasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

7' R'

7'

in der A¹ und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, darstellt) ;
oder

(e¹) Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (XIII)

R⁵
HN^ (XIII)

(worin R'' und R die oben gegebenen Definitionen besitzen) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XIV)

„8 » Λ

0 N

p- £" ο α r\

(worin R^, R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen); oder

(e") Umsetzung der Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XV)

^ (XV)

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(worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe be-

ATC

deutet und R^ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Hydroxy-,

geschützten Amino- oder geschützten

Carboxysubstituenten, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Aminogruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsubstituenten, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe

12 13

oder eine Amidinogruppe steht oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe bedeuten, die gegebenenfalls ein oder mehrere andere Heteroatome enthält) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XVI)

S_YS-A-C-N_V(i

O Ar\ ΛΟ A~Z

(worin R, R₁ R, R ^J und A¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen);
oder

(e'^fl) Umsetzung der Verbindung der Formel (IX) mit einer Hydroxyverbindung der Formel (XVII)

₊) HO-R¹¹' (XVII)

in Anwesenheit einer Base unterBildung einer Verbindung der Formel (XVIII)

(XVIII)

Ί Γ V ^r¹³ (^χνΐ)

(worin R , R , R und A¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen);

+ ) TT*
' worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine

Aryl- oder eine Aralkylgruppe bedeutet,

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(f) gegebenenfalls Abspaltung irgendwelcher Schutzgruppen und gegebenenfalls Umwandlung einer Hydroxygruppe, die durch R dargestellt wird, in eine Acyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe;

(g) gegebenenfalls Umsetzung des Produktes der

Q f

Stufe (e), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. einer Verbindung der Formel (XII)

Vr

N k_Rl0

vor oder nach Entfernung der Hydroxyschutzgruppen und/oder Umwandlung der durch R dargestellten Hydroxygruppe in Stufe (f) mit einer Verbindung der Formel (XIX)

it 7 ti , .

Y - A¹ - C - R' (XIX)

(worin R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aminogruppe, eine alkylsubstituierte Aminogruppe, deren Alkylgruppe oder -gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere geschützte Hydroxy-, geschützte Amino- oder geschützte Carboxysubstituenten enthalten, eine cyclische Aminogruppe, eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Aryl-, heterocyclischen oder Aralkylsubstituenten, eine Hydrazinogruppe, eine Hydrazinogruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsubstituenten, eine Hydroxyaminogruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Guanidinogruppe bedeutet und Y für ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XX)

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31090§6 ί. Si'

pi iß

(worin R irgendeine der durch R oder R dargestellten

7" 10
Gruppen bedeutet und R ,R und A¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen) und gegebenenfalls Abspaltung irgendwelcher Schutzgruppen; und

(h) gegebenenfalls Überführung des Produktes irgendeiner vorhergehenden Stufe in das entsprechende Salz.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die ein Antibiotikum und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, worin das Antibiotikum eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Alkylgruppe von R geradkettige oder verzweigt sein und ist bevorzugt eine niedere Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppe. Wenn R eine Alkoxygruppe bedeutet, kann diese geradkettig oder verzweigt sein und ist bevorzugt eine niedere Alkoxygruppe, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder t-Butoxygruppe.

Wenn R eine Gruppe der Formel R A- bedeutet, kann R eine Alkoxygruppe sein, die geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt eine niedere Alkoxygruppe, z.B. eine Meth-

4 oxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe. Wenn R eine Acyloxygruppe bedeutet, kann diese eine niedere aliphatische Acyloxygruppe (z.B. eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxygruppe) oder eine Aralkyloxycarbonyloxygruppe (z.B. eine Benzyloxycarbonyloxy- oder p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe) sein. Wenn R eine Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe, z.B. eine MethansulfonyIoxy-, Äthansulfonyloxy- oder Propansulfonyloxygruppe. Wenn R eine

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Arylsulfonyloxygruppe bedeutetest sie bevorzugt eine Benzolsulf onyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe. Wenn R eine Trialkylsilyloxygruppe bedeutet, sind die Alkylgruppen bevorzugt niedere Alkylgruppen und Beispiele solcher durch R dargestellten Gruppen sind die Trimethylsilyloxy- und t-Butyldimethylsilyloxygruppen. Wenn R eine Alkylthiogruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine niedere Alkylthiogruppe, z. .B. eine Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- oder Isopropylthiogruppe. Wenn R eine Acylaminogruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine niedere aliphatische Acylaminogruppe, z.B. eine Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- oder Isobutyrylaminogruppe.

1 4

Wenn R für eine Gruppe der Formel R Α-steht, bedeutet A eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Alkylen- oder Alkylidengruppe, und kann einen Trifluormethyl- und/oder Phenylsubstituenten aufweisen. Beispiele solcher durch A dargestellten Gruppen sind Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, Trimethylen-, Propyliden-, Tetramethylen-, Butyliden-, Pentamethylen-, Pentyliden-, 2,2,2-Trifluoräthyliden-, 3,3,3-Trifluorpropyliden- und Benzylidengruppen.

ρ In den erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R eine Gruppe

0 R⁵

it S 5 6

der Formel -C-N bedeutet, sind R oder R eine Alkyl-

^XR⁶

gruppe, die eine geradkettige oder verzweigkettige Alkylgruppe sein kann und bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder t-Butyl-

5 6
gruppe. Wenn R oder R eine Aralkylgruppe bedeutet, kann sie eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenylpropylgruppe sein und kann gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten

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in dem aromatischen Ring enthalten. Solche Substituenten sind z.B. niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy) oder Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom). Wenn fr oder R eine Arylgruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Substituenten enthält: niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy) oder Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom)»

Alternativ können R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe bedeuten, die ein oder mehrere andere Heteroatome in ihrem Ring (bevorzugt Stickstoff- und/ oder Sauerstoffatome) enthalten kann. Solche heterocyclischen Ringe können substituiert oder unsubstituiert sein und enthalten bevorzugt 3 bis 6 Ringatome. Beispiele solcher heterocyclischen Gruppen sind 1-Aziridinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazxnylgruppen.

Wenn R eine Gruppe der Formel - A' - C bedeutet

^XR⁷

und R eine Alkylgruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein und ist bevorzugt eine niedere Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-,

t-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppe. Wenn R eine halogensubstituierte Alkylgruppe darstellt, ist sie bevorzugt eine solche mit 1 bis 3 Halogensubstituenten, z.B. Chlor-, Brom- oder Fluoratomen; Beispiele dieser halogensubstituierten Alkylgruppen sind die Chlormethyl-, 2-Bromäthyl-,

7 2-Brompropyl- und Trifluormethylgruppen. V/enn R eine Aralky!gruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine Benzyl-, Phen-

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äthyl- oder Phenylpropylgruppe und ihr aromatischer Ring kann einen oder mehrere der folgenden Substituenten enthalten: niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl); niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy); und Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom). Wenn R' eine Arylgruppe darstellt, ist sie bevorzugt eine Phenylgruppe und enthält gegebenenfalls einen oder mehreren der folgenden Substituenten: niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl); niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy); und Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom). Wenn R' eine alkylsubstituierte Aminogruppe bedeutet, sind die Alkylgruppe oder -gruppen bevorzugt niedere Alkylgruppen und Beispiele solcher alkylsubstituierten Aminogruppen sind die Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino- und Diisopropylaminogruppen. Solche alkylsubstituierten Aminogruppen können selbst in ihren Alkylmolekülteilen durch Hydroxy-, Amino-,

Carboxy- oder geschützte Carboxygruppen substituiert sein. Beispiele hydroxyalkylsubstituierter Aminogruppen sind die Hydroxymethylamino-, 2-Hydroxyäthylamino-, 3-Hydroxypropylamino- und 4-Hydroxybutylaminogruppen. Beispiele aminoalkylsubstituierter Aminogruppen sind 2-Aminoäthylamino-, 3-Aminopropylamino- und 4-Aminobutylaminogruppen. Beispiele carboxyalkylsubstituierter Aminogruppen sind die Carboxymethylamino-, 2-Carboxyäthylamino-, 3-Carboxypropylamino- und 4-Carboxybutylaminogruppen. Beispiele geschützter carboxyalkylsubstituierter Aminogruppen sind die Gruppen, worin die Schutzgruppe eine niedere AIkoxygruppe (z.B. Methoxycarbonylmethylamino, Äthoxycarbonylmethylaraino, Propoxycarbonylmethylamino, 2-Äthoxycarbonyläthylaminp und 3-Äthoxycarbonylpropylamino) ist, und die Gruppen, worin die Schutzgruppe eine Aralkyloxygruppe (z.B.

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Benzyloxycarbonylmethylamino, p-Nitrobenzyloxycarbonylmethylamino, 2-p-Nitrobenzyloxycarbonylathy!amino und 3-p-Nitrobenzyloxycarbonylpropylamino) ist.

Bedeutet R' eine cyclische Aminogruppe, so kann diese ein oder mehrere andere Heteroatome in dem heterocyclischen Ring (vorzugsweise Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome) enthalten und sie enthält bevorzugt 3 bis 6 Ringatome; die cyclische Aminogruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Beispiele solcher cyclischen Aminogruppen sind die 1-Aziridinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-i-piperazinyl- und Morpholinogruppen.

Wenn R eine Arylaminogruppe darstellt, ist die Arylgruppe bevorzugt eine Phenylgruppe und diese kann einen oder mehrere der folgenden Substituenten in ihrem aromatischen Ring enthalten: niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl); niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy oder Propoxy); und Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom).

•7

Wenn R eine Aminogruppe mit einem heterocyclischen Substituenten bedeutet, ist sie bevorzugt eine 2-Pyridylamino-, 2-Pyrimidylamino-, 2-Thiazolylamino-, 2-Isoxazolylamino- oder 1 -jMethyl-5-tetrazolylaminogruppe.

Wenn R' eine Aralkylaminogruppe darstellt, ist sie bevorzugt eine Benzylamino-, Phenäthylamino- oder Phenylpropylaminogruppe und kann einen oder mehrere der folgenden Substituenten in ihrem aromatischen Ring enthalten: niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl); niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy); und Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom).

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7
Wenn R eine Alkoxygruppe bedeutet, ist diese bevorzugt eine niedere Alkoxygruppe und kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Beispiele solcher Alkoxygruppen sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen. Wenn R für eine Aryloxygruppe steht, kann diese bevorzugt eine Phenoxygruppe sein, die einen oder mehrere der folgenden Substituenten in ihrem aromatischen Ring enthalten kann: niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl); niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy oder Propoxy); und Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom).

Wenn R' eine Aralkyloxygruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine Benzyloxy-, Phenäthyloxy- oder Phenylpropyloxygruppe und kann einen oder mehrere der folgenden Substituenten in ihrem aromatischen Ring enthalten: niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl); niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isoprcpoxy); Nitrogruppen und Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom).

Wenn R eine Hydrazinogruppe bedeutet, kann sie einen oder mehrere Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsubstituenten aufweisen. Beispiele geeigneter Alkylhydrazinogruppen sind die Methylhydrazino-, Äthylhydrazino-, Propylhydrazino-, Isopropylhydrazino-, Ν,Ν-Dimethylhydrazino-, N,N-Diäthylhydrazino-, Ν,Ν-Dipropylhydrazino- oder Ν,Ν-Diisopropylhydrazinogruppen. Im Falle der Aralkylhydrazinogruppen sind diese bevorzugt Benzylhydrazino-, Phenäthylhydrazino- oder Phenylpropylhydrazinogruppen und enthalten gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Substituenten in ihrem aromatischen Ring: niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl); niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy) und Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom). Im Falle der Arylhydrazinogruppen sind diese bevorzugt Phenylhydrazinogruppen, die einen oder

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mehrere der folgenden Substituenten in dem aromatischen Ring enthalten können: niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl); niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy) oder Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor oder Brom).

Wenn R' eine Alkoxyaminogruppe bedeutet, ist die Alkoxygruppe bevorzugt eine niedere Alkoxygruppe und Beispiele solcher Alkoxyaminogruppen sind die Methoxyamino-, Äthoxyamino-, Propoxyamino- oder Isopropoxyaminogruppen.

A¹ bedeutet eine zweiwertige, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe und kann eine Alkylen- oder Alkylidingruppe, z.B. eine Methylen-, Äthylen-, -Äthyliden-, Trimethylen-, Propylen- oder Propylidengruppe sein.

Wenn R^ eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, ist die Schutzgruppe bevorzugt eine der folgenden: geradkettig^ oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Eropyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl); halogenierte niedere Alkylgruppen (z.B. 2-Jodäthyl, 2,2-Dibromäthyl oder 2,2,2-Trichloräthyl); niedere Alkoxymethylgruppen (z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl oder Isobutoxymethyl); niedere aliphatische Acyloxymethylgruppen (z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl); 1-(Niedrigalkoxy)-carbonyloxyäthylgruppen (z.B. 1-Methoxycarbonyloxyäthyl, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl, 1-Propoxycarbonyloxyäthyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl, 1-Butoxycarbonyloxyäthyl oder 1-Isobutoxycarbonyloxyäthyl); Aralkylgruppen (z.B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl oder p-Nitrobenzyl); die Benzhydrylgruppe oder die Phthalidylgruppe.

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Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R ein Wasserstoff atom, eine Äthylgruppe, eine Äthylgruppe mit einem Hydroxy-, Amino-, ^o-k aliphatischen Acyloxy- oder C_2-^ aliphatischen Acylaminosubstituenten, bevorzugt in ihrer α-Stellung (z.B. eine a-Hydroxyäthyl-, ct-Acetoxyäthyl-, cc-Propionyloxyäthyl-, a-Butyryloxyäthyl-, cc-Aminoäthyl-, a-Acetylaminoäthyl-, oc-Propionylaminoäthyl- oder a-Butyrylaminoäthylgruppe), oder eine Methoxygruppe bedeutet.

Es ist ebenfalls bevorzugt, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet oder, wenn es eine Gruppe der Formel

0 R⁵

Il /

-C-N, bedeutet,

daß R^ und R (die gleich oder unterschiedlich sein können) je eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), eine Aralkylgruppe (z.B. Benzyl) oder eine Arylgruppe (z.B. Phenyl) bedeuten oder daß R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinylgruppe bedeuten.

2 ^

Alternativ ist es, wenn R eine Gruppe der Formel -A'-C

^XR⁷ 7

bedeutet, bevorzugt, daß R eine geradkettige oder verzweigtkettige Cj^-Alkylgruppe (Methyl, Äthyl, Propyl,· Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder t-Butyl), eine Aminogruppe, eine niedrigalkylsubstituierte Aminogruppe (z.B. Methylamine, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino oder Diisopropylamino), eine niedrighydroxyalkylsubstituierte Aminogruppe (z.B. Hydroxyäthylamino, Hydroxypropylamino oder Hydroxybutylamino), eine niedrigaminoalkylsubstituierte Aminogruppe (z.B. 2-Aminoäthylamino, 3-Aminopropylamino oder

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4-Aminobutylamino), eine niedrigcarboxyalkylsubstituierte Aminogruppe (z.B. Carboxymethylamino, Carboxyäthylamino, 3-Carboxypropylamino oder 4-Carboxybutylamino), eine niedrigalkoxycarbonylalkyl-substituierte Aminogruppe (z.B. Methoxycarbonylraethylamino, 2-Methoxycarbonyläthylamino, Äthoxycarbonylmethylamino oder Propoxycarbonylmethylamino), eine niedrigaralkyloxycarbonylalkyl-substituierte Aminogruppe (z.B. eine Benzyloxycarbonylmethylamino-, p-Nitrobenzyloxycarbonylmethylamino-, 2-p-Nitrobenzyloxycarbonyläthylamino- oder 3-p-Nitrobenzyloxycarbonylpropylaminogruppe), eine cyclische Aminogruppe (z.B. 1-Aziridinyl, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino oder 1-Piperazinyl), eine Arylaminogruppe (z.B. Anilino, p-Toluidino, p-Anisidino oder ρ-Chloranilino), eine heterocyclischsubstituierte Aminogruppe (z.B. 2-Pyridylamino, 2-Thiazolylamino oder i-Methyl-5-tetrazolylamino), eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy), eine Hydrazinogruppe, eine niedrigalkylsubstituierte Hydrazinogruppe (z.B. Methylhydrazino, Äthylhydrazino, PiOpylhydrazino oder Isopropylhydrazino), eine Hydroxyaminogruppe, eine niedere Alkoxyaminogruppe (z.B. Methoxyamino, Äthoxyamino, Propoxyamino oder Isopropoxyamino) oder eine Guanidinogruppe bedeutet und daß A^f für eine geradkettige oder verzweigtkettige, zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, Äthyliden- oder Propylidengruppe, steht.

Es ist ferner bevorzugt, daß R-^ eine Carboxygruppe oder eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe darstellt.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Aktivität und der einfachen Herstellung sind Verbindungen, worin

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R eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet;

ρ
R eine Gruppe der Formel

7
bedeutet, in der R' für eine Aminogruppe steht und A^! eine Methylengruppe mit einem Methyl- oder Äthyl-(insbesondere Methyl-)Substituenten darstellt; und

•7.
R^ eine Carboxygruppe bedeutet;

sowie ihre Natriumsalze.

In der folgenden Liste sind Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt, und diese Verbindungen werden im folgenden, sofern erforderlich, durch die Zahlen angegeben, die ihnen in dieser Liste zugeordnet sind.

1. 2-Thioxopenam-3-carbonsäure

2. p-Nitrobenzyl^-thioxopenam^-carboxylat

3. 2-(N,N-Diäthylcarbamoylthio)-penem-3-carbonsäure

4. 2-(1-Pyrrolidinylcarbonylthio)-penem-3-carbonsäure

5. p-Nitrobenzyl-2-(1-pyrrolidinylcarbonylthio)-penem-3-carboxylat

6. 2-(4-Hydroxypiperidinocarbonylthio)-penam-3-carbonsäure

7. 2-Morpholinocarbonylthiopenem-3-carbonsäure

8. 2-(1-Piperazinylcarbonylthio)-penem-3-carbonsäure

9. 2-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylthio)-penem-3-carbonsäure

10. 2-(N-Benzyl-N-methylcarbamoylthio)-penem-3-carbonsäure

11. p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat

12. p-Nitrobenzyl-6-(1-hydroxyäthyl)-2-thioxopenam~3-carboxylat

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13. 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-thioxopenam-3-carbonsäure

14. 6-Methoxy-2-thioxopenam-3-cart)onsäure 1 5. 6-Äthyl-2-thioxopenam-3-carbonsäure

16. p-Nitrobenzyl-6-(1-acetoxyäthyl)^-thioxopenam^- carboxylat

17. p-Nitrobenzyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat

18. 2-(2-Oxopropylthio)-penem-3-carbonsäure

19· 2-(3,3»3-Trifluor-2-oxopropylthio)-penem-3-carbonsäure

20. Natriura-2-(3,3,3-trifluor-2-oxopropylthio)-penem-3-carboxylat-hydrat

21. Methyl-2-(3,3,3-trifluor-2-oxopropylthio)-penem-3-carboxylat

22. Methyl-2-(2-oxoäthylthio)-penem-3-carboxylat

23. p-Nitrobenzyl-2-phenacylthiopenem-3-carboxylat

24. 2-(2-Odopentylthio)-penem-3-carbonsäure

25. 2-(2-0xo-4-phenylbutylthio)-penem-3-carbonsäure

26. 2-(3-Oxobutylthio)-penem-3-carbonsäure

27· 2-(1-Methyl-2-oxopropylthio)-penem-3-carbonsäure

28. 2-(5-Brom-3-oxopentylthio)-penem-3-carbonsäure

29. 2-[2-(p-Bromphenyl)-2-.oxoäthylthio ]-penem-3-carbonsäure

30. 2-Carbamoylmethylthiopenem-3-carbonsäure

31· 2-(2-Carbamoyläthylthio)-penem-3-carbonsäure 32. 2-(N-Methylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carbonsäure 33· 2-(N,N-Diäthylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carbonsäure

34. 2-(N-Isopropylcarbamoylmethylthio)-penern-3-carbonsäure

35. 2-(3-Oxo-3-piperidinopropylthio)-penem-3-carbonsäure

36. 2-[2-0x0-2-(i-piperazinyl)-äthylthio]-penem-3-carbonsäure

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37. p-Nitrobenzyl-2-[ 2- (4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-piperazinyl)-2-oxoäthylthio]-penem-3-carboxylat

38. 2-(2-Morpholino-2-oxoäthylthio)-penera-3-carbonsäure 39· 2-(1-Carbaffioyläthylthio)-penem-3-carbonsäure

40. 2-(1-N-Methylcarbamoyläthylthio)-penem-3-carbonsäure

41. 2-[2-(N-p-Tolylcarbamoyl)-äthylthio]-penem-3-carbonsäure

42. 2- (2-N-Benzylcarbarnoyläthyithio) -penem-3-carbonsäure 43· 2-Carboxymethylthiopenem-3-carbonsäure

44. 2-Äthoxycarbony!methylthiopenem-3-carbonsäure

45. p-Nitrobenzyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethylthio)-penem-3-carboxylat

46. 2-HydrazinocarbonyImethylthiopenem-3-carbonsäure

47. 2-(2-N,N-Dimethylhydrazinocarbonyläthylthio)-penem-3-carbons äure

48. 2-(N-Hydroxycarbamoylmethylthio)-penem-3-carbonsäure

49. 2-(N-Methoxycarbamoylmethylthio)-penem-3-carbonsäure

50. 2-(N-Carboxymethylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carbonsäure

51. 2-(2-Oxopropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure

52. 2-(2-Carbamoylmethylthio)-e-methoxypenem^-carbonsäure

53. 2-Carbamoylmethylthio-6- (1 -hydroxyäthyl) -penern-3-carbonsäure

54. 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carbonsäure

55. 6-(1-Aminoäthyl)-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carbonsäure

56. 2-Carbamoylmethylthio-6-äthylpenem-3-carbonsäure

57. 6-(1-Acetoxyäthyl)-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carbonsäure

58. p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylat

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59. p-Nitrobenzyl-2-carbamoylmethylthio-6-(i-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-penem-3-carboxylat

60. Pivaloyloxymethyl^-carbamoylmethylthio-ö-(1 hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat

61. 6-(1-Hydroxyäthyl)^-methoxycarbonylmethylthiopenem-3-carbonsäure

62. 6-Methoxy-2-(2-N-methylcarbamoylraethylthio)-penem-3-carbonsäure

63. 6-Hydroxymethyl-2-(2-N-methylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carbonsäure

64. 2-Carboxymethylthio-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure

65. 2-(1-Carbamoyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure

66. '2-Hydra2inocarbonylmethylthio-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure

67. 2- ( N-Hydroxycarbamoylmethylthio) -6- (1 -hydroxyäthyl ).-penem-3-carbonsäure

68. 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(N-methoxycarbamoylmethylthio)-penera-3-carbonsäure

69 2-(N-Carboxymethylcarbamoylmethylthio)-6-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure

70. 2-(2-Carbamoyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure

71. 2- (1 -Carbamoyläthylthio) -ö-hydroxymethylpeneiii^- carbonsäure

72. 2-(1-Carbamoyläthylthio)-ö-äthylpenem^-carbonsäure

73. p-Nitroben2yl-6-(i-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat

74. 2-(1-Carbamoylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure

75. p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-(1-carbamoylpropylthio)-penem-5-carboxylat

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76. p-Nitrobenzyl-2- (1 -carbamoylpropylthio) -6-r (1 hydi'oxyäthyl)-penem-3-carboxylat

77. p-Nitrobenzyl-2- (1 -carbamoyläthylthio) -6- (1 -hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat

78. p-Nitrobenzyl-2-(3,3,3-trifluor-2-oxopropylthio)-penem-3-carboxylat

79. p-Nitrobenzyl-2-(2-oxopropylthio)-penem-3-carboxylat

80. p-NitΓobenzyl-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylat

81. p-Nitrobenzyl-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat

82. p-Nitrobenzyl-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat

83., p-Nitrobenzyl-2- (1 -N-methylcarbamoyläthylthia) penem-3-carboxylat

84. p-Nitrobenzyl-2-(N,N-diäthylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat

85. P-nitrobenzyl-2-[N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoylmethylthio]-penem-3-carboxylat

86. p-Nitrobenzyl-2-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylmethylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat

87. p-Nitrobenzyl-2-(2-morpholino-2-oxoäthylthio)-penem-3-carboxylat

88. p-Nitrobenzyl-2-hydrazinocarbonylmethylthiopenem-3-carboxylat

89. p-Nitrobenzyl-2-(N-hydroxycarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat

90. p-Nitrobenzyl-2- (N-methoxycarbarnoylmethylthio ) -penem-3-carboxylat

91. p-Nitrobenzyl-2-(2-carbamoyläthylthio)-penem-3-earboxylat

92. p-Nitrobenzyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl,-thio)-penem-3-carboxylat

93. p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthy.l)-2-(N-methylcarbamoylmethylthio ) -penem-3-carbo:cylat

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94. p-Nitrobenzyl-6-(1-hydroxyäthyl)-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat

95. p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-Z-methoxycarbonylmethylthiopenera^-carboxylat

96. . p-Nitrobenzyl^-carbamoylmethylthio-ö-(1-hydroxyäthyl) -penem-3-carboxylat
97· p-Nitrobenzyl-6-methoxy-2-(2-oxopropylthio)-penem-

3-carboxylat
98. p-Nitrobenzyl-6-(1-h_ydroxyathyl)-2-methoxycarbonyl-

jnethylthiopenem-3-carboxylat 99· p-Nitrobenzyl-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-6-methoxypenera-3-carboxylat.

Von diesen Verbindlangen sind die Verbindungen Mr. 53, 65 und 7^· besonders bevorzugt, wobei die Verbindung Nr. 65 am meisten bevorzugt ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen und obgleich alle Isomeren durch die einzige Formel in der obigen Beschreibung angegeben werden, sind die individuellen Isomeren und Gemische aus zwei oder mehreren Isomeren ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Es sind besonders solche Verbindungen bevorzugt, die die (5R,6s)- oder (5R,6R)-Konfiguration aufweisen und worin R eine α-substituierte Alkylgruppe (z.B. eine oc-Hydroxyalkyl-, α-Acetoxyalley 1-, α-Aminoalkyl- oder a-Acetamidoalkylgruppe) bedeutet. Es ist bevorzugt, daß der a-Substituent in der Alkylgruppe in der R-Konfiguration vorliegt.

Solche erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R eine Carboxygruppe bedeutet und/oder worin R eine Carboxygruppe umfaßt, können auf gleiche Weise, wie die üblichen Carbonsäuren, Salze bilden. Die Natur des salzbildenden Kations ist nicht kritisch, obgleich, wie es auf diesem Gebiet gut bekannt ist, das Kation nicht bewirken sollte, daß das Salz

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pharmazeutisch unannehmbar wird. Geeignete Salze umfassen solche mit Metallen (wie die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze), die Ammoniumsalze und die organischen Aminsalze (z.B. die Cyclohexylammonium-, Diisopropylammonium- und Triäthylammoniumsalze). Von diesen sind die Natrium- und Kaliumsalze besonders bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.

Verfahren A

ρ
Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt, hergestellt werden:

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(H)

RIO

(d)

(Ib)

(a)

(Hl)

(b)

(SD)

Vx^!

(Ia)

(worin R¹, R³, R⁸, R⁹, R¹⁰ und X die obigen Definitionen besitzen).

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-yf-kt

Stufe (a)

Bei der ersten Stufe des Verfahrens A wird das Azetidinon

(II) mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base umgesetzt und dann wird die entstehende Verbindung mit einer Verbindung der Formel (III)

X-C-X (III)

(worin X ein Halogenatom bedeutet) umgesetzt.

Die gesamte Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des verwendeten Lösungsmittels gibt es keine besondere Beschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keinen nachteiligen Einfluß ausübt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther (wie Tetrahydrofuran oder Diäthylather), Fettsäure-dialkylamide (wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) und Gemische dieser organischen Lösungsmittel. Die bei dem ersten Teil dieser Reaktion verwendete Base ist bevorzugt Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazan. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer relativ niedrigen Temperatur, z.B. -78 bis -20°C, durchgeführt, um die Nebenreaktionen kontrollieren zu können. In einigen Fällen kann es ebenfalls bevorzugt sein, die Reaktion unter einer Atmosphäre von Inertgas, wie Stickstoff, durchzuführen. Die für die Reaktion mit der Base erforderliche Zeit beträgt im allgemeinen 5 Minuten bis 1 Stunde; die Zeit, die für die Reaktion mit Schwefelkohlenstoff erforderlich ist, beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 2 Stunden, und die für die Umsetzung mit dem Carbony!halogenid

(III) erforderliche Zeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 5 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der Formel (XXI) aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden. Bei einem geeigneten Ge-

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winnungsverfahren wird Eisessig zu dem Reaktionsgemisch zur Beendigung der Reaktion zugegeben; ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel und Wasser werden zugefügt; die organische Phase wird abgetrennt; die organische Phase wird nacheinander beispielsweise mit wäßrigem Natriumbicarbonat und V/asser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet; und dann wird das organische Lösungsmittel abdestilliert, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Gewünschtenfalls kann das entstehende Produkt nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt v/erden.

Alternativ kann man anstelle daß man das Carbonylhalogenid (ill) verwendet, ein Diearbonsäurehalogenid verwenden, wobei eine Verbindung der Formel (XXIa):

. 0

⁰ RN

OQ -IQ

erhalten wird, worin R , R^ und R die oben gegebene Definition besitzen und B den Rest eines Dicarbonsäuredihalogenids, XCO-B-COX bedeutet, worin X für ein Halogenatom steht. Die bevorzugte Diearbonsäuredihalogenide sind die Dime.thylmalonyl- und Phthaloyldihalogenide, insbesondere die Dichloride. Die Reaktionsbedingungen und die darauffolgenden Wiedergewinnungsverfahren sind gleich wie wenn das Carbonylhalogenid (III) verwendet wird.

Stufe (b)

Bei dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (XXl) oder (XXIa) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung der Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa) umgesetzt.

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-a- ^Ln'

Die Halogenierungsreaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, obgleich die Natur des Lösungsmittels nicht besonders kritisch ist, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung ausübt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichioräthan. Die Natur des Halogenierungsmittels ist nicht besonders kritisch, voraussetzt, daß es nicht andere Teile des Moleküls angreift. Geeignete Halogenierungsmittel sind Chlor, Brom, Sulfurylchlorid und SuIfurylbromid. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, obgleich zur Kontrolle von Nebenreaktionen relativ niedrige Temperaturen bevorzugt sind, und aus diesem Grund ist es bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur von -20⁰C bis etwa Zimmertemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur

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variieren, aber die Reaktion wird im allgemeinen innerhalb von 1 Minute bis 1 -Stunde beendet sein.

Nach. Beendigung der Reaktion kann die Verbindung der Formel (VII) aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch einfache Destillation des Lösungsmittels und Abdestillation überschüssiger Reagentien, gewonnen werden. Im allgemeinen kann das Produkt als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe ohne jegliche Reinigung verwendet werden.

Gegebenenfalls kann das durch X in der Verbindung der Formel (VII) dargestellte Halogen in irgendein anderes Halogen nach an sich bekannten Verfahren überführt v/erden. Beispielsweise kann die Chlorverbindung in die entsprechende Brom- oder Jodverbindung durch Behandlung der Chloridverbindung mit einem anorganischen Bromid oder Jodid (z.B. Lithiumbromid oder Kaliumiodid) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Diäthyläther oder Aceton) überführt werden.

Stufe (c)

,+) Bei dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (VII) mit einer Base behandelt, um den Ringschluß zu bewirken und die Verbindung der Formel (XXII) zu ergeben. Die Ringschlußreaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, obgleich die Natur des Lösungsmittels nicht besonders kritisch ist, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung ausübt. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichloräthan; Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol; Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ketone, wie Aceton und Methylathy!keton; Fettsäure-dialkylamide, wie

⁺) oder (Vila)

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Dimethylformamid und Dimethylacetamid; Ester, wie Methylacetat und Äthylacetat; und Gemische aus einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit V/asser.

Zur Erleichterung der Ringschlußreaktion kann eine große Vielzahl von Basen verwendet werden, und irgendeine Base, die mit der Thiocarbonylbindung als nukleophiles Mittel zur Eliminierung der Bindung reagieren kann, kann verwendet werden. Bevorzugte organische Basen sind: aliphatische primäre Amine, z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylarnin und Butylamin; Arylamine, z.B. Anilin und p-Chloranilin; Aralkylamine, z.B. Benzylamin und Phenäthylamin; Alkalimetallalkoxide in Alkoholen, z.B. Natriummethoxid/Methanol, Natriumäthoxid/Äthanol und Kalium-t-butoxid/t-Butanol. Bevorzugte anorganische Basen sind Ammoniak, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliximhydroxid und Natriumhydroxid.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von -20⁰C bis etwa Zimmertemperatur durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur abhängen, aber die Reaktion wird normalerweise innerhalb einer Zeit von 30 Minuten bis 12 Stunden beendet sein.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der Formel (XXIl) aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren gewonnen werden, abhängig von der Natur des Produktes und des Reaktionsmediums, in dem es gebildet wurde. Ein geeignetes Gewinnungsverfahren umfaßt die Abdestillation des Reaktionslösungsmittels unter vermindertem Druck; Verdünnung des Gemisches mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, Waschen des Gemisches mit Wasser und Abdestillation des Lösungsmittels unter Bildung des gewünschten Produkts. Die so

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erhaltene Verbindung (XXII) kann erforderlichenfalls mittels an sich bekannter Verfahren, z.B. durch Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.

Stufe (d)

Erforderlichenfalls kann die Verbindung der Formel (XXII) in die entsprechende freie Carbonsäure durch Umwandlung

10
der geschützten Carboxygruppe R in die freie Carboxygruppe nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden. Die zur Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Reaktion wird abhängig von der Natur der Schutzgruppe variieren, aber man kann irgendein bekanntes Verfahren verwenden.

Wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine halogenierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe ist, kann sie entfernt werden, indem man die Verbindung der Formel (ZXII) mit einem Reduktionsmittels behandelt. Im Falle halogenierter Alkylgruppen (z.B. 2,2-Dibromäthyl oder 2,2,2-Trichloräthyl) ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel eine Kombination von Zink mit Essigsäure. Im Falle der Aralkylgruppen (z.B. Benzyl oder p-Nitrobenzyl) oder der Benzhydrylgruppe ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel ein katalytisches Reduktionsmittel (z.B. Palladium-auf-Tierkohle) in Anwesenheit von Wasserstoff oder ein Alkalimetallsulfid (z.B. Natriumsulfid oder Kaliunisulfid). Die Reaktion wird normalerweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung ausübt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole (wie Methanol oder Äthanol), Äther (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), Fettsäuren (v/ie Essigsäure) oder Gemische aus einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktiönsteraperatur wird normalerweise bei O⁰C bis etwa

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-r-

Zimmertemperatur liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von den Reagentien und der Reaktionstemperatur variieren, aber die Reaktion ist normalerweise innerhalb von 5 Minuten bis 12 Stunden beendet.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt mittels an sich bekannter Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, z.B. durch Abfiltrieren der unlöslichen Materialien, Vaschen der organischen Lösung mit Wasser und Trocknen sowie Abdestillieren des Lösungsmittels. Erforderlichenfalls kann das Produkt durch übliche Verfahren, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatcgraphie, weiter gereinigt werden.

Wenn die durch R in der Verbindung der Formel (XXII) dargestellte Gruppe eine geschützte Hydroxy-, geschützte Mercapto- oder geschützte Aminogruppe ist, kann die Schutzgruppe, falls erforderlich, durch an sich bekannte Verfahren entfernt werden, um die freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe wieder herzustellen. Die wiederhergestellte Hydroxygruppe kann dann gegebenenfalls in eine Acyloxygruppe, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe überführt werden. Diese Reaktionen können vor, nach oder zusammen mit der

10 Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe in R durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (Ib), in denen R eine Gruppe der Formel R A- bedeutet und R eine Hydroxygruppe darstellt, können hergestellt werden durch Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe (z.B. Acrylgruppe oder Trialkylsilylgruppe) in der Verbindung der Formel (XXII). Wenn die geschützte Hydroxygruppe eine niedere aliphatische Acyloxygruppe (z.B. eine Acetoxygruppe) ist, kann die Schutzgruppe durch Be-

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handlung der entsprechenden Verbindung mit einer Base in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels entfernt werden. Hinsichtlich des Lösungsmittels gibt es keine besondere Beschränkung und jedes Lösungsmittel, das üblicherweise bei der Hydrolyse verwendet wird, kann eingesetzt werden. Jedoch ist Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol) oder einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), bevorzugt. Die verwendete Base ist nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß sie andere Teile der Verbindung, insbesondere den ß-Lactamring, nicht beeinflußt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, bevorzugt ist jedoch eine Temperatur von 0 C bis etwa Zimmertemperatur, um Nebenreaktionen kontrollieren zu können. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur variieren, die Reaktion wird aber normalerweise innerhalb einer Zeit von 1 bis 6 Stunden beendet sein.

Wenn die geschützte Hydroxygruppe eine Aralkyloxycarbonyloxygruppe (z.B. eine Benzyloxycarbonyloxy- oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe) ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung der entsprechenden Verbindung mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Die verwendeten Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie die für die Entfernung der Aralkylgruppen aus der geschütz-

10

ten Carboxygruppe R verwendeten. Demgemäß ist es durch Auswahl geeigneter Schutzgruppen möglich, Schutzgruppen aus R und R gleichzeitig zu entfernen.

Wenn die geschützte Hydroxygruppe eine Tri-(niedrigalkyl)-silyloxygruppe (z.B. t-Butyldirnethylsilyloxy) ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung der entsprechenden Verbindung

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mit Tetrabutylaramoniurafluorid in einem geeigneten Lösungsmittel, dessen Natur nicht kritisch ist, solange es auf dl© Reaktion keine nachteilige Wirkung hat, entfernt v/erden. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion wird bevorzugt bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt und erfordert normalerweise 10 bis 18 Stunden.

Wenn die Gruppe R eine geschützte Mercaptogruppe (z.B. eine Acylthiogruppe) ist, kann diese durch Entfernung der Acyl-Schutzgruppe in eine Mercaptogruppe überführt werden. Bevorzugte Acylthiogruppen sind niedere aliphatische Acylthiogruppen (z.B. Acetylthio), und in diesem Fall kann die Acylgruppe durch Behandlung der entsprechenden Verbindung mit einer Base in Gegenwart eines wäßrigen Lösungsmittels entfernt werden. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen sind gleich wie die zur Entfernung der Acy!gruppen verwendeten, wenn eine Acylgruppe als Schutzgruppe für eins Hydroxylgruppe verwendet wird.

Verbindungen der Formel (Ib), in der R eine Azidogruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, in der R eine Hydroxygruppe darstellt, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Diphenylphosphorazid in Anwesenheit eines Phosphinderivats und eines Azodicarbonsäure-dialkylesters. Bevorzugte Phosphinderivate sind Tributylphosphin und Triphenylphosphin, und bevorzugte Azodicarbonsäure-dialkylester umfassen Dimethylazodicarboxylat und Diäthylazodicarboxylat. Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; und Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 0 bis 50⁰C und die für die Umsetzung erforderliche Zeit liegt gewöhnlich bei 10 Minuten bis 2 Stunden.

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Verbindungen der Formel (Ib), worin R eine Aminogruppe bedeutet, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, worin R eine Azidogruppe darstellt, hergestellt werden. Diese Reduktion kann durchgeführt werden, indem man die Azidoverbindung mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt. Die Reduktionsmittel, die verwendet werden können, und die Reaktionsbedingungen sind ähnlich wie diejenigen, die vorstehend für die Entfernung der Aralkylgruppen, die als Carboxy-Schutzgruppen in

10
der Gruppe R dienen, beschrieben wurden. Alternativ kann die Reduktion bei einer Temperatur von O⁰C bis etwa Zimmertemperatur unter Verwendung von Ammoniumsulfid oder Hydrogensulfid/Triäthylamin als Reduktionsmittel durchgeführt werden. Demgemäß ist es möglich, die Carboxy-Schutzgruppen gleichzeitig zu entfernen, abhängig von der Art des ver-

wendeten Reduktionsmittels. Wenn die durch R dargestellte

12. Gruppe eine geschützte Aminogruppe ist, d.h. wenn R eine Aralkyloxycarbonylaminogruppe (z.B. eine Benzyloxycarbonylamino- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe) ist, wird durch die gleiche Reaktion die Schutzgruppe entfernt und

12
die Gruppe R in eine Aminogruppe überführt.

Verbindungen der Formel (Ib), worin R eine Acyloxygruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden Verbindung (Ib), worin R eine Hydroxygruppe bzw. eine Aminogruppe bedeutet. Diese Reaktion kann durchgeführt werden, indem man die entsprechende Hydroxy- oder Aminoverbindung mit einem Acylierungsmittel in Anwesenheit eines Lösungsmittels behandelt. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels gibt es keine besondere Beschränkung, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid; und Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

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Hinsichtlich der Natur des Acylierungsmittels, das verwendet wird, gibt es keine besondere Beschränkung, und es kann irgendein Acylierungsmittel verwendet werden, das üblicherweise für die Acylierung von Hydroxy- oder Aminogruppen eingesetzt wird. Bevorzugte Acylierungsmittel sind Fettsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, und Fettsäurehalogenide, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylbromid, Isobutyrylbromid oder Methoxalylchlorid. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base, z.B. einer organischen Base (wie Triäthylamin oder Pyridin) oder eines Alkalimetallsalzes einer Fettsäure (z.3. Natriumacetat oder Kaliumacetat) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, aber es wird bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur von O⁰C bis etwa Zimmertemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von der Natur des Acylierungsmittels und der Reaktionstemperatur variieren, üblicherweise beträgt sie 0,5 bis 5 Stunden.

Eine Verbindung der Formel (Ib), worin R eine Alkylthiogruppe bedeutet, kann hergestellt werden durch Halogenierung der entsprechenden Verbindung (Ib), worin R eine Hydroxygruppe bedeutet, und anschließende Umsetzung der halogenierten Verbindung mit einem Alkalimetallsalz von Alkylmercaptan, bevorzugt dem Natrium- oder Kaliumsalz. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktion wird normalerweise bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt und erfordert 30 Minuten bis 5 Stunden.

Verfahren B

Verbindungen der Formel (Ib), die mit den Verbindungen der Formel (Ia) tautomer sind, können ebenfalls nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

130052/0748

(a)

ID)

r^V^SH

_R10

(XXI)

(d)

S. JH

(C)

SCOR¹¹

{YYTTT)

rIO

(b)

—U

(la)

(worin R¹, R³, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und X die oben gegebenen Bedeutungen besitzen).

130052/0748

■r-

Stufe (a)

Die erste Stufe des Verfahrens B besteht in der Umsetzung des Azetidinons (II) mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base und Umsetzung der resultierenden Verbindung mit einer Verbindung der Formel (VI)

X-C-R¹¹ (VI)

(worin X ein Halogenatom bedeutet und R die oben gegebene Bedeutung hat).

Die Reaktionen können in dieser Stufe durch Behandlung des Azetidinons (II) mit der Base in Anwesenheit eines Lösungsmittels, Umsetzung der Verbindung mit Schwefelkohlenstoff und schließlich Umsetzung des erhaltenen Produktes mit dem Acylchlorid (VI) durchgeführt werden. Die Lösungsmittel und Basen, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, die Reaktionstemperatur und die für die Umsetzung erforderliche Zeit sowie das Verfahren zur Gewinnung des Produktes sind alle ähnlich den in bezug auf die entsprechenden Reaktionen bei der Stufe (a) des Verfahrens A beschriebenen.

Stufe (b)

Diese Reaktion besteht in der Behandlung der in Stufe (a) hergestellten Verbindung der Formel (XXIIt) mit einem HaIogenierungsraittel. Die Lösungsmittel, Reagentien und Reaktionsbedingungen sind alle ähnlich den bei Stufe (b) des Verfahrens A beschriebenen.

Stufe (c)

In dieser Stufe wird die in Stufe (b) hergestellte Verbindung der Formel (X) mit einer Base behandelt, um einen Ringschluß zu bewirken. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen sind ähnlich den bei der Stufe (c) des Verfahrens A beschriebenen .

130052/0748

Stufe (d)

In dieser Stufe werden erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls wird die durch R dargestellte Hydroxygruppe in dem Produkt der Formel (Ib) in eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acyloxygruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe überführt. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen sind in Stufe (d) des Verfahrens A beschrieben.

Verfahren C

Verbindungen der Formel (Ic), d.h. Verbindungen der Formel (I), worin R eine substituierte Carbamoylgruppe darstellt, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

130052/0 748

ia)

>8

R¹

(OT)

(worin R¹, R^, R⁵, R , R⁸, R¹⁰, X und B die oben gegebenen Bedeutungen haben).

130052/0748

Stufe (a)

Die erste Stufe bei dieser Reaktion umfaßt die Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) , die gemäß den

Stufen (a) und (b) des Verfahrens A hergestellt werden kann, mit einem sekundären Amin der Formel (XIII)

HN (XIII)

^XR⁶

(worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen haben) in Gegenwart einer Base unter Bildung der Verbindung der Formel (XIV). Lösungsmittel, Basen, Reaktionsbedingungen und Wiedergewinnungsverfahren des gewünschten Produktes sind ähnlich wie die bei der Stufe (a) des Verfahrens A beschriebenen.

Stufe (b)

In dieser Stufe werden erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt und die Hydroxygruppe, die durch R in der durch

R dargestellten Gruppe dargestellt wird, kann in eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acyloxygruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe, wie bei Stufe (d) des Verfahrens A beschrieben, überführt werden. Wenn die Gruppe R und/oder R ein Stickstoffatom enthält (z.B. das Stickstoffatom in der 4-Stellung einer Piperazinylgrupue,

5 6
die durch R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, dargestellt wird), wird diese bevorzugt geschützt, z.B. durch eine Acylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe, während der Reaktion der Stufe (a). Diese Schutzgruppe kann entfernt werden, wie es bei Stufe (d) des Verfahrens A für die Entfernung der Acylgruppen aus geschützten Aminogruppen in der durch R dargestellten Gruppe beschrieben ist.

Verfahren D

Verbindungen der Formel (Id), d.h. Verbindungen der Formel

(I), worin R eine Gruppe der Formel

130052/0748

- CS- 3109056

bedeutet, können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden*

130052/07A8

R8 SR9

(a)

(D

vr^bK?

H _R1O

^H°X^Ri'

(SOI)

(C)

(Id)

130052/0748

(worin R¹, R³, R⁷\ R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹ und X die obigen Bedeutungen haben).

Stufe (a)

Die erste Stufe dieser Reaktion umfaßt die Umsetzung des Azetidinons (II) mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base und anschließende Umsetzung der entstehenden Verbindung mit einem halogenierten Keton der Formel (IV)

O
X - A¹ - C - R' (IV)

(worin X ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Brom-

7'

atom, bedeutet und R und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen).

Die Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel, Basen und Rückgewinnungstechniken sind in der Stufe (a) des Verfahrens A beschrieben.

Stufen (b) bis (d)

Diese Stufen bestehen in der Halogenierung der Verbindung der Formel (XXV), hergestellt in Stufe (a), unter Bildung einer Verbindung der Formel (VIII), dem Ringschluß dieser Verbindung der Formel (VIII) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXVI) und schließlich, falls erforderlich, in der Entfernung der Schutzgrur>pen und Überführung einer

4 1

durch R dargestellten Hydroxygruppe in der durch R dargestellten Gruppe in eine Acyloxygruppe, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe. Die in allen diesen Stufen verwendeten Reaktionsbedingungen sind ähnlich wie die in der entsprechenden Stufe des Verfahrens A verwendeten.

130052/074 8

Verfahren E

Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel

7 T >
darstellt, worin R für eine Aminogruppe steht, d.h. Verbindungen der Formel (Ie), oder worin R' eine Hydroxy-, Alk oxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxygruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der Formel (If), können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

130052/0748

(a)

(Π) R¹⁰

[W)

(d)

,12

(Ie) (ΧΧ5Π)

(b)

(EQ

_R10

lc«)

W¹)

(H)

• 13D052/0-748

In den obigen Formeln haben R¹, R³, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R -* und A¹ die oben gegebenen Bedeutungen und R-^ bedeutet irgendeine der durch R ^ dargestellten Gruppen oder irgendeine solcher Gruppen, bei denen die Schutzgruppen entfernt worden sind.

Stufe (a)

In dieser Stufe wird das 4-Alkylthio-2-azetidinonderivat der Formel (il) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base umgesetzt (die Reagentien und die Reaktionsbedingungen sind dabei die gleichen, wie sie für die entsprechende Stufe des Verfahrens A beschrieben wurden) und anschließend wird das Produkt mit einer Verbindung der Formel (V)

^! O

X - A'-C - Z (V)

umgesetzt, worin Z ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom) oder eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe (z.B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder sek.-Butoxycarbonyloxy) bedeutet; X für ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom) steht und A' die oben gegebene Bedeutung besitzt.

Die Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc., die bei der Reaktion mit der Verbindung der Formel (V) verwendet werden, sind ähnlich denjenigen, die bei der entsprechenden Reaktion mit dem Carbonylhalogenid in Stufe (a) von Verfahren A eingesetzt wurden.

Stufe (b)

Diese Stufe umfaßt die Halogenierung der Verbindung der Formel (XXVII), erhalten in Stufe (a), unter Bildung des entsprechenden Halogenderivats der Formel (IX). Die Halogenierungsmittel und Lösungsmittel, die verwendet werden können, wie auch die Reaktionstemperaturen, die für die Reaktion erforderliche Zeit und das Verfahren zur Gewinnung

130052/0748

des Produkts sind gleich wie die in Stufe (b) von Verfahren A beschriebenen.

Stufen (c) und (c¹)

Bei dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XVI) oder (XVIII) erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IX), hergestellt in Stufe (b), mit einer Verbindung der Formel (XV) ₁₂

HN (XV)

\13

(worin R und R die obigen Bedeutungen besitzen) oder mit einer Verbindung der Formel (XVII)

HO - R^M (XVII)

Ί Ί

(worin R die oben gegebene Bedeutung hat). Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Reagentien, Lösungsmittel, Reaktionsbedingungen und das Verfahren zur Gewinnung des Produktes sind ähnlich den im Zusammenhang mit Stufe (c) des Verfahrens A beschriebenen.

Stufen (d) und (d¹)

Schließlich können gewünschtenfalls die Schutzgruppen aus den Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVIII) entfernt werden, und man erhält die gewünschten Verbindungen der Formeln (Ie) und (If). Die Reagentien, Reaktionsbedingungen und Verfahren zur Gewinnung des Endproduktes sind im Zusammen hang mit Stufe (d) von Verfahren A beschrieben.

Verfahren F

Verbindungen der Formel (I), worin R^ eine Gruppe der Formel

130052/0 7 48

310908a

d.h. Verbindlangen der Formel (Ig), können gemäß dem folgen den Reaktionsschema hergestellt werden.

b>v s& S

(a)

(IHa)

In den obigen Formeln haben R¹, R³, R⁷, R⁷", R⁸, R¹⁰ und A' die oben gegebenen Bedeutungen.

Stufe (a)

In dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (XIIa), die gemäß Stufe (c) des Verfahrens A hergestellt wurde, gegebenenfalls nach Entfernung der Schutzgruppen aus der Gruppe R , mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIX)

it 711 , .

Y-A¹ - C - R' (XIX)

711
worin R und A¹ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und Y für ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod), eine Alkylsulfonyloxygruppe (insbesondere Methansulfonyloxy oder Äthansulfonyloxy) oder eine Arylsulfonyloxygruppe (insbesondere Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy) steht, umgesetzt.

130052/0748

310908a

Die Reaktion findet vorzugsweise in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels statt. Hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels bestehen keine besonderen Beschränkungen, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylendichlorid; Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon; Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; Nitrile, wie Acetonitril; Ester, wie Äthylformiat oder Äthylacetat; Alkohole, wie Methanol oder Äthanol; Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Dimethylsulfoxid; Nitromethan; oder Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel oder ein Gemisch aus einem oder mehreren dieser Lösungsmittel mit Wasser. Ferner besteht hinsichtlich der Natur der bei dieser Reaktion verwendeten Base keine besondere Beschränkung, vorausgesetzt, daß sie auf andere Teile des Moleküls, insbesondere den ß-Lactamring, keinen nachteiligen Einfluß ausübt. Bevorzugte Basen sind säurebindende Mittel, insbesondere organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder Ν,Ν-Dimethylaniliii; Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat; Alkalimetallcarbonate j wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; Erdalkalimetallcarbonate, wie Calciumcarbonat; und Alkaliinetallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.

Ein alternativer Weg zur Durchführung dieser Reaktion besteht in der Umsetzung der Verbindung der Formel (XII a) mit einem Silbersalz von Tetrafluorborsäure, Salpetersäure oder p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart einer organischen Base, wie den vorstehend ausgeführten, und anschließende Alkylierung der entstehenden Verbindung mit dem Alkylierungsmittel der Formel (XIX).

130052/0748

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, obgleich es bevorzugt ist, die Reaktion bei relativ niedrigen Temperaturen durchzuführen, um Nebenreaktionen kontrollieren zu können. Demgemäß beträgt die Reaktionstemperatur bevorzugt -10 bis +10O⁰C. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und der Natur des Ausgangsraaterials ab, die Reaktion wird aber im allgemeinen innerhalb einer Zeit von mehreren Minuten bis 100 Stunden beendet sein.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der Formel (XX) nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Eine geeignete Wiedergewinnungssequenz umfaßt die Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Waschen des Gemisches mit Wasser und Abdestillieren des Lösungsmittels unter Bildung des gewünschten Produktes. Dieses Produkt kann, falls erforderlich, nach üblichen Verfahren, z.B. durch Umkristallisation, Repräzipitation oder Chromatographie, weiter gereinigt werden.

Wenn die wie oben beschrieben hergestellte Verbindung der Formel (XX) das 5S-Isomere ist, kann sie leicht durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, in das entsprechende 5R-Isomere überführt werden.

Stufe (b)

In dieser Stufe werden, falls erforderlich, die Schutzgruppen entfernt. Die Entfernungsreaktionen, die natürlich von der Art der Schutzgruppen abhängen, können alle so durchgeführt werden, wie es im Zusammenhang mit den entsprechenden Schutzgruppen in Stufe (d) von Verfahren A beschrieben wurde. Die Rückgewinnung der gewünschten Verbindung aus dem.

130052/0748

3103086

erhaltenen Reaktionsgemisch gemäß Stufe (d) von Verfahren A bewirkt werden.

Wenn die Verbindung der Formel (I), hergestellt gernäß irgend-

einem der oben beschriebenen Verfahren, in ihrer durch R in Formel (I) dargestellten Gruppe eine sekundäre Alkoholgruppierung enthält (d.h. R bedeutet eine hydroxysubstituierte Alkylgruppe), kann die Konfiguration der Hydroxygruppe erforderlichenfalls durch auf dem Gebiet der ß-Lactam-Chemie gut bekannte Reaktionen geändert werden. Wird beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), worin R eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, in der S-Konfiguration mit einer organischen Säure in Gegenwart eines Phosphinderivats (wie Triphenylphosphin) und eines Azodicarbonsäure-diesters (wie Diäihylazodicarboxylat) behandelt, ist es möglich, die entsprechende Verbindung der Formel (Ia), worin R eine 1-Acyloxyäthylgruppe bedeutet, in der R-Konfiguration zu erhalten, in anderen V/orten, der Substituent in der 1-Stellung der 6-Seitenkette wurde invertiert. Bevorzugte organische Säuren sind niedere Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure; aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure; und Aralkansäuren, wie Phenylessigsäure. Das verwendete Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen sind ähnlich wie die bei der obigen Stufe (d) von Verfahren A im Zusammenhang mit der Acylierungsreaktion beschriebenen. Die so erhaltene Acyloxyverbindung kann dann in verschiedene Derivate (gewünschtenfalls mit Einschluß der entsprechenden Hydroxyverbindung) durch Kombination der verschiedenen, in Stufe (d) von Verfahren A beschriebenen Reaktionen überführt werden. Nach Beendigung dieser Reaktionen kann die gewünschte Verbindung aus jeder Stufe nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden, z.B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zu dem Rückstand, Abtrennen der organischen Schicht

130052/0748

^31090δ5

und Waschen derselben mit Wasser, Trocknen der entstehenden organischen Lösung über einem Trocknungsmittel und schließlich Destillieren des Lösungsmittels aus dieser organischen Lösung unter Bildung des gewünschten Produkt, das erforderlichenfalls durch an sich bekannte Verfahren, wie Umkristal-Iisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie , weiter gereinigt werden kann.

Wenn die.nach irgendeinem der obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) eine freie Carboxygruppe umfassen, z.B. wenn R eine Carboxygruppe darstellt, kann sie in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, insbesondere solche Salze, wie sie zuvor aufgeführt wurden, durch an sich bekannten Methoden überführt werden.

Die ^Alkylthio-S-azetidinon-Verbindungen der Formel (II), die die Ausgangsmaterialien darstellen, die bei den meisten der oben beschriebenen Verfahren verwendet v/erden, können durch verschiedene Verfahrensweisen, einschließlich der in den folgenden Verfahren G, H und I beschriebenen, synthetisiert werden.

Verfahren G

Das Verfahren von T. Kobayashi, Y. Iwano und K. Hirai in Chem.Pharm.Bull, 26, 1761 (1978) kann durch die folgende Gleichung zusammengefaßt werden:

UH

) · (D) ^Rl°

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QQ ΊΟ

In den vorstehenden Formeln besitzen R , R und R die oben gegebenen Bedeutungen. Bei Durchführung des in dem zitierten Artikel beschriebenen Verfahrens ist es nur möglich, die Verbindung der Formel (II), worin R eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe bedeutet, in sehr niedrigen Ausbeuten zu erhalten. Diese Verbindung kann jedoch in größeren Ausbeuten erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel (XXVIII) mit einem p-Nitrobenzylester einer halogenierten Essigsäure in Gegenwart von gepulvertem Kaliumhydroxid und in einem Äther-Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt.

Verfahren H

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

v-r ι Vv ιy \

\ <ΛΛ I A. J

^SR9 RB.SR9

K Y

(D) Rio (M) RlO

130052/074

O Q /η

In den vorstehenden Formeln besitzen R , R , R und X die oben gegebenen Bedeutungen.

Bei der ersten Stufe dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (XXVIII), die eine bekannte Verbindung ist, mit einem Glyoxylsäureester der Formel (XXXI)

OHC - R¹⁰ (XXXI)

(worin R eine geschützte Carboxygruppe bedeutet) umgesetzt. Diese Umsetzung kann mit Hilfe an sich bekannter Verfahren in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erfolgen.

Die zweite Stufe bei dieser Reaktion umfaßt die Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel (XXIX) mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base. Das verwendete Halogenierungsmittel kann irgendeines der üblicherweise für die Halogenierung von Azetidin-2-on-Derivate verwendeten sein.

Die dritte Stufe bei dieser Reaktion besteht in der Reduzierung der Verbindung der Formel (XXX) unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (II). Diese Reaktion kann durchgeführt v/erden durch Behandlung der Verbindung der Formel (XXX) mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Beschränkung, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und bevorzugte Lösungsmittel sind Fettsäure-dialkylamide (wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder Hexamethylphosphoramid. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Borverbindungen, wie Natriumcyanoborhydrid. Wenn X in der Verbindung der Formel (XXX) für Chlor oder Brom steht, kann die Reduktion durch die Anwesenheit einer anorganischen Jodverbindung, wie Natriumjodid oder Kaliumiodid, beschleunigt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise

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bei einer Temperatur von O bis 1OO°C durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsmaterialien und Lösungsmittel und von der Reaktionstemperatur variieren, aber die Reaktion ist normalerweise innerhalb von 10 Minuten bis 10 Stunden vervollständigt .

Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung der Formel (II) nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und die ausgefallene Verbindung durch Filtration gesammelt werden. Alternativ kann das Gemisch mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Äthylacetat) verdünnt werden, worauf die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über einem Trocknungsmittel getrocknet wird und dann wird das Lösungsmittel unter Bildung der gewünschten Verbindung eingedampft. Die so erhaltene Verbindung kann erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren, z.B . durch Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, gereinigt werden.

Verfahren I

S-Alkoxy-A—alkylthio-Z-azetidinon-Verbindungen, die zu den Ausgangsmaterialien gehören, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

R»

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Q IQ

In den vorstehenden Formeln haben R und R die oben an-

15
gegebenen Bedeutungen und R steht für eine niedere Alkylgruppe.

Die erste Stufe dieses Reaktionsschemas umfaßt die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXXII) mit einem Alkylierungsmittel unter Bildung einer Schiff'sehen Base der Formel (XXXIII). Man kann irgendein Alkylierungsmittel,*das üblicher· weise zur Herstellung von Thioformamid-Derivaten verwendet wird, bei dieser Reaktion einsetzen. Die Schiffsche Base (XXXIII) wird normalerweise bei der nächsten Stufe ohne Isolierung verwendet.

Die zweite Stufe dieses Reaktionsschernas besteht in der Umsetzung der Schiff'sehen Base (XXXIIl) mit einem Säurehalogenid der Formel (XXXV)

R¹⁵OCH₂COX (XXXV)

(worin R die oben gegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht) in Gegenwart einer Base unter Bildung der gewünschten Azetidinon-Verbindung (XXXIV). Diese Umsetzung kann nach dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Azetidinon-Derivaten erfolgen, wie es von A.K.Böse, Y.H.Chang und M.S. Mannas, Tetrahedron Letters, 4091 (1972), beschrieben wird.

Der hierin verwendete Ausdruck "niedere Alkylgruppen" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und andere "niedere" Gruppen besitzen entsprechende Bedeutung.

Die erfindungsgemäßen Penem-3-carbonsäure-Derivate sind nützlich als antibakterielle Mittel und als Zwischenprodukte bei der Synthese anderer Penem-Derivate, die als antibakterialle Mittel verwendet werden.

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Die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen vmrden nach dem Agarplatten-Verdünnungsverfahren geprüft, und bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zeigen sehr potente antibakterielle Aktivität gegenüber einem großen Bereich pathogener Mikroorganismen mit Einschluß sowohl grampositiver Mikroorganismen (wie Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis) als auch gramnegativer Mikroorganismen (wie Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus-Spezies und Pseudomonas aeruginosa). Die minimalen Hemmkonzentrationen bestimmter, beispielhafter erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen sind in der folgenden Tabelle angegeben. In der Tabelle werden die verwendeten Testverbindungen wie folgt identifiziert:

A: Isomeres B der Verbindung Nr, 65, d.h. Natrium-(5r,6s)-2-(1-carbamoyläthylthio)-6-(1-(r)-hydroxyäthyl)~ penem-3-carbonsäure;

B: Verbindung Nr. 53» d.h. Natrium-(5r,6s)-2-carbamoylmethylthio-6-(1-(r)-hydroxyäthyl)-penera-3-carbonsäure;

C: Verbindung Nr. 74, d.h. Natrium-(5r,6s)-2-(1-carbamoylpropylthio)-6-(i-(r)-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure ;

D: 2-[(2-Aminoäthyl)-thio]-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure, die bekannte Verbindung, die in der US-Patentanmeldung SN , eingereicht am April 1980, beschrieben ist.

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	NIHJ6O9	Tabelle	Testverbindunfi	C	D
Mikrο ο rgani smus	2a		B	0,2 0,4	0,4 0,8
		A	0,4 0,8	0,2	0,8
Escherichia coli		0,05 0,05	0,8	0,2 0,4	0,8 0,8
Shigella flexneri		0,1	0,8 0,4	0,4	6,2
Klebsiella ) 806 pneumoniae ) 846	0,05 0,05	1.5	0,4	0,8
Proteus vulgaris	1,5	0,8
Salmonella enteritidis G	0,1

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antibakterielle Aktivitäten besitzen, die gleich oder besser sind (und gegenüber bestimmten Mikroorganismen wesentlich besser sind) als die Aktivitäten der bekannten Verbindung 2-[(2-Aminoäthyl)-thio]-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure. Außerdem zeigt die Verbindung Nr. 65 eine wesentlich schwächere akute Toxizität bei Mäusen. Während die bekannte Verbindung eine Maus tötet, wenn sie intravenös in einer Menge von 500 bis 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird, zeigt die Verbindung Nr. 65 keine nachteilige Wirkung, selbst wenn sie intravenös in einer Menge von 1000 mg/kg verabreicht wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit für die Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die durch viele pathogene Mikroorganismen hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral (z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder als Sirups) oder parenteral (z.B. durch intravenöse Injektion oder intramuskuläre Injektion) verabreicht werden. Die Dosis wird abhängen von dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten und von dem Weg und der Art der Verabreichung variieren. Im allgemeinen werden aber die er-

130052/07A8

findungsgemäßen Verbindungen in täglichen Dosen von 250 bis 3000 mg für Erwachsene, entweder in Form einer einzigen Dosis oder in Form unterteilter Dosismengen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen, und die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Herstellung bestimmter, in den Beispielen verwendeter Ausgangsinaterialien.

Beispiel 1

(a) p-Nitrobenzol-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1_t3-dithietan-2-yliden)-acetat

Zu einer Lösung von 740/ul Hexamethyldisilazan in 12 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,4 ml, I63 mMol/ml) bei Zimmertemperatur und rührt das Gemisch anschließend 30 min. Dann gibt man eine Lösung von 620 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat in 8 ml Tetrahydrofuran, kühlt das Gemisch auf -70⁰C und rührt es dann 5 min. Zu der entstehenden Lösung wird Schwefelkohlenstoff (181,1 /ul) zugesetzt und das Gemisch wird 20 min gerührt. Eine Lösung von Phosgen (198 mg) in Benzol (468 /ul) wird zu der Lösung zugegeben und man rührt eine weitere Stunde bei -78⁰G. Dann wird Essigsäure (680/ul) zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die entstehende Mischung wird mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstehende Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: ein 4:1 (Volumen) Gemisch aus Benzol und Äthylacetat) ; man erhält 703 mg der angestrebten Verbindung in Form einer schaumigen Substanz.

130052/0748

IR-Absorptionsspektrum (CHCl^)ν?_m cm"¹: 1773, 1730, 1708 NMR-Spektrum (CDCl,)6 ppm: 1,93 (3H_f S), 2,85 (1H, dD, J=15,9 und 3,0 Hz), 3,19 (1H₁ dD, J=15,9 und 5,0 Hz), 5,08 (1H, dD, J=5,0 und 3,0 Hz), 5,23 (2H, S), 7,44, 8,11 (4H, A_£B₂, J = 8,7 Hz).

(b) p-Nitrobenzyl-2-(1-pyrrolidinylcarbonylthio)-penem-3-carboxylat(Verbindung Nr. 5)

Eine Lösung von Chlor (0,23 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (522 /ul) wird zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-acetat (95 mg, 0,23 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) gegeben, mit Eis gekühlt und gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 5 min gerührt und dann wird das Lösungsmittel bei O⁰C abdestilliert; man erhält die rohe 4-Chlora.zetidinon-Verbindung, die in Methylenchlorid (1,5 ml) ohne Reinigung gelöst wird. Zu der resultierenden Lösung gibt man eine Lösung aus Pyrrolidin (16,4 mg, 0,23 mMol) und Triäthylamin (25,6 mg, 0,253 mMol) in Methylenchlorid (0,5 ml) bei O⁰C. Man rührt 1,5h bei dieser Temperatur und wäscht das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der entstehende Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: Äthylacetat): man erhält 30 mg der angestrebten Verbindung .

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,) v? cm" : 1788, 1690 (Schulter), 1655

NMR-Spektrum (CDCl₇ )$ ppm:

1,59-2,27^(411, M), 2,95-4,10 (6H, M), 5,17, 5,33 (2H, AB-Quartett , J=14,7 Hz), 5,55 (1H, D), 7,56, 8,17 (4H, A₂B₂, J=8,4 Hz).

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Beispiel 2

2- (1-Pyrrolidinylcarbonylthlo)-penem-3-carbonsäure

(Verbindung Nr. 4) ,

25 rag p-Nitrobenzyl-2-(1-pyrrolidinylcarbonylthio)-penem-3-carboxylat werden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung gibt man eine Phosphatpufferlösung (0,1 M, pH 7,10, 4 ml) und 10% (Gew./Gew.) Palladium-auf-Tierkohle (50 mg), worauf das Gemisch 2 h in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird mittels Säulenchromatographie durch ein Diaion HP-20 AG-Harz (ein Produkt der Mitsubishi Chemical Industries, Go., 100 bis 200 Mesh, Eluierungsmittel: Wasser und eine 5 %±ge (Vol/Vol) wäßrige Acetonlösung) gereinigt und die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden lyophilisiert; man erhält 7 mg der gewünschten Verbindung als Pulver.

IR-Absorptionsspektrum (KBr) v* _mr,„ cm" :

1768, 1645, 1605
UV-Absorptionsspektrum (H₉O) Λ __β__ run ( £ ) ι

320,5 (6020)
NMR-Spektrum (D₂O) 6ppm:

1,60-2,12 (4h, M), 3,16-3,74 (4H, M), 3,62 (1H, dD, J=18,6, 2,0 Hz), 3,85 (1H, dD, J=18,6, 4,0 Hz), 5,78 (1H, dD, J=4,0, 2,0 Hz).

Beispiel 3

p-Nitrobenzyi-2-thioxopenam-3-carboxvlat (Verbindung Nr. Z)

Man arbeitet gemäß Beispiel 1(b) und erhält die entsprechende 4-Chlorazetidinonverbindung aus p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-aetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-acetat (300 mg, 0,726 mMol) und Chlor (0,726 mMol). Die resultierende Verbindung wird in Methylenchlorid (4,5 ml) ge-

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WIM *

löst.Zuder Lösung gibt man eine 305<>ige Methanollösung von Methylamin (1,596 raMol, 206 /ul) und eine Lösung von Triäthylamin (1,596 mMol, 221 /ul) in Methylenchlorid (0,5 ml) unter Kühlen mit Eis. Das Gemisch wird 1 h bei dieser Temperatur gerührt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein 97,5:2,5 (VoI) Gemisch aus Chloroform und Methanol) gereinigt; man erhält 155 mg der gewünschten Verbindung.

—■ .1

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,)^ cm

1792, 1750
NMR-Spektrum (CDCl,)6 ppm:

3,49 (1H, dD, J=16,3 und 2,0 Hz), 3,91 (1H, dD, J= |'16,3 und 4,0 Hz), 5,31 (2H, S), 5,40 (1H, S), 5,88 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,50, 8,19 (4H, A₂B_£, J=9,0 Hz).

B eispiel 4

(a) p-Nitrobenzyl^-Cbis-iacetylthio^methyliden]^-^- methylthio-2-azetidinon~1-yl)-acetat

Eine Lösung von Butyllithium (1,04 ml, 1,63 mMol/ml) in Hexan (6 ml) wird zu einer Lösung von Hexamethyldisilazan (309/Ul) in Tetrahydrofuran (6 ml) boi Zimmertemperatur zugesetzt, und dann wird das Gemisch 30 min gerührt. Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon~1-yl)-acetat (250 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird zu der entstehenden Lösung gegeben, worauf das Ganze auf -78°C gekühlt wird. Die Lösung wird 5 min gerührt und dann mit Schwefelkohlenstoff (73/ul) versetzt, worauf das Gemisch 20 min gerührt wird. Zu der resultierenden Lösung gibt man Acetylchlorid (i20/ul)und rührt anschließend 1 h. Nach Zugabe von Essigsäure (250 /ul) wird das Ileaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung

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3103086

und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 10:1 (VoI) Gemisch von Benzol und Xthylacetat) gereinigt; man erhält 303 mg des gewünschten Produkts in Form von Kristallen. IR-Absorptiorisspektrum (KBr) v> „_Q„ cm~¹; 1780, 1740, 1700 NMR-Spektrum (CDCl^)S ppm:

.2,10 (3H, S), 2,21 (3H, S), 2,37 (3H, S), 3,12 (1H, dD, J=16,5 und 3,5 Hz), 3,50 (1H, dD, J=16,5 und 5 Hz), 5,37 (2H, S), 5,44 (1H, dD, J=5 und 3,5 Hz), ,7,61, 8,29 (4H, A₂B₂, J=9 Hz).

(b) p-Nitrobenzyl-2-thioxopenam-3~carboxylat(Verbindung Nr.2)

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b) und gibt eine Tetrachlorkohlenstofflösung, die eine äquimolare Menge Chlor enthält, zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-[bis-(acetylthio)-methyliden]~2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (144 mg, 0,306 mMol) in Methylenchlorid (2 ml); man erhält p-Nitrobenzyl-2-[bis-(acetylthio)-methyliden]-2-(4-chlor-2-azetidinon-1-yl)-acetat. Dieses rohe 4-Chlorazetidinon-Derivat wird in Methylenchlorid (3 ml) und Triäthylamin (43/ul) gelöst und dann werden 135/Ul einer 30%igen Methanollösung von Methylamin zugegeben, wonach das Gemisch 15 min gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Äthylacetat) gereinigt; man erhält 60 mg der gewünschten Verbindung.

Beispiel 5

(a) p-Nitrobenzyl-2-(4-OXO-1,3-dithietan-2-yliden)~2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat

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Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) und erhält 76 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-[3-(1-butyldimethylsilyloxyäthyl) -^-methylthio-^-azetidinon-1-yl)-acetat (100 mg, 0,213 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,)O _v cm~¹: 1758, 1730, 1700 NMR-Spektrum (CDCl^)6 ppm:

0,04 (6H, S), 0,82 (9H, S), 1,23 (3H, D, J=6,0 Hz),

2,07 (3H, S), 3,22 (1H, dD, J=4,5 und 2,0 Hz),

4,29 (1H, M), 5,36 (1H, D, J=2,0 Hz), 5,25, 5,53

(2H, AB-Quartett, J=12,9 Hz), 7,66, 8,35 (4H, A₂B₂,J=S,7 Hz).

(b) p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat (Verbindung Nr. 11)

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 und erhält 46 mg der gewünschten Verbindung aus p-Nitrobenzyl-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat (76 mg).

NMR-Spektrum (CDC1,)<$ ppm:

0,12 (6H, S), 0,85 (9H, S), 1,36 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,83 (1H, dD, J=10 und 4 Hz), etwa 4,2 (1H, M), 5,22 (3H, S), 5,91 (1H, D, J=4 Hz), 7,40, 8,10 (4H, A₂B₂, J=8,5 Hz).

B eispiel 6

(a) p-Nitrobenzyl-2-(3,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,3~dithian-2-yliden)-2-(4-methylthio)-2-azetidinon-i-yl)-acetat

Zu einer Lösung von Hexamethyldisilazan (619/Ul) in Tetrahydrofuran (10 ml) gibt man bei Zimmertemperatur eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,08 ml, 163 mMol/ml) und rührt die entstehende Lösung 30 min. Die Lösung wird dann auf -78°C abgekühlt und mit einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azeitidin-1-yl)-acetat (500 mg) in Tetra-

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hydrofuran (10 ml) versetzt. Die Lösung wird 20 min gerührt und danach gibt man 2,2-Dimethylmalonsäure-dichlorid (324 mg) zu und rührt die Lösung 1 h bei -78°C. Man gibt 1,5 ml Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch, das dann mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstehende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 2:1 (VoI) Gemisch aus Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 338 mg der gewünschten Verbindung. IR-Absorptionsspektrum (CHCl_x) v> _m„_v cm"¹: 1782, 1715

y max

NMR-Spektrum (CDCl₃)<£ ppm:

1,52 (3H, S), 1,61 (3H, S), 2,13 (3H₁ S), 3,12 (1H, dD, J=2,0 und 15,0 Hz), 3,37 (1H, dD, J=4,0 und 15,0 Hz), 5,28 (1H, dD, J==2,0 und 4,0 Hz), 5,34 (2H, S), 7,54, 8,21 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

(b) p-Nitrobenzyl-2-thio>copenam-3-carboxvlat (Verbindung Nr.2)

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 4(b) und gibt eine Lösung, die eine äquimolare Menge Chlor in Tetrachlorkohlenstoff enthält, zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-(3,3-diinethyl-2,4-dioxo-1 ,3-dithian-2-yliden) -2- (4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)~acetat (150 mg) in Methylenchlorid (3 ml); man erhält p-Nitrobenzyl-2-(2,3-dimethyl-2,4-diaxo-1,3-dithian-2-yliden)-2-(4-chlor-2-azetidinon-1-yl)-acetat. Dieses rohe 4-Chlorazetidinon-Derivat wird in Methylenchlorid (2 ml) und Triethylamin (47/ul) gelöst. Unter Kühlen r.iit Eis gibt man dazu eine 3O?6ige Lösung von Methylamin in Methanol (98ai1) , wonach das Gemisch 15 min gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstehende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Äthylacetat) gereinigt; man erhalt 60 mg der gewünschten Verbindung, die die gleichen Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 3 aufweist.

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Beispiel 7

(a) p-Nitrobenzyl-2-(1,5-dioxo-1,5-dihydro-2,4-benzo[e]dithiepin-3-yliden-2-[3-1-t~butyldimethylsilyloxyäthyl)- ^-methylthio-Z-azetidinon-i-yll-acetat

Man arbeitet gemäß den Verfahren von Beispiel 6(a) und setzt p-Nitrobenzyl-[3-(1 -t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat (2,24 g), Hexamethyldisilazan (1,99 ml), eine Lösung von Butyllithium in Hexan (5,82 ml), Schwefelkohlenstoff (427/ul) und Phthaloylchlorid (750 /Ul) um. Das Reaktionsgemisch wird mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Methylenchlorid) gereinigt; man erhält 3,02 g der gewünschten Verbindung .

NMR-Spektrum (CDCl₃) S PP^:

0,05 (6H, S), 0,85 (9H, S), 1,24 (3H, D, J=6,0 Ha), 2,17 (3H, S), 3,22 (1H, dD, J=2,5 und 4,0 Hz), 4,0-4,5 (1H, M), 5,13 (1H, D, J=2,5 Hz), 5,28, 5,47 (2H, AB-Quartett, J=13 Hz), 7,5-8,4 (8H, M).

(b) p-Nitrobenzyl-(5s,6s)-6-(i-(R)-t-butyldimethylsilyl-

oxyäthyl)-2-thioxopenam-5-carboxylat (Verbindung Hr.1i)

p-Nitrobenzyl-2-(i,5-dioxo-1,5-dihydro-2,4-benzo[e]dithiepin-3-yliden)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat (3,0 g) wird mit einer äquimolaren Menge an Chlor in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 6(b) beschrieben, chloriert. Das Produkt wird in Diäthyläther (120 ml) gelöst. Unter Kühlung mit Eis wird daß Reaktionsgemisch 10 min mit Ammoniak, gelöst in Diäthyläther, versetzt. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer kurzen Säule

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(Eluierungsmittel: Äthylacetat) gereinigt; man erhält 1,8? g der gewünschten Verbindung.

Beispiel 8

p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat (Isomere A und B der Verbindung Nr. 73)

Triäthylamin (36,9 mg) und 2-Jodpropionamid (165 mg) werden zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-6-(1-t~butyldimethylsilyloxyäthyl)~2-thioxopenam-3-carboxylat (165 mg), hergestellt gemäß Beispiel 5(b), in Methylenchlorid (3 ml) gege-* ben. Das entstehende Gemisch wird 6 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel v/ird abdestilliert und der Rückstand mittels. Silikagel-Chroraatographie (Eluierungsmittel: ein 1:1 (VoI) Gemisch von Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält die gewünschte Verbindung (Isomeres A, 31 mg; Isomeres B, 32 mg).
Isomeres A

IR-Absorptionsspektrum (CH Cl,)\?_m„_v cm :

j max

3520, 3400, 1782, 1688
NMR-Spektrum (CDCl,) ζ ppm:

0,12 (6H, S), 0,84 (9K, S), 1,33 (3H, D, J=5,8 Hz), 1,54 (3H, D, J=6,5 Hz), 3,75 (1H, dD, J=10,0 und 4,0 Hz), 3,82 (1H, Qu, J=6,5 Hz), 3,98-4,47 (1H, M), 5,11, 5,37 (2H, AB-Quartett, J=14,4 Hz), 5,63 (1H, D, J=4,0 Hz), 6,05 (2H, br. S), 7,53, 8,15 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Isomeres B

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,) \? _r cm" :

J) ITlStX

3520, 3400, 1782, 1688

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NMR-Spektrurn (CDCl₇) S ppm:

0,13 (6H, S), 0,84 (9H, S), 1 ,36 (3H, D, J=5,5 Hz), 1,54 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,74 (1H, dD, J=10,0 und 4,0 Hz), 3,77 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 3,98-4,48 (1H, M), 5,09, 5,35 (2H, AB-Quartett, J=14,4 Hz), 5,60 (1H, D, J=4,0 Hz), 6,24 (2H, br.S), 7,53, 8,13 (4H, A₂B₂, J=9,3 Hz).

Beispiel 9

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-[i-(R)-t-butyldimethylsilylo:cyäthyl]-2-(i-carbamoyläthylthio)-penem-3~carbo:x:ylat (Verbindung Hr.73) Isomeres A

Das Isomere A von p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat (51 mg) wird in Xylol (5 ml) gelöst und die Lösung wird mit Hydrochinon (2,5 mg) versetzt. Das Gemisch wird 1 h auf einem Ölbad bei 14O°C in einem Stickstoffgasstrom gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Saulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein 1:1 (Vol) Gemisch von Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält die gewünschte Verbindung und nichtumgesetztes Ausgangsmaterial. Das rückgewonnene Ausgangsmaterial wird erneut erhitzt, um mehr an der gewünschten Verbindung zu erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 36 mg.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl^) ν _mnv cm" :

3520, 3400, 1785, 1685
NMR-Spektrum (CDCl₅)S ppm:

0,03 (3H, S), 0,08 (3H, S), 0,78 (9H, S), 1,15 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,52 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,71 (1H, dD, J=4,0 und 1,8 Hz), 3,85 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 4,0-4,4 (1H, M), 5,16, 5,38 (2H, AB-Quartett, J= 13,5 Hz), 5,64 (1H, D, J=1,8 Hz), 6,40 (2H, br.S), 7,62, 8,20 (4H, A₃B₂, J=8,7 Hz).

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-1

Isomeres B

Das Isomere B von p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-(1-carbamöyläthylthio)-penem-3-carboxylat (60 mg) wird in Xylol unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die Herstellung des Isomeren A verwendet wurden, erhitzt; man erhält 39 mg der gewünschten Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl^)^ cm

3520, 3400, 1785, 1685
NMR-Spektrum (CDCl,)£ ppm:

0,04 (3H, S), 0,07 (3H, S), 0,83 (9H, S), 1,22 (3H, D, J=5,8 Hz), 1,60 (3H, D, J=7,2 Hz), 3,78 (1H, dD, J=4,0 und 1,8 Hz), 3,92 (1H, Qu, J=7,2 Hz), 4,1-4,5 (1H, M), 5,25-5,47 (2H, AB-Quartett, J" 13,8 Hz), 5,73 (1H, D, J=I,8 Hz), 6,44 (2H, br.S), 7,73, 8,33 (4H, A₂B₂, J=8,1 Hz).

Beispiel 10

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-hydroxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat (Verbindung Nr. 77) Isomeres A

Essigsäure (38,9/Ul) und Tetrabutylammoniumfluorid (102 mg) v/erden zu einer Lösung des Isomeren A von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyldiraethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamöyläthylthio) -penem-3-carboxylat (35 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Das Gemisch wird 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 5/^igen (Gew./Vol.) wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Chromatographie (Eluierungsmittel: ein 10:1 (VoI)- Gemisch von Chloroform und Methanol) gereinigt; man erhält 20 mg der gewünschten Verbindung.

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-y- U

IR-Absorptionsspektrum (KBr) ν cm"" : 3420, 1780, 1673, 1655

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm: 1,20 (3H, D, J=5,0 Hz), 1,48 (3H, D, J=6,5 Hz), 3,63-4,43 (3H, M), 5,22, 5,40 (2H, AB-Quartett, J=14,1 Hz), 5,70 (1H, D, J=1 ,5 Hz), 7,03-7,25 (2H, br. S), 7,68, 8,15 (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz).

Isomeres B

Das Isomere B von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat (38 mg) wird auf gleiche Weise wie das obige Isomere A behandelt; man erhält 20 mg der gewünschten "Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) d„„_v cm" :

111 3. Λ

3430, 1788, 1685, 1655

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm: 1,25 (3H, J=3,5 Hz), 1,58 (3H, D, J=7,5 Hz), 3,62-4,30 (3H, M), 5,24, 5,45 (2H, AB-Quartett, J=13,8 Hz), 5,78 (1H, D, J=1,5 Hz), 7,06-7,38 (2H, br. S), 7,75, 8,21 (2H, A₂B₂, J=8,70 Hz).

Beispiel 11

Natrium-(5R,6S)-2-(1-carbamoyläthylthio)-6-[1-(R)-hydroxyäthyli-penem-3-carboxylat (Natriumsalz der Verbindung Nr. 65) Isomeres A

Das Isomere A von p-Nitrobenzyl-(5R,6s)-6-[i-(R)-hydroxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat (20 mg) wird in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (4 ml) und einer Phosphatpufferlösung (pH 7,10, 4 ml) gelöst. Ein 10biger (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (38 mg) wird in der obigen Lösung suspendiert. Die Suspension wird 1,5h in Kontakt mit Wasserstoffgas gehalten. Mach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter Verwendung eines

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(R)
Celite^K '-Filterhilfsmittels unter vermindertem Druck zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird extrahiert und mit Äthylacetat gewaschen. Die organische Phase wird verworfen und Wasser aus der wäßrigen Phase abdestilliert, wobei man etwa 1 ml eines Gemisches erhält, das durch Chromatographie durch Diaion HP-2OAG (ein Produkt der Mitsubishi Chemical Industries, Co.* 100 bis 200 Mesh) gereinigt wird; man erhält 10 mg der gewünschten Verbindung. IR-Absorptionsspektrum (KBr)0 cm" :

3400, 1760, 1670, 1585
NMR-Spektrum (D₂O) S ppm;

1,30 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,51 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,93 (1H, dD, J=6,0 und 1,5 Hz), 4,02 (1H, Qu, J= 7,0 Hz), 4,15-4,4 (1H, M), 5,68 (1H, D, J=1,5 Hz).

Isomeres B

Das Isomere B von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-hydroxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat (20 mg) wird auf gleiche V/eise wie das obige Isomere A behandelt; man erhält 10 mg der gewünschten Verbindung.

Si

IR-Absorptionsspektrum (KBr)^^^ cm" : 3400, 1760, 1670, 1585

NMR-Spektrum (D₂O) S ppm:

1,29 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,54 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,91 (1H, dD, J=6,0 und 1,5 Hz), 4,01 (1H, Qu, J= 7,0 Hz), 4,15-4,40 (1H, M), 5,69 (1H, D, J=1,5 Hz).

Beispiel 12

Methyl-2-(3,3,3-trifluor-2-oxopropylthio)-penem-3-carboxylat-

hydrat (Verbindung Nr. 21)

Sulfurylchlorid (59,7 mg, 35,8 /ul, 0,442 mMol) wird zu einer Lösung von Methyl-2-(4-methyithio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-trifluormethyl-4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (166 mg, 0,442 mMol) in Methylenchlorid (3 ml) unter Rühren

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bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dieser Zugabe wird die Lösung 3 min gerührt und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert; man erhält rohes Methyl-2-(4-chlor-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-trifluormethyl-4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat. Diese 4-Chlorazetidinon-Verbindung wird in Methylenchlorid (3 ml) ohne Reinigung gelöst, Triäthylamin (185 /ul) wird zugegeben, worauf das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Eluierungsmittel: 3:2 (Vol) Gemisch von Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 63 mg des gewünschten Produkts in Form von Kristallen. IR-Absorptionsspektrum (KBr) ν _max cm" :

1675, 1770, 3330
NMR-Spektrum (CD,,. CO. CO,) S ppm:

3,49 (2H, S), 3,48 (1H, dD, J=17 und 2 Hz), 3,94 (1H, dD, J=17 und 4 Hz), 5,83 (1H, dD, J=4 und 2 Hz),

6.43 (2H, br. S).

Beispiel 13

p-Nitrobenzyl-2-(3,3_}3-trifluor-2-oxopropylthio)-penem-3-

carboxylat-hydrat (Verbindung Nr. 78)

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 12 und erhält das gewünschte Produkt in Form von Kristallen aus p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio~2-azetidinon-1-yl)-2-(4-trifluormethyl-4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat. IsIMR-Spektrum (CD,.CO.CD,) £ ppm:

3.44 (2H, S), 3,46 (1H, dD, J=17 und 2 Hz), 3,90(1H, dD, J=17 und 4Hz), 5,50 (2H, AB-Quartett, J=14 Hz), 5,79 (1H, dD, J=4 und 2 Hz), 6,48 (2H, br.S ), 7,75, 8,26 (4H, A₂B₂, J=9 Hz).

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Beispiel 14

p-Nitrobenzyl-2-(2-oxo-propylthio)-penem-3-carboxylat

(Verbindung Nr. 79)

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 12 und erhält das gewünschte Produkt in Form von Kristallen aus p-Nitrobenzyl-2- (4-hydroxy-4-methyl-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio) ^-azetidinone 1 -yl) -acetat. Massenspektrum m/e: 394 (M )
IR-Absorptionsspektrum (CHCl,) ? ___v cm"" :

1805, 1720, 1700

NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) S ppm: 2,12 (JH, S), 3,41 (1H₁ dB, J=16,O und 2,0 Hz), 3,75 (1H, dD, J=16,O und 4,0 Hz), 4,04 (2H, S), 5,26 (2H, br.S), 5,66 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,59, 8,14 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Beispiel 15

p-Nitrobenzyl^2-phenacylthiopenem-3"Carboxylat (Verbindunp: Nr. 23)

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 12 und erhält das gewünschte Produkt aus p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-4-phenyl-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat.
IR-Spektrum (CHCl₇)^_x cm" :

1805, 1715, 1695
NMR-Spektrum (CDCl,) S ppm:

3,53 (1H, dD, J=15,3 und 2,0 Hz), 3,83 (1H, dD, J=15,3 und 4,0 Hz), 4,52 (2H, br.S), 5,39 (2H, D), 5,76 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,45-8,40 (9H, M)

Beispiel 16

p-Nitrobenzyl-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylat (Verbindung: Nr. 80)

Sulfurylchlorid (28,5 mg, 0,211 mMol) wird zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-

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-IST- '

oxo-1 _f3-d.ithiolan-2-yliden)-acetat (90 mg, 0,211 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) unter Kühlen mit Eis und Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 10 min gerührt und dann wird das Lösungsmittel bei 0⁰C abdestilliert; man erhält die rohe 4-Chlorazetidinon-Verbindung. Dieses Produkt wird in Methylenchlorid (2 ml) ohne Reinigung gelöst und eine Lösung, die einen molaren Überschuß an Ammoniak in Methylenchlorid enthält, wird bei O⁰C zugesetzt. Die Lösung wird 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Eluierungsrnittel: Äthylacetat) gereinigt; man erhält 17 mg des gewünschten Produkts in Form von Kristallen. IR-Absorptionsspektrum (KBr)^_max cm~ :

3370, 3100, 1785, 1685, 1670

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm: 3,63 (1H, dD, J=14,4 und 20 Hz), 3,93 (2H, S), 3,98 (1H, dD, J=14,4 und 3,5 Hz), 5,40, 5,56 (2H, AB-Quartett, J=14,1 Hz), 5,92 (1H, dD, J=3,5 und 2,0 Hz), 7,28 (2H, br.S), 7,86, 8,34 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Beispiel 17

p-Nitrobenzyl-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carb-

oxylat (Verbindung Nr. 81)

Eine Lösung von Chlor (0,234 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff wird zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (100 mg, 0,234 inMol) in Methylenchlorid (1,5 ml) unter Kühlen mit Eis und Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 5 min gerührt und dann wird das Lösungsmittel bei O⁰C abdestilliert, wobei man die rohe 4-Chlorazetidinon-Verbindung erhält. Dieses Produkt wird ohne Reinigung in Methylenchlorid (1,5 ml) bei O⁰C gelöst und eine Lösung von Methylamin in Methanol (entsprechend

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0,468 mMol) wird zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (EIuierungsmittel: Methylacetat) gereinigt; man erhält 18 mg des gewünschten Produkts.

\ 1 IR-Absorptionsspektrum (KBr)^ cm :

3300, 1775, 1678, 164O.

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm: 2,77 (3H, D, J=5,0 Hz), 3,65 (1H, dD, J=16,2 und 2,0 Hz), 4,04 (1H, dD, J=16,2 und 4,0 Hz),3,93 (2H₁S). 5,42, 5,60 (2H, AB-Quartett, J=14,4Hz), 5,96 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,91, 8,40 (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz).

Beispiel 18

p-Nitrobenzyl-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat,

ein Gemisch der beiden Isomeren (Verbindung Nr. 82)

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 und erhält die entsprechende 4-Chlorazetidinon-Verbindung aus p-Nitrobenzyl-2- (5-methyl-4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (80 mg, 0,182 mMol). Das Produkt wird weiter mit einem Überschuß von Ammoniak umgesetzt; man erhält das gewünschte Produkt (Isomeres A 15 mg, Isomeres B 18 mg).

Isomeres A

IR-Absorptionsspektrum (KBr) Q cm : 3420, 3180, 1777, 1670, 1650

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm: 1,57 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,51 (1H, dD, J=15,9 und 2,0 Hz), 3,92 (1H, dD, J=15,9 und 4,0 Hz), 4,10 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 5,31, 5,48 (2H, AB-Quartett, J=15,3 Hz), 5,88 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,24 (2H, br.S), 7,81 und 8,28 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

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310908a

- AOo"

Isomeres B

IR-Absorptionsspektrum (KBr) ^_max cm" :

3420, 3200, 1760, 1685, 1665, 1653 NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) ο ppm:

1.52 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,59 (1H, dD, .1=16,5 und 2,0 Hz), 3,98 (1H, dD, J=16,5 und 4,0 Hz), 4,13 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 5,36, 5,54 (2H, AB-Quartett, J=14,4 Hz), 5,93 (1H₁ dD, J=4,0 und 2,0 PIz), 7,35 (2H, br.S), 7,91, 8,40 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Beispiel 19

p-Nitrobenzyl-2-(1-N-methylcarbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat, ein Gemisch der beiden Isomeren(Verbindung Wr.83)

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 18, ersetzt jedoch Ammoniak durch Methylamin; man erhält das gewünschte Produkt (Isomeres A 13 mg, Isomeres B 19 mg) aus p-Nitrobenzyl-2-(5-methyl-4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (80 mg, 0,182 mMol).

Isomeres A

IR-Absorptionsspektrum (KBr) ^_max cm" :

3430, 1792, 1670, 1655
NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm:

1.53 (3H, D, J=7,0 Hz), 2,70 (3H, D, J=5,0 Kz), 3,58 (1H, dD, J=16,5 und 2,0 Hz), 3,97 (1H, dD, J=16,5 und 4,0 Hz), 4,08 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 5,35, 5,50 (2H, AB-Quartett, J=13,8 FIz), 5,91 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,83, 8,31 (4H₁ A₂B₂, J=9,3 Hz) 10,0 (111, br.S).

Isomeres B

IR-Absorptionsspektrum (KBr)0 cm : 3300, 1783, 1680, 1645

130052/0748

3109088

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethyirormamid) ο ppm: 1,50 (3H, D, J=7,0 Hz), 2,60 (3H, D, J=5,0 Hz), 3,36 (1H, dD, J=15,6 und 2,0 Hz), 3,96 (1H, dD, J=15,6 und 4,0 Hz), 4,07 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 5,36, 5,52 (2H, AB-Quartett, J=15,6 Hz), 5,88 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,84, 8,31 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Beispiel 20

p-Nitrobenzyl-2-(N,N-diäthylcarbamoylmethylthio)-penem-3-

carboxylat (Verbindung Nr. 84)

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 16, ersetzt jedoch Ammoniak durch Diäthylamin, so erhält man 17 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (46,6 mg, 0,109 mMol).
Massenspektrum m/e: 451 (M )
IR-Absorptionsspektrum (CHCl₇)P cm" :

1795, 1693, 1640
NMR-Spektrum (CDCl₅)6 ppm:

0,92-1,32 (6H, M), 2,94-3,68 (6H, M), 3,78 (2H, S), 5,14, 5,33 (2H, AB-Quartett, J=13,8 Hz), 5,60 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,56, 8,14 (4H, A₂B₂,J=9,3 Hz).

Beispiel 21

p-Nitrobenzyl-2-[N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoylmethylthio]-

penam-3-carboxylat (Verbindung: Nr. 85)

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 17, ersetzt jedoch Methylamin durch Äthanolamin, so erhält man 56 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (110 mg, 0,258 mMol).

-1.

3380 (breit), 3280, 1780, 1670, 1635

IR-Absorptionsspektrum (KBr)0 _v cm

130052/0748

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid)S ppm: 3,04-3,60 (4H, M), 3,86 (2H, S), 3,55 (1H₁ dD, J=15,6 und 2,0 Hz), 3,90 (1H, dD, J=15,6 und 3,5 Hz), 4,55 (1H, br. S), 5,26, 5,42 (2H, AB-Quartett, J= 13,5 Hz), 5,78 (1H, dD, J=3,5 und 2,0 Hz), 7,72, 8,19 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz), 8,16 (1H, br.S).

Beispiel 22

p-Nitrobenzyl^-iN-p-nitrobenzyloxycarbonylmethylcarbarnoylmethylthio)-penem-3-carboxylat (Verbindung Nr. 86)

Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 17, ersetzt jedoch Methylamin durch p-Nitrobenzylglycinat, so erhält man 89 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-OXO-1,3-dithiolan-2- yliden)-acetat (110 mg, 0,258 mMol).

— 1 IR-Absorptionsspektrum (KBr)J cm :

3375, 1785, 1730, 1670, 1653

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) <5 ppm: 3,52 (1H, dD, J=13,5 und 2,0 Hz), 3,98 (1H, dD, J=13,5 und 4,0 Hz), 4,01 (2H, S), 4,17 (2H, D, J=5,5 Hz), 5,41 (2H, S), 5,56, 5,38 (2H, AB-Quartett, J=14,1 Hz), 5,90 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,81, 8,38 (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz), 7,90, 8,38 (4H, A₂B_£, J=9,3 Hz), 8,85 (1H, M).

Beispiel 23

p-Nitrobenzyl-2-(2-morpholino-2-oxoäthylthio)-penem-3-

carboxylat (Verbindung Nr. 87)

Arbeitet man nach dem 'Verfahren des Beispiels 16, ersetzt jedoch Ammoniak durch Morpholin, so erhält man 27 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-OXO-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (93,4 mg, 0,219 iaMol).
Massenspektrum rn/e: 465 (M⁺)

130052/0748

3109088

IR-Absorptionsspektrum (KBr) \? _mav cm: 1785, 1675, 1635

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm:

3,28-3,94 (1OH, M), 4,24 (2H, S), 5,35, 5,49 (2H, AB-Quartett, J=14,1 Hz), 5,87 (1H, dD, J=4,5 und 2,5 Hz), 7,81, 8,28 (4H, A₂B₂, J=9,3 Hz).

Beispiel 24

p-Nitrobenzyl^-j^-^-p-nitrobenzyloxycarbonyl-i-piperazinyl)-2-oxoäthylthio "l-penem-3-carboxylat (Verbindung; Nr. 37)

Arbeitet man nach den Verfahren dos Beispiels 16, ersetzt jedoch Ammoniak durch N-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-piperazin, so erhält man 72 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (131 mg, 0,307 mMol).

—1

IR-Absorptionsspektrum (CHCl_x) iP_ _, cm :

j max

j
1790, 1720 (Schulter), 1695, 1648

NMR-Resonanzspektrurn (CDCl₃) 6 ppm:

3,34-3,83 (2H, M), 3,60 (8H, br.S), 3,97 (2H, S), 5,10-5,66 (4H, AB-Quartett), 5,78 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,61, 8,30 (4H₁ A₂B₃, J=9,0 Hz), 7,71, 8,30 (4H, A₂B₂, J=8,4 Hz),

Beispiel 25

p-Nitrobenzyl-2-hydrazinocarbonylmethylthiopenem-3-carbpxylat (Verbindung Nr. 88) _____

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 17, ersetzt jedoch Methylamin durch eine Lösung von Hydrazin in Methanol, so erhält man 20 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (100 mg, 0,234 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (KBr) ν _„_. cm" :

3470, 3320 (breit), 1785, 1675, I650

130052/07A8

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm: 3,46 (1H, dD, J=s17,1 und 2,0 Hz), 3,95 (1H, dD, J=17,1 und 4,0 Hz>, 3,79 (2H, S), 4,50 (2H, br.S), 5,25, 5,42 (2H, AB-Quartett, J=13,5 Hz), 5,78 (1H, dDm J=4,0 und 2,0 Hz), 7,74, 8,23 (4H, A₂B₂, J=9,0Hz), 10,32 (1H, br. S).

Beispiel 26

p-Nitrobenzyl-2- (N-hydroxycarbarnoylmethylthio) -penem-3-

carboxylat (Verbindung Nr. 89)

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 17, ersetzt jedoch Methylamin durch eine Lösung von Hydroxylamin in Methanol, so erhält man 41 mg des gewünschten Produktes aus p~Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (200 mg, 0,468 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (KBr) • „ __ cm" : 3440, 3250, 1780, 1670, 1637

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm: 3,10-4,14 (4H, M), 5,25, 5,41 (2H, AB-Quartett, J=14,7 Hz), 5,77 (1H, dD), 7,72, 8,24 (4H, A₂B₂, J= 11,7 Hz), 9,30 (1H, br. S), 10,84 (1H, br.S).

Beispiel 27

p-Nitrobenzyl-2- (N-methoxycarbamoylmetliylthio) -penem~3-

carboxylat (Verbindung Nr. 90)

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 17, ersetzt jedoch Methylamin durch eine Lösung von O-Methy!hydroxylamin in Methanol, so erhält man 44 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (110 mg, 0,258 mMol). Massenspektrum m/e: 425 (M )
IR-Absorptionsspektrum (CHCl^) \) cm" : 3380, 1795, 1695, 1640

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- 8X- //AT'

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) ο ppm: 3,53 (1H, dD, J=16,8 und 2,0 Hz), 3,72 (3H, S), 3,85 (2H, M), 3,91 (1H, dD, J=16,8 und 4,0 Hz), 5,38, 5,56 (2H, AB-Quartett, J=13,2 Hz), 5,90 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,80, 8,28 (4H, A₂B₂, J = 7,5 Hz), 8,85 (1H, br.S ).

Beispiel 28

p-Nitrobenzyl-2-(2-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat

Verbindung Nr. 91)

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 und setzt p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon~1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithian-2-yliden)-acetat (91 mg, 0,207 mMol) mit überschüssigem Ammoniak um; man erhält 15 mg des gewünschten Produktes.

τ —1

IR-AbsorptionoGpektrum (KBr) \/ cm :

3370, 3180, 1795, 1688, 1650 NMRSpektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) O ppm:

3,10-4,15 (6H, M), 5,92 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 5,27, 5,51 (2H, AB-Quartett, J=13,8Hz), 7,00 (2H, br. S), 7,84, 8,33 (4H, A₂B₂, Μ,? Hz).

Beispiel 29

p-Nitrobenzyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethylthio)-penem-

3-carboxylat (Verbindung Nr. 92)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 setzt man p-Nitrobensyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)~acetat (150 mg, 0,234 mMol) mit Chlor um; man erhält die rohe 4-Chlorazetidinon-Verbindung. Diese Verbindung wird in Methylenchlorid (1,5 ml) gelöst. Zu der Lösung gibt man unter Kühlen mit Eis p-Nitrobenzylalkohol (35,8 mg, 0,234 mMol) und Triäthylamin (35,4 mg, 0,351 mMol), worauf das Gemisch 1,5 h gerührt wird. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser und ge-

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sättiger, wäßriger Natriumchloridlösung gewasohen. Es wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 4:1 (VoI) Gemisch aus Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 25 mg des gewünschten Produktes.

•—1 IR-Absorptionsspektrum (CHCl,) \? _χ cm" :

1788, 1740, 1690
NMR-Spektrum (CDCLz) S ppm:

3.80 (2H, S), 3,49 (1H, dD, J=16,5 und 2,0 Hz),

3.81 (1H, dD, J=16,5 und 4,0 Hz), 5,29 (2H, S), 5,23, 5,43 (2H, AB-Quartett, J=13,8 Hz), 5,70 (IH, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,54, 8,22 (4H, A₂B₂, J=9,6Hz)

Beispiel 30

p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat (Verbindung Nr. 93) __

Das gesamte, in Herstellungsbeispiel 21 erhaltene ρ-Nitrobenzyl-2-[3-(i-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-chlor-2~ azetidinon-1-yl]-2-(4-OXO-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat wird in Methylenchlorid (3 ml) gelöst. Zu der Lösung gibt man eine 3O?6ige Lösung von Methylamin in Methanol (27/ul) und eine Lösung von Triäthylamin (28 /ul) in Methylenchlorid (0,5 ml) unter Kühlen mit Eis zu, wonach das Gemisch 20 min bei dieser Temperatur gerührt wird. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gibt man Äthylacetat zu dem Rückstand zu. Die resultierende Lösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt; man erhält 104 mg des gewünschten Produktes aus den Fraktionen, die mit einem 4:1 (VoI) Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat eluiert wurden.

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3109088

IR-Absorptionsspektrum (KBr) ^ cm" : 3300, 1785, 1700, 1680

UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) 7^· nm ( £ ): 261 (16150), 336 (10480)

NMR-Spektrum (CDCl*) S ppm:

0,09 (6H, S), 0,80 (9H, S), 1,36 (3H, D, J=5,8 Hz), 2,80 (3H, D, J=5,0 Hz), 3,70 (2H, S), 3,88 (1H, dD, J=4,0 und 10,5 Hz), 4,1-4,6 (1H, M), 5,19, 5,49 (2H, AB-Quartett, J=14,5 Hz), 5,73 (1H, D, J=4,0 Hz), 6,72 (1H, br.S), 7,64, 8,25 (4H, A₂B₂, J=8,2 Hz).

Beispiel 31

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(N-methylcarbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat (Verbindung Nr.

Man löst p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat in Xylol (30 ml) und gibt Hydrochinon (14 mg) zu. Das Gemisch wird dann 4 h auf einem Ölbad bei 125⁰C unter einem Stickstoffstrom erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. 54 mg des gewünschten Produktes werden aus Fraktionen erhalten, die mit einem 1:1 (VoI) Gemisch von Benzol und Äthylacetat eluiert worden waren. Man erhält so 25 mg der 0riginal-(5S,6S)-6-[i-(R)]-Verbindung. NMR-Spektrum (CDCl₃) 6 ppm:

0,03 (3H, S), 0,06 (3H, S), 0,08 (9H, S), 1,19 (3H, D, J=6,0 Hz), 2,78 (3H, D, J=5,0 Hz), 3,57 (2H, S), 3,65 (1H, dD, J=1,8 und 4,2 Hz), 3,8-4,4 (1H, M), 5,10, 5,33 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,58 (1H, D, J=1,8 Hz), 6,52 (1H, br. S), 7,50, 8,08 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

130052/07A8

Beispiel 32

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-penem-3;-carboxylat (Verbindung Nr.94)

Essigsäure (60/ul) und Tetrabutylammoniumfluorid (158 mg) werden zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6s)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(N-methylcarbamoyl-methylthio)-penem-3-carboxylat (54 mg) in Tetrahydrofuran (1,5ml) gegeben, worauf das Gemisch 52 h bei Zimmertemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, 5%iger (Gew./Vol.) wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert,; man erhält 39 mg des gewünschten Produktes in Form von Kristallen.

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm: 1,26 (3H, D, J=5,8 Hz), 2,69 (3H, D, J=5,0 Hz), 3,43 (1H, br. S), 3,83 (1H, dD, J=1,8 und 5,0 Hz), 3,84 (2H, S), 3,6-4,2 (1H, M), 5,30 (1H, br. S), 5,32, 5,50 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,80 (1H, D, J=1,8 Hz), 7,73, 8,19 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

IR-Absorptionsspektrum (KBr) 0 _max cm : 3430, 3300, 1768, 1685, 1653;

UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) Λ nm (E ):

UIcLa.

262 (16390), 340 (10610).

Beispiel 33

p-Nitroben2yl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylat (Verbindung Nr. 58) und p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthylj^-methoxycarbonylmethylthiopenem-3-carboxylat (Verbindung Nr. 95)

Gemäß den Verfahren von Herstellungsbeispiel 21 und dann von Beispiel 30 wird p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl) ^-methylthio^-azetidinon-i -yl ]-2- (4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (292 mg) einer Chlorie-

130052/0748

rung unter Verwendung einer äquimolaren Menge an Chlor unterworfen. Die entstehende Verbindung wird mit einem Gemisch aus einer Lösung von Ammoniak in Methanol und Triäthylamin behandelt, wobei das Molverhöltnis Ammoniak:Triäthy1-amin:chlorierte Verbindung 1,1:1,1:1 beträgt. Das resultierende Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. 101 mg des gewünschten Methylesters (Verbindung Nr. 95) werden aus Fraktionen erhalten, die mit einem 20:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat eluiert worden waren.

NMR-Spektrum (CDCl,) S ppm:

0,12 (6H, S), 0,85 (9H, S), 1,41 (3H, D, J=5,8 Hz), 3,73 (5H, S), 3,82 (1H, dD, J=4,0 und 10,0 Hz), 4,1-4,5 (1H, M), 5,20, 5,42 (2H, AB-Quartett, J= 14,0 Hz), 5,68 (1H, D, J=4,0 Hz), 7,53, 8,13 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz);

ι —1 IR-Absorptionsspektrum (CHC1·,) ν _max cm :

1795, 1750, 1700

UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) ^ __e„ nm (£ ): 262 (15850), 336 (9710).

102 mg der gewünschten Amidverbindung (Verbindung Nr. 58) werden aus Fraktionen erhalten, die mit einem 2:1 (VoI) Gemisch von Benzol und Äthylacetat eluiert worden waren. NMR-Spektrum (CDCl^) 6 ppm:

0,12 (6H, S), 0,88 (9H, S), 1,40 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,66 (2H, S), 3,86 (1H, dD, J=4,0 und 10,0 Hz), 4,0-4,6 (1H, M), 5,18, 5,49 (2H, AB-Quartett, J=14,0 Hz), 5,70 (1H, D, J=4,0 Hz), 6,34 (1H, br. S), 7,55, 8,15 (4H, A₂B₂, J==8,0 Hz);

«■I

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,)^ _ffiax cm" :

3500, 3400, 1790, 1700, 1690 UV-Absorptionsspektrum (Ä 261 (15880), 337 (10190).

UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) λ. nm (£ ):

130052/0748

- 88/1

Beispiel 54

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylat(Verbindung Nr. 58)

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 31 und erhält 70 mg des gewünschten Produkts aus p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylat (95 mg).
NMR-Spektrum (CDCl,) 6 ppm:

0,02 (3H, S), 0,06 (3H, S), 0,83 (9H, S), 1,23 (3H, D, J=6,2 Hz), 3,62 (2H, S), 3,72 (1H, dD, J=1,6 und 3,8 Hz), 4,0-4,4 (1H, M), 5,17, 5,39 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,63 (1H, D, J=1,6 Hz), 6,47 (2H, br. S), 7,55, 8,12 (4 H A₂B₂, J=9,0 Hz)

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,) 0 cm : 3510, 3400, 1785, 1700, 1685.

Beispiel 35

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-methoxycarbonylmethylthiopenem-3-carboxylat (Verbindung Nr. 95)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 31 erhält man 57 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-inethoxycarbonylmethylthiopenem-3-carboxylat (91 mg).
NMR-Spektrum (CDCl^) S PP^:

0,04 (3H, S), 0,07 (3H, S), 1,18 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,70 (1H, dD, J=I,8 und 3,0 Hz), 3,73 (5H, S), 4,05-4,45 (1H, M), 5,21, 5,43 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,68 (1H, D, J=1,8 Hz), 7,65, 8,24 (4h, A₂B₂, J=9,5 Hz)

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,) 3 _mov. cm" 1796, 1750, 1700

130052/0748

Beispiel 36

p-Nitrobenzyl-(5R,6s)^-carbamoylmethylthio-ö-[1-(R)-hydroxyäthyl~l-penem-3-carboxylat (Verbindung Nr. 96)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 erhält man 40 mg des gewünschten Produkts aus p-Nitrobenzyl-(5R»6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-carbamoylmethylthiopenem-3-carboxylat (54 mg).

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm: 1,28 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,45 (1H, (br.S), 3,84 (1H, dD, J=1,8 und 4,0 Hz), 3,89 (2H, S), 3,9-4,3 (1H, M), 5,29, 5,49 (2H, AB-Quartett, J= 14,0 Hz), 5,81 (1H, D, J=1,8 Hz), 7,3 (2H, br.S), 7,72, 8,18 (4H, A₂B₂);

IR-Absorptionsspektrum (KBr)0 cm" : 3430, 3300, 1770, 1680, 1665

UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) Ά. nm ( £.): 262, 340.

Beispiel 37

p-Nitrobenzyl-6-methoxy-2-(2-oxopropylthio)-penem-3-carboxylat (Verbindung Nr. 97)

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 12, verwendet jedoch p-Nitrobenzy1-2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (61 mg), Sulfurylchlorid (11/ul) und Triäthylamin (182/u] und reinigt das resultierende Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluierungsmittel 1:2 (Vol.) Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat), wobei man das gewünschte Produkt erhält.
NMR-Spektrum (CDCl,) ο ppm:

2,25 (3H, S), 3,58 (3H, S), 3,86 (2H, S), 5,16 (1H, D, J=3,5 Hz), 5,25, 5,48 (AB-Quartett, J= 14,0 Hz), 5,72 (1H, D, J=3,5 Hz), 7,62, 8,27 (4H, A₂B₂, J=9,5 Hz);

1300 5 2/0748

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,) \? cm" 1800, 1720, 1700

)tionsspek
265, 337.

UV-Absorptionsspektrum (Äthanol) λ nm:

Beispiel 38

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxycarbony!methylthiopenem-3-carboxylat (Verbindung Nr.98 )

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 32, verwendet jedoch p-Nitrobenzyl-(5R,6s)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-methoxycarbonylmethylthiopenem-3-carboxylat (57 mg), Tetrabutylammoniumfluorid (158 mg) und Essigsäure (60/Ul). Man erhält 46 mg des gewünschten Produktes. NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm:

1,28 (3H, D, J=5,8), 3,62 (3H, S), 3,5 (1H, br.S), 3,8-4,3 (1H, M), 3,90 (1H, dD, J=1,8 und 5,5 Hz), 4,03 (2H, S, CH₂CO), 5,29, 5,55 (2H, AB-Quartett, J=14,0 Hz), 5,83 (1H, D, J=1,8 Hz), 7,74, 8,19 ( H, A₂B₂, J=8,2 Hz)

IR-Absorptionsspektrum (KBr) v* _me„ cm" : 3540, 1800, 1742, 1670.

Beispiel 39

p-Nitrobenzyl-6-methoxy-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-

penem-3-carboxylat (Verbindung Nr. 99)

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 17, verwendet jedoch p-Nitrobenzyl-2- ^-methoxy^-methylthio^-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (108 mg), eine Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff in einer Menge von 2 Mol Chlor/Mol Acetidinon, 25 /ul eine 30%igen Lösung von Methylamin in Methanol und Triäthylamin (33,3 / Man erhält 14 mg des gewünschten Produkts als Pulver.

IR-Absorptionsspektrum (Methylenchlorid) \y _m„_v cm :

max.

1800, 1710, 1680.

130052/0748

Beispiel 40

Natrium-2-(carbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat (Natriumsalz der Verbindung Nr. 30)

p-Nitrobenzyl-2-(carbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat (17 mg, 0,043 mMol) wird in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (6 ml) und einer Phosphatpufferlösung (pH 7,10, 4 ml) gelöst und ein 1Obiger (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (50 mg) wird darin suspendiert. Das Gemisch wird 2 h mit Wasserstoffgas kontaktiert. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator unter Verwendung eines Celite^ '-Filterhilfsmittels unter vermindertem Druck abfiltriert und das Filtrat wird extrahiert und mit Äthylacetat gewaschen. Nach Abdestillieren von Wasser erhält man 1 ml eines Rückstands, der mittels Chromatographie an Diaion HP-20AG Harz (ein Produkt der Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., 100-200 Mesh) gereinigt wird; man erhält 4,2 mg des gewünschten Produktes. IR-Absorptionsspektrum (KBr) 0 cm" :

UIcLa.

3400, 1760, 1668, 1580
NMR-Spektrum (D₂O) S ppm:

3,52 (1H, dD, J=17,0 und 2,0 Hz), 3,80 (1H, dD, J=17,0 und 4,0 Hz), 5,75 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 3,71 (2H, S).

Beispiel 41

Natrium-2-(N,N-diäthylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat (Natriumsalz der Verbindung Nr. 33)

Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 40, so erhält man 4,8 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-2-(N,N-diäthylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat (13 mg, 0,0288 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (KBr) \? cm" : 1765, 1620, 1590

130052/07A8

- ψ- t*<i'

NMR-Spektrum (DpO) 6 ppm:

1,11 (3H, T, J=7,0 Hz), 1,21 (3H, T, J=7,0 Hz), 3,38 (4H, Qu, J=7,0 Hz), 3,51 (1H, dD, J=15,5 land 2,0 Hz), 3,80 (1H, dD, J=15,5 und 4,0 Hz), 3,95 (2H, D), 5,73 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz).

Beispiel 42

Natrium-2-(2-morpholino-2-oxoäthylthio)-penem-3-carboxylat (Natriumsalz der Verbindung Nr. 38)

Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 40, so erhält man 16 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitro-benzyl-2-(2-morpholino-2-oxoäthylthio)-penem-3-carboxylat (26 mg, 0,0559 mMol).
UV-Absorptionsspektrum (HoO) λ nm (£):

250 (4790), 322 (6120).
IR-Absorptionsspektrum (KBr) \? __„ cm" :

IQcLX.

1770, 1638, 1600
NMR-Spektrum (D₂O) S ppm:

4,32-3,92, (1OH, M), 3,99 (2H, D), 5,75 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz).

Beispiel 43

2-[2-0xo-2-»(i-piperazinyl)-äthylthio]-penem-3-carbonsäure (Natriumsalz der Verbindung Nr. 36)

Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 40, so erhält man 8 mg des gevrtinschten Produktes aus p-Nitro-benzyl-2-[2-(4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-i-piperazinyl)-oxoäthylthio]-penem-3-carboxylat (68 mg, 0,106 mMol). NMR-Spektrum (D₂O) S ppm:

3,18-3,95 (1OH, M), 3,98 (2H, D), 5,76 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz).

Beispiel 44

Natrium-2-(2-carbaraoyläthylthio)-penem-3-carboxylat

(Natriumsalz der Verbindung Nr. 31)

130Q52/0748

Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 40, so erhält man 5,5 mg des gewünschten Prodiaktes aus p-Nitrobenzyl-2-(2-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat (20 mg, 0,0488 mMol).

IR-Absorptionsspektrum (KBr) ν cm~ : 3420 (breit), 1760, 1660, 1580 NMR-Spektrum (D₂O) S ppm:

2,63 (2H, T, J=7,0 Hz), 3,06 (2H, T, J=7,0 Hz), 3,47 (1H, dD, J=17,0 und 2,0 Hz), 3,73 (1H, dD, J=17,0 und 4,0 Hz), 5,63 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz).

Beispiel 45

Natrium-(5R,6S)^-carbamoylmethylthio-o-[1-(R)-hydroxyäthyli-penem-3-carboxylat (Natriumsalz der Verbindung Nr.53)

Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 40, so erhält man 12 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-(5R,6S)^-carbamoylmethylthio-ö-[1-(R)-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat (29 mg).
NMR-Spektrum (D₂O) S ppm:

1,29 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,73 (2H, S), 3,92 (1H, dD, J=1,5 und 6,0 Hz), 4,0-4,6 (1H, M), 5,71 (1H,

D, J=1,5 Hz)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) \? cm :

3400, 1770, 1675
UV-Absorptionsspektrum (H₂O) λ. _max nm (£):

249 (49000), 322 (6380).

Beispiel 46

Natrium-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-2-(N-methylcarbamoylmethyl thio)-penem-3-carboxylat (Natriumsalz der Verbindung Nr. 54)

Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 40, so erhält man 12 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl*· (5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-2-(N-methylcarbamoylmethylthio)-penem-3-carboxylat (35 mg).

130052/0748

UV-Absorptionsspektrum (H₂O) A _max mn (£ ): 249 (4930), 322 (6550).

Beispiel 47

p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat, ein Gemisch der Isomeren A und B (Verbindung Nr. 73)

Eine äquimolare Menge Chlor wird zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethyl-silyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-(5-methyl-4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (228 mg) in Methylenchlorid (4 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wird mit einem Ge misch aus einer Isopropanollösung, enthaltend einen Überschuß an Ammoniak mit einer äquimolaren Menge Triäthylamin, versetzt und dann wird das Gemisch unter Kühlen gerührt. Das entstehende Rohprodukt wird durch Silikagel-Chromatographie (Eluierungsmittel: 1:1 (VoI) Gemisch von Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält das gewünschte Produkt (Isomeres A 20 mg; Isomeres B 13 mg).

Isomeres A

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,) C> cm" :

j ulaX

NMR-Spektrum (CDCl^) S ppm:

0,12 (6H, S), 0,84 (9H, S), 1,33 (3H, D, J=5,8 Hz), 1,54 (3H, D, J=6,5 Hz), 3,75 (1H, dD, J=10,0 und 4,0 Hz), 3,82 (1H, Qu, J=6,5 Hz), 3,98-4,47 (1H, M), 5,11, 5,37 (2H, AB-Quartett, J=14,4 Hz), 5,63 (1H, D, J=4,0 Hz), 6,05 (2H, br.S), 7,53, 8,15 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Isomeres B

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,) O cm" : 3520, 3400, 1782, 1688

130052/0746

- Ψ" ΑΛΊ"

NMR-Spektrum (CDCl,) S ppm:

0,13 (6H, S), 0,84 (9H, S), 1,36 (3H, D,J=5,5 Hz),

1,54 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,74 (1H, dD, J=10,0

und 4,0 Hz), 3,77 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 3,98-4,48

(1H, M), 5,09, 5,35 (2H, AB-Quartett, J=.i4,4Hz),

5,60 (IH, D, J=4,0 Hz), 6,24 (2H, br. S), 7,53, 8,13 (4H, A₂B₂, J=9,3 Hz).

Beispiel 48

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyldiraethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat, Isomeres A (Verbindung 73)

Das Isomere A von p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat (51 mg) wird in Xylol (5 ml) gelöst. Hydrochinon (2,5 mg) wird zugegeben, wonach das Gemisch 1 h bei 14O°C auf einem ölbad unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Chromatographie (Eluierungsmitteli 1:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat) gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt und eine kleine Menge unverändertes Ausgangsmaterial. Das wiedergewonnene Ausgangsmaterial wird zur Erzielung einer größeren Ausbeute an gewünschtem Produkt weiter erhitzt. Die Gesamtausbeute beträgt 36 mg.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl-,) 0 __Q„ cm : 3520, 3400, 1785, 1685

NMR-Spektrum (CDCl^) 6 ppm:

0,03 (3H, S), 0,08 (3H, S), 0,78 (9H, S), 1,15 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,52 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,71 (1H, dD, J=4,0 und 1,8 Hz), 3,85 (1H, Qu, J =7,0 Hz), 4,0-4,4 (1H, M), 5,16-5,38 (2H, AB-Quartett, J=13,5 Hz), 5,64 (1H, D, J=1,8 Hz), 6,40 (2H, br.S), 7,62, 8,20 (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz).

130052/0 7 48

Beispiel 49

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl ]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat, Isomeres B (Verbindung Nr. 73)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 48 wird das Isomere B von p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl ]-2- ( 1 -carbamoyläthylthio ) -penem-3-carboxylat (60 mg) in Xylol erhitzt; man erhält 39 mg des gewünschten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl-,) 0 cm" :

3 IUgLA

3520, 3400, 1785, 1685
NMR-Spektrum (CDCl₃) S ppm:

0,04 (3H, S), 0,07 (3H, S), 0,83 (9H, S), 1,22 (3H, D, J=5,8 Hz), 1,60 (3H, D, J=7,2 Hz), 3,78 (1H, dD, J=4,0 und 1,8 Hz), 3,92 (1H, Qu, J=7,2 Hz), 4,1-4,5 (1H, M), 5,25-5,47 (2H, AB-Quartett, J=13,8 Hz), 5,73 (1H, D, J=1,8 Hz), 6,44 (2H, br.S), 7,73, 8,33 (4H, A₂B₂, J=8,1 Hz).

Beispiel 50

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-(1-carbamoyläthylthio)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat, Isomeres A (Verbindung Nr. 77)

Zu einer Lösung des Isomeren A von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio) -penem-3-carboxylat (35 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) gibt man Essigsäure (38,9 /Ul) und Tetrabutylammoniumfluorid (102 mg) zu. Das Gemisch wird 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, 5%iger (Gew./Vol.) wäßriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der resultierende Rückstand durch

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3109088

Silikagel-Chromatographie (Eluierungsmittel: 10:1 (Vol.) Gemisch von Chloroform und Methanol) gereinigt; man erhält 20 mg des gewünschten Produktes.

IR-Absorptionsspektrum (KBr) \> __ö„ cm" : 3420, 1780, 1673, 1655

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm: 1,20 (3H, D, J=5,0 Hz), 1,48 (3H, D, J=6,5 Hz), 3,63-4,43 (3H, M), 5,22, 5,40 (2H, AB-Quartett, J=14,1 Hz), 5,70 (1H, D, J=1,5Hz), 7,03-7,25 (2H, br. S), 7,68, 8,15 (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz).

Beispiel 51

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-(1-carbamoylathylthio)-6-[1-(R)-hydroxväthvl"l-·penem-3-carboxylat, Isomeres BfVerbindung Kr.77)

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 50 unter Verwendung des Isomeren B von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoylathylthio)-penem-3-carboxylat (38 mg) und erhält 20 mg des gewünschten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (KBr)v? cm™ :

3430, 1788, 1685, 1655

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm: 1,25 (3H, D, J=5,5 Hz), 1,58 (3H, D, J=7,5 Hz), 3,62-4,30 (3H, M), 5,24, 5,45 (2H, AB-Quartett, J=13,8 Hz), 5,78 (1H, D, J=1,5 Hz), 7,06-7,38 (2H, br.S), 7,75, 8,21 (2H, Α_£Β₂, J=8,70 Hz).

Beispiel 52

Natrium-(5R,6S)-2-(1-carbamoylathylthio)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat, Isomeres A (Natriumsalz der Verbindung Nr. 65)

Das Isomere A von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-(1-carbamoyläthylthio)-6-[i-(R)-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat (20 mg) wird in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (4 ml) und einer Phosphatpufferlösung (pH 7,10, 4 ml) gelöst. 10% (Gew./

130052/0748

• 98/£

^3103088

Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (38 mg) werden in der obigen Lösung suspendiert. Das entstehende Gemisch wird mit Wasserstoffgas während 1,5 h kontaktiert. Der Katalysator wird unter vermindertem Druck und unter Verwendung eines Celite^v '-Filterhilfsmittels abfiltriert. Das Filtrat wird extrahiert und mit Äthylacetat gewaschen. Nach Abdestillieren des Wassers erhält man etwa 1 ml eines Gemisches, das durch Chromatographie an Diaion HP-2OAG Harz (ein Produkt der Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., 100-200 Mesh) gereinigt wird. Man erhält 10 mg der gewünschten Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) ^ _„„ cm" :

3400, 1760, 1670, 1585
NMR-Spektrum (D₂O) S ppm:

1,30 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,51 (3H, D, J=7,0 3,93 (1H, dD, J=6,0 und 1,5 Hz), 4,02 (1H, Qu₅ J=7,0 Hz), 4,15-4,4 (1H, M), 5,68 (1H, D,J=1,5 Hz),

Beispiel 53

Natrium-(5R,6S)-2-(1-carbamoyläthylthio)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat, Isomeres B (Natriumsalz der Verbindung Nr. 65)

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 und unter Verwendung des Isomeren B von p-Nitrobenzyl-(5R,6s)-2-(1-carbamoyläthylthio) -6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat (20 mg) erhält man 10 mg des gewünschten Produkts. IR-Absorptions spektrum (KBr) t^> _v cm~ :

3400, 1760, 1670, 1585
NMR-Spektrum (D₂O) 6 ppm:

1,29 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,54 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,91 (1H, dD, J=6,0 und 1,5 Hz), 4,01 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 4,15-4,40 (1H, M), 5,69 (1H, D, J= 1,5 Hz).

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Beispiel 54

p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoylpropylthio)-penem-3-carboxylat, Isomere A und B (Verbindung Nr. 75 )

p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon~1-yl]-2-(5-äthyl-4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (340 mg) wird mit Sulfurylchlorid (46 ml) und dann mit überschüssigem Ammoniak behandelt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mittels Lobar-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 2:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 90 mg Isomeres A und 124 mg Isomeres B.

Isomeres A

NMR-Spektrum (CDCl,) S ppm:

0,12 (6H, S), 0,88 (9H, S), 1,09 (3H, T, J=7,5 Hz), 1,43 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,7-2,2 (2H, M), 3,80 (1H, T, J=7,0 Hz), 3,88 (1H, dD, J=4,0 und 10,0 Hz), 4,1-4,6 (1H, M), 5,18, 5,47 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,70 (1H, D, J=4,0 Hz), 6,35 (2H br.S), 7,61, 8,18 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz);

IR-Absorptions Spektrum (CHCl,-) 0 __„ cm" :

D XQcLJv

3510, 3400, 1785, 1695.

Isomeres B

NMR-Spektrum (CDCl₃) h ppm:

0,12 (6H, S), 0,87 (9H, S), 1,10 (3H, T, J=7,5 Hz), 1,42 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,6-2,4 (2H, M), 3,73 (1H, T, J=7,0 Hz), 3,85 (1H, dD, J=4,0 und 9,5 Hz), 4,0-4,5 (1H, M), 5,12, 5,42 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,66 (1H, D, J=4,0 Hz), 6,45 (2H,br.S), 7,58, 8,16 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz)

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃) ν cm :

3510, 3400, 1790, 1695.

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Beispiel 55

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoylpropylthio)-penem-3-carboxylat, Isomere A und B (Verbindung Nr. 75)

Die Isomeren A (90 mg) und B (124 mg) von p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[i-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(i-carbamoylpropylthio) -penem-3-carboxylat werden einer Isomerisierung durch Erhitzen unterworfen; man erhält 55 mg Isomeres A bzw. 95 mg Isomeres B.

Isomeres A

NMR-Spektrum (CDCl^) 6 ppm:

0,03 (3H, S), 0,06 (3H, S), 0,83 (9H, S), 1,09 (3H, T, J= 7,0 Hz); 1,22 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,6-2,3 (2H, H), 3,73 (1H, T, J=7,0 Hz), 3,74 (1H, dD, J=1,8 und 3,5 Hz), 4,0-4,5 (1H, M), 5,18, 5,40 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,65 (1H, D, J=1,8 Hz), 6,19 (1H, br.S), 6,43 (1H, br. S), 7,62, 8,20 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz)

Isomeres B

NMR-Spektrum (CDCl₅) S ppm:

0,04 (3H, S), 0,07 (3H, S), 0,84 (9H, S), 1,09 (3H, T, J=7,5 Hz), 1,25 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,7-2,4 (2H, M), 3,76 (1H, T, J=7,0 Hz), 3,78 (1H, dD, J=1,8 und 4,0 Hz), 4,0-4,5 (1H, M), 5,23, 5,42 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,67 (1H, D, J=1,8 Hz), 6,29 (1H, br.S), 7,63, 8,21 (4H, A_£B_2> J=9,0 Hz), 6,43 (1H, br.S)

IR-Absorptionsspektrum (KBr) 0 cm" :

1790, 1690.

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Beispiel 56

p-Nitrobenzyl-(5R,6s)-2-(1-carbamoylpropylthio)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat, Isomere A und B (Verbindung Nr. 76) ._____________________________________________________

Die Isomeren A (55 mg) und B (95 mg) von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-t-bütyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoylpropylthio )-penem-3-carboxy lat werden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 32 behandelt? man erhält das gewünschte Isomere A (38 mg) bzw. Isomere B (51 mg).

Isomeres A

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm: 0,99 (3H, T, J=7,0 Hz), 1,28 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,7-2,3 (2H, M), 3,92 (1H, dD, J=1,5 und 6,5 Hz), 3,98 (1H, T, J=7,0 Hz), 4,06 (1H, Quintuplett, J=6,5 Hz), 5,36, 5,55 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,84 (1H, D, J=1,5Hz), 7,33 (1H, br.S), 7,80, 8,28 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz)

Isomeres B

NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm: 1,01 (3H, T, J=7,0 Hz), 1,28 (3H, T, J=6,0 Hz),

1,7-2,3 (2H, M), 3,84 (1H,

dD, J=1,5 und 6,5 Hz), 3,95 (1H, T, J=7,0 Hz), 4,03 (1H, Quintuplett, J=6,5 Hz), 5,32, 5,54 (2H, AB-Quartett, J=14,5 Hz), 5,81 (1H, D, J=1,5 Hz), 7,27 (1H, br.S), 7,76, 8,24 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz),

IR-Absorptionsspektrum (KBr) 0 cm" : 3430, 1780* 1675.

Beispiel 57

Natrium-(5R,6S)-2-(1-carbamoylpropylthio)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat, Isomere A und B (Natriumsalz der Verbindung Nr. 74) _______

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Gemäß den in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der Isomeren A (38 mg) und B (50 mg) von p-Nitrobenzyl-(5R»6S)-2-(1-carbamoylpropylthio)-6-[1-(R)-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat erhält man die gewünschten Isomeren A (13 mg) und B (15

Isomeres A

NMR-Spektrum (D₂O) ό ppm:

1,02 (3H, T, J=7,5 Hz), 1,29 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,84 (2H, Quintuplett, J=7,5 Hz), 3,86 (1H, T, J=7,5 Hz), 3,91 (1H, dD, J=1,5 und 6,0 Hz), 4,24 (1H, Quintuplett, J=6,0 Hz), 5,66 (1H, D, J=1,5 Hz)

UV-Absorptionsspektrum (H₉O) λ _._„ nm: ,257, 322

IR-Absorptionsspektrum (KBr) J cm : 3400, 1770, 1670, 1600.

Isomeres B

NMR-Spektrum (D₂O) S ppm:

1,01 (3H, T, J=7,5 Hz), 1,28 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,89 (2H, Quintuplett, J=7,5 Hz), 3,84 (1H, T, J=7,5 Hz), 3,91 (1H, dD, J=1,5 und 6,0 Hz), 4,24 (1H, Quintuplett, J=6,0 Hz), 5,69 (1H, D, J=1,5 Hz)

UV-Absorptionsspektrum (H₀O) Λ __o„ nm (t ): 249 (4720), 323 (5950)

-1

ax ^Cffl 3400, 1770, 1675, 1595.

IR-Absorptionsspektrum (KBr) \P _mnv cm

lUci-Λ-

Beispiel 58

p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-carbamoyläthylthio)-penem-3-carboxylat, Isomeres B (Verbindung Nr.

Triäthylamin (2,16 g, 2,97 ml) und (S)-2-Brompropionamid (8,96 g) werden zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-6-(i-

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t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-thioxo-penam-3-carboxylat (9,67 g) in Nitromethan (220 ml) gegeben und das Gemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gibt man Äthylacetat zu dem Rückstand und wäscht das Gemisch nacheinander mit Wasser (zweimal) und gesättigter, wäßriger Natriumehloridlösung. Das Gemisch wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,unter vermindertem Druck durch Verdampfen konzentriert und der Rückstand wird mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 1:1 (Vol.) Gemisch aus Benzol und Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 6,3 g (57,0%) der gewünschten Verbindung.

Wenn nicht anders angegeben, gelten für die in den nachstehenden Herstellungsbeispielen angegebenen Spektren die folgenden Werte:
NMR-Spektrum = 6 ppm
IR-Spektrum = v⁵ „,„_v cm .

Herstellungsbeispiel 1

p-Nitrobenzyl-2-hydroxy-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat, ein Gemisch der beiden Isomeren

p-Nitrobenzylglyoxylat-monohydrat (1,11 g, 4,87 mMol) wird zu einer Lösung von 4-Methylthio-2-azetidinon (570 mg, 4,87 mMol) in Benzol (30 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird erhitzt, während das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Nach vollständiger Abdestillation des Wassers wird das Gemisch konzentriert und 12 h bei einer Badtemperatur von 100 bis 110⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält 1,69 g der gewünschten Verbindung in Form eines viskosen Öls. Dieses Produkt kann für die folgenden Reaktionen ohne Reinigung verwendet werden, obgleich es eine geringe Menge des Ausgangsmaterials enthält.

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Herstellungsbeispiel 2

p-Nitrobenzyl-2-chlor-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat, ein Gemisch der beiden Isomeren

2,6-Lutidin (626 mg) und Thionylchlorid (695 mg) werden nacheinander tropfenweise zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-hydroxy-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat O »59 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben, wobei bei -20°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei -20 bis -15°C gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser (einmal) gewaschen, mit verdünnter, wäßriger Natriurabicarbonat neutralisiert und erneut mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert; man erhält 1,79 g der gewünschten Verbindung als viskoses öl. Das so erhaltene Produkt kann bei den nachfolgenden Reaktionen ohne Reinigung verwendet werden.

Herstellungsbeispiel 3

p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat

Natriumiodid (687 mg) und Natriumcyanoborhydrid (576 mg) werden zu einer Lösung von rohem p-Nitrobenzyl-2-chlor-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (1,58 g) in Hexamethylphosphoramid (15 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eis-Wasser gegossen und die gebildeten Präzipitate werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 844 mg der gewünschten Verbindung.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl^):
1768, 1760

NMR-Spektrum (CDCl,):

2,07 (3H, S), 3,08 (1H, dD, J=15,8 und 2,5 Hz), 3,44 (1H, dD, J=15,8 und 5,0 Hz), 3,85, 4,36 (2H, AB-Quartett, J=19,0 Hz), 4,95 (1H, dD, J=5,0 und

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2,5 Hz), 5,34 (2H, S), 7,62, 8,35 (4H, A₂B₂, J=8,5 Hz).

Herstellungsbeispiel 4 p~Nitrobenzyl~2-(4-methvlthio-2~azetidinon-1~vl)-acetat

Pulverförmiges Kaliumhydroxid (36 mg), 0,64 mMol) und Tetrabutylammoniumbromid (21 mg) werden in Tetrahydrofuran (3 ml) suspendiert. Zu der Suspension gibt man unter Rühren bei -20⁰C langsam tropfenweise eine Lösung von 4-Methylthio-2-azetidinon (72,5 mg, 0,62 mMol) und p-Nitrobenzyljodacetat (493 mg, 1,25 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zu. Die Temperatur des Gemisches wurde nach und nach auf Zimmertemperatur erhöht und das Gemisch wird 1,5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und einer natürlichen Filtration unterworfen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluierungsmittel: 1:1 (Vol.) Gemisch von Äthylacetat und Benzol) gereinigt; man erhält 49 mg der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen.

Herstellungsbeispiel 5 3-(i-t-Butvldimethvlsilvloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon

Ein Kronenäther (18-Kron-6, 54 mg) und 2,25 ml einer 15%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriummethylmercaptan werden zu einer Lösung von 4-Acetoxy-3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-azetidinon (900 mg) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird 3,5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie

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(Eluierungsmittel: 10:1 (Vol.) Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 838 mg der gewünschten Verbindimg in Form farbloser Kristalle, Fp.84 bis 86°C.

NMR-Spektrum (CDCl,):

0,08 (6H, S), 0,82 (9H, S), 1,17 (3H, D, J=6,2 Hz), 2,03 (3H, S), 2,97 (1H, dD, J=2,2 und 3,9 Hz), 3,9-4,3 (1H, M), 4,65 (1H, D, J=2,2 Hz), 6,59 (1H, br.S);

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):
3100, 1765;

Massenspektrum m/e: 218 (M⁺-t-Bu).

Herstellungsbeispiel 6

p-Nitrobenzyl-2-[3-(tt^utyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2~azetidinon-1-yl]-2-hydroxyacetat. Gemisch aus zwei Isomeren ^^

Arbeitet man nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1, verwendet jedoch 3-(1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon (275 mg) und p-Nitrobenzylglyoxylat~ monohydrat (250 mg) und reinigt das Produkt mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 10:1 (Vol.) Geraisch von Methylenchlorid und Äthylacetat), so erhält man 480 mg der gewünschten Verbindung.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl^):
3530, 1770, 1750.

Herstellungsbeispiel 7

p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-chloracetat, ein Gemisch aus zwei Isomeren

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 2, verwendet jedoch p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl) ^-methylthio^-azetidinon-i -yl]-2-hydroxyacetat (470 mg), 2,6-Lutidin (168 /ul) und Thionylchlorid

130052/0748

- M

(85yul) und reinigt das Produkt durch Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Methylenchlorid); man erhält 450 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):
1765.

Herstellungsbeispiel 8

p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methvlthio-2-azetidinon-i-vl1-acetat

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 3, verwendet jedoch p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl ) ^-methylthio^-azetidinon-i -yl ]-2-chloracetat (1,272 g), Natriumiodid (379 mg) und Natriumpyanoborhydrid (314 mg) und reinigt das Rohprodukt mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 10:1 (VoI) Gemisch von Benzol und Äthylacetat); man erhält 785 mg der gewünschten Verbindung.

NMR-Spektrum (CDCl,):

0,06 (3H, S), 0,09 (3H, S), 0,97 (9H, S), 1,28 (3H, D, J=6,5 Hz), 2,09 (3H, S), 3,24 (1H, dD, J=2,2 und 4,5 Hz), 3,98, 4,25 (2H, AB-Quartett, J=18,5 Hz), 4,0-4,5 (1H, M), 4,96 (1H, D, J=2,2 Hz), 5,34 (2H, S), 7,65, 8,31 (4H, A₂B₂, J=8,5 Hz)

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):
1770, 1750.

Herstellungsbeispiel 9

Methyl-2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat, ein Gemisch aus zwei Isomeren

Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,35 ml, 1,63 mMol/ ml) wird zu einer Lösung von Hexamethyldisilazan (387 /ul) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Zimmertemperatur gegeben; das

130052/O7A8

Gemisch wird 30 min gerührt. Die Lösung wird auf -78°C abgekühlt und mit einer Lösung von Methyl-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (189 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) versetzt, worauf das Gemisch 10 min gerührt wird. Schwefelkohlenstoff (84/Ul) wird zu der Lösung zugesetzt und das Gemisch wird 1 h gerührt. Eine Lösung von Bromaceton (153 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wird zu dem entstehenden Gemisch zugegeben, das dann 2 h bei -78⁰C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Essigsäure (100/ul) und Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit wäßriger Natriumchloridlösung, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstehende Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Eluierungsmittel: 2:1 (Vol.) Gemisch von Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 290 mg des gewünschten Produkts in Form einer schaumigen Substanz.

Massenspektrum m/e: 321 (M ), 247 (Basispeak) IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):

3420, 1750, 1700
NMR-Spektrum (CDCl₅):

1,90 (3H, S), 2,17, 2,19 (3H, 2 S), ;2,8-3,8 (4H,M), 3,81 (3H, S), 5,25 Zentrum (1H, M), 4,80 Zentrum (1H, br. S).

Herstellungsbeispiel 10

Methyl-2-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat, Gemisch von zwei Isomeren

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 9, ersetzt jedoch das Bromaceton durch 1,1,1-Trifluor-3-bromacetat; man erhält 544 mg des gewünschten Produktes aus

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378 mg Methyl-(4"methylthio-2-azeti(iinon-1-yl)-acetat.

Massenspektrum m/e: 375 (M )

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):
3420, 1740-1770» 1700

NMR-Spektrum (CDCIU):

2,17, 2,19 (3H, 2 S), 2,8-4,1 (4H, M), 3,83 (3H, S), 5,15-5,40 (1H, M), 6,0 Zentrum (1H, br. S).

Herstellungsbeispiel 11

p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-4-methyl -1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat, ein Gemisch aus zwei Isomeren

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 9 und erhält 380 mg des gewünschten Produktes aus 310 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):

3420, 1760, 1700
NMR-Spektrum (CDCl,):

1,89 (3H, S), 2,16, 2,18 (3H, 2 S), 2,84-3,78(4H,M), 4,20 (1H, br.S), 5,07 (1H, M), 5,23 (2H, S), 7,50, 8,18 (4H, AB-Quartett, J=8,4 Hz).

Herstellungsbeispiel 12

p~Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-trifluormethyl-4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat, ein Gemisch aus zwei Isomeren

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 10 und erhält 278 mg des gewünschten Produktes aus 250 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat.

NMR-Spektrum (CDCl,):

2,05 (3H, S), 2,7-3,8 (4H, Μ), 5,17 (1H, br.S), 5,30 (2H, S), 7,53, 8,18 (4H, AB-Quartett, Js9 Hz).

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Herstellungsbeispiel 13

p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-4-phenyl-1,3~dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat, ein Gemisch aus zwei Isomeren

Arbeitet man nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 11, ersetzt Jedoch das Bromaceton durch Phenacylbromid, so erhält man 110 mg der gewünschten Verbindung aus 310 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat.

NMR-Spektrum (CDCl,):

2,04, 2,09 (3H, 2 S), 2,9-4,2 (4H, M), 4,73(1H,br.S), 5,14 Zentrum (1H, M), 5,30 (2H, S), 7,3-8,3 (9H,M).

Herstellunftsbeispiel 14

p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat, ein Gemisch aus zwei Isomeren

Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,4 ml, 1,63 mMol/ral) wird zu einer Lösung von Hexamethyldisilazan (740 /ul) in Tetrahydrofuran (12 ml) bei Zimmertemperatur gegeben und anschließend wird das Gemisch 30 min gerührt. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt und mit einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2~azetidinon-1-yl)-acetat (620 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt. Schwefelkohlenstoff (181 /ul) wird zu dem resultierenden Gemisch zugegeben, welches dann 1 h gerührt wird. Eine Lösung von Jodacetaldehyd (503 mg) in Tetrahydrofuran wird zu der Lösung zugefügt, worauf das Gemisch 2 h bei -78°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure (606/Ul) und Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit wäßriger Natriumchloridlösung, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert und der entstehende Rückstand wird in Tetrahydrofuran (4 ml)

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310908a

gelöst. 1 Tropfen p-Toluolsulfonsäure wird zu der Lösung gegeben, die dann 1,5 h bei Zimmertemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert und der entstehende Rückstand durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 1:1 (Vol.) Gemisch aus Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 733 mg des gewünschten Produktes in Form einer schaumartigen Substanz.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):
3420, 1755, 1695, 1608

NMR-Spektrum (CDCl,):

2,08 (3H, S), 2,98 (1H, dD, J=14,7 und 3,0 Hz), 3,28 (1H, dD, J=14,7 und 5,0 Hz), 3,56 (2H, br.S), 4,77 (1H, br.S), 5,20 (1H, M), 5,32 (2H, S), 5,97 (1H, M), 7,57, 8,25 (4H, AB-Quartett,J=9,0 Hz).

Herstellungsbeispiel 15

p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4~oxo-1_t3-dithiolan-2-yliden)-acetat

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 11, ersetzt jedoch das Bromaceton durch Bromacetylbromid; man erhält 800 mg des gewünschten Produktes aus 620 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-acetidinon-1-yl)-acetat.

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):
1765, 1725, 1703

NMR-Spektrum (CDCl^):

2,10 (3H, S), 3,05 (1H, dD, J=16,5 und 3,5 Hz), 3,34 (1H, dD, J=15,6 und 5,0 Hz), 4,05 (2H, S), 5,25 (1H, dD, J=5,0 und 3,5 Hz), 5,35 (2H, S), 7,60, 8,25 (4H, AB-Quartett, J=9,3 Hz).

Herstellungsbeispiel 16

p-Nitrobenzyl-2-(5-methyl-4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 9, ersetzt jedoch das 'Bromaceton durch 2-Brompropionyl-

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brpmid; man erhält 16O mg des gewünschten Produktes aus 155 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat.

Massenspektrum m/e: 440 (M )

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 1763, 1720, 1692

NMR-Spektrum (CDCl,):

1,59 (3H, D, J=7,0 Hz), 2,12 (3H, S), 3,07 (1H, dD, J=15,6 und 3,0 Hz), 3,38 (1H, dD, J=15,6 und 5,0 Hz), 4,30 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 5,27 (1H, dD, J=5,0 und 3,0 Hz), 5,38 (2H, S), 7,62, 8,29 (4H, AB-Quartett, J=9,3 Hz).

Herstellungsbeispiel 17

p-Nitrobenzy1-2-(4-brom-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat

p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2- yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (121 mg) wird in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst. Unter Kühlen mit Eis gibt man tropfenweise eine Lösung von Brom (45,2 mg) in Tetrachlorkohlenstoff zu der entstehenden Lösung zu. Das Gemisch wird 10 min bei dieser Temperatur gerührt und dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 1:1 (VoI) Gemisch aus Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 130 mg des gewünschten Produkts,

IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):

3330, 1785, 1700, 1613
NMR-Spektrum (CDCl,):

3,06-4,10 (4H, M), 4,68 (1H, br.S.), 5,27 (2H, S), 5,94 Zentrum (2H, M), 7,45, 8,12 (4H, AB-Quartett, J=9,0 Hz).

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Herstellunffsbeispiel 18

p-Nitrobenzyl^-^-chlor^-acetidinon-i-ylJ^-^-hydroxy-1.5-dithiolan-2-vllden)~acetat

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 17, ersetzt jedoch das Brom durch Sulfurylchlorid ; man erhält 38 mg des gewünschten Produktes aus 70 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat.

IR-Spektrum (CHCl,):

3375, 1790, 1700, 1615

NMR-Spektrum (CDCl^):

3,24 (1H, dD, J=16,2 und 2,0 Hz), 3,54 (1H, dD, J=16,2 und 4,5 Hz), 3,55 (2H, M), 5,29 (2H, S), 5,97 (2H, M), 7,53, 8,23 (4H, AB-Quartett, J= 8,7 Hz).

Herstellungsbeispiel 19

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 11, ersetzt jedoch das Bromaceton durch 3-Brompropionylchlorid; man erhält das gewünschte Produkt (Isomeres A 7 mg, Isomeres B 96 mg) aus 155 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat.

Isomeres A
IR-Absorptionsspektrum (CHCl^):

1763, 1708, 1698
NMR-Spektrum (CDCl₃):

2,13 (3H, S), 2,68-3,65 (6H, M), 5,07 (1H, dD, J=5,0 und 4,0 Hz), 5,32 (2H, S), 7,55, 8,25 (4H, AB-Quartett, J=9,0 Hz).

Isomeres B

IR-Absorptionsspektrum (CHCl*:
1760, 1700, 1693

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NMR-Spektrum

2,02 (3H, S), 2,57-3,60 (6H, M), 5,10 (1H, dD, J= 5,0 und 3,0 Hz), 5,23 (2H, S), 7,49, 8,16 (4H, AB-Quartett, J=9,0 Hz).

Herstellungsbeispiel 20

p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2- yliden)-acetat

Man arbeitet nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels und erhält 274 mg des gewünschten Produktes aus 469 mg p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat.

IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1765, 1700

NMR-Spektrum ( CDCl-, ):

0,04 (3H, S), 0,07 (3H, S), 0,84 (9H, S), 1,23 (3H, D, J=6,5 Hz), 2,07 (3H, S), 3,21 (1H, .dD, J=3,0 und 5,4 Hz), 3,9-4,4 (1H, M), 4,00 (2H, S), 5,33 (1H, D, J=3,0 Hz), 5,23, 5,42 (2H, AB-Quartett, J=14,2 Hz), 7,56, 8,21 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Herstellungsbeispiel 21

p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4~chlor-2-azetidinon-1-yl1-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat

Eine Lösung aus einer äquimolaren Menge Chlor in Tetrachlorkohlenstoff wird zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat (134 mg) in Methylenchlorid (3 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wird bei dieser Temperatur 30 min gerührt und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert; man erhält das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute.

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NMR-Spektrum (CDCl,):

0,06 (6H, S), 0,81 (9H, S), 1,25 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,47 (1H, dD, J=1,8 und 4,8 Hz), 4,04 (2H, S), 3,9-4,4 (1H, M), 5,25, 5,40 (2H, AB-Quartett, J=14,O Hz), 5,97 (1H, D, J=1,8 Hz), 7,51, 8,21 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Herstellungsbeispiel 22

p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-dithiolan-2-yliden)~ 2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat, ein Gemisch aus zwei Isomeren

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 9, verwendet jedoch p-Nitrobenzyl-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (151 mg). Hexamethyldisilazan (185/Ul), Butyllithium (540 /Ul)₁ ⁺' Man erhält121 rag des gewünschten Produktes, das ein Gemisch aus zwei Isomeren darstellt. Die Isomeren werden durch Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 6:1 (VoI) Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat) isoliert.

Das Isomere mit geringerer Polarität:

NMR-Spektrum (CDCl₃):

1,93 (3H, S), 2,12 (3H, S), 3,4-3,7 (2H, M), 3,52 (3H, S), 4,45 (1H, D, J=2,2 Hz), 4,98 (1H, D, J=2,2 Hz), 5,30 (2H, 3), 7,53, 8,18 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz)

IR-AbsorptionsSpektrum (CHCl^):
1765, 1700.

Das Isomere mit größerer Polarität:

NMR-Spektrum (CDCl₃):

1,90 (3H, S), 2,12 (3H, S), 3,3-3,8 (2H, M), 3,57 (3H, S), 4,57 (1H, D, J=2,0 Hz), 5,11 (1H, D, J=2,0 Hz), 5,35 (2H, S), 7,55, 8,21 (4H₁ A₂B₂, J=9,0 Hz)

IR-Absorptionsspektrum (CHCl*):
1763, 1695.

' Carbondisulfit (26), Bromaceton (37).

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Herstellungsbeispiel 25

p-Nitrobenzyl-2- (3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl) 2-(4-OXO-1,3rdithiolan-2-vliden)-acetat

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 15, verwendet jedoch p-Nitrobenzyl-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (188mg), Hexamethyldisilazan (232 /Ul), Butyllithium (0,68 ml), Schwefelkohlenstoff (50/ul) und Bromacetylbromid (48 /Ul). Man erhält 108 mg des gewünschten Produktes als ölige Substanz. IR-Absorptionsspektrum (CHCl·*):

1770, 1700
NMR-Spektrum (CDCl,):

2,10 (3H, S), 3,56 (3H, S), 4,06 (2H, S), 4,56 (1H, D, J=2 Hz), 5,12 (1H, D, J=2 Hz), 5,36 (2H, S), 7,62 (2H, D, J=10 Hz), 8,30 (2H, D, J=10 Hz).

Herstellungsbeispiel 24 Methyl-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat

Zu einer Lösung von Methylthioformylglycinat (266 mg) in Methylenchlorid (3 ml) gibt man Methylfluorsulfonat (170/ul). Die resultierende Mischung wird 3 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Eis abgekühlt. Triäthylamin (574 /ul) und Methoxyacetylchlorid (192 /ul ) werden zu dem obigen Gemisch zugegeben, das dann 45 min bei dieser Temperatur gerührt und dann 30 min bei Zimmertemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der entstehende Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluierungsmittel: 4:1 (Vol.) Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 27 mg des gewünschten Produktes.

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NMR-Spektrum (CDCl₃):

2,02 (3H, S), 3,52 (3H, S), 3,74 (3H, S), 3,68, 4,26 (2H, AB-Quartett, J=18,0 Hz), 4,53 (1H, D,

J=2,0 Hz), 4,78 (1H, D, J=2,0 Hz) IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃):

1780, 1755.

Herstellungsbeispiel 25

p-Nitrobenzyl-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-

acetat

Man arbeitet nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 24, verwendet jedoch p-Nitrobenzylthioformylglycinat (254 mg), Methylfluorsulfonat (81 /Ul), Triäthylamin (350 /ul) und Methoxyacetylchlorid (91/ul). Man erhält 26 mg des gewünschten Produktes.
NMR-Spektrum (CDCl₃):

2,06 (3H, S), 3,58 (3H, S), 3,88, 4,34 (2H, AB-Quartett, J=18,0 Hz), 4,61 (1H, D, J=2,0 Hz), 4,82 (1H, D, J=2,0 Hz), 5,35 (2H, S), 7,65, 8,33 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz
IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃):
1770, 1760.

Herstellungsbeispiel 26

p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-(5-methyl-4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat

Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,27 ml, 1,63 mMol/ ml) wird zu einer Lösung von Hexamethyldisilazan (392/ul) in Tetrahydrofuran (7 ml) bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt. Nach Abkühlen der resultierenden Lösung auf -78°C gibt man eine Lösung von p-Nitrobenzyl-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-raethylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat (497 mg) in Tetrahydrofuran

■ss

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118^

(4 ml) zu und rührt das Gemisch 5 min. Dann wird Schwefelkohlenstoff (95,6/Ul) zu der Lösung zugesetzt, worauf das Gemisch 20 min gerührt wird. Die Lösung wird tropfenweise mit 2-Brom-propionylbromid versetzt. Anschließend wird die Lösung 1,5 h bei -78°C gerührt. Essigsäure (121 /ul) wird zugefügt und dann wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 10:1 (Vol.) Gemisch aus Benzol und Äthylacetat) gereinigt; man erhält 457 mg des gewünschten Produktes in Form einer schaumartigen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl,):

1758, 1720, 1690
NMR-Spektrum (CDCl,):

0,05 (6H, S), 0,82 (9H, S), 1,18 (3H, D, J=5,5 Hz), 1,53 (3H, D, J=7,0 Hz), 2,02 (3H, S), 3,13 (1H, dD, J=5,0 und 2,5 Hz), 4,17 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 4,05-4,4 (1H, M), 5,18-5,39 (1H), 5,21, 5,38 (2H, AB-Quartett, J=13,8 Hz), 7,56, 8,22 (4H, A₂B₂, J=9,3 Hz).

Herstellungsbeispiel 27

p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-(4-oxo-5-äthyl-1,3-di- thiolan-2-yliden)-acetat

Gemäß den in Beispiel 6(a) beschriebenen Verfahren setzt man p-Nitrobenzyl-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat (468 mg), Hexamethyldisilazan (420/ul), eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,23 ml, 2,0 mMol), Schwefelkohlenstoff (90/ul) und cc-Brombutylbromid (230 ml) um. Das Reaktionsgemisch wird

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durch Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Methylenchlorid) gereinigt; man erhält 340 mg der gewünschten Verbindung.
NMR-Spektrum (CDCl,):

0,04 (3H, S), 0,08 (3H, S), 1,08 (3H, fast T, J=7,5 Hz), 0,88 (9H, S), 1,28 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,7-2,3 (2H, M), 2,12 (3H, S), 3,24 (1H, dD, J=2,5 und 4,5 Hz), 4,0-4,5 (2H, M), 5,22, 5,41 (2H, AB-Quartett, J=13,5 Hz), 5,35 (1H, D, J=2,5 Hz), 7,58, 8,20 (4H, A₂B₂, J= 8,5 Hz).

Ende der Beschreibung.

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Claims (26)

Patentansprüche

1. Neue Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (I)

besitzen, worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel RA- bedeutet (worin R für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Mercaptogruppen, eine Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Azidogruppe steht und A eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls einen Trifluormethyl- und/oder Phenylsubstituenten enthalten kann, darstellt,

ρ
R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel

Il

- C - N

(worin R·³ und R gleich oder unterschiedlich sind und je eine Alkylgruppe, eine Aralky!gruppe oder eine Arylgruppe darstellen oder B? und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe stehen)
oder eine Gruppe der Formel

- A¹ - ^

rf

bedeutet (worin R für ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituen-

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ten, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aminogruppe, eine alkylsubstituierte Aminogruppe, deren Alkylgruppe oder -gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Hydroxy-, Amino-, Carboxy- oder geschützte Carboxysubstituenten aufweisen, eine cyclische Aminogruppe, eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Aryl-, heterocyclischen oder Aralkylsubstituenten, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Hydrazinogruppe, eine Hydrazinogruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsubstituenten, eine Hydroxyaminogruppe, eine Alkoxyaminogruppe oder eine Guanidinogruppe steht und A¹ eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe darstellt) , und

V? eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carb-

oxygruppe' bedeutet,

2 einschließlich der Tautomeren dieser Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, eine Äthylgruppe, die in ihrer α-Stellung einen Hydroxy-, Amino-, Cp_4 aliphatischen Acyloxy- oder C£_^ aliphatischen Acylamino substituenten enthält, oder eine Methoxygruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, eine cc-Hydroxyäthylgruppe, eine a-Acetoxyäthylgruppe, eine oc-Propionyloxyäthylgruppe, eine cc-Butyryloxyäthylgruppe, eine a-Aminoäthylgruppe, eine cc-Acetylaminoäthylgruppe, eine cc-Propionylaminoäthylgruppe, eine a-Butyrylaminoäthylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichi
Gruppe der Formel

durch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, eine

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_ j 3109085

O .R⁵

C-N

(worin R und R gleich oder unterschiedlich sind und je eine geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen oder R-³ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinylgruppe bedeuten)
. oder eine Gruppe der Formel

O I

- A' - C^ j

7 '

bedeutet (worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige

C. Λ-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine niedrigalkylsubstituierte Aminogruppe, eine niedrighydroxyalkylsubstituierte Aminogruppe, eine niedrigaminoalkylsubstituierte Aminogruppe, eine niedrigcarboxyalkylsubstituierte Aminogruppe, eine niedrigalkoxycarbonylalkyl-substituierte Aminogruppe, ; eine niedrigaralkyloxycarbonylalkyl-substituierte Aminogruppe, eine cyclische Aminogruppe, eine Arylaminogruppe, eine heterocyclisch-substituierte Aminogruppe, eine Hydroxy- * gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydrazinogruppe, \ eine niedrigalkylsubstituierte Hydrazinogruppe, eine ,

Hydroxyaminogruppe, eine niedere Alkoxyaminogruppe oder eine Guanidinogruppe bedeutet und A* für eine geradkettige oder verzweigtkettige, zweiwertige, gesättigte, aliphati- ' sehe Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht). ;

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
mel

ρ
net, daß R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der For-

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O
w

C - N

bedeutet (worin R und R gleich oder unterschiedlich sind und $e eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe bedeuten oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinylgruppe darstellen).

6. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich-

ρ
net, daß R eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin A¹ eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, Äthyliden- oder Propylidengruppe darstellt.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Carboxygruppe, eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß

R eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet,

ρ
R eine Gruppe der Formel

bedeutet (worin R für eine Aminogruppe steht und A¹ eine Methylengruppe mit einem Methyl- oder Äthylsubstituenten darstellt), und

R eine Carboxygruppe bedeutet.

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9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Kalium- oder Natriumsalze sind.

10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I)
in der (5R,6S)- oder (5R,6R)-Konfiguration vorliegen.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie

H-Carbamoylmethylthio-e-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure,

2-(1-Carbamoyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure, oder

2-(1-Carbamoylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
sowie deren Salze und Ester sind.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia)

(worin R und R-^ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben) und ihre Tautomefen und pharmazeutisch annehmbaren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die folgenden
Stufen umfaßt:

(a) Umsetzung eines 4-Alkylthio-azetidin-2-ons
der Formel (II)

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[worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R A- bedeutet (in der R für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt);

R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet; und R eine geschützte Carboxygruppe darstellt] mit einer Base;

(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit Schwefelkohlenstoff;

(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit einer Verbindung der Formel (III)

O
X-S-X (III)

(worin X ein Halogenatom bedeutet) oder mit einem Dicarbonsäure-dihalogenid;

(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c);

(e) Umsetzung des Produktes der Stufe (d) mit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (XII)

RB^_n ^S-s^S (XU)

Tl

(worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen haben);

(f) gegebenenfalls Abspaltung irgendwelcher Schutzgruppen und gegebenenfalls Umwandlung einer durch R dargestellten Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe,' eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe; und

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(g) gegebenenfalls überführung des Produktes der Stufe (e) oder (f) in Salzform unter Bildung der pharmazeutisch annehmbaren Salze.

13· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia)

(worin R und R-^ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen) und ihrer Tautomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren; die folgenden Stufen umfaßt:

(a) Umsetzung eines 4-Alkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II)

[worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel RA- bedeutet, (in der R für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat),

R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R für eine geschützte Carboxygruppe steht]

mit einer Base;

(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit

Schwefelkohlenstoff;

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(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit einer Verbindung der Formel (VI)

O
X - C - R¹ ' (VI)

11

(worin X ein Halogenatom bedeutet und R eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt);

(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c);

(e) Umsetzung des Produktes der Stufe (d) mit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (XII)

Vr .

RlO

(f) gegebenenfalls Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen und gegebenenfalls Überführung einer durch R dargestellten Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe; und

(g) gegebenenfalls Umwandlung des Produktes der Stufe (e) oder (f) in Salzform unter Bildung der pharmazeutisch annehmbaren Salze.

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich eine Stufe durchgeführt wird, bei der die Verbindung der Formel (XII),vor oder nach Entfernung der Schutzgruppen und Umwandlung der Hydroxygruppe in Stufe (f), mit einer Verbindung der Formel (XIX)

O
Y-A¹ - C - R⁷" (XIX)

7"
(worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aminogruppe, eine alkylsubstituierte Aminogruppe, deren Alkylgruppe oder -gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Hydroxy-, ge-

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- 120^Q

schützte Amino- oder geschützte Carboxysubstituenten aufweisen, eine cyclische Aminogruppe, eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Aryl-, heterocyclischen oder Aralkylsubstituenten, eine Hydrazinogruppe, eine Hydrazinogruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsubstituenten, eine Hydroxyaminogruppe, eine Alkoxyaminogruppe oder eine Guanidinogruppe bedeutet; Y für ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht; und A¹ eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe darstellt) unter Bildung einer Verbindung der Formel (XX)

(worin R irgendeine der Gruppen bedeutet, die durch R oder R dargestellt sind, und R'', R und A¹ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen) umgesetzt wird und gegebenenfalls irgendwelche Schutzgruppen abgespalten werden.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, eine oc-Hydroxyäthylgruppe, eine cc-Acetoxyäthylgruppe, eine a-Propionyloxyäthylgruppe, eine a-Butyryloxyäthylgruppe, eine oc-Aminoäthylgruppe, eine oc-Acetylaminoäthylgruppe, eine a-Propionylaminoäthylgruppe, eine oc-Butyrylaminoäthylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet und R-^ für eine Carboxygruppe, eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe steht.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

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(worin R und Br die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen

ο
besitzen und R eine Gruppe der Formel

7
bedeutet, in der A¹ und R' wie in Anspruch 1 definiert sind), dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:

(a) Umsetzung eines 4-Alkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II)

^rVt^sr9

- R¹"

[worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R A- bedeutet, (in der R für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkylthio· gruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt);

R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet; und R eine geschützte Carboxygruppe darstellt] mit einer Base;

(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit Schwefelkohlenstoff;

(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit einer Verbindung der Formel (IV)

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- 130 -

χ-Α· - C - R⁷' (IV)

(worin A¹ die oben gegebene Bedeutung hat und R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet);

(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c);

(e) Umsetzung des Produktes der Stufe (d) mit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXVI)

7' ft 1Ω

(worin A¹, R' , R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen);

(f) gegebenenfalls Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen und gegebenenfalls Überführung einer durch R dargestellten Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe und gegebenenfalls überführung irgendeiner

7^f 7

durch R dargestellten Gruppe in irgendeine der durch R dargestellte Gruppe; und

(g) gegebenenfalls Überführung des Produktes der Stufe (e) oder (f) in Salzform unter Bildung der pharmazeutisch annehmbaren Salze.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß

R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, eine Äthylgruppe mit einem Hydroxy-, Amino-, C_2-^ aliphatischen Acyloxy- oder &2-k aliphatischen Acylaminosubstituenten in ihrer α-Stellung oder eine Methoxygruppe bedeutet; R eine Gruppe der Formel

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- A« - C

bedeutet (in der R' für eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁ ^-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine niedrigalkylsubstituierte Aminogruppe, eine niedrighydroxyalkylsubstituierte Aminogruppe, eine niedrigaminoalkyl-substituierte Aminogruppe, eine niedrigcarboxyalkyl-substituierte Aminogruppe, eine niedrigalkoxycarbonylalkyl-sübstituierte Aminogruppe, eine niedrigaralkyloxycarbonylalkyl-substituierte Aminogruppe, eine cyclische Aminogruppe, eine Arylaminogruppe, eine heterocyclisch-substituierte Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydrazinogruppe, eine niedrigalkylsubstituierte Hydrazinogruppe, eine Hydroxyaminogruppe, eine niedere Alkoxyaninogruppe oder eine Guanidinogruppe steht, und A¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige, zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet); und

R^ eine Carboxygruppe, eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe darstellt.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ie)

(worin R , R und A¹ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutun-

12
gen haben, R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe

13 ·

steht und R ^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Hydroxy-, Amino-, Carb-

130052/0748

^31090δδ

oxy- oder geschützten Carboxysubstituenten, eine Arylgrüppe, eine heterocyclische Gruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aminogruppen eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsubstituenten, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Amidinogruppe dar-

12 1^5 ·

stellt, oder worin R und R ^J zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe bedeuten), dadurch gekennzeichnet , daß das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:

(a) Umsetzung eines 4-Alkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II)

RO SR⁹

^RbK

. R¹⁰

[worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine

14 Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R A- bedeutet (in der R für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat);

R eine niedere Alkylgruppe bedeutet; und R eine geschützte Carboxygruppe darstellt] mit einer Base;

(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit Schwefelkohlenstoff;

(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit einer Verbindung der Formel (V)

O X - A¹ - 8 - Z (V)

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(worin X ein Halogenatom bedeutet, A¹ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat und Z für ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe steht);

(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c);

(e) Umsetzung des Produktes der Stufe (d) mit einer Verbindung der Formel (XV)

HN (XV)

\_R13

12
(worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Hydroxy-, geschützten Amino- oder geschützten Carboxysubstituenten, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsubstituenten, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Amidino-gruppe darstellt,

12 1"5
oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe bedeuten)
unter Bildung einer Verbindung der Formel (XVI)

(worin R⁸, R¹⁰, R¹², R¹³ und A¹ wie oben definiert sind);

(f) gegebenenfalls Abspaltung irgendwelcher Schutz gruppen und gegebenenfalls Überführung einer durch R dargestellten Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe; und

(g) gegebenenfalls Umwandlung des Produktes der Stufe (e) oder (f) in Salzform unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.

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- 13« -

310908a

19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß

R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, eine Äthylgruppe mit einem Hydroxy-, Amino-, C₂A ^aÜP^na'^t:'-sehen Acyloxy oder C₂_^ aliphatischen Acylamino subs ti tuenten in ihrer α-Stellung oder eine Methoxygruppe bedeutet, und

R^ für eine Carboxygruppe, eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgrüppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe steht.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (If)

S-A¹-Cf

(if)

(worin R₁R-⁷ und A¹ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutun-

11'
gen besitzen und R für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe steht), dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren folgende Stufen umfaßt:

(a) Umsetzung eines 4-Alkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II)

[worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine

14 Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel RA- bedeutet

14
(in der R für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt);

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FP eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R für eine geschützte Carboxylgruppe steht] mit einer Base;

(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit Schwefelkohlenstoff;

(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit einer Verbindung der Formel (V)

X - A¹ - C - Z (V)

(worin X ein Halogenatom bedeutet, A¹ die oben gegebene Bedeutung hat und Z für ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe steht);

(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c);

(e) Umsetzung des Produktes der Stufe (d) mit einer Verbindung der Formel (XVII)

HO - R¹¹' (XVII)

A A I

(worin R die oben angegebene Bedeutung hat) in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (XVIII)

c-or»'

(OTIII)

(worin R , R , R und A¹ die oben angegebenen Definitionen besitzen);

(f) gegebenenfalls Abspaltung irgendwelcher Schutz gruppen und gegebenenfalls Überführung einer durch R dargestellten Hydroxygruppe in eine Acyloxygrüppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe; und

(g) gegebenenfalls Umwandlung des Produktes der Stufe (e) oder (f) in die Salzform unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.

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21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß

R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, eine cc-Hydroxyäthylgruppe, eine cc-Acetoxyäthylgruppe, eine a-Propionylöxyäthylgruppe, eine α- Butyryloxyäthylgruppe, eine a-Aminoäthylgruppe, eine cc-Acetylaminoäthylgruppe, eine cc-Propionylaminoäthylgruppe, eine oc-Butyrylaminoäthylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet; und

R* für eine Carboxygruppe, eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe steht.

22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ic)

ti λ Ι*

- Ε" <_R6 do)

(worin R > R^, R und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen),

dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren folgende Stufen umfaßt:

(a) Umsetzung eines 4-Alkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II)

^¹S

RIO

[worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R A- bedeutet

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(in der R für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A wie oben definiert ist);

R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet; und R für eine geschützte Carboxygruppe steht] mit einer Base;

(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit Schwefelkohlenstoff;

(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit einer Verbindung der Formel (III)

X-C-X (III)

(worin X für ein Halogenatom steht);

(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c);

(e) Umsetzung des Produktes der Stufe (d) mit

einer Verbindung der Formel (XIII)

HN (XIII)

(worin R^ und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen);

(f) gegebenenfalls Abspaltung irgendwelcher Schutzgruppen und gegebenenfalls Überführung einer durch R dargestellten Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe; und

(g) gegebenenfalls Umwandlung des Produktes der Stufe (e) oder (f) in die Salzform unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß

R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, eine a-Hydroxyäthylgruppe, eine oc-Acetoxyäthylgruppe, eine cc-

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Propionyloxyäthylgruppe, eine α-Butyryloxyäthylgruppe, eine cc-Aminoäthylgruppe, eine oc-Acetylaminoäthylgruppe, eine a-Propionylaminöäthylgruppe, eine oc-Butyrylaminoäthylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet;

■χ

Rr eine Carboxygruppe, eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe bedeutet; und

R-^ und R gleich oder unterschiedlich sind und je

eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl- oder

5 6 Phenylgruppe bedeuten oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinylgruppe stehen.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Salzbildung der Stufe (g) ein Natrium- oder Kaliumsalz gebildet wird.

25. Eine ein Antibiotikum und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthaltende, pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum eine Verbindung der Formel (I) oder mehrere Verbindungen der Formel (I)

ist, worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel RA- bedeutet (worin R eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylamino-

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gruppe oder eine Azidogruppe bedeutet und A für eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, gegebenenfalls mit einem Trifluomethyl- und/oder Phenylsubstituenten, steht);

R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel

O .R⁵

Il /

- C - N

^XR⁶

(worin R und R gleich oder unterschiedlich sind und je eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppe stehen) oder eine Gruppe der Formel

bedeutet (worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aminogruppe, eine alkylsubstituierte Aminogruppe, deren Alkylgruppe oder -gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Hydroxy-, Amino-, Carboxy- oder geschützte Carboxysubstituenten aufweisen, eine cyclische Aminogruppe, eine Aminogruppe mit einem oder mehreren Aryl-, heterocyclischen- oder Aralkylsubstituenten, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine Hydrazinogruppe, eine Hydrazinogruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsubstituenten, eine Hydroxyaminogruppe, eine Alkoxyaminogruppe oder eine Guanidinogruppe darstellt und A¹ für eine zweiwertige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe steht); und

R^ eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet;

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einschließlich der Tautomeren dieser Verbindungen, worin

2
R für ein Wasserstoffatom steht;

sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

26. Zubereitung nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, da3 das Antibiotikum 2-(i-Carbamoyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure oder ein Salz oder ein Ester davon ist.

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