JPS5826887A - １−，及び１，１−ジ置換−６−置換−２−カルバムイミドイル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸類 - Google Patents

１−，及び１，１−ジ置換−６−置換−２−カルバムイミドイル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸類

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JPS5826887A
JPS5826887A JP57134820A JP13482082A JPS5826887A JP S5826887 A JPS5826887 A JP S5826887A JP 57134820 A JP57134820 A JP 57134820A JP 13482082 A JP13482082 A JP 13482082A JP S5826887 A JPS5826887 A JP S5826887A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質として有用な１−１及び１．１−置換
−６−置換−２−カルバムイミドイル−１−カルバデチ
アペン−２−エム−３−カルボン酸類（１）及びその薬
学的に許容される塩、エステル、アミド誘導体に関する
：〔式中、Ｒ９及びＲ１０は水素（Ｒ９とＲ１０が同時
に水素とはならない）；置換まだは未置換の：炭素数が
１−１０個のアルキル、アルケニル、アルキニル；シク
ロアルキル環の炭素数が３−６個でアルキル部分の炭素
数が１−６個のシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルキルシクロアルキル；フェニルのようなアリー
ル；アリール部分がフェニルで脂肪族部分の炭素数が１
−６個のアラアルキル、アラアルケニル、アラアルキニ
ル；１つまたはそれ以上のへテロ原子がｏＸＮＸｓから
選ばれるヘテロアリール、ヘテロアラアルキル、ヘテロ
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルか
ら成る群から独立に選ばれ　Ｒ９及びＲ１０上の１つま
たはそれ以上の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒ
ドロキシ、炭素数が１−６個のアルキルチオ、炭素数が
１−６個のアルコキシルから独立に選ばれ；さらにＲ９
及びＲ１０はそれらが結合している炭素も含めて３−６
個の環状アルキルを形成して結合することができる〕。
Ｒ６及びＲ７は水素；置換及び未置換の：炭素数が１−
１０個のアルキル、アルケニル、アルキニル；シクロア
ルキル環の炭素数が３−６個でアルキル部分の炭素数が
１−６個のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルキルシクロアルキル；フェニルのようなアリール；
アリール部分がフェニルで脂肪族部分の炭素数が１−６
個のアラアルキル、アラアルケニル、アラアルキル；１
つまたはそれ以上のへテロ原子が０、Ｎ、Ｓから選ばれ
るヘテロアリール、ヘテロアラアルキル、ヘテロアルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから成る
群から独立に選ばれ、Ｒ６及びＲ７上の１つまたはそれ
以上の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ
、炭素数１−６個のアルキルチオ、炭素数が１−６個の
アルコキシルから独立に選ばれ；さらにＲ６及びＲ７は
それらが結合している炭素も含めて３−６個の環状アル
キルを形成して結合することができる。
Ｒ８は一般的に“カルバムイミドイル”として定義され
、次槽造式： 〔式中、環状あるいは非環状の結合子のＡ及びＲ１とＲ
２は以下で定義する〕によシ定義することができる。Ｒ
８の定義はまだ環状構造を含み、例えば次式： 〔式中、点線部はいわゆるカルバムイミドイル基の窒素
原子が上記のように環状構造の形成に参加することを示
している〕のように一般的に示すことができる。（Ｒ６
、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０と同様に）Ｒ８の代表的な特定
の具体例は、以下に一般的な意味で各成分二Ｒ８を構成
するＲ１、Ｒ２、Ａを定義する二環状もしくは非環状の
結合子であるＡＵＯ。
ＳＸＮから選ばれるヘテロ原子またはフェニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロ
アリールのような環が中間にはさまれる炭素数１−１０
個のアルキル、アルケニル、アルキニルから成る群から
選ばれ、該中間環状体はＣ１０，８１Ｎから原子を選択
しだ３−６員環で、炭素数３−６個のシクロアルキル、
シクロアルケニル；へテロシクリル；ヘテロアリール；
フェニルであり、またＡは指示したＳとＣ原子を結合す
る直接の単結合を示す。
Ｒ１及びＲ２は水素と、前記Ａに関し定義したもの：ア
ルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、
アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリールのようなものからなる群から
独立に選ばれる。
本発明の最終生成物（Ｉ）は中性もしくけ両性イオン（
分子内塩）形のいずれかで存在することに注意を要する
。両性イオン形では、塩基性官能基はプロトン化され正
の電荷を有し、カルボキシル基は脱プロトン化され負の
電荷を有する両性イオン形が通常の条件では優勢であり
、少量の無電荷で中性のものと平衡を形成している。平
衡過程は分子内酸−塩基中和反応として便利に表現され
る。中性及び両性イオン形を以下に示す。
中性形両性イオンもしくは分子内塩形 （式中、Ｂは力ルバムイミドイル基である）さらに、Ｒ
８が“カルバイミジウム”のような正の電荷を有する４
級窒素官能基を有する本発明の最終生成物Ｉは両性イオ
ン（分子内塩）形もしくは分子性塩形として存在する。
本生成物の官能基の好適な形は両性イオンもしくは分子
内塩形である。これらの形を以下に示す： 両性イオン（分子内塩）形 （式中、Ｑは４級窒素を有する官能基を示し、Ｘは米国
特許４，１９４，０４７．１９８０年３月１８日発効に
記載されているもののような薬学的に許容される陰イオ
ンであシ、参考文献により挿入する。
本発明はまた、抗生物質であり、次一般構造式（Ｉ）： 〔式中、Ｘ′は酸素、硫黄またはＮＲ’（Ｒ’は水素′
＝または炭素数１−６個の低級アルキルである）であり
；Ｒ３′は水素またはなかんずく二環性β−ラクタム抗
生物質分野において公知の薬学的に許容される塩、エス
テノ呟無水物（Ｒ３′がアシルである）、アミド基を与
えるものから選ばれ；Ｒ３′はまた容易に除去しうる保
護基である〕により示されるＩのカルボキシル誘導体に
関する。Ｒ３′の定義については以下に詳細に与える。
本発明はまだ該化合物Ｉの製造法、該化合物からなる薬
学的組成物及び抗生物質としての効果を示す際の該化合
物及び組成物の投与からなる治療法に関する。
新抗生物質に関して絶えず需要がある。残念ながら、従
来の抗生物質のいずれにおいても、選択的にしかも絶え
間ない広範囲の使用が病原菌の耐性菌を生じさせ、決定
的な効果をもたらしていない。さらに、既知抗生物質は
ある種の微生物に対してのみ効果を有するという欠点を
有している。従って、新抗生物質に対する追求が続けら
れている。
動物及び人の治療と無生物系に有用な新規抗生物質を与
えることが本発明の目的である。
これらの抗生物質はニス・アウレウス（Ｓ−ａｕｒｅｕ
ｓ　）、ストレプ、ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐ、ｐｙｏｇ
ｅｎｅｓ）、ピー、ズブチリス（Ｂ、Ｓｕｂｔｉｌｉｓ
）ようなグラム陽性細菌、イー、コリー（Ｅ、ｃｏｌｉ
　）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、プ
ロテウスモルガニ−（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉ
ｉ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ　）、クレブシイエ
ラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　）のようなグラム陰性細菌
を代表的に含む広範囲の病原菌に対し有効である。さら
に本発明の目的は該抗生物質及びその無毒性で、薬学的
に許容される塩の製造に関する化学的な方法、該抗生物
質からなる薬学的組成物及び抗生物質としての効果を示
す際の該化合物及び組成物の投与からなる治療法に与え
ることである。
本発明の化合物（Ｉ、上記）は以下の図式により便利に
製造される： 図式Ｉ 上記の反応図、図式Ｉに関して説明すると、脱離基Ｘａ
を確立する１ａから２ａへの工程は二環性ケトエステル
１ａをｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロフェ
ニルスルホン酸無水物、２，４．６−１リイソプロビル
フエニルスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ジフェニルクロ
ロホスフェート、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブ
ロモフェニルスルホニルクロリドなどのようなアシル化
剤ＲＸａ（式中、Ｘａはトルエンスルホニルオキシ、ｐ
−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ジフェニルホスホリルのような対応する脱離
基であり、常法により確立されていて当業界において既
知の他の脱離基である）でアシル化することにより行な
われる。典型的には脱離基Ｘａを確立する上記アシル化
は塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどのよう
な塩基存在下−２０から４０°の温度で０．１から５時
間行なわれる。中間体２ａの脱離基Ｘはまたハロゲンで
あることができる。
ハロゲン脱離基は１ａをφ３ＰＣｌ２、φ３ＰＢｒ２、
（００）３ＰＢｒ２、オキザリルクロリドなどのような
ハロゲン化試薬とＣＨ２α２、ＣＨ３ＣＮＸＴＨＦなど
のような溶媒中、ジインプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどのような
塩基存在下で処理することにより確立される（φ＝フェ
ニル）。
紗からＵへの反応ｔｄｐをジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキ
サメチルホスホロアミドなどのような溶媒中、約等量か
ら過剰のメルカプタン試薬Ｈ８Ｒ８（Ｒ８は上記の定義
に従う）と、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのよう
な塩基存在下−４０から２５°の温度で３０秒から１時
間処理することによシ達成される。
２２から１への最終脱保護工程は加溶媒分解または水素
添加のような常法により行なわれる。２２から１への脱
保護の条件は典型的にはｐＨ７モルホリノプロパンスル
ホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐ■７リン酸緩衝液
、リン酸水素２カリウム、炭酸水素ナトリウムなどを含
むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−エタ
ノール−水、ジオ−ｔ−サン−水、ジオキサン−エタノ
ール−水、ｎ−ブタノール−水などのような溶媒中２２
を酸化プラチナ、活性炭付パラジウム、活性炭付水酸化
パラジウムなどのような触媒存在下０から５０°の温度
で０．２５から４時間１から４気圧の水素で処理すると
Ｉを与える。Ｒ５が例えば０−ニトロベンジルのような
基である場合、光分解もまた脱保護に使用することがで
きる。
図式Ｉに関し、二環性ケトエステル１ａは次回、図式■
により得ることができる：３から４への付加は３を１，
１′−カルポニルジイミダソールなどとテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、アセトニトリルな
どのような溶媒中、０から７０℃の温度で処理し、次に
１．１から３．０当量の（Ｒ５０２ＣＣＨ２ＣＯ２）２
Ｍｇを加え０から７０℃の温度で１から４８時間処理す
ることにより行なわれる。Ｒ５残基は薬学的に許容され
るエステル部分またはｐ−ニトロベンジル、ベンジルな
どのような容易に除去しうるカルボキシル保護基である
。
ジアゾ体５は４をＣＨ３ＣＮＸＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦな
どのような溶媒中、ｐ−カルボキシベンゼンスルホニル
アジド、ｐ−トルエンスルホニルアジド、メタンスルホ
ニルアジドなどのようなアジドとトリエチルアミン、ピ
リジン、ジエチルアミンなどのような塩基存在下０−５
０℃で１から５０時間処理することにより４から得る。
環化（５から１ａまで）は５をベンゼン、トルエン、Ｔ
ＨＦ、シクロヘキサン、酢酸エチルなどのような溶媒中
ビス（アセチルアセトナト）Ｃｕ（■）［Ｃｕ（ａｃａ
ｃ）２　］、ＣｕＳＯ４、Ｃｕ粉末、Ｒｈ２（ＯＡｃ）
４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のような触媒存在下２５から１１
０℃の温度で１−５時間処理することにより行なわれる
。別法として、環化はベンゼン、ＣＣｌ４、ジエチルエ
ーテルなどのような溶媒中、０−２５℃の温度で０，５
から２時間６をパイレックスフィルター（３００ｎｍよ
り大きい波長）を通して照射することにより行なうこと
ができる〔“ＯＡＣ”＝酢酸エステル〕。
図式■に関し、以下の図、図式■が中間体３（Ｒ９置換
）で交差する： 図式■ 上記図式に関し説明すると、４−（１，２−置換−ビニ
ル）アゼチジン−２−オン、４′はＲ′−オキシブタジ
ェン、１′をクロロスルホニルイソシアナート２′と反
応させることにより得られる。反応は溶媒なしでまたは
ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メ
チレンなどの溶媒中−７８℃から２５℃の温度で数分か
ら１時間行なうことにより３′を与える。Ｒ１は目的の
反応経路（１＋２→３→４）を妨げる官能基を持たない
アルカノイルまたはアラアルカノイルのような容易に除
去可能なアシル保護基であり、Ｒ９はＩにおいて定義し
たものである。中間体３′は還元によりスルフィンアミ
ドに変換されｐＨ６−８で加水分解され４′を与える。
典型的には３′からなる反応溶液を、ｐ）１６−８で亜
硫酸ナトリウム、チオフェノールなどのような還元剤の
水性溶液（０−２５℃）と接触させる（５−３０分）と
４′を与える。
４′から５′の反応は還元であシ、好適には酢酸エチル
、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、エタノールなどのような溶媒中金属プラチナまたは
その酸化物、１０％Ｐ　ｄ／ｃなどのような水素添加触
媒存在下０から２５℃で５分から２時間、水素１から１
０気圧で水素添加させることにより達成される。
Ｒ１がアシルの場合、脱保護反応５′→６′は以下のア
ルキル化、７′→８′を可能ならしめるために通常望ま
しい。好適な脱保護法は溶媒がメタノール、エタノール
などのような低級アルカノールで、ナトリウムメトキシ
ドなどのような対応するアルカリ金属アルコキシド存在
下で行なうアルコーリシスである。典型的には反応は一
１０°から２５℃の温度で５分から１時間行なわれる。
保護基Ｒ３及びＲ２はアルキル化（７′→８′→９′）
のための適当な保護種を与えるために確立される（６′
→７′）。それらは意図したアルキル化を妨げることが
なければ、保護基の選択に関する基準はない。Ｒ３は水
素、トリメチルシリルなどのようなトリ有機シリル基、
２−テトラヒドロピラニルなどのような環状エーテルで
あることができる。Ｒ２もまた２−テトラヒドロピラニ
ルのような環状エーテルであることができ；別法として
Ｒ３及びＲ２は７ａ　のような保護種を形成して一つに
結合することができる： 例えば、７ａのような種は塩化メチレン、エーテル、ク
ロロホルムなどのような溶媒中ボロントリフルオリドエ
セレート、トルエンスルホン酸などの触媒存在下６′を
２，２−ジメトキシプロパンと−１０°から３５℃で数
分から１時間処理することによシ便利に調製される。中
間体７′は環を形成した時の６′位にモノ−あるいはジ
−アルキル化することができる。
をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ジメトキ
シエタンなどのような溶媒中リチウムジイソプロピルア
ミド、水素化ナトリウムフェニルリチウム、ブチルリチ
ウムなどのような強力な塩基と−８０℃から０℃の温度
で処理し、その上に選択したアルキル化剤、Ｒ６Ｘ（Ｒ
６は上記定義のものであり、Ｘはクロロ、ヨード、ブロ
モである；別法としてアルキル化剤はＲ６−トシレート
、Ｒ６−メシレートまたはアセトンなどのようなアルデ
ヒドもしくはケトンでもよい）を加えるとモノアルキル
体８′を与える。望むならば、ジアルキル体９′は８′
からアルキル化７′→８′をくり返すことにより得るこ
とができる。
脱保護反応９′→１０′は典型的に２５℃から７５℃の
温度で５分から３時間水性酢酸のような酸加水分解によ
り行なわれる。
酸３は０−２５℃の温度で５分から１時間、アセトンな
どの溶媒中、ジョーンズ試薬のような酸化剤で１０′を
処理することにより得られる。
ジ置換アゼチジノンカルボン酸３は３−置換−１，４−
ペンタジェンから調製することができる（図式■）。
図式■ 図式■に関して説明すると、置換アゼチジノン２″は３
−置換−１，４−ペンタジェン１″とクロロスルホニル
イソシアナートを圧力ビン中２５℃から６０℃で３−１
２日反応させることにより調製される。反応混合物はｐ
Ｈ６、５−７，５の水性亜硫酸ナトリウム溶液により０
℃から２５℃の温度で５分から６０分加水分解する。
アゼチジノン２″はｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリルなどのようなトリオルガノシリル、
または例えば３，４−ジメトキシベンジルである保護基
ＲＯを確立するために変換される（２“→３“）。
シリル保護が好適であり、典型的には２“をジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホロア
ミド、テトラヒドロフランなどのような溶媒中、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基
存在下、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、を−ブチル
ジフェニルクロロシラン、トリフェニルクロロシランな
どと−２０°から２５℃の温度で０５から２４時間処理
することによりＲｏが確立される。
３“のアルキル化が４“を与える。典型的には３“をテ
トラヒドロフラン、ニーデル、ジメトキシエタンなどの
ような溶媒中リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナ
トリウム、フェニルリチウム、ブチルリチウムなどのよ
うな強力な塩基で一８０℃から０℃の温度にて処理し、
その上に選択したアルキル化剤Ｒ６Ｘ／Ｒ７Ｘ（Ｒ６／
Ｒ７は上記定義のものであり、Ｘはクロロ、ヨード、ブ
ロモである；別法としてアルキル化剤はＲ６−トシレー
ト　Ｒ６−メシレート、アルデヒド、アセトンのような
ケトンなどでもよい）を導入しモノアルキル体４“を得
る。もし望むならば、ジアルキル体５“は４“からアル
キル化４“→５“をくり返すことにより得ることができ
る。
酸化ピ→６“は５“を塩化メチレン、メタノ−ルなどの
ような溶媒中−１００°から０℃で０１から４時間オゾ
ンで処理し、次に粗生成物を０℃から１００℃で１から
１００時間ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸
などのような酸化剤で処理することにより達成される。
６″をＯから２５℃で１０分から３時間ＭｅＯＨ中６．
０ＮＨＣｌで酸加水分解により脱保護して３を得る。
出発試薬１″に関し、その製造法はＥ．Ｂ．Ｒｅｉｄ、
Ｔ．Ｅ．Ｇｏｍｐｆが記したＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．、７４巻、６６１頁（１９５２年）；Ｒ．Ｃｉ
ｏｌａ、Ｋ．Ｌ．Ｂｕｒｗｅｌｌ、Ｊｒ．が記したＪ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２３巻、１０６３頁（１９５８年
）；及びＲ．Ｐｏｌｓｔｅｒ、Ｅ．Ｓｃｈａｒｆが記し
たベルギー特許６３２，１９３（１９６３年）に一般的
に記載されている。
図式Ｖは１″の製造の要約である。
図式Ｖに関し説明すると、ジエステル１２はジカルボン
酸１１を塩化チオニルと２時間加熱還流し、次いで８０
℃で４時間エタノールと反応させることにより得られる
。エーテル中で１２を水素化アルミニウムリチウムと４
時間加熱還流して還元後１０％ＮａＯＨで加水分解する
とジオールリを得、さらに塩化チオニルと反応させると
ジ塩素体りを得る。ジ塩素体１４をポリエチレングリコ
ール中、２−メチルキノリン、ＤＢＵ１水酸化ナト区ノ
ウムのような塩基と反応させると目的の３＝置換−１，
４−ペンタジェン１″を得る。Ｒ６とＲ７を確立するア
ルキル化及びアシル化剤 アルキル化によるＲ６及びＲ７の確立を前に示した。Ｒ
６及びＲ７の確立には別の図式がある。それは直接アシ
ル化後還元する操作を含んでいる。これらの図式は以下
（図式■のように便利に比較、統合される。以下にＲ及
びＲ７を確立するだめの適当なアルキル化及びアシル化
剤の代表的な一覧表を示す。
図式Ｖａ 〔式中、Ｒ９は以下の５種類から構成される：１）−Ｃ
Ｒ９Ｒ１ＯＣＯＯＲ；Ｒはメチル、エチル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ベンジル、トリ有機シリルなどのような保護
基であり；Ｒ９及びＲ１０は前の定義に従う（Ｒ９及び
Ｒ１０Ｈ）２）−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ＝ＣＨ２；Ｒ９及び
Ｒ１０は前の定義に従う ３）−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２０ＲＯ；Ｒ９及びＲ１０は前
の定義に従い；ＲＯはトリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルなどのようなトリオルガノシリルである ４）ＣＨ２Ｃ（ＳＲ）３；Ｒはアルキル、アリールまた
はアラアルキルであシ、その中でアルキルは炭素数が１
−６個であり、アリールはフェニルである ５）−ＣＨ２Ｃ（ＳＲ）２５ｉＲａ；Ｒは上記４）の定
義に従う〕 上記中間体１ｃ（２５）は同時係属中で普通に譲渡され
た米国特許出願番号１６３３０ＩＢ、１９８０年１０月
１７日出願に開示せられ、参考文献によりここに挿入す
る。
Ｉｃ、第１種〜第５種の３への変換は以下の反応により
達成される： １）Ｉｃ、第１種　出発物質はまずトリオルガノシリル
保護基Ｒ０を除去するためにメタノール中６．ＯＮＨα
１，０から１．５当量と室温にて１０分から２時間処理
し次に混合物を２．５　ＮＮａＯＨ２，０から３．０当
量と室温にて３０分から８時間処理しＨαで酸性とする
と３を得る。
２）Ｉｃ第２種　この変換は前記の図式■、５″→６″
→３に記した。
３）Ｉｃ第３種　　トリオルガノシリル保護基をメタノ
ール中６，０ＮＨＬＪで室温にて１０分から２時間酸加
水分解することにより除く。Ｉｃの遊離水酸基をアセト
ン中ジョーンズ試薬で室温にて１０分から１時間酸化す
ることにより３を得る。
４）Ｉｃ第４種この変換は出発物質をメタノールのよう
な溶媒中、塩化水銀、四フッ化ホウ酸銀などのようなル
イス塩基と００から６０℃の温度で１から３０分処理す
ることにより達成される。混合物の反応を炭酸水素ナト
リウムで停止させ、３のメチルニス〜 チルを得る。エステルをメタノール中２，５ＮＮａＯＨ
で室温にて３０分から８時間加水分解し、Ｈｃｌで酸性
とすると３を得る。
５）Ｉｃ第５種　出発物質はまずメタノールのような溶
媒中酸化水銀／塩化水銀と加熱還流で０．５−３時間反
応させることによりシリルラクトン中間体に変換される
。得られたシリルケトンを塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素などのような溶媒中ｍ−過安息香酸、過酢
酸、過酸化水素などのような酸化剤と加熱還流して０．
５から２４時間すると３を得る。
図式Ｖａに関し説明すると、出発物質Ｉａは環の３位で
モノ−あるいはジアルキル化することができる。ｌａの
アルキル化はＩｃを与える。典型的には、Ｉａをテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサメチルホスホロアミド
、エーテル、ジメトキシエタンなどのような溶媒中リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６．６−
チトラメチルピペリジド、水素化カリウム、リチウムへ
キサメチルジシラザン、フェニルリチウムなどのような
強力な塩基で−８０℃から０℃の温度にて処理し、その
上に選択したアルキル化剤Ｒ６Ｘ０（Ｘ０はクロロ、ヨ
ード、またはブロモである）を加える；別法としてアル
キル化剤はＲ６−トシレート　Ｒ６−メシレート、アセ
トアルデヒドのようなアルデヒドまたはケトンでもよい
が、それによりモノアルキル体Ｉｂを得る。もし望むな
らば、ジアルキル体ＩＣはｌｂからアルキル化の操作、
Ｉａ→Ｉｂをくり返し行なうことにより得ることができ
る。
最終的な６位の置換基（最終双環構造に関する命名）は
またＮ−アシルイミダゾールなどのようなアシル化剤を
用いる直接アシル化により確立することができる。該Ｎ
−アシルイミダゾールアシル化剤は以下に列挙する。
Ｒ６及びＲ７を確立するだめのこの第２の方法の詳細も
以下に記す。
以下の一覧表は上記図式Ｉａ→Ｉｂ→Ｉｃに従ってＲ６
及びＲ７を確立させるだめの有用なアルキル化剤の代表
的なものである（これは、アシル化を含む第２の方法式
■、下記、とは区別される第１の方法式■に関する）：
アルキル化剤 ＣＨ３ＣＨＯ φＣＨ２ＣＨＯ　φ＝フェニル φＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ ＣＨ２Ｏ ＣＨ３Ｉ φＣＨ２Ｂｒ ＣＨ３ＣＯＣＨ３ （ＣＨ３）２ＣＨＩ Ｎ３ＣＨ２ＣＨＯ （ＣＨａ）２ＮＣＨ２ＣＨＯ ＲＯｚＣＣＨ２Ｂｒ　Ｒ＝ＣＨ３、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルＣＦ３ＣＦ２ＣＨＯ ＲＯ２ＣＣＨ２ＣＨＯＲ＝ＣＨ３、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＯ、 ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２ＣＨＯ、 ＣＨ３ＣＨ２ＣＨＯ、 ＣＦ３ＣＨＯ、 Ｒはベンジルのような除去可能なカルボキシル保護基で
ある。
上で記したように、６位の置換基はアシル化により確立
することができる。該アシル化剤の利用は好適な出発物
質ＩｂまたはＩｃに関し以下の方法で証明される： 〔式中、Ｒ７、Ｒａ、Ｒ０は上記の定義に従う〕。
Ｒ６′はＲ６の定義に関連して定義され、前に同定した
Ｒ６残基の残りである。言葉をかえて言うと、この定義
の目的はＲ６′ＣＨ（ＯＨ）〜−Ｒ６である。特に好適
な物質１ｂはＲ７が水素でＲ６′／がメチルであるもの
である。基本的に、該１′−ヒドロキシＲ６／体１ｂは
以下の図表により得られる： 図表■のアルキル化■ａ→■ｂは先にも記したように■
ａをテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル、ヘキサメチルホスホロアミドのような溶媒中
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチル
ジシラジド、リチウム２，２，６．６−チトラメチルピ
ペリジド、水素化カリウムなどのような強力な塩基と−
１００°から−２０℃までの温度で処理し次に当量から
１０倍過剰量のアルデヒドを加えることにより達成され
る。
この反応は異性体の混合物を与え、これから望ましいト
ランス−Ｒ型のＩｂは便利にクロマトグラフィーまだは
結晶化によシ分離することができる。
中間体Ｉａは上記のように直接１ｂへ進めるが１ａ′を
経る迂回経路もとれる。Ｉａ′への直接アシル化はＩａ
をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシ
エタンなどの溶媒中リチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムへキサメチルジシラジド、リチウム２゜２．６．
６−チトラメチルピペリジドのような塩基の２当量もし
くはそれ以上と、それにＮ−アシルイミダゾールなどの
よりなアシル化剤と−１００から−２０℃までの温度で
処理することにより達成される。
この式、Ｉａ→Ｉａ′→Ｉｂ、の代表的なアシル化剤を
以下に列挙する： さらに式■に関し、還元■ａ′→Ｉｂはケトンをジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ｌ−プロ
パノールなどのような溶媒中水素化トリ（ｓｅｃ−ブチ
ル）ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
トリス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、
水素化アルミニウムリチウムなどのような還元剤と−７
８°から２５℃までの温度で反応させて達成される。反
応はヨウ化カリウム、臭化マグネシウムなどのような付
加錯化塩の存在下に便利に行なうことができる。
同様に、未分割のＩｂ（シス体及トランス体）をＩａ′
に酸化し、上記の如くＩｂは還元する： 酸化は塩化メチレン、アセトニトリルなどのような溶媒
中ジピリシンクロミウム（■）オキシド、無水トリフル
オロ酢酸−ジメチルスルホキシド−トリエチルアミン、
ピリジニウムジクロメート、無水酢酸−ジメチルスルホ
キシドのような酸化剤と−７８°から２５℃までの温度
で５分から５時間反応させることにより達成される。
前記の図式は１，１−ジ置換−６−置換−２−カルハム
イミドイル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カ
ルボン酸類■のラセミ体の合成について記している。
目的のＩの不斉合成を達成するために、アゼチジノンカ
ルボン酸のラセミ体３を、光学活性アンモニウム塩また
はエステルの分別結晶またはそのエステルのクロマトグ
ラフによる分離のような従来からの光学分割法に従って
分割する。
別法として、不斉なアゼチジノン中間体３−６（図式■
）はまた対応する未置換の不斉なアゼチジノンのアルキ
ル化を経て便利に得ることができる。不斉な前駆体２４
の製造法は公知である；（ＥＰＯ）出願番号第 ８０１０２３３８．３号（１９８０年４月３０日出願）
、米国特許出願番号第１３４，３９７号（１９８０年３
月２７日出願）“１−力ルバペネム類及びシリル−置換
ジチオアセタールを経由する中間体の製造方法”、出願
番号第１３４，３９６号（１９８０年３月２７日出願）
“１−力ルバペネム類及びトリチオルト酢酸を経由する
中間体の製造方法″を参照；参考文献によシここに挿入
する。図式■はこれらの反応を要約したものである： 図式■ 図式■に関し説明すると、アゼチジノンカルボン酸エス
テル（Ｒ＝ＣＨ３）２４をＴＨＦ、エーテルなどのよう
な溶媒中リチウムジイソプロピルアミドなμのような塩
基２−２．５当量と一７８℃から一２０℃までの温度で
１０分から３０分処理するとジアニオン中間体を得る。
得られたジアニオンをＲ９／Ｂ１０が確立されるだめの
計算量の２から１００当量の試薬（Ｒ９Ｘ、Ｒ１０Ｘ、
Ｘは脱離基である；該試薬はハロゲン化物、スルホン酸
エステル、硫酸エステルを含み、例えばヨウ化メチル、
ヨウ化エチルのようなＲ９−ハロゲン化物、Ｒ９−スル
ホン酸エステル、ジメチル硫酸のようなＲ９−硫酸エス
テル類などである）と−７８゜から２５℃までの温度で
０．５分から３時間処理し、反応を１．ＯＮ塩酸で停止
すると不斉中間体２５を得る。２５を出発物質として前
の手順をくり返すことにより、目的のジ置換アゼチジノ
ン２６を得る。１０当量のＮａＯＨ存在下２５もしくは
２６を加水分解、次に酸性の後処理を行ない不斉な１−
置換及び１，１−ジ置換体３を得る。
ＨＳＲ８試薬 本発明の前記の記載に関し、２ａから２２への変換に使
用する適当なカルバムイミドイル及びカルバムイミジウ
ムメルカプタンＨ８Ｒ８を以下に列挙する。ただしＲ８
は下式である：〔式中、Ｒ１及びＲ２はＲ８の元で初め
に定義したものに従う；上記構造中に示された２個の窒
素原子は点線により示されている環状構造中に入る；Ａ
は硫黄原子とカルバムイミドイル基の結合子である〕。
Ｒ８のすべての極限構造式をここに示すことができない
から、前記の一覧表は代表的なものであり付随する本文
と共に本発明の“カルバムイミドイル”基の定義を構成
するものであることに注意されたい。
Ｒ１及びＲ２は水素；置換及び未置換の：炭素数１−６
個の直鎖及び分岐鎖アルキル；炭素数３−６個のシクロ
アルキル；シクロアルキル部分の炭素数が３−６個でア
ルキル部分の炭素数が１−６個のシクロアルキルアル牛
ル；アル牛ル部分の炭素数が１−６個でシクロアルキル
部分の炭素数が３−６個のフルキルシクロアルキル；フ
ェニルのようなアリール；ペンシルのようなアラアルキ
ル；環構成原子が５−１０個の単環または二環構造で、
その中のへテロ原子の１つまたはそれ以上が酸素、窒素
、硫黄から選択する、例えばチオフェン、イミダゾール
、テトラゾリル、フリル、ピリジンのような（飽和及び
不飽和）へテロシクリル；直前のへテロシクリル部分及
びアルキル部分の炭素数が１−６個のへテロシクリルア
ルキルから成る群から選ばれる。
Ｒ１及びＲ２をなす上記残基の１つ捷たけそれ以上の置
換基はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニ
トロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、炭素数が１−６個の
アルコキシ及びアルキルチオ、メルカプト、炭素数が１
＝３個のパーハロアルキル、グアニジノ、アミジノ、ス
ルファモイルから成る群から選ばれる。
Ｒ１／Ｒ２の定義の中で特に好適な基は水素；置換及び
未置換の：炭素数が１−６個の直鎖及び分岐鎖アルキル
；炭素数が３−６個のシクロアルキル、シクロアルキル
部分の炭素数が３−６個でアルキル部分の炭素数が１−
６個のシクロアルキルアルキル；フェニルのようなアリ
ール、ベンジルのよりなアラアルキルであり、上記残基
上の置換基類はフルオロ、ヒドロキシ、メルカプト、炭
素数が１−３個のアルコキシ及びアルキルチオから選ば
れる。
二価で、環状もしくは非環状の結合子“Ａ”の定義にお
いて、再引用した定義の残基は左から右へ及び右から左
への両方向から読むことができることに注意されたい。
好適な結合子“Ａ　”は置換または未置換の：炭素数１
−６個の低級アルキル：炭素数３−１０個のシクロアル
キル；シクロアルキル部分の炭素数が３−６個でアルキ
ル部分の炭素数が１−１０個のシクロアルキルアルキル
；アルキル部分の炭素数が１−６個でシクロアルキル部
分の炭素数が３−６個のアルキルシクロアルキル；炭素
数２−１０個のアルケニル、炭素数３−１０個のシクロ
アルケニル；シクロアルケニル部分の炭素数が３−１０
個でアルキル部分の炭素数が１−６個のシクロアルケニ
ルアルキル；炭素８２−１０個のアルキニル；フェニル
及びナフチルのようなアリール；ベンジル、フェネチル
などのようなアリールアルキル及びアルキルアリール；
ヘテロ原子を硫黄、酸素、窒素から選びアルキル部分の
炭素数が１−６個でアリール部分がフェニルであるヘテ
ロアルキル、アルキルへテロアルキル、アリールへテロ
アルキル、アルキルへテロアリール；環構成原子が５−
１０個の単環まだは二環構造で、その中のへテロ原子の
１つまたはそれ以上が酸素、窒素、硫黄から選択する、
例えばチオフェン、イミダゾール、ピリジン、テトラゾ
リル、フリルなどのような（飽和及び不飽和）へテロシ
クリル；ヘテロシクリル部分が３−１０個の原子からな
りアルキル部分の炭素数が１−６個のへテロシクリルア
ルキルから選ばれ、上記め残基に関する１つ（またはそ
れ以上の）置換基はアミノ、ヒドロキシル、シアノ、カ
ルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、炭素
数が１−６イ固のアルコキシ、メルカプト、トリフルオ
ロメチルのようなパー八日低級アルキル、炭素数が１−
６個のアルキルチオから成る群から結合子“Ａ”の特に
好適な種類は置換及び未置換の：炭素数が１−６個の直
鎖及び分岐鎖低級アルキル、炭素数が３−６個のシクロ
アルキル；フェニル；チオフェン、イミダゾール、ピリ
ジン、テトラゾール、フランのようなヘテロシクリル；
アルキル部分の炭素数が１−３個でヘテロ原子が硫黄、
酸素、窒素であるアルキルヘテロアルキルから選ばれ、
上記残基に関する置換基類はアミノ、ヒドロキシル、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、カルボキシル、炭素
数が１−３個のアルコキシ、メルカプト、トリフルオロ
メチル、炭素数が１−３個のフルキルチオである。
その好適な−ＳＲ８基（ＨＳＲ８とし表示）の代表的な
例は以下のものである。
例 上記のように、本発明の化合物はまた一般的に次槽造式
： 〔式中、Ｘ′は酸素、硫黄、ＮＲ′（Ｒ′は水素または
炭素数が１−６個の低級アルキルである）であり；Ｒ３
′は水素、または、とりわけ二環性β−ラクタム抗生物
質業界において公知の薬学的に許容される塩、エステル
、無水物（Ｒ３′がアシル基である）、アミドを与える
ように代表的に選択されるものである；Ｒ３′はまた容
易に除去可能な保護基であることができる〕によって一
般的に表現することができる。
−ＣＯＸ’Ｒ”基の同定 本発明の化合物（上記、■）の一般的な表現における−
ＣＯＸ′Ｒ３′で示される残基はとりわけ−ＣＯＯＨ（
Ｘ′が酸素でＲ３′が水素である）及びセファロスポリ
ン類、ペニシリン類及びその母核類縁体のような二環性
β−ラクタム抗生物質業界において薬学的に許容される
エステル、無水物（Ｒ３′がアシルである）、アミド残
基をして有効であると認められているすべての残基であ
る。
適当な、しかし、典型的な保護エステルＲ３′（Ｘ＝０
）は以下の一覧表から選ばれるものを含み、これは代表
的なものである （ｉ）Ｒ３′＝ＣＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ
ｃの少なくとも１つがｐ−メトキシフェニルのような電
子供与基である。残りのＲａ、Ｒｂ、Ｒｃは水素または
有機置換基である。この型の適当なエステル基はｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニルを含む）。
（ｉｉ）Ｒ３′＝ＣＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、
Ｒｃの少なくとも１つがｐ−ニトロフェニル、トリクロ
ロメチル、０−ニトロフェニルのような電子求引基であ
る。この型の適当なエステルはｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、２，２．２−トリクロロエトキシカルボ
ニルを含む）。
（ｉｉｉ）Ｒ２′＝ＣＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ
、Ｒｃの少なくとも２つがメチル、エチルのようなアル
キル、またはフェニルのようなアリールの如き炭化水素
であり、１つ残るならその残りのＲａＸＲ５、Ｒｃは水
素である。この型の適当なエステルはｔ−ブトキシカル
ボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニル
メトキシカルボニルを含む）。
シリルエステル類。この範ちゅうに属する保護基はハロ
シランＲｆｉＳｉＸ′（式中Ｘ′はクロロまたはブロモ
のようなハロゲンであり　Ｒ４は炭素数が１−６個のア
ルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から
便利に調製することができる。
本発明の薬学的に許容されるカルボキシル誘導体は■を
アルコール類、アシル化剤などと反応させることにより
誘導される。例えば興味あるエステル類、アミド類は上
記の出発物質及び３位に−ＣＯＸ′Ｒ３′基を有する最
終生成物〔式中、Ｘ′は酸素、硫黄、またはＮＲ′（Ｒ
′はＨまたはＲ３′である）であり、Ｒ３′は炭素数が
１−６個で、直鎖または分岐鎖のアルキル、例えば、メ
チル、エチル、ｔ−ブチル等；フェナシルを含むカルボ
ニルメチル；２−メチルアミノエチル、２−ジエチルア
ミノエチルを含むアミノアルキル；アルカノイルオキシ
部分が直鎖または分岐鎖で１−６個の炭素を有しアルキ
ル部分が１−６個の炭素を有する、例えばピバロイルオ
キシメチルのようなアルカノイルオキシアルキル；ハロ
がクロロでアルキル部分が直鎖または分岐鎖で１−６個
の炭素を有する、例えば２，２．２−トリクロロエチル
のようなハロアルキル；２−プロペニル、３−ブテニル
、４−ブテニルのような炭素数が１−４個のアルケニル
；ベンジル、ベンズヒドリル、０−ニトロペンシル、ｐ
−メトキシペンシル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラ
アルキル、低級アルコキシル−及びニトロ−置換アラア
ルキル；フタリジル；ベンジルオキシメチル、（４−ニ
トロ）ベンジルオキシメチルのような炭素数８−１０個
のベンジルオキシアルキルである〕である。
上記エステル類（及びチオエステル類）に加えて、Ｘ′
がであるアミド類もまた 本発明に含まれる。該アミド類の代表的なものはＲ′が
水素及びメチル、エチルのようなアルキルから成る群か
ら選ばれるものである。
本発明の最も好適な−ＣＯＸ′Ｒ３′基は（上記構造式
■に関し）Ｘ′が酸素でＲ３′が水素；炭素数が１−４
個の低級アルキル；３−メチルブテニル、４−ブテニル
などのような低級アルケニル；ｐ−ニトロベンジルのよ
うなベンジル及び置換ベンジル；ピバロイルオキシメチ
ル、３−フタリジル；フェナシルであるものである。
Ｒ９及びＲ１０の好適な基 一般構造式（Ｉ）： において　Ｒ９及びＲ１０は以下のものが好適である： ＣＨ３ ＣＨ２ＣＨ３ ＣＨ（ＣＨ３）２ ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ ＣＨ２Ｆ ＣＨＦ２ ＣＦ３ ＣＨ２−Ｂｒ ＣＨ２−ＯＨ ＣＨ２ＯＭｅ ＣＨ２ＳＭｅ −ＣＨ＝ＣＨ２ Ｒ６及びＲ７の好適な基 一般構造式（Ｉ）： において　Ｒ６及びＲ７の好適な基は独立に以下のもの
から選ばれる： ６位の特に好適な置換基はＲ７がＨであり、Ｒ６がＦＣ
Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）−１ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−１Ｃ
Ｈ３ＣＨ２−１（ＣＨ３）２ＣＨ−、（ＣＨ３）２Ｃ（
ＯＨ）−から選ばれる。
本発明の好適な具体例は環の６位に１−ヒドロキシエチ
ル置換基を使用するものである。
以下にこれらの具体例を証明するため罠前記の記載をく
シ返す。すべての記号は以前に定義したものに従う。こ
れらの実施例は環の１位がモノ−及びジ−置換の両方の
ものである。
図式Ｉ 上記の反応式、図式Ｉに関して説明すると、脱離基Ｘ　
を確立する１ａから２ａの工程は二環性ケトエステル１
ａをｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロフェニ
ルスルホン酸無水物、２，４．６−ドリイソプロビルフ
エニルスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物、ジフェニルクロロ
ホスフェート、トルエンスルホンクロリド、ｐ−ブロモ
フェニルスルホニルクロリドなどのようなアシル化剤Ｒ
Ｘａ（式中、Ｘａバドルエンスルホニルオキシ、Ｄ−二
トロフェニルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ジフェニルホスホリルのように対応する脱離基で
あり、まだ常法により確立される他の脱離基であり、業
界においてよく知られているものである）でアシル化す
ることにより達成される。脱離基Ｘを確立する上記アシ
ル化は典型的に塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミドなどのような溶媒中ジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジンなどのような塩基存在下−２０から４０゜までの温
度にて０．１から５時間で行われる。
中間体２ａの脱離基Ｘａはまたハロゲンであることがで
きる。ハロゲン脱離基は１ａをＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３Ｃ
Ｎ、ＴＨＦなどのような溶媒中ジイソプロピルアミン、
トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの
ような塩基存在下φ３ＰＣｌ２、φ３ＰＢｒ２、（φＱ
）３ＰＢｒ２、オキザリルクロリドなどのようなハロゲ
ン化試薬と処理することにより確立される〔φ＝フェニ
ル〕。
２ａから２２の反応は２ａをジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホロアミドなどのような溶媒中炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミンなどのような塩基存在下約等量から過剰
のメルカプタン試薬Ｈ８Ｒ８（Ｒ８は上記の定義のもの
である）と−４０から２５℃の温度にて３０秒から１時
間処理することにより達成される。
２２から１への最終脱保護工程は加溶媒分解または水素
添加のような常法により達成される。２２　から■の脱
保護の条件は典型的にｐＨ７モルホリノプロパンスルホ
ン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨリン酸緩衝液、リ
ン酸水素二ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを含む
テトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフラン−エタノ
ール−水、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−
水、ｎ−ブタノール−水などのような溶媒中酸化プラチ
ナ、活性炭付パラジウム、活性炭付水酸化パラジウムな
どのような触媒存在下０から５０℃の温度にて０．２５
から４時間、ｌから４気圧の水素圧で２２を処理すると
■を与える。Ｒ５が０−ニトロベンジルのような基の場
合、光分解でも脱保護することができる。
図式■に関連して、上述の二項性ケトエステル１ａは下
記の工程、図式Ｈに従って合成される。
図式■ 上記３から４への付加は、３を１，１′−カルポニルジ
イミタプール等と例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、ジメトキシエタン、アセトニトリル等のような溶媒中
、０°ないし７０℃の温度にて反応し、次いで１．１な
いし３．０当量の（ＲＯ２ＣＣＨ２ＣＯ２）２Ｍｇを０
°ないし７０℃の温度にて１ないし、４８時間付加する
ことに、より達成される。３から４への付加は保護され
ていない出発物質３（式中Ｒ”＝Ｒ’＝Ｈあるいは部分
的に保護されだ３すなわちＲ０＝Ｈ、Ｒ０′＝トリオル
ガノシリル）を用いても同様に成される。官能基Ｒ５は
薬物上容認し得るエステル構造部分あるいは例えばｐ−
ニトロベンジル、ベンジル等のような容易に除去できる
カルボキシル保護基類である。
トリオルガノシリルという語は通常使用されている意味
を含み、オルガノ部分は１−６個の炭素原子をもつアル
キル基、フェニル基およびフェニルアルキル基から独立
に選ぶものとする。
保護基類Ｒ０′およびＲ０の除去（４から５への変換）
（Ｒ０およびＲ０′がｔ−ブチルジメチルシリルのよう
なトリオルガノシリルであるとき）は、４′を例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびジオ
キサン等のような溶媒中、例えば塩酸、硫酸、酢酸等の
ような酸の存在下０°ないし１００℃の温度にて０．５
ないし１８時間酸水性加水分解することにより成される
。
ジアゾ化合物類６は５を例えばＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ
２、ＴＨＦ等のような溶媒中ｐ−カルボキシベンゼンス
ルホニルアシト、ｐ−トルエンスルホニルアジドおよび
メタンスルホニルアジド等のようなアジドと、例えばト
リエチルアミン、ピリジンおよびジエチルアミン等のよ
うな塩基の存在Ｔ１ないし５０時間ｏ０ないし５０℃に
て処理することにより５から合成される。
閉環反応、６から１ａは６を例えばベンゼン、トルエン
、ＴＨＦ、シクロヘキサン、酢酸エチル等のような溶媒
中２５°ないし１１０℃の温度にて１ないし５時間例え
ばビスアセチルアセトナート鋼（■）〔Ｃｕ（ａｃａｃ
）２〕、ＣｕＳＯ４、銅粉末、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４ある
いはＰｄ（ＯＡＣ）２のような触媒の存在下、処理する
ことにより達成される。別法として、この閉環反応は６
を例えばベンゼン、ＣＣｌ４あるいはジエチルエーテル
等のような溶媒中パイレックスフィルターを通して０°
ないし２５℃の温度で０．５ないし２時曲光照射するこ
とにより達成される。
〔式中ＯＡｃはアセテートを意味する〕。
図式Ｈに関連して、下の工程、図式■は中間体３にて結
びつけられる。
図式■ 以下３の合成の図式■について述べる。
４．４−ジ置換１，３−オキサジン１′（ここにＲ９お
よびＲ１０は図１において示しだのと同様、またＲａお
よびＲ５は例えばメチル、エチル等のような１ないし６
個の炭素原子を有する低級アルキル基から任意に選んだ
ものである。
ＲａおよびＲｂは一緒になってスピロシクロヘキシル等
のようにスピロシクロアルキルとなる場合も含む）をエ
タノール、メタノール等のような溶媒中、−１０″ない
し５０℃の温度で１ないし６時間ジケテンと反応させる
と付加物４′　が男られる。
とのｐ−ケトアミド２′はたとえばｐ−トルエンスルホ
ニルアジド、メタンスルホニルアジドあるいはｐ−カル
ボキシベンゼンスルホニルアジド等のようなジアゾ化剤
で例えばメチレンクロライド、アセトニトリルあるいは
テトラヒドロフラン等のような溶媒中にて、例えばトリ
エチルアミン、ピリジンあるいはジエチルアミン等のよ
うな塩基の存在下１０分ないし４時間０°ないし５０℃
でジアゾ化することによりジアゾ化合物類３′が得られ
る。
この閉環反応（３′から４′）は３′を例えばベンゼン
、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサンある
いは酢酸エチル等のような溶媒中にて、２５°ないし１
１０℃の温度で１０分ないし５時間、例えば硫酸鋼（■
）、銅粉末、酢酸ロジウムあるいは酢酸パラジウム等の
ような触媒の存在下処理することにより行なわれる。あ
るいは、この閉環反応は３′をベンゼン、ＣＣｌ４ジエ
チルエーテル等のような溶媒中にて、０℃ないし２５℃
の温度で０．５ないし２時間パイレックスフィルター（
３００ｎｍより長波長）を通して光照射することによっ
ても達成される。
ケトン４′をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のような溶媒中にて、０°ないし２５℃の温度で０．５
ないし５時間、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
リチウムあるいはＫ−セレクトライト等のような還元剤
で処理することによりアルコール５′を得る。
５′の遊離の水酸基は例えば−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルあるいは０−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル等のような酸に安定な保護基にて以下のように保護
される。すなわち、例えばジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、メチレンクロライド等のような溶媒中
にて、例えばｐ−ジメチルアミノピリジン、ピリジンあ
るいはトリエチルアミン等のような塩基の存在下−２０
°ないし５０℃の温度で０．５ないし６時間、５′を１
ないし２当量のｐ−二１０ペンシルクロロホルメートの
ようなりロロホルメートと反応し６′とする。
９′から７′への変換は酸化により行なわれる。最も好
ましい酸化反応は、６′を例えばアセトン、ベンゼンあ
るいはへキサン等のような溶媒に０℃ないし５０℃の温
度にて懸濁させ、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬のよう
な酸化剤にて処理することにより達成される。
あるいは、化合物７′は、６′を０°ないし５０℃の温
度で１０分ないし１時間５０％トリフロロ酢酸／水と反
応することにより得た中間体アルコールを次いでジョー
ンズ試薬で酸化することによっても得られる。部分的に
保護された７′（Ｒ′＝ＣＯ２ＰＮＢ）も同様に、上述
の側鎖延長反応（図式■の工程３から４）の出発物質と
して用いることができる。然しなから、７′の有機溶媒
への溶解度が限られているために、好ましくはＮ、Ｏ−
ビスオルガノシリルで保護された３（Ｒ′＝Ｒ０＝トリ
オルガノシリル）あるいは０−シリルで保護された３（
Ｒ０＝Ｈ、Ｒ０′＝トリオルガノシリル）を用いた方が
良い。７′の保護基の変換は７′を例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム水溶液等のようなアルカリ水溶液
系で加水分解し、カルボン酸塩８′とし、次いで８′を
ｐ−二トロベンジルブロマイドでジメチルホルムアミド
中、室温で１ないし８時間かけてエステル化することに
より行なわれ、９′（Ｒ″はｐ−二トロペンシル基）を
与える。
９′を例えばｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリメ
チルクロロシラン等のようなトリオルガノシリルクロラ
イドと例えばトリエチルアミンあるいはジイソプロピル
エチルアミン等のような強塩基の存在の下で、例えばジ
メチルホルムアミドあるいはメチレンクロライドのよう
な溶媒中にて一２０°ないし５０℃の温度で０．５ない
し８時間反応させることになりＮ、Ｏ−共に保護きれた
化合物１０′（Ｒ０′＝Ｒ０＝トリオルガノシリル）を
得る。
９′から１０′（Ｒ０′＝トリオルガノシリル、Ｒ０−
Ｈ）への選択的な０−シリル化は上述のシリル化反応に
おいて強塩基の代わりにイミダゾールのような弱い塩基
を用いることにより達成される。（一般的に、トリオル
ガノシリル化剤の１オルカツ”部分はアルキル、曇ある
いはアラアルキル基から任意に選 ばれる。ここにアルキル基は１−６個の炭素原子を有す
る。アリール基とはフェニル基を意味する）。
１０′（Ｒ０′、Ｒ０は例えばｔ−ブチルジメチルシリ
ルのようなトリオルガノシリル基である）を例えば１０
％パラジウム−カーボン（Ｐｄ／Ｃ）あるいは酸化白金
等のような貴金属触媒の存在下、酢酸エチル、ベンゼン
等のような溶媒中で室温にて３０分ないし３時間水素添
加すると、Ｎ、Ｏ−共に保護されている酸３が得られる
。
出発物質１′（図式■）については、その合成は図式■
に要約してある。
図式ＩＶ 図式■について述べる。前出の置換基のついた１、３−
オキサジン１′（ここにＲ９、Ｒ１０、ＲａおよびＲｂ
は図式■において述べたとおりである）は以下のように
して合成した。３゜３−二置換１，５−ベンタンジオー
ル１１′を０．５ないし１．０当量のｐ−トルエンスル
ホニルクロライトと例えばジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、メチレンクロライドあるいはピリジン
等のような溶媒中、トリエチルアミンあるいはピリジン
等のような塩基の存在下、０°ないし５０℃の温度にて
０．５ないし５時間反応させることにより１２′を得る
。
このモノトシルアルコール１２′を１ないし５当量のア
ジ化ナトリウムとポリエチレングリコール（分子量２０
０ないし６００）のような反応溶媒中９０°ないし１４
０℃の温度で反応させ、この反応混合物から１ないし８
時間にわたって留出物を連続的に集めるとアジドアルコ
ール１３′が得られる。このアルコールの対応スるアミ
ノアルコールへ１１７）還元（１３’→１４′）は１３
′を例えばシクロヘキサン、メタノールあるいは酢酸エ
チル等のような溶媒中、１０％パラジウム−カーホン（
Ｐｄ／Ｃ）、パラジウムオキサイドあるいはプラチナ等
のような触媒の存在下０°ないし５０℃の温度にて、１
ないし５０気圧（ａ＋ｍ）の水素の下゛で２ないし２０
時間水素添加することにより達成される。１４′を例え
ばシクロヘキサノン、。
シクロペンタノンあるいはアセトン等のよりなケトンと
例えばシクロヘキサン、ベンゼンあるいはトルエン等の
ような溶媒中０．５ないし６時間還流しディーン・スタ
ーク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップのような装置で
水を共沸的に除々しながら縮合させると目的とする置の
縮合に用いた上述ケトンは一般式で と表わされる。ここにＲａおよびＲは上述したとおりで
ある。破線はＲａおよびＲが一緒になった場合を示す。
別法としては、このアゼチジノンカルボン酸３は３−置
換１，４−ブタジェンから作られる（図式■）。
図式■ 図式■について述べる。置換アゼチジノン２′は３−置
換１，４−ペンタジェン１″をクロロスルホニルイソシ
アナートと２５°ないし６０℃にて耐圧びん中にて３な
いし１２日間反応させることにより得られる。この反応
生成物は亜硫酸ナトリウム水溶液でｐＨ６．５ないし７
．５にて、０°ないし２５℃、５分ないし６０分間加水
分解し２″とする。
アゼチジノン２″は保護基Ｒ０を導入すべく変換される
（２″から３″）。ここにＲ０はたとえばｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェ
ニルシリルあるいはイソプロピルジメチルシリルのよう
なトリオルガノシリル基あるいはたとえば３，４−ジメ
トキシベンジル基である。シリル保護基の方が好ましい
、そして代表的にはＲ０は２″を例えばジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホロアミド
あるいはテトラヒドロフラン等のような溶媒中、１−ブ
チルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフェニルクロ
ロシランあるいはトリフェニルクロロシラン等のような
シリル化剤と−２０゜ないし２５℃の温度にて、０．５
ないし２４時間、トリエチルアミンあるいはジイソプロ
ピルエチルアミンのような塩基の存在下反応させること
により導入される。
３″をアルキル化すると４″が得られる。
一般的には３″を例えばテトラヒドロフラン、エーテル
あるいはジメトキシエタン等の溶媒中、−８０’　ない
し０℃の温度で、例えばリチウムジイソプロピルアミド
、水素化ナトリウム１．フェニルリチウムあるいはブチ
ルリチウム等のような強塩基で処理し、続いて所望のア
ルキル化剤、アセトアルデヒドを加える。
４″のフリーの水酸基は、４″をｔ−ブチルジメチルク
ロロシランおよびｐ−ジメチルアミノピリジンと例えば
ジメチルホルムアミド、アセトニトリルあるいはメチレ
ンクロライド等のような溶媒中−２０°ないし６０℃に
て０５ないし８時間反応させることにより、ｔ−ブチル
ジメチルシリルのようなトリオルガノシリル基により保
護される。
５″から３への酸化は５“をメチレンクロライド、メタ
ノール等のような溶媒中にて一１００°ないし０℃の温
度にて０．１ないし４時間オゾンと反応させ、次いで粗
生成物をｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素あるいは過
安息香酸等のような酸化剤で００ないし１００℃の温度
にて１ないし１００時間処理することにより達成される
。Ｒ”およびＲｏはトリオルガノシリルのような容易に
除去できる保護基である。
出発物質１“については、その一般的な合成法はイー・
ビー・リイド（Ｅ．Ｂ．Ｒｅｉｄ）およびティー・イー
・ゴンプ（Ｔ・Ｅ・Ｇｏｍｐｆ）によるジャーナル・オ
ブ・ゼ・アメリカン・ケミカル・ソサイテイ、第７４巻
６６１頁（１９５２）およびアール自チオラ（Ｒ，Ｃｉ
ｏｌａ）およびケー・エル・バーウエル・ジエーアール
（Ｋ．Ｌ．Ｂｕｒｗｅｌｌ．Ｔｒ．）によるジャーナル
・オブ・ゼ・オーガニック・ケミストリー。
第２３巻１０６３頁（１９５８）の雑文およびアニル・
ポルスター（Ｒ．Ｐｏｌｓｔｅｒ）およびイー・シャラ
ーフ（Ｅ．Ｓｃｈａｒｆ）によるベギー特許に記載され
ている。下記の工程図に１″の合成についてまとめてあ
る。
図式■ 図式■に関して述べる。図中のジエステル１２はジアジ
ド１１を塩化チオニルと還流下２時間反応させ、次いで
エタノールと８０°にて４時間反応させることにより得
られる。このジエステル１２をエーテル中速流下４時間
水素化アルミニウムリチウムで還元し、次いで１０％水
酸化ナトリウム水溶液で加水分解チオニルと反応により
ジクロライド１４を与える。このジクロライド１４をポ
リエチレングリコール中、２−メチルキノリン、ＤＢＵ
あるいは水酸ナトリウムのような塩基と反応させると目
的とする３−置換１，４−ペンタジェン１″が得られる
。
以上の本文（図式■〜■）において、ラセミツクな１，
１−二置換−６−〔１−ヒドロキシエチル〕−２−カル
バミミドイル−１−力ルバデチアペン−２−エム−３−
カルボン酸類■の合成について記述した。
最終生成物■の好ましい立体配置は下図に示してある。
中間体３の段階における相当する立体配置は次の図に示
してある。
■の不斉合成については、ラセミツクなアゼチジノンカ
ルボン酸３（Ｒ０′およびＲ０は水素あるいは保護基で
ある。図式■を参照されたい）は例えば光学活性なアン
モニウム塩あるいはエステルとして、その分別再結晶あ
るいは上記エステル類のクロマトグラフィーによる分離
のような通常の光学分割法に従って分離される。
あるいは、不斉なアゼチジノン中間体）−６（図式■参
照）は無置換の不斉なアゼチジノン２７．３１および３
５のアルキル化により都合良く合成してもよい（下の図
式■■に示す）。不斉な前駆体２４および３２は公知化
合物である。図式■■にこれらの反応がまとめてある。
図式■■ 図式■■に関して述べる。アゼチジノンカルボン酸塩２
４の遊離のヒドロキシ基は２４を１ないし２当量のｔ−
ブチルジメチルクロロシランのようなトリオルガノシリ
ル化剤と例えばジメチルホルムアミド、メチレンクロラ
イド等のような溶媒中、２ないし５当量のイミダゾール
存在下室温で１ないし８時間反応させることにより、選
択的に保護されて、２５を与える。（ここに例えばＲ−
メチル、Ｒ０′＝ｔ−ブチルジメチルシリル）。２５を
−７８℃窒素気流下例えばテトラヒドロフラン、エーテ
ル等のような溶媒中１０ないし３０分間、リチウムジイ
ソプロピルアミド等のような塩基で処理するとジアニオ
ン中間体が得られる。このようにして生成したジアニオ
ンは次いでＲＱ／Ｒ１０を導入するのに必要量の２ない
し１００当量の試薬（Ｒ９ＸおよびＲ１０Ｘ、ここにＸ
は脱離基である）で、−７８°ないし−２５℃にて０．
５分ないし３時間処理する。この反応を次いで１．０規
定塩酸で処理するとキラルな化合物類２６が得られる。
（ここでＲ９Ｘ／Ｒ１０Ｘのような試薬はハライド類、
スルホネート類およびサルフェート類を含む。例えばＲ
９ハライドとしてはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、Ｒ９
スルホネートあるいはサルフェートとしてはジメチル硫
酸等のようなものが挙けられる）。出発原料として２６
を用いて上記の反応を繰り返すことにより、目的とすを
１当量の水酸化ナトリウムの存在の下で加水分解し、酸
性にて後処理するとキラルな物質３が得られる。
３５が、上に述べた方法で合成できる。３３から３４へ
の変換に際しては、一般的に更にもう１当量の塩基が必
要であることに気をつけられたい。
本発明の化合物類（■）は種々のグラム陽性およびグラ
ム陰性のバクテリア・に対して活性のある有用な抗生物
質である。従ってヒトおよび獣医用薬物として使用され
得る・抗佑物質工に対して感受性の高い代表的な病原菌
にはスタフイロコ力ス　アウレウス（Ｓ　ｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、エスシエリヒア　コーリ
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、クレブシイラ
　ノイモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）、バシルス　サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　
５ｕｂｔｉｌｉｓ）、サルモネラ　チホサ（Ｓａｌｍｏ
ｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｏｓａ）、プソイドモナス（Ｐｓ
ｕｅｄａｎｏｎａｓ）、およびバクテリウム　プロテウ
ス（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｒｏｔｅｕｓ）が含まれる
。本発見の抗バクテリア剤は薬物としての使用に限られ
るものではなく、産業のいかなる分野に炉いても使用さ
れよう。例としては動物用飼料への添加剤、食物の保存
用、殺菌消毒剤、あるいはバクテリアの成育の制御が望
まれる上記以外の産業システムにおいての使用が考えら
れる。あるいは医および歯科用膏剤に有害なバクテリア
が成育するのを防ぐあるいは抑えるために本抗生物質を
水に対して１／１０７から１／１０４にわたる濃度で水
溶液としても用いられよう。あるいは更に有害なバクテ
リアの成育を禁じるためにたとえば水溶性ペイントある
いはペーパーミルのホワイトウォーターなどへの工業的
な応用においての殺菌薬としての使用も考えられる。
本発見の物質類は医薬製剤のいかなる方式においても使
用される。それらはカプセル、あるいはパウダー、又溶
液あるいは懸濁液の形においても使用できる。それらは
いかなる投与形式においても使用できる。すなわち経口
投与、局所投与あるいは（静脈注射および筋肉注射を含
む）注射による非経口投与が可能であろう。
経口投与用のタブレットおよびカプセルは常用量投与形
式がよいであろう。そしてこれらは通常使用されている
賦形剤類を含む。すなわち例えばシロップ、アカシア、
ゼラチン、ソルビトール、トラガカンスあるいはポリビ
ニルピロリドンのような結合剤、例えばラクトース、シ
ュガー、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビト
ールあるいはグリセリンのような希釈剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
あるいはシリカのような潤滑剤、例えばボテ１スターチ
のような崩解剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような適当
な湿潤剤などを含む。
タブレットは通常の方法に従って外皮で被ってもよい。
経口溶剤は水溶性あるいは油性懸濁液捷たは溶液の形で
あるが又は乾燥したものとして与え使用時に水あるいは
適当な賦形薬と再度混合する形でもよい。このような水
溶性製剤は例えばソルビトール、メチルセルロース、グ
ルコース／シュカーシロップ、ゼラチン、ハイドロキシ
エチルセルロースあるいはカルボキシメチルセルロース
のようなケンダク剤のような通常使用される添加剤を含
む。生薬は通常の生薬基剤、例えばココアバターあるい
は他のグリセライド類を含む。
好ましい投与形式である注射投与の組成は常用投与量単
位アンプルあるいは多重投与容器製剤とされよう。この
組成は懸濁液、溶液あるいは乳濁液状で水溶性あるいは
油水賦形薬にとかす形とし、適当な処方上の薬物を含ん
でよい。あるいは活性な成分は使用時に滅菌水のような
適当な賦形薬と再配合する粉末製剤としてもよい。
この組成は鼻、咽喉あるいは気管支の粘膜を通して吸収
されるのに適当な形式に製剤してもよく、液体スプレー
、吸入剤、トローチ剤あるいは咽喉塗布剤の形式の製剤
が便利であろう。耳や目の治療には、溶液状あるいは半
固体状形式が適当であろう。局所投与には親油性あるい
は親水性基剤と混合し軟膏、クリーム、ローション、塗
布剤あるいはパウダーとして処方されよう。
投与量は投与形式および投与回数のみならず治療する対
象の状態と大きさに多いに依存する。一般的な感染症に
は非経口的注射投与が好ましい。しかしながらこの点に
関しては抗生物質によく知られた治療の原理に従がつて
医師の通常一般の裁量にまかされる。一般的には、１日
の投与量は１回ないし数回にわけて治療対象の体重１Ｋ
ｇ当たり活性成分約５ｍｇないし約６００ｍｇを含むも
のとする。治療対象の感染の性質および個性は別にして
、詳しい投与量に及ぼす他の要因本発明上選ばれた化合
物（Ｉ）の分子量があげられる。
単位投与量当りのヒトへの投与のためる組成物は、液体
であれ固体であれ、０．１％から９９％の活性成分を含
むことができるが、好ましくは１０−６０％が良い。上
記組成物は一般的に約１５ｍｇないし約１５００ｍｇの
活性成分を含む。然しなから、好ましくは２５０ｍｇか
ら１０００ｍｇの投与量を用いるのがよい。非経口投与
においては単位投与量は普通には純粋な物質■を滅菌水
溶液として用いるか、あるいは溶液として使用できる可
溶な粉末の形式とする。構造式■に示された双性イオン
化合物類については、一般的にはその溶液のｐＨは双性
イオン等電点に相当するのがよい。しかしながら溶解度
および安定度の個々の性質を考えて、これらの水溶液の
ｐＨをその物質の等電点以外、たとえば５．５ないし８
．２にする必要がある場合もある。
上に述べた本文の記述およびはっきりと明示されたカル
バペナム抗生物質の全合成の概要反応図において、詳し
い反応のパラメーターの選択にかなりの寛容度があるこ
とに理解を示して欲しい。この寛容度及びおうようさは
一般に種々の溶媒糸、温度範囲、保護基類および使用す
る試薬類の性質の範囲の列挙により示されている。更に
ある一連の反応において個々の工程からなる合成スキー
ムの記述が記載の簡明きにおいて必要以上に複雑である
ことにも理解を示して欲しい。なぜならば機械的に切断
させたスキームが一つの統一した合成スキームを表わし
ており、実際の合成においては、あるステップは実質的
に合成の進行を変えることなしに、合併したり、同時に
行なったり、あるいは逆方向に行なったり出来ることは
認識されるであろうから。
次に実施例を挙げて全合成を詳しく述べる。
ただし、この目的は全合成を更に示すことであり実施例
だけに限定されるものではない。
温度は℃にて表わしてある。
実施例セクション第１部 実施例１ ３の合成（方法■） ステップＡ メカニカルスターラーの付いた１０００ｍｇの３頚フラ
スコに３００ｍｌのピリジンおよび２，２−ジメチル−
１，３−プロパンジオール７５１を加える。このフラス
コを水浴中に置きピリジン４８７ｍｌ中ｐ−トルエンス
ルホニレグロライト１３７．３ｇを滴下ロートからフラ
スコに滴下する。この混合物を０℃で一晩攪拌する。
１００ｍｌの水および粉砕した氷にて水解し、次いで濃
塩酸にて酸性にする。この混合物を１．０ｌのエーテル
で抽出し、有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで真空下蒸発させると生成物２が得られる（１７４
ｇ）。
ステップＢ 上記トシレート３７ｇ、アジ化ナトリウム２７．９ｇお
よびポリエチレングリコール（分子量４００、１００ｍ
ｌ）を蒸留ヘッドのついだ５００ｍｌの丸底フラスコに
加える。この混合物を減圧下（２−１０ｍｍＨｇ）３時
間１３５℃で加熱する。生成物は無色の油状物質として
集められる。６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、０．９５
（ｓ）、２７０（幅広いＳ）、３．２１（ｓ）および３
．３８（ｓ）。ＩＲ（直接法）２１００ｃｍ−１（Ｎ３
）。
ステップＣ 上記アジドプロパノール（３７，８２）を１２０ｍｌの
シクロヘキサン中１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ／
Ｃ）２ｇの存在下４０ｐｓｉの水素加圧下で３時間水添
する。この混合物をロ過し触媒を除き真空下蒸発させる
と３５．７ｇの生成物４が得られる。６０ＭＨｚＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）０．８５（ａ）、２．６２（ｓ）、２．
７０（ｓ）および３．４０（ｓ）。
ステップＤ 上記アミノアルコール４（７５ｇ）およびシクロヘキサ
ノン（９０ｍｌ）をシクロヘキサン（４００ｍｌ）中に
て加熱還流する。縮合反応により生成する水をティーン
スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップにより連続
的に除去する。
４．５時間後にこの混合物を真空上蒸発させる。
続いて蒸留すると９４２の生成物５を得る。
６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９０（ｓ）、１．
５０−２．１０（ｍ）、２．６２（ｓ）および３．４０
（ｓ）。
ステップＥ 上記出発原料５（１７．０ｇ）をエタノールに溶かしジ
ケテン（８．０１ｍｌ）と混合し、次いで４時間２５℃
で攪拌する。この混合物を真空上蒸発させ得られた粗生
成物をシリカゲルカラム（４．４Ｘ３０ｃｍ）で精製す
る。３５％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出すると目
的物６（８．３ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｅ２６７（Ｍ＋）
、２５２（Ｍ＋−１５）、２２４（Ｍ＋−４４）。６０
ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．００（ｓ）、２．２４
（ｓ）、３．０３（ｓ）、３．３６（ｓ）および３．４
１（ｍ）。
ステップＦ 上記β−ケトアミド６（８．３ｇ）をアセトニトリル（
６２ｍｌ）中エタノール（４．８ｍｌ）およびポリマー
ＳＯ２Ｎ３（１４ｇ）で２５℃１２時間処理する。この
混合物をロ過しポリマーを除き口液を真空上蒸発させる
と生成物７を得る。■Ｒ（ＣＨＣｌ３）２１２８（Ｎ２
）および１６４４ｃｍ−１。
６０ＭＨｚ、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．０２（ｓ）、１
．４０−２．２０（ｍ）、１．３４（ｓ）、３．１７（
ｓ）および３．２４（ｓ）。
ステップＧ 上記ジアゾ化合物７（９４ｇ）を９４０ｍｌの５０％酢
酸エチル／シクロヘキサンに溶解し、酢酸ロジウム２７
０〜の存在下、６時間加熱還流する。この混合物を水お
よび食塩水で洗浄し有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し次いで濃縮する。
シリカゲルカラム（３．２×８インチ）で精製し、５０
％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出すると生成物８（
９４ｔ）を得る。ＭＳ２６５（Ｍ＋）、２２２（Ｍ＋−
４３）。６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９０（ｓ
）、１．０７（ｓ）、１．５０−２．２０（ｍ）、２．
３５（ｓ）および３．４０−４．６０（ｍ）。
ステップＨ 上記ケトン８（３，３９ｇ）を３５ｍｌ無水エタノール
中水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｇ）と０℃で５０
分間反応させる。次いで水１ｍｌを加え、２５℃で３０
分間攪拌する。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶
液を有機層が透明になるまで加える。この混合物をロ過
し沈澱物を除き、次いで真空下蒸発させる。この粗生成
物を酢酸エチルに再び溶解し、水および食塩水で洗浄す
る。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮す
る。シリカゲルカラムでクロマト精製すると５０％酢酸
エチル／シクロヘキサン溶出により生成物９（１．４０
ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｅ２６７（Ｍ＋）、２２４（Ｍ＋
−４３）、１８０（Ｍ＋−８７）。３００ＭＨｚＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）０．８６（ｓ）、０．８８（ｓ）、０．
７０（ｓ）、１．０８（ｓ）、１．１５（ｄ）、１．１
７（ｄ）、１．３０−２．９０（ｍ）、２．９５（ｍ）
、３．１１（ｄ）、３．２９（ｄ）、３．３５（ｄ）、
３．５７（ｄ、ｄ）、４．０５（ｍ）および４．１５（
ｍ）。
ステップ■ 上記アルコール９（１６．１ｇ）を３０９ｍｌのメチレ
ンクロライドに溶解する。この溶液をメタノール・ドラ
イアイス浴にて−２０℃に冷却し、４−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン（１０．３ｇ）およびｐ−ニトロベン
ジルクロロホルメート（１９．５ｇ）を加える。この混
合物を冷却器をはずして、４時間攪拌し、次いで２００
ｍｌの０．１規定塩酸で水解する。有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いでシリカゲルカラム（３
．２×１２インチ）にてクロマト精製する。３０％酢酸
エチル／シクロヘキサン溶出にて２２．０２の生成物１
ｏを得る。
ＭＳｍ／ｅ４４６（Ｍ＋）、４１８（Ｍ＋−２８）。３
００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．８２（ｓ）、０．
８４（ｓ）、１．０６（ｓ）、１．４２（ｄ）、１．４
５（ｄ）、１．５０−２．００（ｍ）、３．５０−３．
６５（ｍ）、５．１２（５重線）、５．２８（ｄ）、５
．３３（ｄ）、７．６０（ｍ）および８．３０（ｍ）。
ステップＪ 二環性アゼチジノン７′（６．０ｇ）をアセトン６０ｍ
ｌ中４規定ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（９．４ｍｌ
）と０℃で３０分間反応させる。この反応を１ｍｌのイ
ンプロパツールで０℃にて１０分間処理し、次いで２５
０−の酢酸エチルと混合し、水および食塩水で有機層の
青色が消えるまで洗浄する。この有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空下蒸発させると粗生成物が
得られる。これをシリカゲルカラム（４．４×１０ｃｍ
）により精製すると、酢酸エチル溶出により３．１ｇの
８′が結晶性固体として得られる。
ステップＫ 上記アゼチジノンカルボン酸８′（３．０ｇ）を５０ｍ
ｌの水に懸濁させる。この混合物を攪拌下２５規定水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨを１２．０に保ちながら、室
温で３０分間処理する。このようにして得られた溶液を
２５規定塩酸でｐＨ７．５まで中和する。この混合物を
酢酸エチルで抽出した後、水層を濃縮し凍結乾燥すると
白色固体生成物９′が得られる。
ステップＬ 上記アゼチジノンカルボン酸ナトリウム塩９′（２．２
ｇ）およびｐ−ニトロベンジルブロマイド（２．９４ｇ
）をジメチルホルムアミド（２９．３ｍｌ）中室温で５
時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し水およ
び食塩水で洗浄する。有機層を分離し硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させて得られた粗生成物をＴＬＣ板上で
５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで展開し精製すると
生成物１０′が得られる。
ステップＭ 上記エステルをジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）中ｔ
−プチルジメチルグロロシラン（２．４９ｇ）およびト
リエチルアミン（４．６１ｍｌ）と共に室温で一晩攪拌
する。この混合物をロ過し沈澱物を除き、真空下蒸発さ
せて得た粗生食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し０．５ｍｌに濃縮する。次いでＴＬＣで３０％酢、酸
エチル／シクロヘキサンで溶離し精製すると目的物１１
′を得る。
ステップＮ 上記ビス−シリルアゼチジノンエステル１１′（１．６
０ｇ）を酢酸エチル３０ｍｌ中にて１０％パラジウム−
カーボン（Ｐｄ／Ｃ）０．３２ｇと共に５０ｐｓｉの水
素加圧下３０分間水素添加する。この混合物を口過し触
媒を除き、触媒はメタノールで洗浄する。このメタノー
ルおよび酢酸エチル溶液は混合し、真空下蒸発させると
白色固体が得られる。この粗生成物は再び酢酸エチルに
溶解し０．１規定塩酸で洗浄する。有機層を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると白色固体Ａが得ら
れる。
実施例２ ３の調製（方法■） ステップＡ ３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエンの調製 実験方法ａ β、β−ジメチルグルタリックアシド（１，０モル）を
塩化チオニル（６８％過剰）と２時間還流する。過剰の
塩化チオニルを除去した後、無水エタノール（１０９％
過剰）をゆっくりと加える。この混合物を３時間還流し
、次いで蒸留により生成物、ジエチルβ、β−ジメチル
ゲルタレート（９８％収率）を集める。
水素化リチウムアルミニウム（２４Ｍのエーテル（８６
０ｍｌ）懸濁液に、激しく攪拌しながら、上記ジエチル
β、β−ジメチルグルタレート（１２４ｇ、２５０ｍｌ
のエーテル溶液）をゆっくりと加える。この混合物を６
時間還流し、室温にまで冷却する。水（２５ｍ）をゆっ
くりと加える。この混合物は次いで透明な有機層が得ら
れるまで１０％水酸化ナトリウムで処理される。この有
機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空
下蒸発させるとジオールが油状物質として得られる（９
０％収率）。この３，３−ジメチル−１，５−ペンタン
ジオール（０．５モル）を塩化チオニル（１，０５モル
）で還流下３時間処理する。
過剰の塩化チオニルを真空下除去すると、３゜３−ジメ
チル−１，５−ジクロロペンタンが得られる（９０％収
率）。
３，３′−ジメチル−１，５−ジクロロペンタン（４１
１Ｆ）を水酸化ナトリウム４８２およびポリエチレング
リコールテトラマー４Ｏｆの混合物に１７０℃にてゆっ
くり加える。この混合物の蒸留により３，３−ジメチル
−１，４−ペンタジェン（６６％）を得る。
ステップＢ ３．３−ジメチル−１，４−ペンタジェン（９６２）お
よびクロロスルホニルイソシアネート＋１４．２ｆ）を
封管中室部で６日間放置する。この混合物をメチレンク
ロライドで希釈し、これを２０７の亜硫酸ナトリウムお
よび５０２のリン酸１水素カリウムを含む水溶液に攪拌
下３０分間ゆっくりと加える。有機層を分離し硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒留去により得られた粗生成物
をシリカゲルＧＦを用いクロマト精製を行なうと酢酸エ
チル溶出により２′を得る。
ステップＣ ４−（１−メチル−プロピ−２−エン）−アゼチジン−
２−オン（６．５４ｇ）およびトリエチルアミン（１２
ｍｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液に水冷、攪拌下
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７．５１ｇ）を一度
に加える。この混合物を０°ないし５℃の温度で１時間
攪拌し、次いで室温にまで昇温する。大部分の溶媒を真
空下留去して得られだ残分をジエチルエーテルと水とで
分配する。エーテル層を２．５規定塩酸（５０ｍｌ）、
水（３×５０ｍｌ）および食塩水の順で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ロ過後真空下溶媒留去により得た
粗生成物をシリカゲルクロマトにより精製（石油エーテ
ル中２０％エーテルにて溶出）すると３′が得られる。
ステップＤ ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（２６，２５ミリモル
）を注射器を用いてゆっくりとジイソプロピルアミン（
２６，５５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１０
０ｍｌ）溶液に−７８℃にて加える。この溶液を１５分
間攪拌した後、３′（２５．０ミリモル）の無水テトラ
ヒドロフラン（２５ｍ）溶液を加える。この溶液を−７
８℃にて１５分間攪拌し、注射器でアセトアルデヒド（
７５ミリモル）を加え、この溶液を−７８℃にて５分間
攪拌する。鉋和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍ）を注
射器で加え、この混合物は室温にまで昇温させ、次いで
エーテル（２５０ｍｌ）で希釈し２．５規定塩酸（２×
５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、食塩水の順で洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空下溶媒を留去し得られ
た残分をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する（
１：１．エーテル：石油エーテルで溶出）と目的物４′
が得られる。
ステップＥ ０℃にて上記アルコール４′（５．００ｇ）をジメチル
ホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン（７．５１ｇ）およびトリエチルアミン
（１２ｍｌ）で処理する。
この混合物を攪拌しながら２時間かけて室温まで温度を
上げる。次いで固体をロ過により除き、真空下蒸発させ
て得た油状残分を再度酢酸エチルに溶解し０．１規定塩
酸、水、食塩水の順に洗浄する。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥し真空下蒸発させるど目的物５′が
得られる。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で
粗生成物を精製する（２０％酢酸エチル／シクロヘキサ
ン）と５′が得られる。
ステップＦ ５′（３．０ミリモル）の無水メチレンクロライド（３
０ｍｌ）溶液を−７８℃（ドライアイス−アセトン）に
冷却し、反応混合物が青色になるまでオゾンガスを通じ
る。オゾンの流れを止め反応液の青色が消えるまで窒素
を通じる。
固体のｍ−クロロ過安息香酸（３．０ミリモル）を加え
、冷却溝をとり除く。この反応混合物が室温になったと
き、フラスコに還流冷却器をつけて、３日間加熱還流す
る。真空下溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（メチレンクロライド中２％の氷酢酸
で溶出）で精製すると３′が得られる。
実施例３ １ａの調製 ステップＡ： ＰＮＢ−パラ−ニトロベンジル Ｎ、Ｏ−ビス−シリルアゼチジノンカルボキシリツクア
シド（５００ｍｇ）をアセトニトリル（１４．８ｍｌ）
中に懸濁し、１．１′−カルボニルジイミタゾール（２
２９．６ｍｇ）で処理し、室温で３０分間借拌する。さ
らにその混合物をパラ−ニトロベンジルマロネートマグ
ネシウム塩（１．１８ｇ）で処理し、６０℃で３時間加
勢する。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、次いで塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗生成物を
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（７５％酢酸エチル
／シクロヘキサン）で精製し、生成物２′を０．５０ｇ
得る。
ステップＢ： メタノール（１６ｍｌ）中のビス−シリルβ−ケトエス
テル２′（６６７ｍｇ）を、６Ｎ−塩酸と共に室温で２
時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ
のリン酸ナトリウム緩衝液、次いで塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、真空下に溶媒を蒸発させると
、粗生成物０．６ｇが得られる。粗生成物を１００％酢
酸エチルで溶出するＴＬＣで精製し、生成物３を得る。
ステップＣ： β−ケトエステル３′（２７０ｍｇ）を、３．２ｍｌの
アセトニトリル中、パラ−トルエン−スルホニルアジド
（１．１１ｇ、３．３３ミリ当量／ｇ）、トリエチルア
ミン（０. ３１ｍｌ）と共に２５ｍｌの丸底フラスコに
用意する。混合物を窒素雰囲気下に室温で１時間攪拌す
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、水次いで食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗生成物を、５０
％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するＴＬＣで精製
し、４′を得る。
ステップＤ： ジアゾβ−ケトエステル４′（３８．６ｍｇ）をトルエ
ン（１ｍｌ）中、酢酸ロジウム（１．７ｍｇ）の存在下
で８０℃で加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水
次いでブラインで洗浄する。有機層を分離して、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させると、ビシクリ
ックケトエステル１ａを得る。
実施例４ キラル合成 ステップＡ： キラルな上記出発物質１（０．９４ｇ）、塩化メチレン
（８．２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３４ｇ
）及びギ酸（１．１５ｇ、９７％）を窒素雰囲気下に５
０ｍｌの三つロフラスコに入れる。得られた溶液にシイ
ソプロピルアゾジ力ルポキシレート（２，５１９）’に
ゆつ〈シと滴下する。さらに混合物を室温にて一夜攪拌
する。：薄層クロマトグラフィ（ｔＬＣ）上で出発物質
が全て消費されたことを示す。
混合物を０℃に冷却し、メタノール（１１．４８ｍｌ）
、水（４．９ｍｌ）及び濃塩酸（１．７ｍｌ）と共に２
時間処理し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機層を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮して生成物
呈を得る。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の遊離ハイドロキシ
アゼチジノン２（３７４ｍｇ）をイミダゾール（６８８
ｍｇ）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６０３ｍｇ
）で室温で７時間反応させる。混合物を真空下に蒸発さ
せ、残留物を再び酢酸エチル中に溶解し、１Ｎ−塩酸、
水、次いで塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した後、真空下に蒸発させると、３が
得られる。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１２．５ｍｌ中のジイソ
プロピルアミン（１．６８ｍｌ）を窒素雰囲気下に−７
８℃で１０分間ｎ−ブチルリチウム（１２．５ｍｌ、１
．６Ｍヘキサン溶液）で処理する。得られた溶液に３（
ＴＨＦ５ｍｌ中１．５１ｇ）のＴＨＦ溶液を滴下し、混
合物を２０分間攪拌し、次いでヨードメタン（１．８７
ｍｌ）で処理する。−７８℃で４０分間攪拌した後混合
換金０℃まで加温し、次いで０．１Ｎ−塩酸で加水分解
する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次い
で塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、真
空下に蒸発させると土の混合物２．１ｇが得られる。
ステップＤ： テトラヒドロフラン６．３ｍｌ中のジイソプロピルアミ
ン（０．８４ｍｌ）を窒素雰囲気下に−７８℃で１０分
間ｎ−ブチルリチウム−（６．３ｍｌ、１．６Ｍへキサ
ン溶液）で処理する。得られた溶液に４（ＴＨＦ５ｍｌ
中０．７５ｇ）のＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を２０分
間攪拌し、続いてヨードメタン（０．９９ｍｌ）で処理
する。−７８℃で４０分間かくはんした後、混合物を０
℃まで加温し、次いで０．１Ｎ−塩酸で加水分解する。
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水次いで塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、真空下に蒸
発させると、５を得る。
ステップＥ： メタノール（５ｍｌ）中のメチルエステル５（１．０ｇ
）を室温で５時間、水酸化ナトリウム浴液（２５−Ｎ、
１．４ｍｌ）で処理する。混合物を１Ｎ−塩酸でｐＨ１
．０まで酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮後生成物
見を得る。
ステップＦ： 上記カルボキシリックアジド６（３００ｍｇ）をアセト
ニトリル中に懸濁し、室温で３０分間１，１′−カルボ
ニルジイミダゾール（１９４．６ｍｇ）で処理する。こ
の混合物は５分以内で均一になる。得られた溶液にマグ
ネシウムパラ−ニトロベンジルレート（１．００ｇ）を
滴下し、さらに６５℃で３時間加熱する。最終反応混合
物を真空下で蒸発させ、油状の残留物を得る。この残留
物を再び酢酸エチル１０ｍｌ中に溶解し、水、次いで塩
水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、真空下に蒸発させ生成物７を得る。
ステップＧ： 出発物質７（４００ｇ）を４ｍｌのメタノールに溶解し
、室温で８０分間、６Ｎ−塩酸（０．４１ｍｌ）で処理
する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１ＮｐＨ
７．０のリン酸緩衝液、次いで塩水で洗浄する。有機層
を分離し硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に蒸発さ
せると、固体として粗生成物得る。この粗生成物を石油
エーテル中に析出させた後ろ過して８を得る。
ステップＨ： ３．２ｍｌのアセトリトリル中に溶解したβ−ケトエス
テル８を、アンバーライトＸＥ−３０１−ＳＯ２Ｎ３（
１．５ｇ、Ｎ３／ｇの３．３３ミリ当量）とトリエチル
アミン（０．４６ｍｌ）と共に室温で１．５時間穏やか
に攪拌する。混合物とポリマービーズを用いてろ過し、
ろ液を真空下に蒸発させ、生成物９を得る。
ステップＩ ジアゾ化合物９（１４５ｍｇ）をトルエン４．１ｍｌと
酢酸エチル２．５ｍｌに溶解し酢酸ロジラム（２．９ｍ
ｌ）の存在下に１５分間８０°〜８５℃の温度で加熱す
る。この溶液を室温にまで冷却し、酢酸エチル１０ｍｌ
で希釈し、水次いで塩水で十分に洗浄する。有機層を分
離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後真空下に蒸発さ
せると、生成物１０を得る。
アセトリトリル（０．４７ｍｌ）中のビシクリックケト
エステル１ａ（３３．３ｍｇ）を窒素雰囲気下０°Ｃで
ジフェニルクロロホスフェート（２０．９７μｌ）で処
理し、３０分間０℃で攪拌する。この混合物に、Ｎ，Ｎ
−ジメチルメルカプトアセトアミジンハイドロクロリド
（１８．６８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２
４．３μｔ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０
．２０ｍｌ）溶液を加え、０℃で１分間攪拌する。得ら
れた混合物を１０ｍｌのエーテルと混合し、遠心によっ
て油状生成物を分離し、続いてＴＨＦ３．７２−とｐＨ
７．０のリン酸ナトリウム緩衝液２．８０ｍｌ中に再び
溶解する。得られた溶液を１０％パラジウム／カーボン
（Ｐｄ／Ｃ）５０．０ｍｇの存在下に、５０ｐｓｉの水
素加圧下で室温にて３０分間水素添加する。さらに５０
ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物をさらに３０分間
水素添加した後、触媒をろ過して除く。ろ液をエーテル
で抽出し、４ｍｌまで濃縮した後、ドウウエックス−５
０×４（Ｎａ＋サイクル）のカラム（２．２×６ｃｍ）
でクロマトグラフィーに付して、イオン交換水で溶出し
て生成物Ｉを得る。得られた水溶液を凍結乾燥して生成
物Ｉを得る。
実施例６ Ｈ＝ｔ−ブチル（ジメチル）シリル Ｂｚ＝ベンジル 上記出発物質１（２１０ｇ）を、ＤＭＦ中ｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン（１．２９ｇ）とイミダゾール（１
．４６ｇ）で室温で３時間処理する。混合物を真空下に
蒸発させ、得られた残留物を再び酢酸エチル中に溶解し
、水、次いで塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、真空下に蒸発させると、２が
得られる。
実施例７ ジイソプロピルアミン（１６８．２μｌ）をＴＨＦ（０
．８４ｍｌ）中窒素雰囲気下に−７８℃で１０分間ｎ−
ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．１３ｍｌ）で処理する
。得られた溶液に１（０．２ｍｌＴＨＦ中２８０ｍｇ）
を加える。土を加えていくと溶液はしだいに深赤色を帯
びてくる。この混合物を２０分間攪拌した後、ヨードメ
タン（０．７ｍ）を加え、引き続き４０分間−７８℃で
攪拌した後、混合物を室温にまで加温する。得られた混
合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で加水分解し、酢
散エチルで名訳する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、真空下に蒸発させると生成物呈を得る
。
実施例８ 上述した本文と実施例に従い、相当するビシクリックケ
トエステルをＨＳＲ８で処理することにより、次の化合
物類Ｉが得られる。
化合物の１１４から２２７は　Ｒ９がエチル基である以
外は上記の化合物１から１１３に相当する。
化合物の２２８から３４１は、Ｒ９がフェニル基である
以外は、上記の化合物１から１１３に相当する。
化合物の３４２から４５５は　Ｒ１１がモ〜ノフルオロ
メチル基である以外は、上記の化合物１から１１３に相
当する。
化合物の４５６から５６９は　Ｒ９がシクロプロピル基
である以外は、上記の化合物１から１１３に相当する。
化合物の５７０から６８３は　Ｒ９がトリフルオロメチ
ル基である以外は上記の化合物１から１１３に相当する
。
化合物６８４から７９７は　Ｒ９とＲ１０が共にエチル
基である以外は上記の化合物１から１１３に相当する。
化合物７９８から９１１は　Ｒ９とＲ１０が結合して−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−となっている以外は、上記の化合
物１から１１３に相当する。
実施例セクション　第■部 実施例１ ３の調製（方法Ｉ） ステップＡ： α，β−不飽和アルデヒド（Ｃ）は、エム・ビー・グリ
ーン（Ｍ．Ｂ．Ｇｒｅｅｎ）とヒツキンボトム（Ｗ．Ｊ
．Ｈｉｃｋｉｎｂｏｔｔｏｍ）、ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイアテイ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）ｐ．
３２６２（１９５７）、ダヴリユー・ジエー・ベイリー
（Ｗ．Ｊ．Ｂａｉｌｅｙ）とアーム・バークレイ・ジュ
ニア（Ｒ．ＢａｒｃｌａｙＪｒ．）、ザ・ジャーナル・
オブ・オーカニツク・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）ｖｏｌ．２１、ｐ．３２８（１９５６）に報告
された方法を改良して合成する。
アセトアルデヒド（１当量）とプロピオンアルデヒド（
Ｒ＝ＣＨ３）（１当量）を、メカニカルスクーラーとド
ライアイスコンデンサーと等圧滴下ロートを取り付けた
三つ口丸底フラスコ中に用意する。その溶液中に１Ｎの
水酸化ナトリウムの１当量全滴下ロートを通じて、攪拌
を一定にしながら加える。混合することを光子した後、
得られた混合物を１０分間攪拌し、続いて粉砕した氷を
入れたビーカー中に注ぐ。混合物をエーテルで抽出し、
粗生成物を得る。求むる生成物は（Ｃ）は、ウアイドマ
ー（Ｗｉｄｍｅｒ）蒸留塔を通じる分別蒸留によって得
られる。
ステップＢ： １′の調製 イソプロペニルアセテート（１８２ｇ）、酢酸銅（０．
４０ｇ）、２−メチル−２−ブテナール（８４ｇ）及び
パラ−トルエンスルホン酸（１，５２ｇ）を、１．Ｏｌ
の三つ口フラスコ中に用意し、温度計、窒素注入管、及
び蒸留塔を付けた１０インチのワイドマー （Ｗｉｄｍｅｒ）蒸留塔を取シ付ける。この混合物を９
３°〜１１０℃で、７３ｍｌのアセトンが補集されるま
で加熱する。室温（２２℃）にまで冷却した後、得られ
た混合物をろ過して固体を除く。暗褐色のる液を水浴中
で冷却し、水２００ｍｌ中のトリエタノールアミン３．
４ｇと混合する。二層の混合物を５３ｍｍＨｇ（沸点５
４°）ですばやく蒸留する。留出物の有機層を分離する
。水層はエーテル２００ｍｌで抽出する。有機層を合わ
せ、１０％の炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、真空下に蒸発させる。そのようにして得
られた残留物をＮ−フェニル−β−ナフトアミン２．０
ｇと混合し、減圧下で蒸留すると、沸点８１°〜９０°
（６６ｍｍＨｇ）の１′（９７ｇ）を得る。実施例１の
方法に従ってＲ９を種々直換した化合物を得る。（表Ｉ
） ステップＣ： ２′と３′の調製 クロロスルホニルイソシアナート（ＣＳＩ）（６．５ｍ
ｌ）を温度計、マグネティックかくはん子、窒素注入管
及び２５ｍｌの等圧部下ロ一トを取り付けた１００ｍｌ
の三つ口フラスコ中に用意する。ＣＳＩを−５０℃まで
冷却し、エーテル１２．５ｍｌを、先の滴下ロートを通
じて混合する。このＣＳＩエーテル溶液を−２５℃まで
加温し、ここに１−アセトキシル−２−メチル−１，３
−ブタジェン（１′）（１２．５ｍｌエーテル中５．９
ｍｌ）を３０分で滴下して加える。それからこの混会物
を−２０°±３°の温度で２０分間攪拌する。初めに析
出する白色の沈澱は、反応の終わりに再度溶解する。
５００ｍｌの丸底フラスコに亜硫酸ナトリウム１０ｇと
リン酸水素カリウム２５ｇ及び水１００ｍｌの水溶液を
用意し、水浴下で冷却する。こゝにエーテル（１００ｍ
）と粉砕した氷（１００ｇ）を加え、得られた混合物を
水浴中で激しく攪拌する。反応時間が２０分を経過した
ところで先の２′を含む反応混合物を滴下ロートに移し
換え、加水分解のための混合物中に、５分で滴下して加
える。加水分解は、引き続き３℃で３０分間続ける。有
機層を分離し、水層をエーテル５０−で抽出する。
有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮
すると、融点７７°〜７８．５℃；ｍ．ｓ．１６９（Ｍ
＋）；ＩＲ１７６０ｃｍ−１（β−ラクタム）；ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．７０（ｄ）、２．
１６（ｓ）、２．８４（ｑｑ）、３．１８（ｑｑ）、４
．２０（ｍ）、５．８２（ブロード）、６．２６（ｓ）
ｐｐｍの結晶性の生成物３′（２．３ｇ）を得る。
ステップＤ： ４′の調製 ４−（１−メチル−２−アセトキシビニル）アゼチジン
−２−オン（３′）を２００ｍｌの酢酸エチル中、１０
％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）の存在下に、４０ｐｓｉの水素
加圧下で、室温にて２時間、パー（Ｐａｒｒ）シェーカ
ーを用いて水素添加する。反応混合物から触媒を沢過し
て除き、ろ液を真空下に蒸発させて粗生成物を得る。こ
の粗生成物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、
シリカゲルカラム、３０％酢酸エチル／塩化メチレンの
溶媒系）によって精製し、溶媒の留去後、結晶性生成物
４′（６．０４ｇ）を得る。生成物は次の様な物理的性
質を示す。ｍｓ１７１（Ｍ＋）；ＩＲ（直接法）：１７
５４ｃｍ−１；ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：０
．９６（ｄ）、１．０１（ｄ）、２．０６（ｄ、ＯＡｃ
）、２．７５−３．８０（ｍ）、３．９９（ｄ）、６．
８０（ブロード）ｐｐｍ．ステップＥ： ５′の調製 メタノール１０ｍｌ中の４−（１−メチル−２−アセト
キシエチル）−２−アゼチジノン４′（１．２ｇ）を窒
素雰囲気下、０℃でナトリウムメトキシド（５７ｍｇ）
で処理する。１時間攪拌した後、反応溶液を氷酢酸（６
５ｍｇ）で中和する。真空下にメタノールを留去すると
、粗製の４−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−
２−７ゼチジノンデが油状で得られる。粗生成物を、酢
酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに
よって精製すると、ＩＲ（直接法）：１７４０ｃｍ−１
；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７７（ｄ）、０．９６（
ｄ）、１．９０（ｍ）、２．６０−３．３０（ｍ）、３
．６（ｍ）、４．１９（ｓ）、７．２３（ｓ）ｐｐｍ．
の５′を０．７８ｇ得る。この生成物は冷蔵庫内で無色
の固体として結晶する。
ステップＦ： ６′の調製 無水の塩化メチレン１０ｍｌ中の４−（１−メチル−２
−とドロキシエチル）−２−アゼチジノン（０．５ｇ）
と２，２−ジメトキシプロパン（０．４８ｇ）の溶液を
、室温で９０分間三フッ化ホウ素（５５ｍｇ）で処理す
る。反応混合物を５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空下に蒸発させると、粗製の６′の異性体混合物が
油状で得られる。異性体６′αと６′βの分離は、４０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ、シリカゲル）によって達成される
。溶媒の留去後、油状として６′βの２５０ｍｇを、ま
た白色固体として６′αの２００ｍｇを得る。
６′αのＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：０．８
１（ｄ）、１．３１（ｓ）、１．６８（ｓ）、１．６２
（ｍ）、２．５２（ｑ）、３．０５（ｍ）、３．４２（
ｔ）、３．６６（ｑ）ｐｐｍ、６′βのＮＭＲ（３００
ＭＨｚＸＣＤＣｌ３）：１．１０（ｄ）、１．３８（ｓ
）、１．６７（ｓ）、１．９０（ｍ）、２．８０（ｑ）
、２．８６（ｑ）、３．６２（ｑ）、３．７８（ｍ）、
３．９８（ｑ）ｐｐｍ． ステップＧ： ７′αの調製 無水のテトラヒドロフラン２０ｍｌ中のジイソプロピル
アミン（２．２ｇ）を−７８℃で５分間、ｎ−ブチルリ
チウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１４ｍｌ）で処理する
。この溶液に８−オキソ−５α、２．２−トリメチル−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン（６′α）（
３．４ｇ）を加え、１０分間攪拌する。得られたリチウ
ムエノラートをアセトアルデヒド（１．６８ｍｌ）で処
理する。反応混合物を１分間攪拌した後、−７８℃で飽
和塩化アンモニウム水溶液２４ｍｌを加えて終結させ、
室温（２５℃）にまで加温する。混合物を酢酸エチル（
１００ｍｌ×２）で抽出する。有機層を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下に蒸発させると、粗生成物７
′を４．５ｇ得る。
７′αの粗製の異性体混合物を５０％酢酸エチル／塩化
メチレンで溶出するＨＰＬＣ（シリカケル）で分離・精
製し、トランス−７′αの３．５ｇとシス−７′αの０
．５ｇを得る。両方の異性体は、いずれも結晶性の固体
である。
ステップＧ′： ７′βの調製 出発物質６′αを、異性体である６′βに置き換えるこ
と以外は、先のステップＧの方法に従い、生成物として
、トランス−７′β（４．０ｇ）とシス−７′β（０．
１ｇ）を得る。
ステップＨ： ７″βの調製 塩化メチレン６０ｍｌ中の、Ｒを多く含むトランス７′
β（２．９０ｇ）溶液を、０℃無水の条件化で４−ジメ
チルアミノピリジン（３．３２ｇ）と、オルト−ニトロ
ペンシルクロロホルメート（５．８８ｇ）で処理する。
反応混合物を室温に１で加温し、１時間攪拌する。得ら
れた混合物を０．１Ｎ−塩酸、水、次いで食塩水、水で
洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下に蒸発させると、粗生成物が得られる。その粗生
成物を、エーテル２０７中に溶解し、−５℃に冷却する
と、オルト−ニトロベンジルアルコール（０．５ｇ）が
得られ、そのものは、ろ過することにより分離される。
トランス−７″βを含む異性体混合物を４０％酢酸エチ
ル／シクロヘキサンで溶出するＨＰＬＣ（シリカゲル）
によって分離・精製し、１．２ｇのＳ−トランス−７″
βと１．０ｇのＲ−トランス−７″βを得る。
Ｒ−トランス−７″βのスペクトルデータ：ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｄ）、１．４０
（ｓ）、１．４６（ｄ）、１．７３（ｓ）、１．９５（
ｍ）、３．２０（ｑ）、３．６０（ｑ）、３．７４（ｑ
）、３．９５（ｑ）、５．０７（ｍ）、５．５８（ｑ）
、７．５６（ｔ）、７．７０（ｍ）、８．１９（ｄ）ｐ
ｐｍ． Ｓ−トランス−７″βのスペクトルデータ：ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１０（ｄ）、１．４０
（ｓ）、１．４３（ｄ）、１．７２（ｓ）、１．９４（
ｎ）、３．３４（ｑ）、３．６１（ｑ）、３．６７（ｑ
）、３．９６（ｑ）、５．１３（ｍ）、５．６４（ｄ）
、７．５３（ｍ）、７．６８（ｍ）、８．１７（ｄ）ｐ
ｐｍ． ステップＨ′： ７″αの調製 出発物質トランス−７′βを異性体であるトランス−７
′αに置き換え、またカルボネート訣薬として、パラ−
ニトロベンジルクロロホルメートを用いる以外は、先の
ステップＨの方法に従い、生成物としてＲ−トランス−
７″αとＳ′−トランス７″αが得られる。
次に示す図は前述したものの分離を要約したものである
。
ステップＩ： アセトン６０ｍｌ中のビシクリツクアゼチジノン７′（
６．０ｇ）を０℃で３０分間、４Ｎのジョーンズ試薬で
処理する。反応を０℃で１０分間、１ｍｌのイソプロパ
ノールで終結させ、酢酸エチル２５０ｍｌを反応溶液と
混合し、有機層の青色が消失するまで水で洗浄し、次い
で塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下に蒸発させると、粗生成物が得られ、
このものを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム（
４，４×１０ｃｍ）によって精製すると結晶性の同体と
して８′の３．１ｇが得られる。
ステップＪ： アゼチジノンカルボキシリツクアシド８′（３．０ｇ）
を水５０ｍｌ中に懸濁する。混合物を攪拌し、２．５Ｎ
の水酸化ナトリウムで処理し、室温で３０分間ｐＨ１２
．０に維持する。得られた均一な溶液を、２．５Ｎの塩
酸でｐＨ７．５まで中和する。混合物を酢酸エチルで抽
出した後、水層を濃縮し、凍結乾燥すると、白色の固体
９′を得る。６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１
５（ｄ、３Ｈ×Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２３（ｄ、３Ｈ
、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０２
（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、５．８Ｈｚ）、３．６８（ｑ
、１Ｈ，Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ）、４．１２（ｍ、１
Ｈ）。
ステップＫ： アゼチジノンカルボキシリツクアシドナトリウム塩９′
（２．２ｇ）とパラ−ニトロベンジルブロミド（２．９
４ｇ）を、ＤＭＦ（２９．３ｍｌ）中、室温で５時間攪
拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水次いで塩
水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、このもの
を５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するＴＬＣ
プレートによって精製すると、白色固体の生成物１０′
の１．３４ｇを得る。１０′の６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１
．２３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８０（ｍ）
、３．００（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６．０Ｈｚ）
、３．８４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、７．０Ｈｚ）、４
．１４（ｍ、１Ｈ）、５．２８（Ｓ、２Ｈ）、６．６３
（ｂｒ．Ｓ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、
２Ｈ）ｐｐｍ． ステップＬ： エステル１０′（１．３３ｇ）をＤＭＦ（１６ｍｌ）中
、室温で一夜ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２，４
９ｇ）とトリエチルアミン（４．６１ｍｌ）と共に攪拌
する。混合物をろ過して固体を除き、真空下に蒸発させ
ると、粗生成物げが得られ、このものを再び酢酸エチル
中に溶解し、水次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、０．５ｍｇまで濃縮した後、３０％酢酸エチ
ル／シクロヘキサンで溶出するＴＬＣによって精製する
と、６０ＭＨｚ、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０６（ｓ
、３Ｈ）、０．１Ｏ（ｓ、３Ｈ）、０．１２（ｓ、３Ｈ
）、０．１６（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０
．９６（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、１．１０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．
００（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、
７．８Ｈｚ）、３．７１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、４．
０Ｈｚ）、４，０６（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ
）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、２Ｈ）ｐｐ
ｍの生成物Ｕ′の１．６５．！ｌ−得る。
ステップＭ： 酢酸エチル３０ｍｌ中のビス−シリルアゼチジノンエス
テル１１′（１．６０ｇ）を、０．３２ｇの１０％Ｐｄ
／Ｃの存在下で３０分間、５０ｐｓｉの水累加圧下で水
素添加する。混合物を濾過して触媒を除く。触媒をメタ
ノールで洗浄する。メタノールと酢酸エチルの溶液を混
合し、真空下に蒸発させると、白色固体が得られる。こ
の粗生成物を再び酢酸エチル中に溶解し、０．１Ｎの塩
酸で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させると、６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：
０．０２（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．１
０（−ｓ、３Ｈ）、０．１５　（ｓ、３Ｈ）、０．９１
（ｓ、９Ｈ）、０．９９（Ｚ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、
３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６
．２Ｈｚ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｑ、１
Ｈ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ）、３．７５（ｑ、１Ｈ、
Ｊ＝２．４、４．０Ｈｚ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、１
０．７２（ｓ、１Ｈ）の白色固体の生成物３（１．３０
ｇ）が得られる。
実施例２ 主の合成（方法■） ステップＡ：３−メチル−１，４−ペンタジェン１′の
合成 実験方法ａ β−メチルグルタル酸〔１，０モル、アルドリッチケミ
カルカンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｃｏｒｎｐａｎｙ）より入手される〕を、塩化チオニル
（６８係過剰）と共に２時間環流する。過剰の塩化チオ
ニルを除去した後、無水エタノール（１０９％過剰）を
ゆっくりと加える。混合物を３時間環流し、続いて蒸留
して生成物β−メチルグルタル酸ジエチルを補集する。
エーテル中のリチウムアルミニウムハイドライド（２４
ｇ）懸濁液に、上記のβ−メチルグルタル酸ジエチル（
エーテル５０ｍｌ中の１．２４ｇ）のエーテル溶液全迅
速に攪拌しながら滴下し加える。混合物を６時間環流し
、その後室温まで冷却する。ここに水（２５ｍｌ）をゆ
っくりと加える。反応混合物を、澄んだ有機層が得られ
るまで１０％水酸化ナトリウムで滴定する。有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させ
ると、ジオールを得る。得られた３−メチル−１，５−
ベンタンジオール（０．５モル）を塩化チオニル（１．
０５モル）と共に３時間還流する。過剰の塩化チオニル
を真空下に除去した後、３−メチル−１，５−ジクロロ
ペンタンを得る。３−メチル−１，５−ジクロロペンタ
ン（４１ｇ）を水塩化ナトリウム４８ｇとポリエチレン
クリコールテトラマー４０ｇの混合物中に１７０℃で滴
下し、反応混合物を蒸留して３−メチル−１，４−ペン
タジェンを得る。
実装方法ｂ １，３−ジクロロブタン（５０ｇ）を−４０℃で塩化ア
ルミニウムと混合する。この溶液中にエチレンを４時間
通ずる。反応混合物を室温にまで加温し、そして水で加
水分解し、酢酸エチルで抽出して３−メチル−１，５−
ジクロロペンタンを得る。３−メチル−１，５−ジクロ
ロペンタンと２−メチルキノリン（２モル）とヨウ化ナ
トリウム（０．１モル）の混合物を、コンデンサーとｔ
ａｋｅ−ｏｆｆを先端に付けたビグロイクス（Ｖｉｇｒ
ｅａｕｘ）冷却塔を取シ付けたフラスコ中で還流する。
ジオレフィン１′は８時間の反応後補集される。この生
成物は、無水硫酸ナトリウムで乾燥される。
ステップＢ： 密閉した管の中に、３−メチル−１，４−ペンタジエン
１′（９．６ｇ）とクロロスルホニルイソシアネート（
１４．２ｇ）を室温で６日間放置する。得られた混合物
を塩化メチレン中で希釈し、この塩化メチレン溶液を、
亜硫酸ナトリウム２０ｇとリン酸二カリウム５０ｇを含
む攪拌した水溶液中に０°〜５℃で３０分間ゆっくりと
加える。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を蒸発させた後、得られる粗生成物を、酢酸エチ
ルで溶出するシリカゲルＧＦ上でクロマトグラフを行い
生成物２′を得る。
ステップＣ： ４−（１−メチル−プロボ−２−エン）−アゼチジン−
２−オン２′（６．５４ｇ）とトリエチルアミン（１２
ｍｌ）′に水冷下で無水のジメチルホルムアシド（１０
０ｍｌ）中に攪拌し、この溶液中に、ｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン（７．５ｇ）を一度に加える。反応混合
物を０°から５℃までの温度範囲で１時間攪拌し、その
後室温にまで加温する。溶媒の大部分を真空下に留去し
て残留物を得、それをジエチルエーテル（２５０ｍ）と
水に分割する。エーテル層を２，５Ｎの塩酸（５０ｍｌ
）、水（５０ｍｌ×３）次いで食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、汚過して溶媒を真空下に蒸発させ
ると粗生成物が得られ、それをシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（石油エーテル中２０％エーチル）によって精
製すると、３′が得られる。
ステップＤ： 無水のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のジイソプ
ロピルアミン（２６．２５モル）溶液に−７８℃でｎ−
ブチルリチウム（２６．２５ミリモル）のヘキサン溶液
を注射器でゆっくりと加える。得られた溶液を１５分間
攪拌し、続いて無水のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）
中の３′（２５．０ミリモル）溶液を加える。
−７８℃で１５分間攪拌した後、アセトアルデヒド（７
５ミリモル）を注射器で加え、得られた反応溶液を−７
８°Ｃで５分間攪拌する。
飽和の塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）を注射器で加
え、反応混合物を室温にまで加温し、エーテル（２５０
ｍｌ）で希釈し、２．５Ｎ−塩ｍ（５０ｍｌ×２）、水
（１００ｍｌ）次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥する。
真空下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィー（エーテル二石油エーテル１：１）に対して
、求むる生成物４′を得る。
ステップＥ： 上記アルコール４′（５．００ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ
）−中に溶解し、０℃でｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン（７．５１ｇ）とトリエチルアミン（１２ｍ）で処理
する。反応混合物を、２時間攪拌を続けながら室温にま
で加温し、渥過して固体を除き、真空下に溶媒を蒸発さ
せて油状の残留物を得、それ全再び酢酸エチル中に溶解
し、０．１Ｎ−塩酸、水次いで塩水で洗浄する。有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発さ
せて粗生成物５′を得る。この粗生成物をＨＰＬＣ（２
０％酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製して５′を得
る。
ステップＦ： 乾燥した塩化メチレン（３００ｍｌ）中のゲ（３０ミリ
モル）溶液を、−７８℃（ドライアイス−アセトン）に
冷却し、オゾン気流全反応混合物が青色になるまで注入
する。注入後オゾンの流出を止め、反応液の青色が消失
するまで窒素を通じて反応を終結させる。メタ−クロロ
過安息香酸（３．０ミリモル）の固体を加え、冷却浴を
取り除く。反応混合物が室温に達したところで、フラス
コに還流コンデンサを取り付け、混合物を３日間、加熱
還流する。溶媒を真空下に留去して粗生成物を得、それ
をシリカゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン中２
係氷酢酸）に付し、６′を得る。
実施例３ １ａの調製 稙 ステップＡ： ＰＮＢ−パラ−ニトロベンジル Ｎ，Ｏ−ビスシリルアゼチジノンカルボキシリツクアシ
ド１′（５００ｍｌ）を、アセトニトリル（１４，８ｍ
ｌ）中に懸濁し、１，１′−カルボニルシイミダゾール
（２２９．６ｍｇ）で処理し、室温で３０分間攪拌する
。得られた混合物全バラー二トロベシジルマロネードマ
グネシウム塩で処理し、６０℃で３時間加熱する。反応
混合物を塩化メチレンで希釈し、水次いで食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた粗生成物をＴ
ＬＣ（７５％酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製し、
６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０５（ｓ）、０
．１５（ｓ）、０．２８（ｓ）、０．９０（ｓ）、０．
９７（ｓ）、１．１１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．１９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８０−３
．３０（ｍ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５０−４．
２０（ｍ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｄ）、
８．０６（ｄ）ｐｐｍの生成物２′の０．５ｇを得る。
ステップＢ： メタノール（１６ｍｌ）中のビスシリルβ−ケトエステ
ル２′（６６７ｍｇ）溶液を室温で２時間、２ｍｌの２
Ｎ−塩酸と共に攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し
、０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、次いで塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒・を蒸発させた後
粗生成物の０．６ｇを得、これを１００％酢酸エチルで
溶出するＴＬＣで精製して、ＩＲ（直接法）：１７５４
ｃｍ−１；６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１
（ｄ）、２．６８−３．２０（ｍ）、３．２０−４．１
０（ｍ）、３．７０（ｓ）、５．２７（ｓ）、６．８０
（ｂｒ、ＮＨ）、７．４３（ｄ）、８．１３（ｄ）ｐｐ
ｍの生成物３′（２７７ｍｇ）を得る。
ステップＣ： ３．２ｍｌのアセトニトリル中のβ−ケトエステル３′
（２７０ｍｇ）を、パラ−トルエンスルホニルアジド（
１．１１ｇ、３．３３ミリ当量／ｇ）とトリエチルアミ
ン（０．３１ｍｌ）と共に２５ｍｌの丸底フラスコに用
意する。混合物を窒素雰囲気下室温で１時間攪拌し、そ
の後酢酸エチルで希釈し、水次いで食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。得られた粗生成物を５０％
酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するＴＬＣによって
精製し、４′の２２１．６ｍｇを得る。ＩＲ（ＣＨＣｌ
３）：２１４０（Ｃ＝Ｎ２）、１７４０、１６５０ｃｍ
−１。
ステップＤ： トルエン（１ｍｌ）中のジアゾβ−ケトエステル４′（
３８．６ｍｇ）を酢酸ロジウム（１．７ｍｇ）の存在下
に８０°Ｃで加熱−する。混合物を酸酸エチル（１０ｍ
ｌ）で希釈し、水次いで食塩水で洗浄する。有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真壁下に蒸発させて
、ビサイクリツクケトエステル１ａ（３０．６ｍｇ）を
得る。
実施例４ アセトニトリル（０．４７ｍｌ）中の二環性ケトエステ
ル１ａ（３３．３ｍｇ）の溶液を０℃でＮ２ガス下、ジ
フェニルクロロホスフェート（２０．９７μｌ）及びジ
イソプロピルエチルアミン（１９．２２μｌ）と３０分
撹拌して反応せしめる。混合物にＮ、Ｎ−ジメチルメル
カプトアセトアミシン塩酸塩（１８．６８ｍｇ）及びジ
イソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液（０．２０ｍ
ｌ）を加え、０℃で１分間攪拌する。
次に混合物を１０ｍｌのエーテルと混合し遠心して油状
物を分離する。３．７２ｍｌのＴＨＦ及び２．８ｍｌの
０．１Ｍ−ｐＨ７．０リン酸緩衝液中にこれを溶かす。
溶液を５０．０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下５０ｐｓ
ｉの水素ガス圧で、室温に３０分間水素添加する。更に
１０％Ｐｄ／Ｃを５０ｍｇ加え、混合物を３０分水素添
加した後、触媒をろ過する。ろ液をエーテルで抽出し濃
縮して４ｍｌにする。これをＤｏｗｅｘ−５０×４（Ｎ
ａ＋サイクル）カラムを用いＤＩ水で流出してクロマト
グラフィーを行い、生成物１′に得る。水溶液を凍結乾
燥し生成物Ｉを白色粉末として得る。ＵＶＨ２Ｏｍａｘ
２９３ｎｍ（ε＝８．７９６）；３００ＭＨｚＮＭＲ（
Ｄ２Ｏ）：１．２０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１
．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１９（ｓ、
３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｑ、１Ｈ、
Ｊ＝２．２及び６．０Ｈｚ）、４．２６（ｍ）。
実施例５ ９の調製 ステップＡ： キラルの出発物質１（０．９４ｇ）、メチレンクロライ
ド（８．２ｍｌ）トリフェニルホスフィン（３．３４ｇ
）、ギ酸（１．１５ｇ、９７％）を０℃で窒素ガス下５
０ｍｌの三頚フラスコ中に入れる。この溶液に、ジイソ
プロピルアゾジカルボキシレート（２．５８ｇ）をゆっ
くり加える。混合物を室温で１晩攪拌する。ＴＬＣによ
れば、全ての出発物質は消費されている。
混合物を０℃に冷却し、メタノール（１１，４ｍｌ）、
水（４．９ｍｌ）、濃塩酸（１．７ｍｌ−）と２時間反
応せしめメチレンクロライドで抽出する。有機層を分離
しＭｇＳＯ４で乾燥して留去し、生成物２を得る。
ステップＢ： 遊離のヒドロキシルアゼチジノン２（３７４ｍｇ）のＤ
ＭＦ溶液をイミダゾール（６８８ｍｇ）、ｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン（６０３ｍｇ）と、室温で７時間反
応せしめる。混合物を真空下留去し残渣を酢酸エチル中
に溶かしＩＮＨＣｌ、水、食塩水でそれぞれ洗浄し有機
層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥後、真空下留去して３′
に得る。
ステップＣ： １２．５ｍｌのＴＨＦに溶かしたジイソプロピルアミン
（１．６８ｍｌ）の溶液をＮ２ガス下、−７８℃でｎ−
ブチルリチウム（１２．５ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）
と１０分間反応せしめる。
この溶液に、出発物質点（１，５１ｇ、５ｍｌＴＨＦ中
）を加え、混合物を２０分攪拌後ヨウドメタン（１．８
７ｇ）と反応せしめる。−７８℃で４０分攪拌後混合物
を０℃に加温し、０．１ＮＨＣｌで加水分解する。これ
を酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水、で洗浄し
ＭｇＳＯ４で乾燥後真空下留去し２．１ｇの４の異性体
混合物を得、ＨＰＬＣでクロマトグラフィーを行い、純
α−メチル４を得る。６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．
２５（ｄ、６Ｈ）、２．６０（ｍ）、３．７１（ｓ、３
Ｈ）、４．１８（クラインテット、１Ｈ）、６．２１（
巾広シングレット）。
ステップＤ： メチルエステル４（１．０ｇ）を、メタノール（５ｍｌ
）、水（１ｍｌ）中のＮａＯＨ溶液（２．５Ｎ、１．４
ｍｌ）と室温で５時間反応せしめる。
混合物を１ＮＨＣｌでｐｄ１．０にし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥後留去し、
０．７０ｇの５を白色結晶として得る。
ステップＥ： アセトニトリル中のカルボキシル酸（３００ｍｇ）の懸
濁液を１，１′−カルボニルジイミダゾール（１９４，
６ｍｇ）と室温で３０分反応せしめる。混合物は５分以
内で均一となる。この溶液にマグネシウムｐ−ニトロベ
ンジルマロネート（１．００ｇ）を加える。混合物を６
５℃で３時間加熱する。反応混合物を真空下留去し油状
残渣を１０ｍｌの酢酸エチルに溶かし水及び食塩水で洗
浄する。有機層を分離しＭｇＳＯ４で乾燥後真空下留去
し、０．７６ｇの粗生成物を得る。これをシリカゲルＴ
ＬＣにて、５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで展開し
０．４１ｇの生成物６を得る。６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ａ、９Ｈ
）、１．２６（ｄ、６Ｈ）、２．７６（ｍ）、３．６４
（ｓ、２Ｈ）、４．１２（クウインテット、１Ｈ）、５
．２７（ｓ、２Ｈ）、６．４０（巾広シングレット、１
Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）。
ステップＦ： 出発物質６（４００ｍｇ）を４ｍｌのメタノールに溶か
し６Ｎ・ＨＣｌ（０．４１ｍｌと、室温で８０分反応せ
しめる。混合物を酢酸エチｎで希釈し０．１ＮｐＨ７．
０リン酸緩衝液及び塩水で洗浄する。有機層を分離しＭ
ｇＳＯ４で乾燥後真空下留去し粗生成物７を固形物とし
て得る。
これを石油エーテルで粉砕し沢過して２６９ｍｇの７を
得る。６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）＝１．１１（ｄ
）、１．３４（ｄ）、１．９６（ｍ）、２．８０〜４．
２０（ｍ）、３．６０（ｓ）、５．２４（ｓ）、７．４
３（ｄ）、８．１７（ｄ）。
ステップＧ： ３．２ｍｌのアセトニトリルに溶かしたβ−ケトエステ
ル７（２６９ｍｇ）の溶液をアンバーライトＸＥ−３０
１−ＳＯ２Ｎ３（１．５ｇ、３．３３ｍｅｑ、Ｎ３／ｇ
）及びトリエチルアミン（０．４６ｍｌ）と室温で１．
５時間、ゆっくり攪拌する。混合物をポリマービーズで
ろ過し、ろ液を真空下留去して油状残渣を得る。これを
ＴＬＣ（シリカゲル）で、酢酸エチルで展開して精製し
、結晶性固形物としてジアゾケトエステル旦を得る。（
１４７．１ｍｇ）、ＩＲ（錠剤）、２１５０ｃｍ−１（
Ｎ２）、６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４（
ｄ）、１．２３（ｄ）、２．８０〜４．２０（ｍ）、５
．２６（ｓ）、６．４４（巾広シングレット）、７．３
８（ｄ）、８．０８（ｄ）。
ステップＨ： ジアゾ化合物８（１４５ｍｇ）を４．１ｍｌのトルエン
及び２５ｍｌの酢酸エチルに溶かす。４合物を酢酸ロジ
ウム（２．９ｍｇ）の存在下１５分間、８０〜８５℃に
加熱する。溶液を室洗に冷却し、１０ｍｌの酢酸エチル
で希釈し水ガび塩水で洗浄する。有機層を分離しＭｇＳ
Ｏ４で乾燥後、真空下留去し、生成物９を固形物として
得る（１１３ｍｇ）。６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：１．２４（ａ）、１．３７（ｄ）、２．７１（ｍ）、
３．２２（ｑ）、３．７１（ｑ）、４．２２（クウイン
テット）、４．８８（ｓ）、５．２８（ｓ）、７．４７
（ｄ）、８、１６（ｄ）。
実施例６ 出発物質１（２．１０ｇ）をｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン（１，２９ｇ）、イミダゾール（１．４６ｇ）、
ＤＭＦ（８．６ｍｌ）と混合し、室温で３時間反応せし
める。混合物を真空上留去し、残渣を酢酸エチルに溶か
し、水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥後真空下留去して５７４ｍｇの生成物２を
得る。ＩＲ、２１５５（Ｎ２）、１７４５ｃｍ−１（β
−ラクタム）；６０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．
０８（ｓ）、０．９０（ｓ）、１．１２（ｄ）、２．６
０−３．２０（ｍ）、３．８０−４．２０（ｍ）、５．
４０（巾広シングレット）、７．３５（ｄ）、８．２１
（ｄ）。
実施例７ ジイソプロピルアミン（１６８．２μｌ）をＴＨＦ（０
．８４ｍｌ）中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．１３ｍｌ
）と、Ｎ２ガス下−７８℃で１０分間反応せしめる。こ
の溶液に１（２８０ｍｇ）のＴＨＦ（０．２ｍｌ）溶液
を加える。混合物を２０分攪拌後、ヨウドメタン（０．
７ｍｌ）を加える。これを更に−７８℃で４０分攪拌す
る。溶液を室温にまで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌにて加水
分解し酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥後、真空上留去し生成物２を得る。
ＩＲ：２１２５（Ｎ２）、１７５４ｃｍ−１（β−ラク
タム）；６ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０３（ｓ
）、０．８６（ｓ）、１．１５（ｄ）、１．２６（ａ）
、２．４０−３．００（ｍ）、３．９０−４．２０（ｍ
）、４．９０（ｓ）、７．５０（ｄ）、８．２１（ｄ）
実施例８ キラルの出発物質１（９．３５ｇ）を１００ｍｌＤＭＦ
に溶かし５−ブチルジメチルクロロシラン（１５．１０
ｇ）及びイミダゾール（１７．２０ｇ）と室温で４時間
反応せしめる。
混合物を真空上留去し残すを酢酸エチルに溶かし、１．
０ＮＨＣｌ、水、食塩水にてそれぞれ洗浄する。有機層
を分離し、真空上留去し、１５．８ｇの２を得る。６０
ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０４（ｓ）、０．８
９（ｓ）、１．２７（ｄ）、２．６１（ｄ）、２．８２
（ｍ）、３．６８（ｓ）、３．９０−４．２０（ｍ）、
６．３３（ｓ） 実施例９ （Ｒ＝ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）ジイソプロピル
アミン（１，６８ｍＡ）のＴＨＦ（１２，５ｍ）溶液を
−７８℃で窒素ガス下ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ、
１２．５ｍｌ）と１０分間攪拌して反応せしめる。この
溶液に１（１，５１ｇ，５ｍｌＴＨＦ中）を加え２０分
攪拌する。出来たオレンジ色の溶液をヨウトメタン（１
，８７ｍｌ）−７８℃で４０分攪拌して反応せしめる。
次に、ゆっくり０℃に加温する。混合物を２−の飽和Ｎ
Ｈ４０分で加水分解する。これを酢酸エチルで希釈する
。有機層を分離しＮａ２ＳＯ４で乾燥後真空下留去しヰ
放物２を得る。６０ＭＨｚＮＭＲ：０．０５（ｓ）、０
．９２（ｓ）、１．３０（ｄ）、１．３１（ａ）、２．
６０−３．１０（ｍ）、３．６９（ｓ）、３．９０−４
．３０（ｍ）、６．７２（巾広シングレット） 実施例１０ 上述の記述及び実施例の方法に従い、対応する二環性ケ
トエステルをＨＳＲ８と反応せしめ次の■の化合物を得
る。
化合物１−１１３に対応するが　Ｒ９がエチルであるこ
とを除く化合物１１４−２２７は実施例１、工程ＡでＲ
９がエチルの場合を参照。
化合物１−１１３に対応するが　Ｒ９がフェニルである
ことを除く化合物２２８−３４１は実施例１、工程Ａで
Ｒ９がフェニルの場合を参照。
化合物１−１１３に対応するが　Ｒ９がＣＨ２Ｆである
ことを除く化合物３４２−４５５は実施例１、工程Ａで
Ｒ９がＣＨ２Ｆの場合を参照。
化合物１−１１３に対応するが　Ｒ９がシクロプロピル
であることを除く化合物４５６−５６９は実施例１、工
程ＡでＲ９がシクロプロピルの場合を参照。
化合物１−１１３に対応するが　Ｒ９がトリフルオロメ
チルであることを除く化合物５７０−６８３は実施例１
、工程ＡでＲ９がシクロプロピルの場合を参照。
実施例セクション第■部 実施例１ ３の調製（方法■） ステップＡ： エム、ビー、グリーン（Ｍ．Ｂ．Ｇｒｅｅｎ）及びダヴ
リュー、ジエー、ヒキンポットム（Ｗ．Ｊ．Ｈｉｃｋｉ
ｎｂｏｔｔｏｍ）によるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、３２
６２（１９５７）；Ｗ．Ｊ．Ｂａｉｌｅｙ及びＲ．Ｂａ
ｒｃｌａｙ　Ｊｒ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２
１、３２８（１９５６）における方法を応用しα、β−
不飽和アルデヒド（Ｃ）を製する。
二頭丸底フラスコ中にアセトアルデヒド（１当量）及び
プロピオンアルデヒド（Ｒ＝ＣＨ３）（１当量）を入れ
る。このフラスコにはスターラー、ドライアイスコンデ
ンサー、等圧・滴下ロートを付ける。この溶液に滴下ロ
ートから１当量の１ＮＮａＯＨを、攪拌下、滴下する。
混合した後混合物を１０分間攪拌し、氷の入ったビーカ
ー中に注ぎ入れる。混合物をエーテルで抽出し粗生成物
を得る。Ｗｉｄｍｅｒ管で分別蒸留し目的生成物（Ｃ）
を得る。
ステップＢ： １′の調製 １リツトルの三頸フラスコに温度計、窒素ガス導入管、
１０インチＷｉｄｍｅｒ管を付け、イソプロペニルアセ
テート（１８２ｇ）、酢酸第二銅（０．４ｇ）、２−メ
チル−２−ブチナール（８４ｇ）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（１．５２ｇ）を入れる。混合物を９３−１１０℃
に加熱し７３−のアセトンを取る。室温に（２２℃）冷
却後、混合物を沢過して固形物を除く。暗褐色ｆ液を水
浴中で冷却し、２００ｍｌの水に溶かした３．４ｇのト
リエタノールアミンの溶液と混合する。二層混合物を５
３ｍｍですばやく蒸留する（ｂ．ｐ．５４℃）。蒸留物
の有機層を分離する。水層を２００ｍｌのエーテルで抽
出し、有機層を合併し、１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥した後真空下留去する。残サを２．０
ｇのＮ−フェニル−β−ナフタミンと混合し減圧上留去
し１′を得る（９７ｇ）、ｂ．ｐ．８１−９１℃（６６
ｍｍ）。
実施例１の方法に従い、次に示すＲ９置換化合物を得る
。（表１） １００ｍｌの三頸フラスコに温度計、マグネティック撹
拌棒、窒素ガス導入管、２５−等圧滴下ロートを付け、
クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）（６．５ｍ
ｌ）を入れる。
これを−５０℃に冷却し、１２．５−のエーテルを等圧
滴下ロートから加える。ＣＳＩエーテル溶液を−２５℃
に加温し、１−アセトキシル−２−メチル−１，３−ブ
タジェン（１′）（１２，５−エーテル中５．９ｍｌ）
を３０分かけて加える。混合物を一２０±３℃で２０分
攪拌し、初めに出来る白色沈澱は反応終了時に溶ける。
５００ｍｌの丸底フラスコ中へ、１００ｍｌの水に溶か
した１０ｇの亜硫酸ナトリウム、２５ｇのリン酸水素二
カリウムの溶液を入れ、水浴で冷却する。エーテル（１
００ｍｌ）と氷片（１００ｇ）を加え、混合物を水浴中
ではげしく攪拌する。２０分反応後２′を含む反応混合
物を滴下ロートに入れ、加水分解混合物中に５分間で加
える。加水分解を、更に３℃で３０分行う。有機層を分
離し水層を５０ｍｌのエーテルで抽出する。有機層を合
併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、留去して結晶３′を得る
。（２．３ｇ）、ｍ．ｐ．７７−７８．５℃；ｍ．ｓ．
１６９（Ｍ＋）、ＩＲ１７６０ｃｍ−１（β−ラクタム
）；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１．７０（
ｄ）、２．１６（ｓ）、２．８４（ｑｑ）、３．１８（
ｑｑ）、４．２０（ｍ）、５．８２（巾広ｓ）、６．２
６（ｓ）ｐｐｍステップＤ： ４′の調製 ４−（１−メチル−２−アセトキシビニル）アゼチジン
−２−オン（３′）（６．５ｇ）を２００ｍｌ酢酸エチ
ル中１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）の存在下ｐａｒｒシェ
ーカー中にて、室温で４０ｐｓｉ水素圧で接解還元する
。混合物を沢過して触媒を除き、ろ液を真空下留去し、
粗生成物を得る。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ、シリカゲルカラム、３０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ
２溶媒系）により精製し、溶媒を留去して、白色結晶４
′（６．０４ｇ）を得る。生成物は次の物理定数を有す
る。ｍｓ１７１（Ｍ＋）；ＩＲ（ニート）１７５４ｃｍ
−１；ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．９６（
ａ）、１．０１（ａ）、２．０６（ｄ、ＯＡｃ）、２．
７５−３．８０（ｍ）、３．９９（ｄ）６．８０（巾広
）、ｐｐｍ。
ステップＥ： ５′の調製 １０ｍｌのメタノールに溶かした４−（１−メチル−２
−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン、４′（１．
２ｇ）の溶液を窒素ガス下、ナトリウムメトキサイド（
５７ｍｇ）と反応せしめる。１時間攪拌後、溶液を氷酢
酸（６５ｍｇ）で中和する。メタノールを真空下留去す
ると粗４−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−２
−アゼチジノン５′を油状物として得られる。生成物は
シリカゲルを用い酢酸エチルで溶出させてクロマトグラ
フィーを行い０．７８ｇの５′を得る。ＩＲ（ニート）
１７４０ｃｍ−１、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７７（
ｄ）、０．９６（ｄ）、１．９０（ｍ）、２．６０−３
．３０（ｍ）、３．６０（ｍ）、４．１９（ｓ）、７．
２３（ｓ）。生成物は冷蔵庫中で無色の結晶になる。
ステップＦ： ６′の調製 １０−の無水メチレンクロライドに溶かした４−（１−
メチル−２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン（
０．５ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．４８ｇ
）の溶液を室温で９０分間三フッ化ホウ素（５５ｍｇ）
と反応せしめる。混合物を５−の飽和ＮａＨＣＯ２で洗
浄する。有機層を分離しＮａ２ＳＯ４で乾燥した後見空
下留去して６′（０．４８ｇ）の粗異性体混合物を油状
物として得る。
６′αと６′βの里性体の分離は高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣシリカゲル）を用い４０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出して行う。
溶媒留去により２５０ｍｇの６βを油状物として、６α
体２００ｍｇを白色固形物として得る。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６α：０．８１（
ｄ）、１．３１（ｓ）、１．６８（ｓ）、１．６２（ｍ
）、２．５２（ｑ）、３．０５（ｍ）、３．４２（ｔ）
、３．６６（ｑ）ｐｐｍ、６′β：１．１０（ｄ）　１
．３８（ｓ）、１．６７（ｓ）、１．９０（ｍ）、２．
８０（ｑ）、２．８６（ｑ）、３．６２（ｑ）、３．７
８（ｍ）３．９８（ｑ）ｐｐｍ。
ステップＧ： ７′の調製 無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かしたジイソプロピルアミ
ン（１０．５ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却しＮ２
ガス下攪拌しながらヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（
１０．５ミリモル）をシリンジでゆっくり加える。１５
分後無尿ＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かした６′（１０．０
ミリモル）の溶液をゆっくり加える。混合物を一７８℃
で２０分攪拌し、アセトアルデヒド（３０．０ミリモル
）と、１０分間反応せしめる。混合物に飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加えて反応を止めこれを室温にまで加温す
る。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し水及び食塩水で洗浄す
る。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後真
空下留去し粗生成物ヱ′を得る。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製する。
ステップＨ： ７′の調製 ２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かしたジイソプロピルアミン
（２．２ｇ）の溶液を−７８℃でｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中１．６Ｍ、１４ｍｌ）と５分間反応せしめる
。この溶液に８−オキソ−２，２，５，７−テトラメチ
ル−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン（６′）
（３．４ｇ）を加え混合物を１０分間攪拌する。出来た
リチウムエルレートをアセトアルデヒド（１．６８ｍｌ
）と反応せしめる。混合物を１分間攪拌した後２４ｍｌ
の飽和塩化アンモニウムを用いて−７８℃で反応を止め
る。これを室温にまで加温（２５℃）シ、混合物を酢酸
エチルで抽出する（２×１００ｍ）。
ステップ■： ８′の調製 ６０ｍｌのメチレンクロライドに溶かした１′（２．９
０ｑ）の溶液を無水条件下０℃で、４−ジメチルアミノ
ピリジン（３．３２ｇ）及びｐ−ニトロベンジルクロロ
ホルメート（５．８８ｇ）と反応せしめる。混合物を室
温に加温し、１時間攪拌する。これを０．１ＮＨＣｌ、
水、食塩水、水で順々に洗浄する。有機層を分離しＮａ
２ＳＯ４で乾燥した後真空下留去し粗生成物を得る。こ
れをＨＰＬＣ（シリカゲル）を用い、４０％酢酸エチル
／シクロヘキサンで溶出して精製し８′を得る。
ステップＪ： ６０ｍｌのアセトンに溶かした二環性アゼチジノン８′
（６．Ｏｇ）の溶液を０℃で３０分間４Ｎジヨンス（Ｊ
ｏｎｅｓ）試薬（９．４ｍｌ）と反応せしめる。１ｍｌ
のインプロパツールを加え０℃、１０分間で反応を中止
させる。次に、２５０ｍｌの酢酸エチルと混合し、水及
び食塩水で洗浄して有機層の青色を消失せしめる。
有機層分離しＭｇＳＯ４で乾燥後、真空下留去して粗生
成物を得る。これをシリカゲルカラム（４．４×１０ｃ
ｍ）を用い、酢酸エチルで溶出せしめてクロマトグラフ
ィーを行って精製し３．１９の９′を結晶として得る。
ステップＫ： ５０ｍｌの水にアゼチジノンカルボキシル酸９′（３．
０ｇ）を懸濁させる。混合物を攪拌し２．５ＮＮａＯＨ
と反応せしめ、室温で３０分ｐＨ１２．０に保持する。
出来た均一溶液を２．５ＮＨＣｌで中和しｐＨ７，５に
する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し水層を濃縮し凍結乾
燥し生成物１０′を得る。
ステップＬ： ＤＭＦ（２９．３ｍｌ）中アゼチジノンカルボキシル酸
ナトリウム塩１０′（２．２ｇ）、ｐ−ニトロベンジル
ブロマイド（２．９４ｇ）を室温で５時間攪拌する。
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄する。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥後留去して、粗生成
物を得、ＴＬＣ板で５０％ＥｔｏＡｃ／シクロヘキサン
で展開して精製し生成物１１′を得る。
ステップＭ： ＤＭＦ（１６ｍｌ）中、エステル１１′（１．３３ｇ）
をｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．４９ｇ）、イ
ミダトール（２．２ｇ）と室温で１晩攪拌する。混合物
を濾過して固形物を除き、真空下留去し粗生成物１２′
を得る。
これを酢酸エチルに溶かし、水、食塩水でそれぞれ洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後０．５ｍｌに濃縮しＴＬＣに
て３０％ＥｔｏＡｃ／シクロヘキサンで溶出して精製し
１１′を得る。
３０ｍｌのＥｔＯＡｃ中、アゼチジノンエステル１２（
１．６０ｇ）の溶液を０．３２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存
在下３０分間５０ｐｓｉの水素圧で還元する。混合物を
濾過して触媒を除き、触媒をＭｅＯＨで洗浄する。メタ
ノール及び酢酸エチル層を合併し、真空下留去すると白
色固形物を得る。これを酢酸エチルに溶かし、０．１Ｎ
ＨＣｌで洗浄し有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥後
留去して白色固形物の、生成物３を得る。
実施例２ キラル中間体３の調製 ステップＡ： 無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かしたジイソプロピルアミ
ン（１０．５ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、窒
素気流下攪拌する。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（
１０，５ミリモル）をシリンジでゆっくり加え１０分間
攪拌する。この溶液に１２ｍｌＴＨＦ中の１′（１０．
０ミリモル）の溶液を加え、−７８℃で２０分攪拌する
。次に過剰のＭｅＴ（５０ミリモル）と反応せしめ室温
にまで加温した後飽和塩化アンモニウムで反応を中止す
る。酢酸エチルで抽出し、生成物２′を得、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。
ステップＢ： リチウムジインプロピルアミド溶液（４０ｍ／ＴＨＦ中
の１０．５ミリモル）に出発物質光（１０ミリモル）を
−７８℃、窒素ガス下加える。混合物を−７８℃で１０
分間攪拌し、アセトアルデヒド（３０ミリモル）と混合
する。−７８℃で１０分間反応せしめた後飽和塩化アン
モニア水で反応を中止し室温にまで加温する。反応混合
物を酢酸エチルで抽出し２．５ＮＨＣｌ、水、塩水で洗
浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後真
空下留去し生成物３′を得る。
ステップＣ： ５％水性メタノール中に出発物質３′（２．３ミリモル
）を溶かし、酸化水銀（３，５ミリモル）、塩化水銀（
５．１ミリモル）と混合し、４５分間加熱還流する。こ
れを冷却し、濾過して固形物を除きろ液を濃縮して５−
にする。
酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、水、食塩
水でそれぞれ洗浄し、有機層を分離する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下留去し粗、シリルケトン中間体を
得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。シリルケトン中間体（１，０ミリモル）の
クロロホルム溶液をｍ−クロロ過安息香酸（１，０ミリ
モル）と４時間還流して反応せしめ今後真空下留去し、
残すをシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い４
′を得る。
ステップＤ： ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に溶かした出発物質４′（１．
０ミリモル）の溶液を１，１′−カルボニルジイミダゾ
ール（１，１ミリモル）と室温で３０分間反応せしめる
。これに１ｍｌのＭｅＯＨと混合し１時間反応後真空下
留去する。残すを再びＭｅＯＨに溶かし、０．２ｍｌの
６ＮＨＣｌを加えて室温で１時間攪拌する。次にこれを
真空下留去し残すを酢酸エチルで抽出し生成物５′を得
る。
ステップＥ： ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の出発物質５′（５ミリモル）の
溶液をｔ−ブチルジメチル−クロロシラン（１０ミリモ
ル）、イミダゾール（２０ミリモル）と室温で５時間反
応せしめる。混合物を真空下留去し、油状残サを酢酸エ
チルに溶かし０．１ＮＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、有機
層を分離する。硫酸マグネシウムで乾燥後真空上留去し
、粗生成物６′を得、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーでこれを精製する。
ステップＦ： ５ｍｌのＴＨＦに溶かした出発物質互（１ミリモル）の
溶液を−７８℃で窒素ガス下リチウムジイソプロピルア
ミド（２，０ミリモル）と２０分間反応せしめる。これ
にヨウトメタン（２０ミリモル）を加える。混合物を室
温にまで加温し、飽和塩化アンモニウム（１−）で加水
分解する。これを酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し
て硫酸マグネシウムで乾燥する。留去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、生成物７′を得る。
２０ｍｌのメタノールに溶かしたメチルエステル８′（
１０ミリモル）を０．２５ＮＮａＯＨ（１０ミリモル）
と室温で５時間反応せしめる。混合物をエーテル（５０
ｍ）で抽出し１ＮＨＣｌで酸性にした後酢酸エチルで抽
出する。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し真空下留去し
て生成物９′を得る。
実施例３ １ａの調製 ステップＡ： ＯＮＢ＝ｐ−二トロペンジル アセトニトリル（１４．８ｍｌ）中に懸濁したアゼチジ
ノンカルボキシル酸１′（５．００ｍｇ）を１，１′〜
カルボニルジイミダゾール （２２９．６ｍｇ）と室温で３０分攪拌して反応せしめ
る。次に混合物をｐ−ニトロベンジルマロネートマグネ
シウム塩（１．１８ｇ）と６０℃、３時間加熱する。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２希釈し水、塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥する。
粗生成物のＴＬＣによる精製（７５％ＥｔＯＡｃ／シク
ロへキサン）で０．５ｇの２′を得る。
ステップＢ： メタノール（１６ｍｌ）に溶かしたβ−ケトエステル２
′（６６７ｍｇ）の溶液を２ｍｌの６ＮＨＣｌと室温で
２時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し０．１Ｍ
リン酸ナトリウム緩衝液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥後留去して０．６ｇの粗生成物を得る。これをＴ
ＬＣで、１００％酢酸エチルにて展開して精製し、生成
物３′を得る。
ステップＣ： ２５ｍｌの丸底フラスコ中に、３．２ｍｌのアセトニト
リルに溶かしたβ−ケトエステル３′（２７０ｍｇ）の
溶液、ｐ−トルエンスルホニルアジド（１．１１ｇ、３
．３３ｍｅｑ／ｇ）、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ
）を入れる。混合物を窒素ガス下、室温で１時間攪拌す
る。これを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄する。
ＭｇＳＯ４で乾燥し、粗生成物をＴＬＣにて、５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製すると４′を得る。
ステップＤ： トルエン（１ｍｌ）中に溶かしたジアゾβ−ケトエステ
ル４′（３８．６ｍｇ）の溶液を酢酸ロジウム（１．７
ｍｇ）の存在下１０分間８０℃に加熱する。混合物を酢
酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水、塩水で洗浄する。
有機層を分離しＭｇＳＯ４で乾燥後真空下留去し二環性
ケトエステル１ａを得る。
実施例４ アセトニトリル（０，４７ｍｌ）に溶かした二環性ケト
エステル１ａ（３３．３ｍｇ）の溶液をＮ２ガさ下０℃
でジフェニルクロロホスフェート（２０．９７μｌ）及
びジイソプロピルエチルアミン（１９．２２μｌ）と３
０ｍｉｎ攪拌して反応せしめる。混合物にＮ、Ｎ−ジメ
チルメルカプトアセトアミジン塩酸塩（１８．６８ｍｇ
）及びジイソプロピルエチルアミン（２４．３μｌ）の
ＤＭＳＯ（０．２０ｍｌ）溶液を加え、０℃で１分間攪
拌する。混合物に１０ｍｌのエーテルを加え、遠心して
油状物を分離し、これを３．７２ｍｌのＴＨＦ及び２．
８ｍｌの０．１ＭｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩衝液に
溶かす。溶液を５０．０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下
５０ｐｓｉの水素圧で室温にて３０分接触還元する。さ
らに５０．０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物をさ
らに３０分間接触還元する。次に触媒をろ過して除きろ
液をエーテルで抽出する。これを４ｍｌに濃縮し、Ｄｏ
ｗｅｘ−５０×４（Ｎａ＋ｃｙｃｌｅ）カラム（２．２
Ｘ６ｃｍ）を用い、ＤＩ水で溶出させてクロマトグラフ
ィーを行ない生成物■を得る。
実施例５ キラル中間体３の調製 ステップＡ： 出発物質１′（５ミリモル）をＴＨＦ （２０ｍｌ）中、リチウムジイソプロピルアミン（５．
１ミリモル）と−７８℃で１０分間反応せしめる。この
溶液にヨウ化エチル（１ｍｌ）を加え、混合物を−７８
℃で３０分間攪拌する。これを室温にまで加温し、飽和
塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた後、酢酸エ
チルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後留去し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して２′を得る。
ステップＢ： 出発物質２′を２０ｍｌのメタノールに溶かし、塩化第
二水銀（３．０ミリモル）と０℃、３分間反応せしめる
。次に炭酸水素ナトリウム（８．０ミリモル）で反応を
中止し、混合物をｒ過して固形物を除き沢液を真空上留
去しシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行々
いＬ′を得る。
ステップＣ： ５ｍｌのメタノールに溶かした出発物質３′（２．０ミ
リモル）を６．０ＮＨＣｌ（０．２ｍｌ）と室温３０分
反応せしめ、真空上留去する。残サをシリカゲルカラム
によるクロマトグラフィーを行ない４′を得る。
ステップＤ： メチルエステル４′（１．０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中−７８℃で１０分間、リチウムジイソプロピルア
ミド（２，１ミリモル）と反応せしめ、次に過剰のヨウ
トメタン（１．０ｍｌ）と反応せしめる。混合物を室温
にまで加温し、飽和塩化アンモニウムで加水分解し、酢
酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空上留去して５′を得る。
ステップＥ： 工程Ｄの反応をくり返し、出発物質として５′を用い目
的生成物６′を得る。
ステップＦ： ２ｍｌのメタノールに溶かしたメチルエステル６′（１
ミリモル）の溶液を０．２５ＮＮａ０Ｈ（１ミリモル）
と、室温で５時間反応せしめる。混合物をエーテルで抽
出し１ＮＨＣｌで酸性にした後、酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下留
去し生成物７′を得る。
実施例６ １ａの調製 ステップＡ： ＰＮＢ＝ｐ−ニトロベンジル アセトニトリル（１４．８ｍｌ）に懸濁したシリルアゼ
チジノンカルボキシル酸を１，１′−カルボニルジイミ
ダゾール（２２９．６ｍｇ）と室温で３０分反応せしめ
る。混合物をｐ−ニトロペンジルマロネートマグネシウ
ム塩（１．１８ｇ）と６０℃、３時間反応せしめる。
混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、塩水で洗浄、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物をＴＬＣ（７５％ＥｔＯ
Ａｃ／シクロヘキサン）で精製し生成物２′を得る。
ステップＢ： ３．２ｍｌのアセトニトリルに溶かしたβ−ケトエステ
ル２′（２７０ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホニルアジド
（１．１１ｇ、３．３３ｍｅｑ／ｇ）、トリエチルアミ
ン（０．３１ｍｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコに入れる
。混合物を窒素ガス下、室温で１時間攪拌する。混合物
を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で希釈、ＭｇＳＯ４で
乾燥する。
粗生成物をＴＬＣにて、５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキ
サンで溶出し３′を得る。
ステップＤ： トルエンに溶かしたジアゾβ−ケトエステル３′（３８
．６ｍｇ）の溶液を酢酸ロジウム（１．７ｍｇ）の存在
下、１０分間８０℃に加熱する。混合物を酢酸エチル（
１０ｍｌ）で希釈し、水、塩水で洗浄する。有機層を分
離し、ＭｇＳＯ４で乾燥後真空下留去し二環性ケトエス
テル１ａを得る。
実施例７ アセトニトリル（０．４７ｍｇ）に溶かした二環性ケト
エステル１ａ（３３．３ｍｇ）の溶液を０℃で窒素ガス
下、ジフェニルクロロホスフェート（２０．９７μｌ）
と３０分間攪拌して反応せしめる。この混合物に、Ｎ−
メチルメルカプトアセトアミジン塩酸塩（１８．６８ｍ
ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２４．３μｌ）
のＤＭＳＯ（０．２０ｍ）溶液を加え０℃で１分間攪拌
する。混合物を１０ｍｌのエーテルと混合し、遠心して
油状物を分離する。これを３．７２ｍｌのＴＨＦ及び２
．８０ｍｌの０．１ＭのｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩
衝液に溶かす。この溶液を５０ｐｓｉの水素圧で、５０
．０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、３０分間接接触光
する。
さらに５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を３０
分間接接触光する。これをろ過して触媒を除去する。ろ
液をエーテルで抽出し、これを４ｍｌに濃縮する。Ｄｏ
ｗｅｘ−５０×４（Ｎａ＋ｃｙｃｌｅ）カラム（２．２
×６ｃｍ）を用い、ＤＩ水で溶出してクロマトグラフィ
ーを行ない、生成物■を得る。水溶液を凍結乾燥し、生
成物■を得る。
実施例８ 実施例２、ステップＡ−Ｇ及び実施例５、ステップＡ−
Ｆの方法に従い、実施例２、ステップＡ及びＦ、実施例
５、ステップＡ及びＤのアルキル化剤の代りに、次に示
す当量のアルキル化剤を用いると次の置換アゼチジノン
カルボキシル酸が得られる。
実施例９ 実施例３、ステップＡ〜Ｄ及び実施例４の方法に従い、
実施例３、ステップＡのアゼチジノンの代りに実施例８
の各々の７ゼチジノンを当量用いると、本発明の次に示
す化合物が得られる。
注：実施例９の化合物２４のように二種の遊離基が結合
した化合物は、例えば次に示すように一般的な結合の見
地から解釈されたい。すなわち 実施例１１ 薬剤組成物の調製 １２０ｍｇの化合物Ａ： を２０ｍｇの乳糖、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
と混合し、Ｎｏ．３ゼラチンカプセル中に１４５ｍｇを
充てんして単位投与形を製する。
同様にして活性成分の量を増し、乳糖を少な′くしてＮ
ｏ．３ゼラチンカプセルに充てんする事が出来、１４５
ｍｇ以上の成分が必要の場合は錠剤又は丸剤にする事が
出来る。次の例は薬剤の剤形化を示したものである。
錠剤　　　　　　　　　　　　　　　錠剤当り化合物Ａ
　　　　　　　　　　　　　１２５ｍｇトウモロコシデ
ンプン、Ｕ．Ｓ．Ｐ．　　６ｍｇジカルシウムホスフェ
ート　　　　　１９２ｍｇ乳糖、Ｕ．Ｓ．Ｐ．　　　　
　　　　１９０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　残
／８００ｍｇ活性成物をシカルシウムホスフェート、乳
糖及びトウモロコシデンプンの半分量と混合する。この
混合物全１５チトウモロコシデンプン糊を用い、ふるい
を通して顆粒にし４５℃で乾燥後Ｎｏ．１６ふるいを通
す。残りのトウモロコシデンプンとステアリン酸マグネ
シウムを加え、混合物を打錠する。各々直径０．５イン
チ、８００ｍｇにする。
注射液 アンプル　　　　　　　　　　　　剤形当り化合物Ａ　
　　　　　　　　　　　３００ｍｇ希釈剤：注射用無菌
水　　　　　　　　２ｃｃ点眼液 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　１００ｍｇヒドロプ
ロピルメチルセルロース　　　５ｍｇ無菌水にて　　　
　　　　　　　　　　１ｍｌにする。
点耳液 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　１００ｍｇベンザル
コニウムクロライド　　　０．１ｍｇ無菌水にて　　　
　　　　　　　　　　１ｍｌにする。
局所軟膏 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　１００ｍｇポリエチ
レングリコール　　　　　４００ｍｇ４０００Ｕ．Ｓ．
Ｐ． ポリエチレングリコール　　　　　　１．０ｇ４００Ｕ
．Ｓ．Ｐ． 出願人　メルク　エンド　カムパニー インコーポレーテツド 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ａ６
１Ｋ　　３１／４４５ ３１／４９５ １１５３５ Ｃ０７Ｄ　４８７／１０　　　　　　　　　　　８１１
５−４Ｃ５１９１００８２１４−４Ｃ ／／ＣＣ０７Ｄ　４８７／１０ ０５１００ ２０９１００　） 優先権主張　＠１９８１年８月３日■米国（ＵＳ）■２
８９３４５ ■１９８１年８月３日■米国（ＵＳ） ■２８９５９９ ０発　明　者　ウィリアム・ジエー・レーンザアメリカ
合衆国０７９２２ニュージ ャーシイ・バークレー・ハイツ ・ラザフオード・ブレイス２０ ０発　明　者　ロナルド・ダブリュ・ラトクリフ アメリカ合衆国０７７４７ニユージ ヤーシイ・マタワン・マタヮン ・アヴ工ニュー２３４ ０発　明　者　デイヴイッド・エッチ・シイーア゛メリ
カ合衆国０７７２６ニユージ ヤーシイ・マナラパン・コルビ イ・コート２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、構造式： 〔式中、Ｒ６及びＲ７、Ｒ９及びＲ１０は水素（Ｒ９及
    びＲ１０は同時に水素とはならない）；及び、置換また
    は未直換の：炭素数１−１０個のアルキル、アルケニル
    、アルキニル；シクロアルキル環の炭素数が３−６個で
    アルキル部分の炭素数が１−６個のシクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキ！呟アルキルシクロアルキル；アリ
    ール部分がフェニルで脂肪族部分の炭素数が１−６個の
    アリール、アラアルキル、アラアルケニル、アラアルキ
    ニル；アルキル部分の炭素数が１−６個でヘテロ原子が
    ０．Ｎ、Ｓから選ばれるヘテロアリール、ヘテロアラア
    ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから
    成る群から独立に選ばれる、または　Ｒ６及びＲ７、Ｒ
    ９及びＲ１０がそれぞれが結合している炭素を含めて炭
    素数３−６個の環状アルキルを形成して結合でき；該Ｒ
    ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０残基上の１つまたはそれ以上の
    置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、炭素数１−６個の
    アルキルチオ、炭素数１−６個のフルコキシルから独立
    に選ばれる；Ｒ８は式： （式中、Ａは直接の単結合を示すか、または、環状もし
    くは非環状の結合基であるＡがＯ、Ｓ、Ｎから選ばれる
    ヘテロ原子またはフェニル、シクロアルキル、シクロア
    ルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのような壌
    が中間にはさまれる炭素数１＝１０個のアルキル、アル
    ケニル、アルキニルから成る群から選ばれ、該中間環状
    体はＣ，ＯｌＳ、Ｎから選択された３−６員環原子から
    なり、炭素数３〜６個のシクロアルキル、シクロアルケ
    ニル；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；フェニルであ
    る；Ｒ１及びＲ２は水素及び前記Ａに関し定義されてい
    るが、−価である残基から独立に選ばれ；点線部は指示
    した窒素と結合基Ａの結合及び指示した窒素間の結合に
    よって形成サレル環状構造の存在を示している）から成
    る群から選ばれるカルバムイミドイルであり；Ｒ６／Ｒ
    ７が水素の場合、Ｒ７／Ｒ６は１−ヒドロキシエチルで
    はない〕を有する化合物及びその薬学的に許容される塩
    、エステル、アミド誘導体類。 ２、Ｒ１及びＲ２が水素、アルキル、アリール、シクロ
    アルキル、アルキルアリール、アラアルキル、アルキル
    アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールか
    ら独立に選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ１及びＲ２が水素；及び、置換または未直換の：
    炭素数１−６個の直鎖及び分岐鎖低級アルキル：炭素数
    ３−６個のシクロアルキル；シクロアルキル部分が３−
    ６個の炭素で、アルキル部分が１−６個の炭素から成る
    シクロアルキルアルキル：アルキル部分が１−６個の炭
    素でシクロアルキル部分が３−６個の炭素から成るアル
    キルシクロアルキル；フェニル：炭素数７−１０個のフ
    ェニルアルキル；５−１０個の環構成原子を有する単環
    または二環構造よりなり１つまたはそれ以上のへテロ原
    子が酸素、窒素、硫黄から選ばれる（飽和及び不飽和）
    へテロシクリル；アルキル部分の炭素数が１−６個でヘ
    テロシクリル部分が前記に従うヘテロシクリルアルキル
    から成る群から独立に選ばれ、上記残基に関する１つま
    たはそれ以上の置換基はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、
    カルボキシル、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、炭
    素数１−６個の７ＪＬコキシ及びアルキルチオ、メルカ
    プト、炭素数１−３個パーハロアルキル、グアニジノ、
    アミジノ、スルファモイル基から選ばれる特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ１及びＲ２が水素；及び、置換または未置換の；
    炭素数１−６個の直鎖及び分岐鎖低級アルキル；炭素数
    ３−６個のシクロアルキル：シクロアルキル部分の炭素
    数が３−６個でアルキル部分の炭素数が１−６個のシク
    ロアルキルアルキル；フェニル、ベンジル；から独立に
    選ばれ、上記残基に関する１つまたはそれ以上の置換基
    はフルオロ、ヒドロキシ、−メルカプト、炭素数１−３
    個のアルコキシ、炭素数１−３個のアルキルチオから選
    ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、結合基Ａが直接の単結合；置換または未置換の：炭
    素数１−６個のアルキル；炭素１３−１０個のシクロア
    ルキル；シクロアルキル部分の炭素数が３−６個でアル
    キル部分の炭素数が１−１０個のシクロアルキルアルキ
    ル；アルキル部分の炭素数が１−６個でシクロアルキル
    部分の炭素数が３＝６個のフルキルシクロアルキル；炭
    素数２−１０個のアルケニル、炭素ａ３−１０個のシク
    ロアルケニル、シクロアルケニル部分の炭素数が３−１
    ０個でアルキル部分の炭素数が１−６個のシクロアルケ
    ニルアルキル；炭素１２−１０個のアルキニル：フェニ
    ル：ナフチル：アリール部分がフェニルでアルキル部分
    が１−６個の炭素を有するアリールアルキル及びアルキ
    ルアリール：１つまたはそれ以上のへテロ原子が硫黄、
    酸素、窒素から成る群から選ばれ、アルキル部分の炭素
    数が１−６個、アリール部分がフェニルであるヘテロア
    ルキル、アルキルヘテロアルキル、アリールへテロアル
    キル、アルキルヘテロアリール；５−１０個の環構成原
    子より成る単環または二環構造で、１つまたはそれ以上
    のへテロ原子が酸素、窒素、硫黄から選ばれる（飽和及
    び不労の原子数が３−１０個でアルキル部分が１−６原
    子より成るヘテロシクリルアルキルから選ばれ、上記残
    基に関する１つまたはそれ以上の置換基はアミン、ヒド
    ロキシル、シアノ、カルボキシノ呟ニトロ、クロロ、ブ
    ロモ、フルオロ、炭素数１−６個のアルコキシ、メルカ
    プト、炭素数１−６個のパーハロアルキル及びアルキル
    チオから選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、結合基Ａが直接の単結合；直換または未置換の：炭
    素数１−６個の直鎖及び分岐鎖低Ｒアルキノ呟炭素数３
    −６個のシクロアルキル；フェニル：チオフェン、イミ
    タゾール、ピリジン、テトラシーツ呟フランから葎ばれ
    るヘテロシクリル；アルキル部分の炭素数が１−３個で
    １つまたはそれ以上のへテロ原子が硫黄、酸素、窒素で
    あるアルキルへテロアルキルから選ばれ、上記残基に関
    する置換基類はアミノ、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ
    、フルオロ、シアン、カルボキシル、炭素数１−３個の
    アルコキシ、メルカプト、トリフルオロメチノ呟炭素数
    １−３個のアルキルチオから選ばれる特許請求の範囲第
    １瑣記載の化合物。 ７、−ＳＲ８が以下の式： ％式％ Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３ Ｒ＝Ｈ、ＣＨ３ Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３ Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３ から成る群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ８、Ｒ９′及びＲ１０が置換または未置換の：炭素数１
    −６個のアルキノ、シクロアルキル、３−６個の炭素原
    子を有する１、１−スピロアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、フェニル、フェニルアルキルから成る群から独
    立に選ばれ、１つまたはそれ以上の該直換基はクロロ、
    フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルコ
    キシルから選ばれる特許請求の範囲第１項、第２項、第
    ３項、第４項、第５項、第６項または第７歩記載の化合
    物。 ９、Ｒ９及びＲ１０がアルキルである特許請求の範囲第
    ８項記載の化合物。 １０、Ｒ９及びＲＩＧがメチルである特許請求の範囲第
    ９項記載の化合物。 １１　Ｒ９及びＲＩＧが以下の式： から成る群から独立に選ばれる特許請求の範囲第８項記
    載の化合物。 １２、Ｒ７がＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３から選ばれる特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １３、Ｒ４が置換または未置換の：アルキル、アルケニ
    ル、シクロアルキルから成る群から選ばれ、１つまたは
    それ以上の該置換基ハヒトロキシル、炭素数１〜６個の
    アルコキシル、フェノキシ、アミノ、カルボキシから選
    ばれる特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １４、Ｒ６がアルキル、シクロアルキルアルキル、１つ
    またはそれ以上のヒドロキシル基によって置換されたア
    ルキル、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基によって
    置換されたシクロアルキルアルキルから成る群から選ば
    れる特許請求の範囲第１２歩または第１３項記載の化合
    物。 １５、Ｒ７が水素である特許請求の範囲第１２項、第１
    ３項、第１４項記載の化合物。 １６、Ｒ６が次式： から選ばれる特許請求の範囲第１項、第１２項、第１３
    項、第１４項または第１５項記載の化合物。 １７、Ｒ６が次式： である特許請求の範囲第１項、第１２項、第１３項、第
    １４項、第１５項または第１６項記載の化合物。 １８、Ｒ７が水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アル
    キルチオ、メルカプト、クロロ、フルオロ、ブロモ、ア
    ルキル、１つまたはそれ以上のアルコキシルま虎はヒド
    ロキシルにより直換されたアルキルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １９、Ｒ７が水素、ヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＨ３、
    換アルキルである特許請求の範囲第１８項記載の化合物
    。 ２０、ドアが水素、ＣＨａまたはＯＣＨ３である特許請
    求の範囲第１９項記載の化合物。 ２１、Ｒ７が水素：置換または未直換の：アルキル、シ
    クロアルキル、シクロ−アルキルアルキル、フェニルア
    ルキルであり、１つまたはそれ以上の該置換基はヒドロ
    キシル、クロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシル、オ
    キシイミノ、アルコキシイミノ、ウレイド、アミノ、ア
    ルコキシル、アルキルチオから選ばれる特許請求の範囲
    第２０項記載の化合物。 ２２、Ｒ６の１つまたはそれ以上の置換基がヒドロキシ
    ルである特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２３、Ｒ７が水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アル
    キルチオ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アルキル、１つ
    またはそれ以上のアルコキシルまたはヒドロキシルによ
    り置換されたアルキルであり：Ｒ６が水素：置換または
    未置換の：アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
    アルキル、フェニルアルキルであり、１つまたはそれ以
    上の該置換基はヒドロキシル、クロロ、フルオロ、ブロ
    モ、オキシイミノ、アルコキシイミノ、ウレイド、アミ
    ノ、アルコキシルまたはアルキルチオから選ばれる特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４、Ｒ７が水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アル
    キルチオ、メルカプト、クロロ、フルオロ、ブロモ、ア
    ルキル、および１つまたはそれ以上のアルコキシルまた
    はヒドロキシルにより置換されたアルキルであり；Ｒ６
    は水素；置換または未置換の：アルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルキルであり
    、１つまたはそれ以上の該置換基はヒドロキシル、クロ
    ロ、フルオロ、ブロモ、オキシイミノ、アルコキシイミ
    ノ、ウレイド、アミノ、アルコキシル、アルキルチオか
    ら選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５、Ｒ７が水素、ＣＨ３またはＯＣＲ３である特許請
    求の範囲第２４項記載の化合物。 ２６、Ｒ６が水素または、 〔式中、ｙは０または１であり；ＸはＯＨ，ＮＲ２、Ｓ
    Ｒであり；ｎはＯまたは１であシ；Ｒは置換基がＲ１０
    である直換または未置換、炭素数が１−６個のアルキル
    、アルケニル、またはアルキニルであり；Ｒｌｏはアル
    コキシル、カルボキシル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｈ、１つ寸た
    はそれ以上のヒドロキシル基を有する直鎖または分岐鎖
    アルキル、アミノ、アミノアルキル、α、Ｆ、Ｂｒ、ア
    ルキルチオ、アミジノ、グアニジノ、オキシイミノ、フ
    ェニルオキシ、フェニル、チオである〕 から選ばれる特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２７、Ｒ６が次式： から選ばれる特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 から選ばれる特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２８、構造式： 〔式中、Ｘａは脱離基であり　Ｒ５は保護基である〕を
    ＨＳＲ８と反応させることにより、構造式： 〔式中、Ｒ６及びＲ７、Ｒ９及びＲ１０は水素（Ｒ９及
    びＲ１０は同時に水素とはならない）；及び、置換また
    は未置換の：炭素数１−１０個のアルキル、アルケニル
    、アルキニル；シクロアルキル環の炭素数が３−６個で
    アルキル部分の炭素数が１−６個のシクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル；アリ
    ール部分がフェニルで脂肪族部分の炭素数が１−６個の
    、アリール、アラアルキル、アラアルケニル、アラアル
    キニル；アルキル部分の炭素数が１−６個でヘテロ原子
    がＯ、Ｎ、Ｓから選ばれるヘテロアリール、ヘテロアラ
    アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルか
    ら成る群から独立に選ばれる、首たは　Ｒ６及びＲ７、
    Ｒ９及びＲ１０がそれぞれが結合している炭素を含めて
    炭素数３−６個の環状アルキルを形成して結合でき；該
    Ｒ９及びＲ１０の１つまたはそれ以上の置換基はクロロ
    、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、炭素数が１−６個の
    アルキルチオ、炭素数が１−６個のアルコキシルから独
    立に選ばれ；Ｒ８は式： Ｃ式中、Ａは直接の単結合を示すか、または、環状もし
    くは非環状の結合基であるＡが０ＸＳＸＮから選ばれる
    ヘテロ原子またはフェニル、シクロアルキル、シクロア
    ルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのような環
    が中間にはさまれる炭素数１−１０個のアルキル、アル
    ケニル、アルキニルから成る群から選ばれ、該中間環状
    体はＣ１０、ＳＸＮから選択した３−６員環原子よりな
    り、炭素数３−６個のシクロアルキル、シクロアルケニ
    ル；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；フェニルである
    ；Ｒ１及びＲ２は水累及び前記Ａに関して定義されたが
    一価である残基から独立に選ばれ；点緋部は指示した窒
    素と結合基Ａの結合及び指示した窒素間の結合によって
    形成される環状構造の存在を示している）から成る群か
    ら選ばれるカル■ムイミドイルである〕を有する化合物
    及びその薬学的に許容される塩、エステル、アミド誘導
    体類の製造法。 ２９、特許請求の範囲第１項記載の化合物の抗菌力を示
    す効果量を投与することからなる治療方法。 ３０、特許請求の範囲第１項記載の化合物及び薬学的に
    効果のある担体の治療上効果的な量からなる抗生物質組
    成物。 ３１、Ｒ６がＨでＲ７がＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−であり特
    許請求の範囲第１−２９項または第３０項記載の化合物
    。 ３２、Ｒ１０がＨである特許請求の範囲第３１項記載の
    化合物。
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