CH653034A5 - 2-thioxopenam-3-carbonsaeurederivate sowie ihre tautomere und diese erstgenannten verbindungen enthaltendes pharmazeutisches praeparat. - Google Patents

2-thioxopenam-3-carbonsaeurederivate sowie ihre tautomere und diese erstgenannten verbindungen enthaltendes pharmazeutisches praeparat. Download PDF

Info

Publication number
CH653034A5
CH653034A5 CH1634/81A CH163481A CH653034A5 CH 653034 A5 CH653034 A5 CH 653034A5 CH 1634/81 A CH1634/81 A CH 1634/81A CH 163481 A CH163481 A CH 163481A CH 653034 A5 CH653034 A5 CH 653034A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
singlet
nitrobenzyl
solution
reaction
Prior art date
Application number
CH1634/81A
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuo Miyadera
Yukio Sugimura
Teruo Tanaka
Toshihiko Hashimoto
Kimio Iino
Shinichi Sugawara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP3001380A external-priority patent/JPS56142282A/ja
Priority claimed from JP3352980A external-priority patent/JPS56142283A/ja
Priority claimed from JP7476180A external-priority patent/JPS572289A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of CH653034A5 publication Critical patent/CH653034A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-Thioxo-penam-carbonsäurederivate, sowie deren Tautomere und auf die erstgenannten Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, welche zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, welche durch Bakterien sowohl grampositiver als auch gramnegativer Art verursacht werden, verwendet werden sollen.
Die Peniciline bilden eine bestens bekannte Klasse von Antibiotika, welche sich während Jahren in der Human- und Veterinärmedizin bewährt haben. Auch heute noch wird das als erstes für allgemeine therapeutische Zwecke in Gebrauch gekommene Benzylpenicillin weitgehend verwendet. Chemisch ist sämtlichen Penicillinen eine ß-Lactam-Typus-struktur eigen, welche als «Penam» bezeichnet wird und der folgenden Formel entspricht:
/
0
Wenn auch solche Penicilline in der pharmazeutischen Anwendung bewährte Mittel darstellen, hat sich doch gezeigt, dass man wegen neuer und häufig penicillinresi-stenter Stämme von pathogenen Bakterien neue Typen von Antibiotika erforschen muss. Neuerdings haben gewisse Verbindungen mit einer Penemstruktur, d.h. Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 2- und 3-Stellungen der zugrundeliegenden Penam-struktur, an Interesse gewonnen. Die Penemstruktur entspricht der folgenden Strukturformel:
7
0
Die Penam- und Penemstrukturen bilden die Basis für eine halbsystematische Nomenklatur von Penicillinderivaten. Diese Nomenklatur wird durch die Fachleute weltweit im allgemeinen akzeptiert und findet auch in der vorliegenden Beschreibung Anwendung, wobei das Numerierungssystem jenem entspricht, wie dies aus den obigen Strukturformeln hervorgeht.
Unter den in den letzten Jahren erforschten Penemderi-vaten wurde eine Verbindung als besonders interessant angesehen, und zwar die 2-[(2-Aminoäthyl)-thio]-6-(l-hydroxy-äthyl)-penem-3-carbonsäure der folgenden Formel:
oh
-ch2ch2mh2
qJ—H ^C0ÖH
Diese Verbindung und ihre ausserordentlich wertvolle antibiotische Aktivität insbesondere gegen Mikroorganismen, welche in bezug auf die meisten Penicilline resistent sind, insbesondere Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas, werden in der offengelegten britischen Patentanmeldung Nr. 2 048 261 beschrieben. Ungeachtet der wertvollen Aktivität der 2-[(2-Aminoäthyl)-thiol]-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure wurde nun festgestellt, dass man eine Reihe von damit verwandten Verbindungen mit antibiotischen Wirkungen insbesondere gegen gramnegative Bakterien erhalten kann, wobei diese Aktivität grösser ist als dies bei dieser bekannten Verbindung der Fall ist. Überdies konnte auch beobachtet werden, dass die akuten Toxizitäten der erfin-dungsgemässen Verbindungen wesentlich geringer sind als jene der bekannten Verbindung.
Die neuen 2-Penem-3-carbonsäurederivate der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel:
coor worin R das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, R4 die Hydroxylgruppe, eine Acyloxygruppe (beispielsweise eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyl-oxygruppe) oder eine Trialkylsilyloxygruppe und A eine zweiwertige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, und die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen, in welchen R das Wasserstoffatom bedeutet.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653034
Die erfindungsgemässen Verbindungen existieren in einem neutralen Medium normalwerweise nicht in der Thiolform gemäss Formel I:
(d) durch Halogenieren einer Verbindung aus der Stufe (c) unter Bildung einer Verbindung einer der beiden folgenden Formeln:
1 4
SR14A. X
coor
(I)
0
1W
0
sondern existieren normalerweise in der Thioketonform (Ia). Die vorliegende Erfindung umfasst aber auch die tautomere Form der Formel Ia.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich nach dem folgenden Verfahren herstellen:
(a) durch Umsetzung eines 4-Alkylthio-azetidin-2-ons der nachstehenden allgemeinen Formel:
i s
COOR '
(vii)
1 ii
15r±hA
20
(vlla)
coor
(ii)
worin B den Rest der Dicarbonsäure bedeutet, oder der folgenden Formel:
25
coor'
worin R14eine Acyloxygruppe (beispielsweise eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe) oder eine Trialkylsilyloxygruppe bedeutet und A die obige Bedeutung hat, R9 eine niedere Alkylgruppe darstellt und R' eine Schutzgruppe bedeutet, mit einer Base;
(b) durch Umsetzung des gemäss Stufe (a) erhaltenen Produktes mit Schwefelkohlenstoff;
(c) durch Umsetzung eines Produktes aus der Stufe (b) mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
R1%>_rx -X{
s
0
o x-c-x
J-Uy} !
coor'
35 oder der folgenden Formel:
r11,a-v^_/X crnoll
(viii)
(III)
40
0
oder einem Dicarbonsäuredihalogenid oder mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
. j scor1
— scor^
(X)
coor'
o
X-A-C-R7
(IV)
45 (e) durch Umsetzung einer Verbindung einer der Formeln VII, Vlla, VIII oder X mit einer Base, um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
oder mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
O
X-A-C-Z (V)
oder mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
O
X-C-R" (VI)
worin X ein Halogenatom, Z ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe, R7 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 oder mehreren Halogensubstituenten, eine Aralkylgruppe oder eine Aryl-gruppe und Ru eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten und das Symbol A die obige Bedeutung hat;
(xi)
coor'
55
zu gelangen.
Um zu den Carbonsäuren zu gelangen, wird die geschützte Carboxylgruppe von der Schutzgruppe R' befreit. Gewünschtenfalls wird eine durch das Symbol R4 wiederge-«o gebene Hydroxylgruppe in eine Acyloxygruppe übergeführt.
Gegebenenfalls wird eine nach den vorangehenden Stufen erhaltene Carbonsäure in ein Salz übergeführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Mittel und Präparate, welche ein Antibiotikum und 65 ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten, wobei das Antibiotikum eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
653034
Sofern R4 eine Acyloxygruppe darstellt, kann es sich um eine niedere aliphatische Acyloxygruppe, z.B. um eine Acet-oxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxygruppe, oder eine Aralkyloxycarbonyloxygruppe, z.B. eine Benzyl-oxycarbonyloxy- oder p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe, handeln. Sofern R4 eine Alkylsulfonyloxygruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy-, Äthansulfonyloxy-oder Propansulfonyloxygruppe. Sofern R4 eine Arylsulfonyl-oxygruppe ist, ist sie vorzugsweise eine Benzolsulfonyloxy-oder p-Toluolsulfonyloxygruppe. Wenn R4 eine Trialkylsilyl-oxygruppe ist, sind die Alkylgruppen vorzugsweise niedere Alkylgruppen, so dass als Beispiele solcher durch das Symbol R4 wiedergegebenen Gruppen die Trimethylsilyloxy- und tert.-Butyldimethylsilyloxygruppen genannt werden können.
Das Symbol A steht für eine zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Alkylen- oder Alkylidengruppe. Beispiele solcher durch das Symbol A wiedergegebenen Gruppen umfassen die Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, Trimethylen-, Propyliden-, Tetramethylen-, Butyliden-, Pentamethylen-, Pentylidengruppen.
In der Gruppe der Verbindung der Formel IV kann die Alkylgruppe R7 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sein. Vorzugsweise handelt es sich um eine niedere Alkylgruppe, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppe. Sofern R7 eine halogensubstituierte Alkylgruppe bedeutet, wird sie vorzugsweise einen bis drei Halogensubstituenten, z.B. Chlor-, Brom- oder Fluoratome, enthalten. Beispiele solcher halogensubstituierter Alkylgruppen umfassen die Chlormethyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Brompropyl- und Trifluormethylgruppen. Sofern R7 eine Aralkylgruppe darstellt, ist sie vorzugsweise eine Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe, wobei ihr aromatischer Ring einen oder mehrere der folgenden Sub-stituenten tragen kann, nämlich niedere Alkylgruppen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, niedere Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen, und Halogenatome, wie z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Sofern R7 eine Arylgruppe bedeutet, ist sie vorzugsweise eine Phenylgruppe, wobei sie einen oder mehrere der folgenden Substituenten aufweisen kann, nämlich niedere Alkylgruppen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, niedere Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen, und Halogenatome, wie z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome.
In jenen Fällen, in denen R eine Schutzgruppe der Carbo-xylgruppe darstellt, ist die schützende Gruppe vorzugsweise eine der folgenden, nämlich eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butyl-gruppen, halogenierte niedere Alkylgruppen, wie z.B. 2-Jodäthyl-, 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Trichloräthyl-gruppen, niedere Alkoxymethylgruppen, wie z.B. Methoxy-methyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxy-methyl-, Butoxymethyl- oder Isobutoxymethylgruppen, niedere aliphatische Acyloxymethylgruppen, wie z.B. Acetoxy-methyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobuty-ryloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppen, l-(Niederal-koxy)-carbonyloxyäthylgruppen, wie z.B. 1-Methoxycarbo-nyloxyäthyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Propoxycarbo-nyloxyäthyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Butoxycar-bonyloxyäthyl- oder 1-Isobutoxycarbonyloxyäthylgruppen, Aralkylgruppen, wie z.B. Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppen, ferner die Benz-hydrylgruppe oder die Phthalidylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen sind jene, in welchen das Symbol R4A für eine Äthylgruppe mit einem Hydroxy- oder aliphatischen Axyloxysubstituenten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Substituent vorzugsweise in der a-Stellung vorliegt. Beispiele hierfür sind die a-Hydroxy-äthyl-, a-Acetoxyäthyl, a-Propionyloxyäthyl- und a-Butyryl-oxyäthylgruppe.
Vorzugsweise sollte das Symbol R für das Wasserstoffatom oder eine Pivaloyloxymethylgruppe stehen.
Die bezüglich ihrer pharmazeutischen Wirkungen und ihrer leichten Herstellungsweise am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene, in welchen R4A- die 1-Hydroxy-äthylgruppe und R das Wasserstoffatom bedeuten, sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen.
Die folgende Aufzählung umfasst Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen, wobei diese Verbindungen, soweit angezeigt, durch die in der Liste wiedergegebenen Zahlen identifiziert werden.
1. p-Nitrobenzyl-6-( 1 -tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat.
2. p-Nitrobenzyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat.
3. 6-(l-Hydroxyäthyl)-2-thioxopenam-3-carbonsäure.
4. p-Nitrobenzyl-6-(l-acetoxyäthyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat.
5. p-Nitrobenzyl-6-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-äthyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen. Wenngleich sämtliche Isomeren durch eine einzige Formel in dieser Beschreibung wiedergegeben werden, so umfasst die Erfindung gleichwohl die einzelnen Isomeren und Mischungen von zwei oder mehreren Isomeren. Insbesondere werden jene Verbindungen bevorzugt, welche die (5R,6S)- oder (5R,6R)-Konfiguration aufweisen. Wenn R4A eine a-substituierte Alkylgruppe, z.B. eine a-Hydroxyalkyl- oder a-Acetoxyal-kylgruppe, bedeutet, wird der a-Substituent an der Alkylgruppe vorzugsweise in der R-Konfiguration vorliegen.
Jene erfindungsgemäsen Verbindungen, bei welchen R das Wasserstoffatom bedeutet, können Salze bilden, wie dies normalerweise bei der Carbonsäure üblich ist. Die Art des salzbildenden Kations ist nicht von Bedeutung, doch wird man, wie dies bestens bekannt ist, danach trachten, dass das Kation nicht zu einem pharmazeutisch unzulässigen Salz führt. Geeignete Salze sind solche mit Metallen, wie z.B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, ferner die Ammoniumsalze und die organischen Amin-salze, wie z.B. die Cyclohexylammonium-, die Diisopropyl-ammonium- und die Triäthylammoniumsalze. Von diesen Salzen werden die Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich nach den folgenden Methoden herstellen:
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
653034
0
Methode A
f^y .sr9
,ïx
(a)
rxv -grs
"Ì
0
k
(H)
coor'
s
0
(xxi)
y^s'
coor
(b)
s. .sh
(c)
R-^Av. J
oor'
(xxii)
tn;7"
(eu) c00rt
(dì
coor worin R, R', R4, R14, R9, A und X die obigen Bedeutungen haben.
Stufe (a)
Die erste Stufe der Methode A umfasst das Umsetzen eines Azetidinons der allgemeinen Formel II mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base und die anschliessende Umsetzung der so erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
O
X-C-X
45
50
(III)
worin X ein Halogenatom darstellt.
Die ganze Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Wahl des zu verwendenden Lösungsmittels ist nicht begrenzt, vorausgesetzt, dass es auf die Umsetzung keine nachteiligen Auswirkungen auslöst. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Äther, wie z.B. Tetrahy-drofuran oder Diäthyläther, Fettsäuredialkylamide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, sowie Mischungen solcher organischer Lösungsmittel. Die im ersten Teil dieser Umsetzung verwendete Base ist vorzugs65
coor weise Lithium-diisopropylamid oder Lithium-hexamethyldi-silazan. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, doch wird man vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, beispielsweise -78°C bis -20°C, arbeiten, um Nebenreaktionen zu vermeiden. In gewissen Fällen mag es auch wünschenswert sein, die Umsetzung in Gegenwart einer inerten Gasatmosphäre, z.B. Stickstoff, durchzuführen. Die für die Umsetzung mit der Base erforderliche Dauer schwankt im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 1 Stunde, wobei die für die Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff erforderliche Dauer im allgemeinen bei 10 Minuten bis 2 Stunden liegt. Die für die Umsetzung mit dem Carbonylhalogenid der Formel III erforderliche Dauer liegt im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 5 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man das erwünschte Produkt der Formel XXI in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. Eine geeignete Isolierungsmethode besteht darin, dass man dem Reaktionsgemisch zur Beendigung der Umsetzung Eisessig zugibt, dann ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel und anschliessend Wasser hinzufügt, die organische Phase abtrennt, die organische Phase nacheinander beispielsweise mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser wäscht, die organische Phase trocknet und darauf das orga
653034
nische Lösungsmittel abdestilliert, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Gewünschtenfalls kann man das so erhaltene Produkt nach bekannten Methoden, z.B. durch Umkristallisierung, durch präparative Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie, weiter reinigen.
Anstelle des Carbonylhalogenides der Formel III kann man auch ein Dicarbonsäuredihalogenid verwenden, um eine Verbindung der Formel:
COOR'
worin R14, A, R9 und R' die obigen Bedeutungen haben und B den Rest des Dicarbonsäuredihalogenides der Formel XCO-B-COX bedeutet, wobei X ein Halogenatom darstellt, zu erhalten. Bevorzugte Dicarbonsäuredihalogenide sind die Dimethylmalonyl- und Phthaloyldihalogenide, insbesondere die Dichloride. Die Reaktionsbedingungen und das anschliessende Aufarbeitungsverfahren sind gleich wie bei Verwendung eines Carbonylhalogenides der Formel III.
Stufe (b)
Bei dieser Arbeitsstufe wird eine Verbindung der Formel XXI oder XXIa mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt, wobei man zu einer Verbindung der Formel VII oder Vlla gelangt.
Die Halogenierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei ein beliebiges Lösungsmittel hierzu verwendet werden kann, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-DichIoräthan. Die Natur des Halogenierungs-mittels ist nicht von Bedeutung, vorausgesetzt, dass andere Teile des Moleküls nicht angegriffen werden. Geeignete Halogenierungsmittel sind Chlor, Brom, Sulfurylchlorid und Sulfurylbromid. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, doch wird man zur Vermeidung von Nebenreaktionen relativ niedrige Temperaturen bevorzugen, so dass man aus dieser Überlegung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -20°C und ungefähr Zimmertemperatur arbeiten wird. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer schwankt je nach der Art der Ausgangsmaterialien und je nach Reaktionstemperatur, liegt aber im allgemeinen bei 1 Minute bis 1 Stunde.
Nach beendeter Umsetzung kann man die Verbindungen der Formel VII oder Vlla in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise das Lösungsmittel und etwa vorhandene Reaktionsmittel lediglich abdestillieren. Im allgemeinen kann dieses Produkt für die nächste Arbeitsstufe ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial eingesetzt werden.
Gewünschtenfalls kann man das durch das Symbol X wiedergegebene Halogen in den Verbindungen der Formel VII oder Vlla, die man nach den obigen Angaben erhalten hat, in bekannter Weise in ein anderes Halogenatom überführen. So kann man beispielsweise die Chlorverbindung durch Behandeln der Chloridverbindung mit einem anorganischen Bromid oder Jodid, z.B. Lithiumbromid oder Kaliumjodid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Di-äthyläther oder Aceton, in die entsprechende Brom- bzw. Jodverbindung überführen.
Stufe (c)
Gemäss dieser Arbeitsstufe wird eine Verbindung der Formel VII oder Vlla mit einer Base behandelt, um einen Ringschluss zu bewirken, wodurch man zu einer Verbindung der Formel XXII gelangt. Die Ringschlussreaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Man kann hierzu beliebige Lösungsmittel verwenden, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Di-chloräthan, Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol und Pro-panol, Äther, wie z.B. Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydro-furan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol, Ketone, wie z.B. Aceton und Methyläthyl-keton, Fettsäuredialkylamide, wie z.B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Ester, wie z.B. Methylacetat oder Äthylacetat, sowie Mischungen von einem oder mehreren dieser organischer Lösungsmittel mit Wasser.
Zur Erleichterung der Ringschlussreaktion kann man verschiedene Basen einsetzen. Zu diesem Zwecke kommen beliebige Basen in Frage, welche mit der Thiocarbonylbindung als nukleophiles Mittel unter Eliminierung der Bindung reagieren. Bevorzugte organische Basen sind aliphatische primäre Amine, wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin und Butylamin, Arylamine, wie z.B. Anilin und p-Chlor-anilin, Aralkylamine, wie z.B. Benzylamin und Phenyläthyl-amin, Alkalimetallalkoxyde in Alkoholen, wie z.B. Natrium-methoxyd in Methanol, Natriumäthoxyd in Äthanol und Kalium-tert.-butoxyd in tert.-Butanol. Bevorzugte anorganische Basen sind Ammoniak, Natriumbicarbonat, Natrium-carbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxyd und Natriumhydroxyd.
Die Reaktionstemperatur kann beliebig gewählt werden, liegt aber vorzugsweise bei -20°C bis ungefähr Zimmertemperatur. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstemperatur ab. Die Umsetzung ist aber normalerweise innerhalb von 30 Minuten bis 12 Stunden beendet.
Nach beendeter Umsetzung kann man das erwünschte Produkt der Formel XXII in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen, wobei die Art der Behandlung von der Natur des Produktes und des Reaktionsmediums, in welchem es gebildet worden ist, abhängt. Eine geeignete Aufarbeitungsmethode besteht darin, dass man das Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, ein Gemisch mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt, das Gemisch mit Wasser wäscht und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Auf diese Weise erhält man die Verbindungen der Formel XXII, welche man nötigenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umkristallisierung, durch präparative Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie, weiter reinigen kann.
Stufe (d)
Nötigenfalls kann man die Verbindungen der Formel XXII in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführen, indem man von der geschützten Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise die Schutzgruppe abspaltet. Die zur Beseitigung der Schutzgruppe erforderliche Umsetzung hängt von der Natur der Schutzgruppe ab, doch kann man sich hierfür einer der bekanten Methoden bedienen.
Ist die Schutzgruppe beispielsweise eine halogenierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydryl-gruppe, so kann sie durch Behandeln der Verbindung der Formel XXII mit einem Reduktionsmittel beseitigt werden. Im Falle von halogenierten Alkylgruppen, z.B. 2,2-Dibrom-äthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppen, gilt als bevorzugtes
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Reduktionsmittel eine Kombination von Zink mit Essigsäure. Im Falle von Aralkylgruppen, beispielsweise Benzyl-oder p-Nitrobenzylgruppen, oder im Falle der Benzhydryl-gruppe gilt als bevorzugtes Reduktionsmittel ein katalyti-sches Reduktionsmittel, z.B. Palladium-auf-Kohle, wobei man in Gegenwart von Wasserstoff arbeitet, oder ein Alkalimetallsulfid, z.B. Natriumsulfid oder Kaliumsulfid. Die Umsetzung erfolgt normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Natur nicht von Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Fettsäuren, wie z.B. Essigsäure, oder Mischungen von einem oder mehrerer dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise bei 0°C bis ungefähr Zimmertemperatur. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von den Reaktionsmitteln und der Reaktionstemperatur ab, doch wird im allgemeinen die Umsetzung normalerweise innerhalb von 5 Minuten bis 12 Stunden beendet sein.
Nach beendeter Umsetzung kann man das entstandene Produkt aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewinnen, so z.B. durch Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile, durch Waschen der organischen Lösung mit Wasser und durch Trocknen derselben und anschliessendes Abdestillieren des Lösungsmittels. Nötigenfalls kann man das Produkt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie, weiter reinigen.
In jenen Fällen, in denen die durch RI4A in den Verbindungen der Formel XXII wiedergegebene Gruppe eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, kann man die Schutzgruppe in üblicher Weise entfernen, um die Hydroxylgruppe in Freiheit zu setzen. Die so in Freiheit gesetzte Hydroxylgruppe kann gewünschtenfalls anschliessend in eine Acyloxygruppe, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine Amino-gruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe übergeführt werden. Diese Umsetzungen können vor, nach oder gleichzeitig mit der Beseitigung der die Carboxylgruppe schützenden Gruppe R' erfolgen.
Verbindungen der Formel Ib, worin R4 für eine Hydroxylgruppe steht, können dadurch erhalten werden, dass man die die Hydroxylgruppe schützende Gruppe, d.h. eine Acyl-gruppe oder eine Trialkylsilylgruppe, in der Verbindung der Formel XXII entfernt. In jenen Fällen, in denen die geschützte Hydroxylgruppe eine niedere aliphatische Acyloxygruppe, z.B. eine Acetoxygruppe, ist, kann man die Schutzgruppe durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit einer Base in Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels beseitigen. Dabei kann man sich eines beliebigen Lösungsmittels bedienen, und zwar eines solchen, wie es üblicherweise für eine Hydrolyse zur Anwendung gelangt. Indessen wird man vorzugsweise Wasser oder eine Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwenden. Als Base kann man eine beliebige Base verwenden, welche andere Teile der Verbindung nicht beeinträchtigt, und zwar insbesondere den ß-Lactamring nicht beeinflusst. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht von Bedeutung, liegt aber vorzugsweise bei 0°C bis
653034
ungefähr Zimmertemperatur, um das Auftreten von Nebenreaktionen zu verhindern. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur ab, doch wird die Umsetzung normalerweise innerhalb von 1 bis 6 Stunden beendet sein.
Ist die geschützte Hydroxylgruppe eine Aralkyloxycarbo-nyloxygruppe, z.B. eine Benzyloxycarbonyloxygruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe, so kann man die Schutzgruppe durch Behandeln der in Frage kommenden Verbindung mit einem Reduktionsmittel entfernen. Die für diesen Zweck einzusetzenden Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie für die Beseitigung von Aralkylgruppen aus der geschützten Carboxylgruppe COOR' erwähnt worden sind. Es ergibt sich daraus, dass man durch geeignete Auswahl der Schutzgruppen die Schutzgruppen in den Resten R14A und COOR' gleichzeitig entfernen kann.
Ist die geschützte Hydroxylgruppe eine Tri-(niederalkyl)-silyloxygruppe, z.B. die tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe, so kann man die Schutzgruppe durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel entfernen, wobei man ein beliebiges Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, einsetzen kann. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur und erheischt normalerweise 10 bis 18 Stunden.
Verbindungen der Formel Ib, in welchen R4 für eine Acyloxygruppe steht, lassen sich dadurch herstellen, dass man die entsprechenden Verbindungen der Formel Ib, worin R4 die Hydroxylgruppe bedeutet, acyliert. Diese Umsetzung kann dadurch erwirkt werden, dass man die entsprechenden Hydroxyverbindungen mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt. Dabei kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, und Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Natur des zu verwendenden Acylierungsmittels spielt ebenfalls keine besondere Rolle, da man für die Acylierung von Hydroxylgruppen übliche Acylierungsmittel einsetzen kann. Bevorzugte Acylierungsmittel sind Fettsäureanhydride, wie z.B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, sowie Fettsäurehalogenide, wie z.B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyryl-bromid, Isobutyrylbromid oder Methoxalylchlorid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer organischen Base, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Alkalimetallsalzes einer Fettsäure, z.B. Natriumacetat oder Kaliumacetat. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, doch wird man die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und ungefähr Zimmertemperatur durchführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Natur des Acylierungsmittels und der Reaktionstemperatur ab, liegt aber im allgemeinen zwischen 0,5 und 5 Stunden.
Methode B
Verbindungen der Formel Ib, welche tautomere Formen bezüglich der Formel Ia darstellen, lassen sich auch nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
7
s
10
IS
20
25
30
35
4»
45
50
55
60
653034
rxV ^SR9
0
J-H-*
"Ì
(H)
coor '
(a)
ri% .sr9 ,,
">y scor11
O^NY^SCORH
(Hü)
coor'
(b)
f^v /vsh
0^-n—c coor
(c)
(m)
(d)
S. ,s coor worin die Symbole R, R', R4, R14, R9, R", A und X die obigen Bedeutungen haben.
Stufe (a)
Diese erste Stufe in der Methode B umfasst die Umsetzung eines Azetidinons der Formel II mit Schwefelkohlenstoffen mit einer Base und die Umsetzung der so erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
O
X-C-R"
(VI)
worin X ein Halogenatom darstellt und R11 die obige Bedeutung hat.
Die in dieser Stufe zur Anwendung gelangenden Umsetzungen lassen sich so durchführen, dass man ein Azetidinon der Formel II mit einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt, die erhaltene Verbindung mit Schwefelkohlenstoff umsetzt und schliesslich das so erhaltene Produkt mit einem Acylchlorid der Formel VI umsetzt. Die bei dieser Umsetzung verwendeten Lösungsmittel und Basen, Reaktionstemperaturen, die erforderliche Zeitdauer für die Umsetzung und die Methode zur Gewinnung des Endpro-
00r duktes sind ähnlich wie jene, welche man im Zusammenhang 45 mit den entsprechenden Umsetzungen in der Stufe (a) der Methode A beschrieben hatte.
Stufe (b)
Diese Umsetzung erheischt die Behandlung einer Verbin-50 dung der Formel XXIII, erhalten gemäss Arbeitsstufe (a), mit einem Halogenierungsmittel. Dabei werden ähnliche Lösungsmittel, Reaktionsmittel und Reaktionsbedingungen eingesetzt, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit der Arbeitsstufe (b) der Methode A beschrieben worden ist.
55
Stufe (c)
In dieser Arbeitsstufe werden Verbindungen der Formel X, welche gemäss Stufe (b) erhalten worden waren, mit einer Base behandelt, wobei man den Ringschluss bewirkte. Die 60 Reaktionsmittel und Reaktionsbedingungen sind die ähnlichen, wie sie weiter oben für die Stufe (c) der Methode A erwähnt worden sind.
Stufe (d)
65 Bei dieser Arbeitsstufe werden nötigenfalls Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die durch das Symbol R4 im Produkt der Formel Ib wiedergegebene Hydroxylgruppe in eine Acyloxygruppe übergeführt. Die Reaktionsmittel und
9
653034
Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie in der Stufe (d) der Methode A wiedergegeben worden sind.
In jenen Fällen, in denen R4A eine hydroxylsubstituierte Alkylgruppe darstellt, kann man die Konfiguration der Hydroxylgruppe gewünschtenfalls mittels auf dem Gebiete der ß-Lactamchemie bestens bekannten Reaktionen ändern. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel Ia, worin R4A eine 1-Hydroxyäthylgruppe in der S-Konfigura-tion darstellt, mit einer organischen Säure in Gegenwart eines Phosphinderivates, z.B. Triphenylphosphin, und eines Azo-dicarbonsäurediesters, z.B. Diäthyl-azodicarboxylat, behandeln, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel Ia erhält, worin R4A eine 1-Acyloxyäthylgruppe in der R-Konfiguration darstellt. Dies will besagen, dass eine Konfigurationsumkehr an der 1-Stellung der 6-Seitenkette stattgefunden hat. Bevorzugte organische Säuren sind niedere Fettsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, aromatische Carbonsäuren, wie z.B. Benzoesäure, und Aralkansäuren, wie z.B. Phenylessigsäure. Die verwendeten Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen sind ähnlich jenen, wie sie in der Stufe (d) der Methode A im Zusammenhang mit der Acylierungsreaktion bekanntgegeben worden sind. Die so erhaltenen Acyloxyverbindungen können hierauf in verschiedene Derivate, einschliesslich gewünschtenfalls der entsprechenden Hydroxylverbindungen, durch Kombination von verschiedenen der in der Stufe (d) der Methode A beschriebenen Reaktionen übergeführt werden. Nach Beendigung dieser Umsetzungen kann man die erwünschten Verbindungen aus jeder Arbeitsstufe in an sich bekannter Weise gewinnen, so z.B. durch Abdestillieren des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck, durch Zugabe von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittels zum Rückstand, durch Abtrennung der organischen Schicht und durch Waschen derselben mit s Wasser, durch Trocknen der so erhaltenen organischen Lösung über einem Trocknungsmittel und schliesslich durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der organischen Lösung. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung, die man erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise, io beispielsweise durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie,
weiter reinigen kann.
Sofern die nach einer der obigen Methoden erhältlichen Verbindungen der Formel I eine freie Carboxylgruppe ent-i5 halten, beispielsweise in jenen Fällen, in welchen R das Wasserstoffatom darstellt, kann man sie mittels der dem Fachmann durchaus geläufigen Methoden in pharmazeutisch zulässige Salze und insbesondere in die weiter oben bereits beispielsweise angeführten Salze überführen. 20 Die 4-Alkylthio-2-azetidinonverbindungen der Formel II, welche man in den meisten der oben beschriebenen Methoden als Ausgangsmaterialien verwendet, lassen sich in verschiedener Weise, beispielsweise nach den nachstehenden Methoden G, H und I, herstellen.
25
Methode G
Die Methode von T. Kobayashi, Y. Iwano und K. Hirai in Chem. Pharm. Bull., 26,1761 (1978) lässt sich durch die fol-30 gende Gleichung wiedergeben:
R^A SR9
n J—NH
0
(xxviii)
r^a. j>r9
0
"l
El coor 1
In den obigen Formeln haben die Smybole R', R9, R14 und A die obigen Bedeutungen. Bei der Durchführung der in der obigen Literaturstelle geoffenbarten Methode kann man die Verbindung der Formel II, in welcher R' eine p-Nitrobenzyl-oxycarbonylgruppe bedeutet, bloss in sehr schlechten Ausbeuten erhalten. Man kann aber diese Verbindung in guter Ausbeute herstellen, wenn man eine Verbindung der Formel XXVIII mit einem p-Nitrobenzylester einer halogenierten
Essigsäure in Gegenwart von pulvrigem Kaliumhydroxyd und in einem Ätherlösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, umsetzt.
45 Methode H
Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel II kann nach dem folgenden Reaktionsschema vor sich gehen:
O^nh (OTITI )
r"a
X
r
N-
SR9
coor !
R^fl SR9
ir
I E ) coor
I jJ—Nv
(xxx) coor
653034
10
In den obigen Formeln haben die Symbole R', R9, R14, A und X die obigen Bedeutungen.
In der ersten Reaktionsstufe wird eine Verbindung der Formel XXVIII, welche eine bekannte Verbindung darstellt, mit einem Glyoxylsäureester der folgenden Formel:
OHC-R'
(XXXI)
worin R' eine Schutzgruppe darstellt, umgesetzt. Diese Umsetzung kann nach bekannten Methoden in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bewirkt werden.
Die zweite Arbeitsstufe umfasst die Umsetzung einer der-massen erhaltenen Verbindung der Formel XXIX gemäss einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base. Als Halogenierungsmittel kann man ein beliebiges Halogenierungsmittel verwenden, wie es für die Halogenierung von Azetidin-2-on-derivaten üblicherweise eingesetzt wird.
Die dritte Reaktionsstufe umfasst die Reduktion einer Verbindung der Formel XXX unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel II. Diese Umsetzung kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel XXX mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Natur des zu verwendenden Lösungsmittels ist nicht von Bedeutung, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel sind Fettsäuredialkylamide, wie z.B. Dimethylform-amid oder Dimethylacetamid, oder Hexamethylphosphor-amid. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Borverbindungen, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid. Stellt das Symbol X in den Verbindungen der Formel XXX das Chlor- oder Bromatom dar, so kann man die Reduktion durch Zugabe einer anorganischen Jodverbindung, z.B. Natriumjodid oder Kaliumjodid, beschleunigen. Die Reaktionstemperatur kann beliebig gewählt werden, doch wird man normalerweise bei s einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C arbeiten. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien, der Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Sie ist normalerweise innerhalb von 10 Minuten bis 10 Stunden beendet.
io Nach beendeter Umsetzung kann man die erwünschten Verbindungen der Formel II in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch in Eiswasser giessen und die ausgefällte Verbindung durch Filtrieren sammeln. Anderer-is seits kann man das Gemisch mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, verdünnen, worauf man die organische Schicht abtrennt, mit Wasser wäscht und über einem Trocknungsmittel trocknet und schliesslich das Lösungsmittel ver-20 dampft. Auf diese Weise gelangt man zur gewünschten Verbindung. Dieso erhaltene Verbindung kann nötigenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umkristallisierung, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
25
Methode I
Die für das Verfahren unter anderem als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Alkoxy-4-alkylthio-2-azetidinonverbin-dungen können nach dem folgenden Reaktionsschema her-30 gestellt werden:
HyS
N
coor1
/SR9 R*(L ^SR9
f fl coor' coor'
(fflu )
(xxxin}
(XXXII)
Die Symbole R9 und R' haben die gleichen Bedeutungen, wie dies weiter oben beschrieben worden ist, während das Symbol R15 eine niedere Alkylgruppe darstellt.
Die erste Reaktionsstufe in diesem Schema umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXII mit einem Alkylierungsmittel unter Bildung einer Schiffschen Base der Formel XXXIII. Zu diesem Zweck kann man beliebige für die Herstellung von Thioformamidderivaten geeignete Alkylierungsmittel einsetzen. Die Schiffsche Base der Formel XXXIII wird normalerweise ohne Isolierung für die nächste Arbeitsstufe eingesetzt.
Die zweite Reaktionsstufe bei diesem Schema umfasst die Umsetzung der so erhaltenen Schiffschen Base der Formel XXXIII mit einem Säurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel:
Ri5ocmcox
(XXXV)
worin R15 die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer Base, wobei man die gewünschte Azetidinonverbindung der Formel XXXIV erhält. Diese Umsetzung kann mittels einer bekannten Methode zur Herstellung von Azetidinonderivaten, wie sie durch A.K. Bose, Y.H. Chang und M.S. Manhas, Tetrahedron Letters, 4091 (1972) beschrieben wurde, durchgeführt werden.
Die Bezeichnung «Niederalkylgruppe», wie sie in diesem Text verwendet wird, bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 45 Kohlenstoffatomen, während im übrigen die Bezeichnung «niedrig» sich auf Gruppen mit gleicher Kohlenstoffatomzahl bezieht.
Die erfindungsgemässen Penem-3-carbonsäurederivate sind wertvolle antibakterielle Mittel und können auch als so Zwischenprodukte für die Synthese anderer Penemderivate für die Verwendung als antibakterielle Mittel verwendet werden.
Die Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen wurden mittels einer Verdünnungsmethode auf Agarplatten 55 getestet, wobei gewisse der erfindungsgemässen Verbindungen äusserst starke antibakterielle Wirkungen gegen eine Vielzahl von photogenen Mikroorganismen, einschliesslich sowohl grampositiver Mikroorganismen, wie z.B. Staphylo-coccus aureus und Bacillus subtilis, als auch gramnegativer m Mikroorganismen, wie z.B. Escherichia coli, Shigella flex-neri, Klebsiella pneumoniae, Proteus-Arten und Pseudomonas aeruginosa, zeigten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen mindestens so gute, wenn nicht bessere antibakterielle Aktivitäten 65 und gegen gewisse Mikroorganismen signifikant bessere Wirkungen als jene der bekannten Verbindung 2-[(2-Amino-äthyl)-thiol]-6-( 1 -hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.
Somit lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen
für die Behandlung von durch viele pathogene Mikroorganismen verursachten Krankheiten einsetzen. Zu diesem Zweck kann man die erfindungsgemässen Verbindungen oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral, z.B. durch intravenöse Injektion oder durch intramuskuläre Injektion, verabreichen. Die Dosierungsmenge schwankt je nach dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustande des Patienten sowie nach der Art der Verabreichung, doch kann man die erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen bei täglichen Dosierungsmengen von 250 bis 3000 mg bei Erwachsenen entweder in Form von einer Einzeldosierung oder in unterteilten Dosierungsmengen verabreichen.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die Herstellung einiger der Ausgangsmaterialien, die in diesen Beispielen verwendet werden, wird in den folgenden «Präparaten» beschrieben.
Beispiel 1 (Ausgangsprodukt)
(a) p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-acetat
Zu einer Lösung von 740 ul Hexamethyldisilazan in 12 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2,4 ml (163 mMol/ml) Butyllithium in Hexan bei Zimmertemperatur hinzugegeben und das Gemisch hierauf während 30 Minuten gerührt. Dann wurde nach dem Kühlen des Gemischs auf -78°C eine Lösung von 630 mg p-Nitrobenzyl-
2-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat in 8 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben, worauf man das Gemisch während 5 Minuten rührte. Die so entstandene Lösung wurde hernach mit 181,2 jj.1 Schwefelkohlenstoff versetzt und das Gemisch während 20 Minuten gerührt. Dann wurde der Lösung eine Lösung von 198 mg Phosgen in 468 ja.1 Benzol hinzugegeben und das Ganze während 1 Stunde bei -78°C weiter gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 680 (il Essigsäure versetzt. Dann wurde das entstandene Gemisch mit Äthyl-acetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer wäss-rigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: eine Mischung von Benzol und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 4:1) gereinigt, wobei man 703 mg der gewünschten Verbindung in Form einer schaumigen Substanz erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cnr1:1773, 1730, 1708.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 1,93 (3H, Singulett);
2,85 (1H, doppeltes Dublett, J = 15,9 und 3,0 Hz); 3,19 (1H, doppeltes Dublett, J = 15,9 und 5,0 Hz); 5,08 (1H, doppeltes Dublett, J = 5,0 und 3,0 Hz); 5,23 (2H, Singulett);
7,44,8,11 (4H, A2B2, J = 8,7 Hz).
(b) p-Nitrobenzyl-2-( 1 -pyrrolidinylcarbonylthio)-penem-
3-carboxylat
Eine Lösung von 0,23 mMol Chlor in 522 ul Tetrachlorkohlenstoff wurde einer Lösung von 95 mg (0,23 mMol) p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-2-(4-oxo-l,3-dithietan-2-yliden)-acetat in 2 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während 5 Minuten gerührt und hernach das Lösungsmittel bei 0°C abdestilliert, wobei man die rohe 4-Chlorazetidinonverbindung erhielt, welche ohne weitere Reinigung in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst wurde. Die so entstandene Lösung wurde mit einer Lösung von
653034
16,4 mg (0,23 mMol) Pyrrolidin und 25,6 mg (0,253 mMol) Triäthylamin in 0,5 ml Methylenchlorid bei 0°C versetzt.
Nach dem Rühren während W2 Stunden bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abdestillierte. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Äthylacetat) gereinigt, wobei man 30 mg der gewünschten Verbindung erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) v max cm-1:1788,1690 (Schulter), 1655.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
1.59-2,27 (4H, Multiplett);
2,95-4,10 (6H, Multiplett);
5,17,5,33 (2H, AB-Quartett, J = 14,7 Hz);
5,55 (1H, Dublett);
7,56,8,17 (4H, A2B2, J = 8,4 Hz).
Beispiel 2 (Ausgangsprodukt) 2-(l-Pyrrolidinylcarbonylthio)-penem-3-carbonsäure 25 mg p-Nitrobenzyl-2-(l-pyrrolidinylcarbonylthio)-penem-3-carboxylat wurden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde mit einer Phosphatpfufferlösung (0,1-molar, pH 7,10,4 ml) und 50 mg eines 10gew.%igen Palla-dium-auf-Kohle-Katalysators versetzt, worauf man das Gemisch während 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre rührte. Der Katalysator wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck durch Eindampfen eingeengt. Dieses Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie über einem Diaion HP-20 AG-Harz (Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries, Co., mit einer Teilchengrösse von 0,074 bis 0,147 mm; Eluiermittel: Wasser und eine 5vol.%ige wässrige Acetonlösung) gereinigt, und die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert. Auf diese Weise erhielt man 7 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) Vmax cm"1:1768,1645, 1605.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (H2O) hnax nm (e): 320,5 (6020).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D2O) 8 ppm:
1.60-2,12 (4H, Multiplett);
3,16-3,74 (4H, Multiplett);
3,62 (1H, doppeltes Dublett, J = 18,6,2,0 Hz); 3,85 (1H, doppeltes Dublett, J = 18,6,4,0 Hz); 5,78 (1H, doppeltes Dublett, J = 4,0,2,0 Hz).
Beispiel 3 (Ausgangsprodukt) p-Nitrobenzyl-2-thioxopenam-3-carboxylat Beim Arbeiten gemäss dem Verfahren von Beispiel l(b) erhielt man die entsprechende 4-Chlorazetidinonverbin-dung, wenn man von 300 mg (0,726 mMol) p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-acetat und 0,726 mMol Chlor ausging. Die entstandene Verbindung wurde in 4,5 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit einer 30%igen Methanollösung von Methylamin (1,596 mMol, 206 {j.1) und einer Lösung von Triäthylamin (1,596 mMol, 221 ul) in 0,5 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung versetzt. Dann wurde das Gemisch bei der besagten Temperatur während 1 Stunde gerührt und das Lösungsmittel anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: eine Mischung
11
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
fiO
65
653034
12
von Chloroform und Methanol im Volumenmischverhältnis von 97,5:2,5), wobei man 155 mg der gewünschten Verbindung erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:1792,
1750.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
3.49 (1H, doppeltes Dublett, J = 16,3 und 2,0 Hz); 3,91 (1H, doppeltes Dublett, J = 16,3 und 4,0 Hz); 5,31 (2H, Singulett);
5,40 (1H, Singulett);
5,88 (1H, doppeltes Dublett, J = 4,0 und 2,0 Hz);
7,50,8,19 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
Beispiel 4 (Ausgangsprodukt)
(a) p-Nitrobenzyl-2-[bis-(acetylthio)-methyliden]-2-(p-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat
Eine Lösung von 1,04 ml (1,63 mMol/ml) Butyllithium in 6 ml Hexan wurde einer Lösung von 309 al Hexamethyldisi-lazan in 6 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur hinzugegeben und das so entstandene Gemisch während 30 Minuten gerührt. Dann wurde diese Lösung nach dem Kühlen auf -78°C mit einer Lösung von 250 mg p-Nitro-benzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetatin 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die so entstandene Lösung wurde während 5 Minuten gerührt und dann mit 73 jxl Schwefelkohlenstoff versetzt, worauf man das Gemisch während 20 Minuten rührte. Die entstandene Lösung wurde mit 120 [il Acetylchlorid versetzt und dann während 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 250 [xl Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit einer wässrigen Natriumchloridlösung, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluiermittel: eine Mischung von Benzol und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 10:1) gereinigt, wobei man 303 mg der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) Vmax cm-': 1780,1740, 1700.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
2,10 (3H, Singulett);
2,21 (3H, Singulett);
2,37 (3H, Singulett);
3,12 (1H, doppeltes Dublett, J = 16,5 und 3,5 Hz);
3.50 (1H, doppeltes Dublett, J = 16,5 und 5 Hz); 5,37 (2H, Singulett);
5,44 (1H, doppeltes Dublett, J = 5 und 3,5 Hz);
7,61,8,29 (4H, A2B2, J = 9 Hz).
(b) p-Nitrobenzyl-2-thioxopenam-3-carboxylat Beim Arbeiten gemäss dem Verfahren von Beispiel l(b)
unter Zugabe einer eine äquimolare Menge Chlor enthaltenden Tetrachlorkohlenstofflösung zu einer Lösung von 144 mg (0,306 mMol) p-Nitrobenzyl-2-[bis-(acetylthio)-methyliden]-2-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetatin 2 ml Methylenchlorid erhielt man das p-Nitrobenzyl-2-[bis-(acetyl-thio)-methyliden]-2-(4-chlor-2-azetidinon-1 -yl)-acetat.
Dieses rohe 4-Chlorazetidinonderivat wurde in 3 ml Methylenchlorid und 43 jxl Triäthylamin gelöst, worauf diese Lösung mit 135 ^,1 einer 30°/oigen Methanollösung von Methylamin versetzt wurde. Hierauf wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei man 60 ml der gewünschten Verbindung erhielt.
Beispiel 5
s (a) p-Nitrobenzyl-2-(4-oxo-l,3-dithietan-2-yliden)-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azeti-dinon-1 -yl]-acetat
Beim Ärbeiten gemäss dem Verfahren von Beispiel l(a) erhielt man 76 mg des gewünschten Produktes, wenn man 10 von p-Nitrobenzyl-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl]-acetat (100 mg, 0,213 mMol) ausging.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vnm cnr1:1758, 1730,1700.
is Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
0,04 (6H, Singulett);
0,82 (9H, Singulett);
1,23 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);
20 2,07 (3H, Singulett);
3,22 (1H, doppeltes Dublett, J = 4,5 und 2,0 Hz); 4,29 (1H, Multiplett);
5,36 (1H, Dublett, J = 2,0 Hz);
5,25,5,53 (2H, AB-Quartett, J = 12,9 Hz);
25 7,66,8,35 (4H, A2B2, J =8,7 Hz).
(b) p-NitrobenzyI-6-(I -tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat (Verbindung Nr. 1)
Beim Arbeiten gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 wurden 46 mg der gewünschten Verbindung aus 76 mg 30 p-Nitrobenzyl-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-2-[3-( 1 -tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl]-acetat erhalten.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 pm:
35 0,12 (6H, Singulett);
0,85 (9H, Singulett);
1,36 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);
3,83 (1H, doppeltes Dublett, J = 10 und 4 Hz);
ca. 4,2 (1H, Multiplett);
40 5,22 (3H, Singulett);
5,91 (1H, Dublett, J = 4Hz);
7,40,8,10 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz).
Beispiel 6 (Ausgangsprodukt) 45 (a) p-Nitrobenzyl-2-(3,3-dimethyl-2,4-dioxo-l,3-dithian-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat
Zu einer Lösung von 619 jj.1 Hexamethyldisilazan in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,08 ml, 163 mMol/ml) hinzuge-50 geben und die so erhaltene Lösung während 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Lösung auf -78 °C gekühlt und mit einer Lösung von 500 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach dem Rühren der Lösung während 20 Minuten wurden 55 324 mg 2,2-Dimethylmalonsäuredichlorid hinzugegeben und die Lösung während 1 Stunde bei -78°C gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 1,5 ml Essigsäure versetzt und dann nacheinander mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über was-60 serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: eine Mischung von Benzol und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 2:1) gereinigt. Auf diese Weise 65 erhielt man 338 mg der gewünschten Verbindung.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:1782, 1716.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
1,52 (3H, Singulett);
1,61 (3H, Singulett);
2,13 (3 H, Singulett);
3,12 (IH, doppeltes Dublett, J = 2,0und 15,0 Hz); 3,37 (1H, doppeltes Dublett, J = 4,0 und 15,0 Hz); 5,28 (1H, doppeltes Dublett, J = 2,0 und 4,0 Hz); 5,34 (2H, Singulett);
7,54,8,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
(b) p-Nitrobenzyl-2-thioxopenam-3-carboxylat Es wurde nach der Methode gemäss Beispiel 4(b) gearbeitet, wobei man eine eine äquimolare Menge Chlor in Tetrachlorkohlenstoff enthaltende Lösung zu einer Lösung von 150 mg p-Nitrobenzyl-2-(3,3-dimethyl-2,4-dioxo-l,3-di-thian-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat in 3 ml Methylenchlorid hinzugab. Auf diese Weise erhielt man das p-Nitrobenzyl-2-(3,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-dithian-2-yliden)-2-(4-chlor-2-azetidinon-l-yl)-acetat. Dieses rohe 4-Chlorazetidinonderivat wurde in 2 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung anschliessend mit 47 jo.1 Triäthylamin und 98 (il einer 30%igen Lösung von Methylamin in Methanol unter Eiskühlung versetzt, worauf man das Gemisch während 15 Minuten rührte. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 60 mg der gewünschten Verbindung, welche die gleichen Eigenschaften aufwies wie das Produkt gemäss Beispiel 3.
Beispiel 7
(a) p-Nitrobenzyl-2-(l ,5-dioxo-1,5-dihydro-2,4-benzo-[e]-dithiepin-3-yliden-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl]-acetat
Anlehnend an die Arbeitsweise von Beispiel 6(a) wurden 2,24 g p-Nitrobenzyl-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat, 1,99 ml Hexamethyl-disilazan, 5,82 ml einer Lösung von Butyllithium in Hexan, 427 jj.1 Schwefelkohlenstoff und 750 jxl Phthaloylchlorid zur Umsetzung gebracht und das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3,02 g der gewünschten Verbindung.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) S ppm:
0,05 (6H, Singulett);
0,85 (9H, Singulett);
1,24 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);
2.17 (3H, Singulett);
3,22 (1H, doppeltes Dublett, J = 2,5 und 4,0 Hz);
4,0-4,5 (1H, Multiplett);
5.18 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz);
5,28,5,47 (2H, AB-Quartett, J = 13 Hz);
7,5-8,4 (8H, Multiplett).
(b) p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[l -(R)-tert.-butyldimethylsilyl-oxyäthyl]-2-thioxopenam-3-carboxylat (Verbindung Nr. 11)
3,0 g p-Nitrobenzyl-2-(l,5-dioxo-l,5-dihydro-2,4-benzo-[e]-dithiepin-3-yliden)-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxy-äthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat wurden mit einer äquimolaren Menge Chlor in ähnlicher Weise, wie dies in Beispiel 6(b) beschrieben worden ist, chloriert und das Produkt alsdann in 120 ml Diäthyläther gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde während 10 Minuten unter Eiskühlung mit in Diäthyläther gelöstem Ammoniak versetzt. Der Äther wurde hierauf abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann das Lösungs653034
mittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Kurzsäulen-chromatographie unterworfen, wobei man als Eluiermittel Äthylacetat verwendete. Auf diese Weise erhielt man 1,87 g der gewünschten Verbindung.
Präparat 1
p-Nitrobenzyl-2-hydroxy-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat, eine Mischung von zwei Isomeren
1,11g (4,87 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat-monohydrat wurden einer Lösung von 570 mg (4,87 mMol) 4-Methylthio-2-azetidinon in 30 ml Benzol hinzugegeben und die entstandene Lsöung erhitzt, wobei man das erzeugte Wasser durch azeotrope Destillation beseitigte. Nach dem vollständigen Abdestillieren des Wassers wurde das Gemisch eingeengt und während 12 Stunden auf eine Badtemperatur von 100 bis 110°C erhitzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,69 g der gewünschten Verbindung in Form eines viskosen Öls erhielt. Dieses Produkt liess sich ohne weitere Reinigung für die anschliessenden Reaktionsphasen verwenden, und dies ungeachtet des Umstandes, dass es eine kleine Menge Ausgangsmaterial enthielt.
Präparat 2
p-Nitrobenzyl-2-chlor-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat, eine Mischung von zwei Isomeren
626 mg 2,6-Lutidin und 695 mg Thionylchlorid wurden sukzessive tropfenweise einer Lösung von 1,59 g p-Nitro-benzyl-2-hydroxy-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat in 30 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben, wobei man gleichzeitig bei -20°C rührte. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -20°C bis -15°C weiter gerührt, hierauf mit Äthylacetat verdünnt, einmal mit Wasser gewaschen, dann mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicar-bonatlösung neutral gestellt und erneut mit Wasser gewaschen.
Das Gemisch wurde hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 1,79 g der gewünschten Verbindung in Form eines viskosen Öls erhielt. Das so erhaltene Produkt lässt sich ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Reaktionen verwenden.
Präparat 3
p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat 687 mg Natriumjodid und 576 mg Natriumcyanoborhy-drid wurden einer Lösung aus 1,58 g rohem p-Nitrobenzyl-2-chlor-2-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetatin 15 ml Hexamethylphosphoramid hinzugegeben und das entstandene Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde es in Eiswasser gegeben und der erzeugte Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 844 mg der gewünschten Verbindung.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:1768, 1760.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
2.07 (3H, Singulett);
3.08 (1H, doppeltes Dublett, J = 15,8 und 2,5 Hz); 3,44 (1H, doppeltes Dublett, J = 15,8 und 5,0 Hz);
3,85,4,36 (2H, AB-Quartett, J = 19,0 Hz);
4,95 (1H, doppeltes Dublett, J = 5,0 und 2,5 Hz);
5,34 (2H, Singulett);
7,62, 8,35 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz).
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 034
14
Präparat 4
p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat
36 mg (0,64 mMol) pulvriges Kaliumhydroxyd und 21 mg Tetrabutylammoniumbromid wurden in 3 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Diese Suspension wurde langsam tropfenweise mit einer Lösung von 72,5 mg (0,62 mMol) 4-Methyl-thio-2-azetidinon und 493 mg (1,25 mMol) p-Nitrobenzyljod-acetat in 1 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei -20°C versetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde hernach allmählich auf Zimmertemperatur erhöht und das Gemisch während 1 Vz Stunden bei der letzteren Temperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und unter der Wirkung der Schwerkraft filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Benzol im Volumenmischverhältnis von 1:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 49 mg der gewünschten Verbindung in Kristallform.
Präparat 5
3-(l-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-aze-tidinon
54 mg eines Kronenäthers (18-Krone-6) und 2,25 ml einer 15%igen (Gew./Vol.) wässrigen Lösung von Natriummethyl-mercaptat wurden einer Lösung von 900 mg 4-Acetoxy-3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-azetidinon in 15 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch während Vh Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Benützung einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 10:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 838 mg der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 84 bis 86°C.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
0,08 (6H, Singulett);
0,82 (9H, Singulett);
1,17 (3H, Dublett, J = 6,2 Hz);
2,03 (3H, Singulett);
2,97 (1H, doppeltes Dublett, J = 2,2 und 3,9 Hz);
3,9'bis 4,3 (1H, Multiplett);
4,65 (1H, Dublett, J = 2,2 Hz);
6,59 (1H, breites Singulett).
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:3100,
1765.
Massenspektrum m/e: 218 (M+-tert.-Bu).
Präparat 6
p-Nitrobenzyl-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl]-2-hydroxyacetat, eine Mischung von zwei Isomeren
Unter Befolgung der Angaben in Präparat 1, jedoch unter Verwendung von 275 mg 3-(l-tert.-Butyldimethylsilyloxy-äthyl)-4-methylthio-2-azetidinon und 250 mg p-Nitrobenzyl-glyoxylat-monohydrat, und nach Reinigen des Produktes durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluiermittel: eine Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 10:1) erhielt man 480 mg der gewünschten Verbindung.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:3530, 1770,1750.
Präparat 7
p-Nitrobenzyl-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl]-2-chloroacetatin Form eines Gemisches von zwei Isomeren s Beim Arbeiten gemäss Angaben in Präparat 2, jedoch unter Verwendung von 470 mg p-Nitrobenzyl-2-[3-(l -tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl]-2-hydroxyacetat, 168 |il 2,6-Lutidin und 85 jj.1 Thionylchlorid und Reinigen des Produktes durch Säulenchromatographie io über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel erhielt man 450 mg des gewünschten Produktes in Form eines Öls.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:1765.
is Präparat 8
p-Nitrobenzyl-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl]-acetat
Beim Arbeiten gemäss Angaben in Präparat 3, jedoch unter Verwendung von 1,272 g p-Nitrobenzyl-2-[3-(l-tert.-20 butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl]-2-chloracetat, 379 mg Natriumjodid und 314 mg Natrium-cyanoborhydrid und Reinigen des rohen Produktes durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat im Volumenver-25 hältnis von 10:1 als Eluiermittel erhielt man 785 mg der gewünschten Verbindung.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 pm:
0,06 (3H, Singulett);
30 0,09 (3H, Singulett);
0,97 (9H, Singulett);
1,28 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
2,09 (3H, Singulett);
3,24 (1H, doppeltes Dublett, J = 2,2 und 4,5 Hz);
35 3,98,4,25 (2H, AB-Ouartett, J = 18,5 Hz);
4,0-4,5 (1H, Multiplett);
4,96 (1H, Dublett, J = 2,2 Hz);
5,34 (2H, Singulett);
7,65, 8,31 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz). 40 Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:1770,
1750.
Präparat 9
Methyl-2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-45 (4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat, bestehend aus einem Gemisch von zwei Isomeren
Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,35 ml, 163 mMol/ml) wurde einer Lösung von 387 |xl Hexamethyl-disilazan in 5 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur 50 hinzugegeben und das Gemisch während 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Lösung auf -78°C gekühlt und mit einer Lösung von 189 mg Methyl-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf man das Gemisch während 10 Minuten rührte. Die Lösung wurde 55 dann mit 84 jil Schwefelkohlenstoff versetzt und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Dann wurde das erhaltene Gemisch mit einer Lösung von 153 mg Bromaceton in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Ganze während 2 Stunden bei -78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschlies-60 send mit 100 jil Essigsäure und Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit einer wässrigen Natriumchloridlösung, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und erneut mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs-65 mittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluiermittel: ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 10:1) gereinigt,
wobei man 290 mg des gewünschten Produktes in Form einer schäumenden Substanz erhielt.
Massenspektrum m/e: 321 (M+), 247 (Basis-Peak). Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:3420, 1750, 1700.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
1,90 (3H, Singulett);
2,17,2,19 (3H, zwei Singuletts);
2,8-3,8 (4H, Multiplett);
3,81 (3H, Singulett);
5,25 Zentrum (1H, Multiplett);
4,80 Zentrum (1H, breites Singulett).
Präparat 10
Methyl-2-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat, bestehend aus einem Gemisch von zwei Isomeren
Beim Arbeiten nach den Angaben gemäss Präparat 9, jedoch unter Ersatz des Bromacetons durch 1,1,1 -Trifluor-3-bromaceton, erhielt man 544 mg der gewünschten Verbindung, wenn man ausging von 378 mg Methyl-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat.
Massenspektrum m/e: 375 (M+). Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:3420, 1740-1770,1700.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
2,17,2,19 (3H, zwei Singuletts);
2,8-4,1 (4H, Multiplett);
3,83 (3H, Singulett);
5,15-5,40 (1H, Multiplett);
6,0 Zentrum (1H, breites Singulett).
Präparat 11
p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-4-methyl-l,3-dithiolan-2-yIiden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat, bestehend aus einem Gemisch von zwei Isomeren
Beim Arbeiten gemäss den Angaben in Präparat 9 erhielt man 380 mg des gewünschten Produktes, wenn man von 310 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat ausging.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:3420, 1760,1700.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
1,89 (3H, Singulett);
2,16,2,18 (3H, zwei Singuletts);
2,84-3,78 (4H, Multiplett);
4,20 (1H, breites Singulett);
5,07 (1H, Multiplett);
5,23 (2H, Singulett);
7,50,8,18 (4H, AB-Quartett, J = 8,4 Hz).
Präparat 12
p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-2-(4-tri-fluormethyl-4-hydroxy-l ,3-dithiolan-2-yliden)-acetat, bestehend aus einem Gemisch von zwei Isomeren
Beim Arbeiten nach den Angaben gemäss Präparat 10 erhielt man 278 mg des gewünschten Produktes, ausgehend von 250 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 2,05 (3H, Singulett);
2,7-3,8 (4H, Multiplett);
5,17 (1H, breites Singulett);
5,30 (2H, Singulett);
7,53,8,18 (4H, AB-Quartett, J = 9 Hz).
653 034
Präparat 13
p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-4-phenyl-l,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat, bestehend aus einem Gemisch von zwei Isomeren
Beim Arbeiten gemäss Angabe in Präparat 11, jedoch unter Ersatz des Bromacetons durch Phenacylbromid, erhielt man 110 mg der gewünschten Verbindung, ausgehend von 310 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat. Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
2,04,2,09 (3H, zwei Singuletts);
2,9-4,2 (4H, Multiplett);
4,73 (1H, breites Singulett);
5,14 Zentrum ( 1H, Multiplett);
5,30 (2H, Singulett),
7,3-8,3 (9H, Multiplett).
Präparat 14
p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat, bestehend aus einem Gemisch von zwei Isomeren
Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,4 ml, 1,63 mMol/ml) wurde einer Lösung von 740 jil Hexamethyl-disilazan in 12 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur hinzugegeben und das Gemisch während 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf -78°C gekühlt und dann mit einer Lösung von 620 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azeti-dinon-l-yl)-acetat in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch während 10 Minuten gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 181 jxl Schwefelkohlenstoff versetzt und das ganze Gemisch dann während 1 Stunde gerührt. Hierauf wurde die Lösung mit einer Lösung von 503 mg Jodacetal-dehyd in Tetrahydrofuran versetzt, worauf man das Gemisch während 2 Stunden bei -78°C rührte. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf mit 606 jxl Essigsäure und Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit einer wässrigen Natriumchloridlösung, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und erneut mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde hierauf mit 1 Tropfen p-Toluolsul-fonsäure versetzt und während VA Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als Eluiermittel ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 1:1 verwendete. Auf diese Weise erhielt man 733 mg des gewünschten Produktes in Form einer schaumigen Substanz.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:3420, 1755,1695,1608.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
2,08 (3H, Singulett);
2,98 (1H, doppeltes Dublett, J — 14,7 und 3,0 Hz);
3,28 (1H, doppeltes Dublett, J = 14,7 und 5,0 Hz);
3,56 (2H, breites Singulett);
4,77 (1H, breites Singulett);
5,20 (1H, Multiplett);
5,32 (2H, Singulett);
5,97 (1H, Multiplett);
7,57,8,25 (4H, AB-Quartett, J = 9,0 Hz).
Präparat 15
p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat Beim Arbeiten gemäss Angaben in Präparat 11, jedoch
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653034
16
unter Ersatz des Bromacetons durch Bromacetylbromid erhielt man 800 mg des gewünschten Produktes, ausgehend von 620 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cnr1:1765, 1725,1703.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm: 2,10 (3H, Singulett);
3,05 (1H, doppeltes Dublett, J = 15,6 und 3,5 Hz);
3.34 (1H, doppeltes Dublett, J = 15,6 und 5,0 Hz); 4,05 (2H, Singulett);
5,25 (1H, doppeltes Dublett, J = 5,0 und 3,5 Hz);
5.35 (2H, Singulett);
7,60,8,25 (4H, AB-Quartett, J = 9,3 Hz).
Präparat 16
p-Nitrobenzyl-2-(5-methyl-4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat
Beim Arbeiten gemäss Angaben in Präparat 9, jedoch unter Ersatz des Bromacetons durch 2-Brompropionyl-bromid, erhielt man 160 mg des gewünschten Produktes, ausgehend von 155 mgp-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azeti-dinon-1 -yl)-acetat.
Massenspektrum m/e: 440 (M+).
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Vmax cm-1: 1763,1720,1692.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
1,59 (3H, Dublett, J = 7,0 Hz);
2,12 (3H, Singulett);
3,07 (1H, doppeltes Dublett, J = 15,6 und 3,0 Hz); 3,38 (1H, doppeltes Dublett, J = 15,6 und 5,0 Hz); 4,30 (1H, Quartett, J = 7,0 Hz);
5,27 (1H, doppeltes Dublett, J = 5,0 und 3,0 Hz); 5,38 (2H, Singulett);
7,62,8,29 (4H, AB-Quartett, J = 9,3 Hz).
Präparat 17
p-Nitrobenzyl-2-(4-bromo-2-azetidinon-1 -yl)-2-(4-hydroxy-l,3-dithiolan-2-yliden)-acetat
121 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-l,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat wurden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurde eine Lösung von 45,2 mg Brom in Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise unter Eiskühlung der so erhaltenen Lösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und das Lösungsmittel hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als Eluiermittel ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 1:1 einsetzte. Auf diese Weise erhielt man 130 g des gewünschten Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:3330, 1785,1700, 1613.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
3,06-4,10 (4H, Multiplett);
4,68 (1H, breites Singulett);
5,27 (2H, Singulett);
5,94 Zentrum (2H, Multiplett); 5
7,45,8,12 (4H, AB-Quartett, J = 9,0 Hz).
Präparat 18
p-Nitrobenzyl-2-(4-chlor-2-azetidinon-1 -yl)-2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat
Beim Arbeiten gemäss den Angaben in Präparat 17, jedoch unter Ersatz des Broms durch Sulfurylchlorid erhielt man
38 mg des gewünschten Produktes, ausgehend von 70 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat. Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:3375, 5 1790, 1700, 1615.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
3,24 (1H, doppeltes Dublett, J = 16,2 und 2,0 Hz); 3,54 (1H, doppeltes Dublett, J = 16,2 und 4,5 Hz); io 3,55 (2H, Multiplett);
5,29 (2H, Singulett);
5,97 (2H, Multiplett);
7,53,8,23 (4H, AB-Quartett, J = 8,7 Hz).
15 Präparat 19
p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-2-(4-oxo-1,3-dithian-2-yliden)-acetat
Beim Arbeiten gemäss Angaben in Präparat 11, jedoch unter Ersatz des Bromacetons durch 3-Brompropionyl-20 chlorid erhielt man das gewünschte Produkt, und zwar das Isomer A in einer Menge von 7 mg und das Isomer B in einer Menge von 96 mg, wenn man von 155 mg p-Nitrobenzyl-(4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl)-acetat ausging.
25 Isomer A
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm"1:1763, 1?08, 1698.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
30 2,13 (3H, Singulett);
2,68-3,65 (6H, Multiplett);
5,07 (1H, doppeltes Dublett, J = 5,0 und 4,0 Hz);
5.32 (2H, Singulett);
7,55,8,25 (4H, AB-Quartett, J = 9,0 Hz).
35
Isomer B
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:1760, 1700,1693.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
40
2,02 (3H, Singulett);
2,57-3,60 (6H, Multiplett);
5,10 (1H, doppeltes Dublett, J = 5,0 und 3,0 Hz); 5,23 (2H, Singulett);
45 7,49,8,16 (4H, AB-Quartett, J = 9,0 Hz).
Präparat 20
p-Nitrobenzyl-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl]-2-(4-oxo-l,3-dithiolan-2-50 yliden)-acetat
Beim Arbeiten gemäss Angaben in Präparat 15 erhielt man 274 mg des gewünschten Produktes, ausgehend von 469 mg p-Nitrobenzyl-2-[3-( 1 -tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl]-acetat. 55 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) Vmax cm-1:1765, 170. Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
0,04 (3H, Singulett);
0,07 (3H, Singulett);
so 0,84 (9H, Singulett);
1,23 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
2,07 (3H, Singulett);
3,21 (1H, doppeltes Dublett, J = 3,0 und 5,4 Hz);
3,9-4,4 (1H, Multiplett);
65 4,00 (2H, Singulett);
5.33 (1H, Dublett, J = 3,0 Hz);
5,23,5,42 (2H, AB-Quartett, J = 14,2 Hz);
7,56,8,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
17
653034
Präparat 21
p-Nitrobenzyl-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-chlor-2-azetidinon-1 -yl]-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat
Eine Lösung einer äquimolaren Menge Chlor in Tetrachlorkohlenstoff wurde einer Lösung von 134 mg p-Nitrobenzyl-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-aze-tidinon-l-yl]-2-(4-oxo-l,3-dithiolan-2-yliden)-acetat in 3 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt und das Lösungsmittel hierauf abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
0,06 (6H, Singulett);
0,81 (9H, Singulett);
1,25 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);
3,47 (1H, doppeltes Dublett, J = 1,8 und 4,8 Hz);
4,04 (2H, Singulett);
3,9-4,4 (1H, Multiplett);
5,25,5,40 (2H, AB-Quartett, J = 14,0 Hz);
5.97 (1H, Dublett), J = 1,8 Hz);
7,51,8,21 (4H, AB2B2, J = 9,0 Hz).
Präparat 22
p-Nitrobenzyl-2-(4-hydroxy-4-methyl-1,3-dithiolan-2-yliden)-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat, bestehend aus einem Gemisch von zwei Isomeren
Beim Arbeiten gemäss Angaben in Präparat 9, jedoch unter Verwendung von 151 mg p-Nitrobenzyl-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat, 185 jxl Hexamethyldi-silazan, 540 jil Butyllithium, 26 pl Schwefelkohlenstoff und 37 jil Bromaceton, erhielt man 121 mg des gewünschten Produktes, das aus einem Gemisch von zwei Isomeren bestand. Die Isomeren wurden durch Säulenchromatographie über Kieselgel isoliert, wobei man als Eluiermittel ein Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 6:1 verwendete.
Das Isomer mit der niedrigeren Polarität wies die folgenden physikalischen Eigenschaften auf:
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
1,93 (3H, Singulett);
2,12 (3H, Singulett);
3,4-3,7 (2H, Multiplett);
3,52 (3H, Singulett);
4,45 (1H, Dublett, J = 2,2 Hz);
4.98 (1H, Dublett, J = 2,2 Hz);
5,30 (2H, Singulett);
7,53,8,18 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm-1:1765,
1700.
Das Isomer mit der höheren Polarität wies die folgenden physikalischen Daten auf:
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
1,90 (3 H, Singulett);
2,12 (3 H, Singulett);
3,3-3,8 (2H, Multiplett);
3,57 (3H, Singulett);
4,57 (1H, Dublett, J = 2,0 Hz);
5,11 (1H, Dublett, J = 2,0 Hz);
5,35 (2H, Singulett);
7,55,8,21 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm_!: 1763,1695.
Präparat 23
p-Nitrobenzyl-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat Beim Arbeiten gemäss Angaben in Präparat 15, jedoch s unter Verwendung von 188mgp-Nitrobenzyl-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat, 232 jil Hexamethyldi-silazan, 0,68 ml Butyllithium, 50 pl Schwefelkohlenstoff und 48 p.1 Bromacetylbromid erhielt man 108 mg des gewünschten Produktes in Form einer öligen Substanz. 10 Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm"1:1770,
1700.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
2,10 (3H, Singulett);
ls 3,56 (3H, Singulett);
4,06 (2H, Singulett); '
4,56 (1H, Dublett, 3 = 2 Hz);
5,12 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
5,36 (2H, Singulett);
20 7,62 (2H, Dublett, J = 10 Hz);
8,30 (2H, Dublett; J = 10 Hz).
Präparat 24
Methyl-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-25 acetat
Eine Lösung von 266 mg Methylthioformylglycinat in 3 ml Methylenchlorid wurde mit 170 jil Fluorsulfonsäuremethyl-ester versetzt. Das entstandene Gemisch wurde während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Eis 30 gekühlt. Hierauf wurde das so erhaltene Gemisch mit 574 [il Triäthylamin und 192 jxl Methoxyacetylchlorid versetzt und das ganze Gemisch anschliessend während 45 Minuten bei der besagten Temperatur und nachher während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch 35 wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde ■ durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Methylen-40 chlorid und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 4:1 verwendete. Auf diese Weise erhielt man 27 mg des gewünschten Produktes.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
45 2,02 (3H, Singulett);
3.52 (3H, Singulett);
3,74 (3H, Singulett);
3,68,4,26 (2H, AB-Quartett, J = 18,0 Hz);
4.53 (1H, Dublett, J = 2,0 Hz);
50 4,78 (1H, Dublett, J = 2,0 Hz).
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm"1:1780,
1755.
Präparat 25
55 p-Nitrobenzyl-2-(3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl)-acetat
Beim Arbeiten gemäss Angaben in Präparat 24, jedoch unter Verwendung von 254 mg p-Nitrobenzyl-thioformylgly-cinat, 81 ul Fluorsulfonsäuremethylester, 350 ul Triäthyl-60 amin und 91 [i.1 Methoxyacetylchlorid erhielt man 26 mg des gewünschten Produktes.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
2,06 (3H, Singulett);
65 3,58 (3H, Singulett);
3,88,4,34 (2H, AB-Quartett, J = 18,0 Hz);
4,61 (1H, Dublett, J = 2,0 Hz);
4,82 (1H, Dublett, J = 2,0 Hz);
653034
5,35 (2H, Singulett);
7,65,8,33 (4H, A2B2, J = 9,0 Hz).
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vm.™ cm-1:1770,
1760.
Präparat 26
p-Nitrobenzyl-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsiIyloxyäthyI)-4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl]-2-(5-methyl-4-oxo-1,3-di-thiolan-2-yliden)-acetat
Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,27 ml, 1,63 mMol/ml) wurde einer Lösung von 392 |xl Hexamethyl-disilazan in 7 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur hinzugegeben und das Gemisch während 30 Minuten gerührt. Danach wurde die Lösung auf -78°C gekühlt und mit einer Lösung von 497 mg p-Nitrobenzyl-[3-(l-tert.-butyldimethyl-silyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl]-acetat in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch während 5 Minuten gerührt. Dann wurde die Lösung mit 95,6 jil Schwefelkohlenstoff versetzt, worauf man das Gemisch während 20 Minuten rührte. Diese Lösung wurde dann tropfenweise mit 2-Brompropionylbromid versetzt und die Lösung während IV2 Stunden bei -78°C gerührt. Dann wurden 121 (il Essigsäure hinzugegeben und das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als Eluiermittel ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Volumenmischverhältnis von 10:1 einsetzte. Auf diese Weise erhielt man 457 mg des gewünschten Produktes in Form einer schaumigen Substanz.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCb) Vmax cm*1:1758, 1720,1690.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 5 ppm:
0,05 (6H, Singulett);
0,82 (9H, Singulett);
1,18 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz);
1,53 (3H, Dublett, J = 7,0 Hz);
2,02 (3H, Singulett);
3,13 (1H, doppeltes Dublett, J = 5,0 und 2,5 Hz);
s 4,17 (1H, Quartett, J = 7,0 Hz);
4,05-4,4 (1H, Multiplett);
5,18-5,39 (1H);
5,21,5,38 (2H, AB-Quartett, J = 13,8 Hz);
7,56,8,22 (4H, A2B2, J = 9,3 Hz).
10
Präparat 27
p-Nitrobenzyl-2-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1 -yl]-2-(4-oxo-5-äthyl-1,3-dithiolan-2-yliden)-acetat 15 Beim Arbeiten gemäss Angaben in Beispiel 6(a) wurden 468 mg p-Nitrobenzyl-[3-(l-tert.-butyldimethylsilyloxy-äthyl)-4-methylthio-2-azetidinon-l-yl]-acetat, 420 jil Hexa-methyldisilazan, eine Lösung von Butyllithium in Hexan (1,23 ml, 2,0 mMol), 90 jxl Schwefelkohlenstoff und 230 ml 20 a-Bromobutylbromid umgesetzt und das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel gereinigt.
Auf diese Weise erhielt man 340 mg der gewünschten Verbindung.
25 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb) 8 ppm:
0,04 (3H, Singulett);
0,08 (3H, Singulett);
1,08 (3H, schmales Triplett, J = 7,5 Hz);
30 0,88 (9H, Singulett);
1,28 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);
1,7-2,3 (2H, Multiplett);
2,12 (3H, Singulett);
3,24 (1H, doppeltes Dublett, J = 2,5 und 4,5 Hz);
35 4,0-4,5 (2H, Multiplett);
5,22,5,41 (2H, AB-Quartett, J = 13,5 Hz);
5,35 (1H, Dublett, J = 2,5 Hz);
7,58,8,20 (4H, A2B2, J = 8,5 Hz).
B

Claims (9)

  1. 653034
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Als Antibiotika und als chemische Zwischenprodukte wertvolle Verbindungen der Formel:
    "vt or coor sowie ihre Tautomere, in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, A eine zweiwertige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe darstellt und R4 für die Hydroxylgruppe, eine Acyloxygruppe oder eine Trial-kylsilyloxygruppe steht, und die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen, in welchen R das Wasserstoffatom bedeutet.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen die R4A-Gruppe eine in ihrer a-Stellung eine Hydroxylgruppe oder einen aliphatischen Acyloxysubstituenten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen enthaltende Äthylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, in welchen die R4A-Gruppe eine a-Hydroxyäthylgruppe, eine a-Acetoxyäthyl-gruppe, eine a-Propionyloxyäthylgruppe oder eine a-Butyryl-oxyäthylgruppe bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welchen R das Wasserstoffatom oder eine Pivaloyloxy-methyl- oder p-Nitrobenzylgruppe bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher die R4A-Gruppe die 1-Hydroxyäthylgruppe und R das Wasserstoffatom darstellen.
  6. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5, bei welchen es sich um die Kalium- oder Natriumsalze handelt.
  7. 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel Ia in der (5R,6S)- oder (5R,6R)-Konfiguration vorliegen.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R4 als Acyloxygruppe eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfo-nyloxygruppe bedeutet.
  9. 9. Pharmazeutisches Präparat, welches ein Antibiotikum der Formel Ia nach Anspruch 1 und mindestens ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel enthält.
CH1634/81A 1980-03-10 1981-03-10 2-thioxopenam-3-carbonsaeurederivate sowie ihre tautomere und diese erstgenannten verbindungen enthaltendes pharmazeutisches praeparat. CH653034A5 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3001380A JPS56142282A (en) 1980-03-10 1980-03-10 Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JP3352980A JPS56142283A (en) 1980-03-17 1980-03-17 Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JP7476180A JPS572289A (en) 1980-06-03 1980-06-03 Production of penem-3-carboxylic derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH653034A5 true CH653034A5 (de) 1985-12-13

Family

ID=27286805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1634/81A CH653034A5 (de) 1980-03-10 1981-03-10 2-thioxopenam-3-carbonsaeurederivate sowie ihre tautomere und diese erstgenannten verbindungen enthaltendes pharmazeutisches praeparat.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4639441A (de)
CH (1) CH653034A5 (de)
DD (1) DD157801A5 (de)
DE (1) DE3109086A1 (de)
DK (1) DK108581A (de)
ES (1) ES8205808A1 (de)
FR (1) FR2477547A1 (de)
GB (1) GB2074563B (de)
IT (1) IT1172228B (de)
NL (1) NL8101167A (de)
PL (1) PL230074A1 (de)
SE (1) SE8101464L (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051813B1 (de) * 1980-11-06 1986-07-30 Hoechst Uk Limited 7-Oxo-4-thia-1-aza(3.2.0)heptan- und 7-Oxo-4-thia-1-aza-(3.2.0)hept-2-en-Derivate
DE3274982D1 (en) * 1981-07-08 1987-02-12 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives
EP0087792A1 (de) * 1982-03-01 1983-09-07 Merck & Co. Inc. 6-Substituierte 2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-Carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende antibiotische Zusammensetzungen
US4748162A (en) * 1982-03-01 1988-05-31 Merck & Co., Inc. 6-substituted-2-carbaminidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids
GB2159519B (en) * 1982-03-26 1986-08-20 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3,2,0heptane derivatives; azetidinones
EP0091576B1 (de) * 1982-03-26 1987-07-29 Hoechst Uk Limited 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)Heptan-Derivate
US4443373A (en) * 1982-03-30 1984-04-17 Schering Corporation Process for the production of antibiotic penems
US4456609A (en) * 1983-01-31 1984-06-26 Schering Corporation (5R, 6S, 8R-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-[methylaminocarbonyl]-ethylthio)-penem-3-carboxylic acid
US4530793A (en) * 1982-11-29 1985-07-23 Schering Corporation Processes for the production of penems
DE3382761T2 (de) * 1982-11-29 1995-03-09 Schering Corp Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen.
US4610823A (en) * 1983-01-25 1986-09-09 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems
US4675317A (en) * 1983-01-25 1987-06-23 Merck & Co., Inc. 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids
EP0115308A3 (de) * 1983-01-25 1984-10-10 Merck & Co. Inc. 2-Ungesättigte Alkylthio-Pen-2-em-3-Carbonsäuren und Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Thioxopenamen und 2-substituierten Thiopenemen
GB9421816D0 (en) * 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH09202789A (ja) * 1995-11-20 1997-08-05 Suntory Ltd ペネム誘導体およびこれを含有する抗菌剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5466695A (en) * 1977-11-08 1979-05-29 Sankyo Co Ltd Azetidinone derivative and its preparation
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS559034A (en) * 1978-07-05 1980-01-22 Sankyo Co Ltd Penem derivative and its preparation
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
EP0051813B1 (de) * 1980-11-06 1986-07-30 Hoechst Uk Limited 7-Oxo-4-thia-1-aza(3.2.0)heptan- und 7-Oxo-4-thia-1-aza-(3.2.0)hept-2-en-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
GB2074563A (en) 1981-11-04
DK108581A (da) 1981-09-11
PL230074A1 (de) 1982-06-21
FR2477547A1 (fr) 1981-09-11
IT8167330A0 (it) 1981-03-10
DE3109086C2 (de) 1991-05-02
DD157801A5 (de) 1982-12-08
US4639441A (en) 1987-01-27
DE3109086A1 (de) 1981-12-24
ES500253A0 (es) 1982-08-01
ES8205808A1 (es) 1982-08-01
SE8101464L (sv) 1981-09-11
IT1172228B (it) 1987-06-18
FR2477547B1 (de) 1983-11-25
GB2074563B (en) 1984-05-10
NL8101167A (nl) 1981-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH640856A5 (en) Process for preparing novel derivatives of 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid
CH653034A5 (de) 2-thioxopenam-3-carbonsaeurederivate sowie ihre tautomere und diese erstgenannten verbindungen enthaltendes pharmazeutisches praeparat.
JP2940836B2 (ja) ３位に脱離基を有する６−置換−４β−メチルー１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプター２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
CH657853A5 (de) Carbapenemderivate, deren herstellung und solche verbindungen enthaltende praeparate.
DE2529941A1 (de) Azetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5826887A (ja) １−，及び１，１−ジ置換−６−置換−２−カルバムイミドイル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸類
EP0096296B1 (de) 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
CH644866A5 (de) Cephalosporin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung.
CH653035A5 (de) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1-alkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem-sulfoxide und sie enthaltende arzneimittel.
DD212510A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten
DE3334937C2 (de)
DE2912483A1 (de) Beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
CH651037A5 (de) Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
US5480987A (en) 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
DD156911A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept-2-ene-2-carbonsaeure-derivaten
DE3340006A1 (de) Verfahren zur herstellung von azetidin-2-onen
DE3344317C2 (de)
DE2312041A1 (de) Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3317742C2 (de)
DE3201957A1 (de) Derivate der 7-oxo-1-azabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en-2-carbonsaeure
DE4019960C2 (de) Neue Penamderivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielles Mittel mit einem Gehalt derselben
DE2751597A1 (de) 3-(2-aminoaethylthio)-6-(1-hydroxyaethyl)-7-oxo-1-azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu hept-2-en- 2-carbonsaeure
AU598199B2 (en) Oxyimino penicillins
CH620444A5 (en) Process for the preparation of bicyclic unsaturated thiaaza compounds
CH643846A5 (en) Antibacterial penem compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased