JPS6363681A - （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、カルバペネム−３−カルボン＾２　Ｊ　’＋
体に関し、詳ｔｒＩにはカルバペネム骨格の１位にβ−
配置で／チル基が導入された（ＩＲ）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸誘導体ノ：叔びその塩に関す
る５ （従来の技術とその問題点） 従来より、種々の抗菌活性を目的として次式［］： ％式％ で表わされるカルバー２−ベネム−３−カルボン酸を藷
本骨格とするカルバペネム系抗生物質が提案されて来て
いる。

例えば初期のカルバペネム化合物は、Ｘ）し７’トミセ
ス・カトレヤ（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏａ＋ｙｃｅｓ　　ｃａ
ｔｔｌｅｙａ）の発酵より得られた次式： ％式％ で表わされるチェナマイシンのような天然由来のカルバ
ペネム化合物である。このチェナマイシンは広範囲：こ
わたるダラム陽性菌、グラム陰性菌にｔｉ　Ｌ、優れた
抗菌スペクトラムを有し、有用性の高い化合物としてそ
の開発が期待されたものの、化学的安定性が悪く、天川
化されるまでには至っていない。

そのため多くの研究者は、上記式で示されるチェナマイ
シンの抗菌活性を保有し、その安定性が確保されたカル
バペネム化合物の検訂をして来ており、その結果、チェ
ナマイシンの２位の側鎖のアミノ基をイミドイル基とし
た次式； で表わされるイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ：　Ｉ　Ｎ
　＞１　）が実用的抗菌剤として登場するに至った。

上記式で示されるイミベネムは、チェナマイシンより優
れた抗菌活性を示し、化学的安定性はある程度確保され
たものの、生木内において腎デヒドロペプチダーゼ（Ｄ
　ＨＰ　）により分解不活性化が短時間のうちに生じて
しまうという欠点を有している。そのためイミベネム単
独での投与が出来得ず、ＤＨＰ抑制剤と併用しその分解
不活性化を抑制してやらなければなら・ないものである
、したがって、この化合物の実際的製剤はＤＨＰ抑制剤
の一種であるシラスタチン（ｅｉｌａｓｔｉｔｉｎ：　
Ｉ　Ｎ　Ｎ　）と併用したイミベネム／シラスクチンの
配合処方となっている。

しかしながら実用的な抗菌剤としては、抗菌剤本来の抗
菌活性がそのまま発揮されるのが好ましく、また併用す
るＤＨＰ抑制剤が生体内の池の組員におい一〇好ましか
らざる副作用を発揮するおそれも考えられることより、
配合処方は極力回避しなければならないものといえる。

そのため抗菌活性と同時にＤ　ＨＦ’に対する耐性をも
保有するカルバペネム化合物の開発が期待されて、いる
。

最近に至り上述の［Ｉ的を達Ｐ＆させるものとして、カ
ルバペネム骨格の１位にメチル基を導入した１−メ壬ル
カルバベネム化合物が種々提案されでおり（特開昭５８
−６２８８７号）、該出願のなかに包？′￥される次式
： ％式％ −ジメチルアミ７−２−イミ／エチル千才）−〇−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル１−１−メチルカルバ−
２−ペネム−３−カルボン酸（Ｍ　Ｋ　−５９１）は、
抗菌活性が優れたものであるとともにＤＨＰによる分解
不活性化に対する抵抗性が者しく改善され、有用性が高
いものであると（１告されている［ヘテロサイクルズ（
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ））２１（１）、２９　（１
９８４）ｌ’。

ところで上記特開昭５８−６２８８７号明細書は、カル
バペネム骨格の１位にメチル基が導入されたカルバペネ
ム化合物について非τｉ；　Ｌ広い一般的概念としての
開示を含むのみであって、不発の（が提供せんとする化
合物を特定的に命名、記寸、スしではいないものである
。したがって、該出願は本明細書において開示し、かつ
クレームす、：＋Ｘ択的な発明をなんら示唆しているも
のではない。

（発明の目的） 本発明者らは、強力な抗菌活性ならびにβ−ラクタマー
ゼ阻害作用等を有するとともに、腎デヒドロペプチダー
ゼに対する耐性も・確保されたカルバペネム化合物を提
供せんとして種々検討を行ない、その結果、これまで明
示的に検討が詳細にはなされてぃなかった１位がβ−配
置でメチル置換されたカルバペネム化合物において、２
位のＩ頻が特）°４的置換基を有する化合物が、これら
の目的に合致するものであることを新規に見い呂し、本
発明を完成したものである。

（［１的を達成するための手Ｑ） しかして本発明は、次式Ｉ： １式中、 Ｒ’お上ｌ／Ｒ”は、共に水ｆｆｉ原子を表わすか、一
方が水素原子のとき他方は低級アルキル基、カルボキシ
基またはアルコキシカルボニル基を表わすか、または両
者が一緒になって置換されていてもよいイミノ結合を表
わすが； （１）　　Ｒ’およびＲ２が共に水素１８λ子あるいは
一方が水素原子で他方がそれ以外の置換基のときは、 Ｒ３お上りＲ’ｌよ水素原子、置換もしくは非ｒＩＬ換
の低級フルキル基、アシル基、カルバモイル基、カルＸ
＋ジアルキル基、アルフキジカルボニルアルキル基また
はイミドイル基を表わし； （２）　　Ｒ’およびＲ：が−緒になって置換されてい
てもよいイミノ結合のときは、 Ｒ３お上りＲ４は水素原子、低級アルキル藝またはそれ
らが結合するＮＦ？、子と一緒になって置換もしくは非
置換の４乃至８貝環形成を表わす］ で表わされる（Ｉ　Ｒ）−１−メチルカルバペネム−３
−カルボン酸誘導体およびその塩に関するものである。

本発明の式１”Ｃ表わされるカルバペネム化合物におけ
る置換基Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義において； 「低級アルキル基」とは直鎖状また分枝鎖状のいずれか
であっても良く、好ましくは１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基であって、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルｓｎ−ブチル、イソブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ７
ミル、ｎ−ヘキシル基等が包含される。

また「置換フルキル基」としては、上記の低１＆フルキ
ル基に種々の置換基が置換されたアルキル基を石、味し
、そのような置換基としては、アミノ、置換７ミ／、ア
ミノ／、イミノ、グアニジノ、メルカプト、アルキルチ
オ基等を挙げることができる。

［アルフキジカルボニル基」とは、前記の低級フルキル
基を包含するアルフキジカルボニル基を意味し、「アル
フキジカルボニルアルキル基］とは前記アルコキシカル
ボニル基に炭素原子数１ないし４程度のフルキレン鎖が
結合したものを意味する。

「アシル基」とはアセチル、プロピオニル、ブチロニル
等の低１１７シル基を意味する。

また、基：　　　　Ｒコにおいて、Ｒ）およびＲ４Ｎ がそれらが結合するＮ原子と一緒になって４〜８貝環形
成を表わす場合、該基はアゼチノン、ピロリシン、ピペ
リジン、ピペラジン、モル水リン環等を表わし、それら
の環は、該環において２重結合等の不飽和結合を有する
こともでき１．した１１；ｊ記した低級アルキル基、ア
ミ７基、置換アミ７店、カルバモイル基、アミノ／基、
イミノ基、グツ二ノノ基等が環原子に置換されていても
良い。

更に、ＲＩお上りＲ２が一緒になって置換されていても
よいイミノ基を表わす場合には、」よにイミノ結合（＝
ＮＨ）以外に、前記した各種の１°を換基が置換された
イミノ結合（＝Ｎ−Ｒ）であっても良いものである。

本発明に係る−・般式Ｉで示される化合物はｖｆ開”ｔ
Ｔ　５　’ｊ　　６２８８７号に開示される１ヒ合物に
討し遮セ：（性をｆｊシ、その点で新規化合物であり、
広範）１のスペクトルを有しかつ強力な抗菌活性を示し
、Ｊ税体内でテ°ヒドロベブナグーゼによる分解−二対
してもチェナマイシンに比して安定である９以上の点が
ζ、−役式１で示される化合物はチェナマイシンニリも
すぐれた抗菌剤であることが明らかとなり・：二発明を
完成した。

、また、！１’Ｉ　１ｉ１４一般式Ｉの化合物において
、カルボンな２化合物は必要に応じて薬理上許容される
塩の形（こすることができる。そのような塩としてはリ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシツム、マグ犬ン
ウムのような無＋幾金属の塩、リジン、フルギニンのよ
うな１基性アミノ酸の塩あるいはアンモニフム、シクロ
ヘキシルアンモニウム、ノイソブロビルアンモニウム、
トリエチルアンモニツムの！うなアンモニフム塩類をあ
げろことができるが、好適にはナトリウム塩およびカリ
ウム塩である。

さらに、必茨に応じて酸付加塩の形にすることができる
。そのような塩としては塩酸、臭化水素酸のようなｔＴ
、酸の塩あるいはシュウ酸、消石浚、クエン酸のような
有＋Ｎｍの塩をあげることができるが、好ｉＪに：よ塩
酸塩であろ、なお、上記の不発明の化合物Ｉおよびその
薬埋上作容される塩は、必要に応じて水和物の）Ｆうに
することもＣ″きる７本発明の前記一般式Ｉを有する化
合物は、チェナマイシン誘導体であ１）、その１位に置
換法を有する新規な化合物の一群であ゛）、こ１１らの
化合物は漬れた抗ｍ活性を表わし医薬として、ｑ用な化
合物であるか、あるいはそれらの活性を表わす化合物の
ｍ又合成中ｌ！１体でｊ）る。

本発明による新規化合物Ｉは例えば以−１・−の製造法
によって製造することができる。

又程］」 本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合物は、下記
の工程Ａにより製造される。

（ｎ）　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）Ｒ’ Ｉ　　　　Ｒコ １−Ｉ　Ｓ　　Ｃ！ｌ　２　ＣＮ＜（■）１ｋ・ Ｒ： （上記式中、Ｒｓはカルボキシ保、１基を表わし、Ｒａ
は脱離基、好ましくは７シル基を表わし、Ｘ　：１　ハ
Ｈデン原子を表わし、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ’およゾＲ’は前
記定義とローの意味を有する。）ｔ　ｔ　ｈ　チ、本発
明の式■で表わされるカルバペネム化合物は、弐ｉ１で
表わされるＣＩＲ）−１−メチル−２−オキソ−カルバ
ペネム−３−カルボン酸化合物を、式：Ｒａ　Ｘで表わ
されるアシル化剤またはその反応性誘導体と反応させ、
式Ｐ１で表わされる化合物となし、次いで塩基の存在下
に式：反応させ、Ｒ５がカルボキシ保護基の場合には該
保護基を除去することからなる製造法により製造される
。

この場合の、アシル基Ｒ３を導入する１１から■への工
程はｐ−）ルエンスルホン酸無水物、ｐ−二）０７二二
ルスルホン酸無水物、２，４．６−）リイソプロピルフ
ェニルスルホン酸無水物、メタンスルホンａＷＡ水物、
）　１７　フルオロメタンスルホン酸無水物、ジフェニ
ルクロロリン酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブ
ロモフェニルスルホニルクロリドなどのようなアシル化
剤ＲａＸによつ二環性化合物■をアシル化することによ
り大イテされる。

ここで、Ｒａはトルエンスルホニロキシ基、ｐ−ニトロ
フェニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキシ基
、ノフェニルホスホリル基及びその運の通常の方法で導
入され、また当該技術分野でよく知られている脱離基の
ような相当する脱離基？′ある。具体的にはｎ籠基Ｒａ
を導入する上のアシル化はメチレンクロリド、アセトニ
トリルまたはツメチルホルムアミドのような溶媒甲で、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−
ツメチルアミ／ピリジンなどのような塩基の存在下で、
−２０〜４０℃の温度で、０．１〜５時間反応する。化
合物■の脱離基Ｘはまた、ハロゲンＩＱ、子であること
もできる。ハロゲン脱離基は口　を　、　　Ｐ　ｈ３Ｐ
　　Ｃｌｘ　、　　Ｐ　ｈｙ　Ｐ　　Ｂ　ｒ：　、　（
Ｐ　！、（）　　）３Ｐ　　Ｂ　ｒ２　、オキザリルク
ロリドなどのようなハロゲン化剤とジクロル、をタン、
アセトニトリル、テトラヒドロ７ランなどのような溶媒
中でジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンま
たは４−ツメチルアミノピリノンなどのような塩基の存
在下で処理することにより導入される。

次いで、■からｌへの変換は、例えば）１１をテトラヒ
ドロ７ラン、ジクロルメタン、ノオＡサン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスル、負ヘーシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミドなどのような溶媒中で、
は番ｒ当量から過襲１のメルカプト試薬■を存在させ、
炭酸水素す）　リウｌい炭酸カリツム、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存
在下で一４０〜２５℃″？３０分〜２４時間処理するこ
とにより行なわれる。

かくして、式ｌにおいてカルボキシル基がカルボキシル
保護基で置換された化合物を得ろことができる。

このカルボキシル保シ３基を除去し、遊スｌのカルボン
酸を得るのは、ソルボリシスまたはＺ（索添加のような
通常の方法により実行される。すなわち、脱保護基の条
件は次の通りである。典型的には、１中においてカルボ
キシル保護基の化合物は、Ｈ７のモルホリノプロパンス
ルホン酸−水酸化ナトリウム緩イ方液、ｐＨ７のリン酸
緩衝液、リン酸二カリツム、重炭酸ナトリウムなどを含
むテトラヒドロ７ランー水、テトラヒドロ７ランーエタ
ノールー、Ｋ、ノオキサンー水、ノオキサンーエタノー
ルー水、ｎ−ブタ／−ルー水などのような溶媒中で、１
〜４気圧の水素気圧下で酸化白金、パラジツムー活性炭
、水酸化パラジウム−活性炭などのような触！某の存在
下、０〜５０°Ｃの温度で０．２５〜↓時間処理して目
的とする■が作られる。またカルボキシ保護基が。−二
トロベンノル基のような７５である場合、例えば光分解
もまた脱保護基に用いることができる。

かくして本発明の式Ｉで表わされる（ＩＲ）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボンＦｅ　Ｗ　４８ｋが製造
されるが、本工程Ａで出発化合物となる式■で表わされ
る１−メチル−２−才キソヵルパベネム−３−カルボン
酸化合物は、本発明者らの開発したＬｕ下の工程Ｂによ
り、立体選択的に製造することができる。

工Ｗ’ｓ’、　Ｂ　： （ｒ／） （”ｖ’） （ＶＴ） （〜１） Ｃ０ＯＲ’ （ｉｌｌ　） （上記式中、Ｒ５は前記定義と同一の意味を有し、Ｒ６
は水酸基の保護基を表わし、Ｒ７は水素原子、低級アル
キル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。） 上１゛己工程Ｂにおける製造ステップ（１）〜（４）に
ついて洋画に説明すると；ステップ（１）は先に本発明
者が堤案（特傾昭６０−２６９４１７号）により製造さ
れる式ＰＪ　”Ｃ″表わされるアセチノン−２−オン、
先導法を、イミダゾールの存在下式：（Ｒ’００　ＣＨ
□ＣＯ：）ｚき１ｇ″Ｃ表わされるマグネシウムマロネ
ート化合物と反応させ、弐Ｖ′ｃ表わされる化合物を得
る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン等のエーテ
ルｌＦｉ；）ルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒、ジク【フルメタン、クロロホルム等のノ
１０デン化炭１ヒ水す（系；８でＬ；アセトニトリル等
などを挙げることができるが、特にアセトニトリルが好
適に使用される。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範ｔ：変えろことができるが、一般
には約０℃ないしほぼｌ　Ｑ　（１’Ｃ程度、好ましく
は室温ないし約７０゛Ｃの温度がイ・３用される。

弐■の化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時団程度
、好ましくは２０時間程度で冗了する。

なお、使用するマグネシウムマロネー）化合物としては
、パラニトロベンノルマグネシウムマロネート、ベンジ
ルマグネシフムマロネート、メチルマグネシウムマロ冬
−）等を挙げることができるが、なかでもパラニトロベ
ンノルマグネシウムマロネートを用いるのが好ましい。

ステップ（２）は、ステップ（１）で得られた弐■の化
合物においてＲ６で示される水ｒｌ基の保護基を脱雅さ
せる工程である０例えば、Ｒ６がｔ−ブチルツメチルシ
リル基のようなトリオル〃ノシリル基である保護基の除
去は■をメタノール、エタノール、テトラヒドロ７ラン
、ジオキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸
などのような酸の存在下、０〜１００℃の温度で０．５
〜１８時開１１１１！２Ｊｊｉ加水分解ｒることにより
実行される。（“トリオルガノシリル”の用語はより好
ましくは１〜６個の炭素原子を持つアルキル基、フェニ
ル基及びフェニルアルキル基から独立に選ばれる有機化
合物部分を包含ｒる。） かかる工程により、目的とする式■で表わされる化合物
を定量的に得ることができろ。

かくしてステップ（２）で得られた式■で表わされる化
合物を、塩基の存在下に前記ステップ（１）て゛１吏用
し得る不活性有機溶媒中アジド化合物と処ｒＭ　Ｌ、目
的とするジアゾ化合物〜１を得る。

使用されるアジド化合物としては、ｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアノド、トルエンスルホニルアジＹ、メ
タンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルア
ノドなどのようなアジドを挙げることができ、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ノエ千Ｊレアミン
のような塩Ｊ９を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中、ｐ−）ルエンスルホニルアノドを加え、０〜
１００℃、好ましくは室７区で１〜５０時間処理するこ
とにより、高収率で）］的とする式■のジアゾ化合物を
得ることができる。

次いでステップ（４）はステップ（３）で得られたジア
ゾ化合物■を環化し、化合物■とする工程であるが、例
工ば■をベンゼン、トルエン、テトラヒドロ７ラン、シ
クロヘキサン、酢酸エチル、ノクロルメタンなどのよう
な不活性溶媒、好ましくは酢酸エチル中で２５〜１１０
℃の温度て゛００．２５〜５時間、ビス（アセチルアセ
トナト）Ｃｕ（■）；［Ｃｕ（ａｃａｃ）２］、Ｃｕ５
Ｏ，、銅粉末、Ｒｈ２（ＯＡ　ｃ）−、ロジウムオクタ
ノートまたはＰｄ（ＯＡｃＬのような金属アセテート触
媒の存在下で処理することにより実行される。一方別の
方法として、３：１化工程は■をベンゼン、ノエチルエ
ーテルなどのような溶媒中で０〜２５℃の温度で０．５
〜２時間パイレックスフィルター（波長は３００ｎｍ上
り大）を通してｊ１１射することにより天性することが
できる。

また、得られた化合物■においてＲ５がカルボキシル保
１基を有する化合物の、脱保護は、先に述べた工程Ａと
同時に除去し、Ｒｓが水素原子である化介物全得ること
ができる。

なお、上記工程Ｂにおける定義中、「カルボキシル１呆
護基」としては、例尤ばエステル残基を例示することが
でき、かかるエステル残基としてはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ＋！Ｓｏ　　ｗｓｅｃ−
＋ｔｅｒＬ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級ア
ルキルエステル残基、ベンジル、１）−ニトロベンジル
、０−ニトロベンノル、ｐ−メトキシベンノル等のアフ
ァルキルエステル残基、アセトキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ｎ　　＋！３０−ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオキ
シメチル残ｉｖである。

１゛アリール基」は単環式又は多環式のい］°れｃｊ＞
つてもよく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級
アルキル基を有してもよく、例えば、７エ二ル、トリル
、キシリル、α−す７ナル、β−す７チル、ビフェニリ
ル基等が包含される。

「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つ７リール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり、具体的：こは、ベンシル、７エネチ
ル、α−メチルベンノル、フェニルプロピル、ナフチル
メチル基等が例示することができる。

さらにＲ５で示される「水酸基の保護基」としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｊｅｒｔ−
ブチルツメチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチル
シリル等のシリル基；ベンノルオキシカルボニル基：ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、０−二トロベンジ
ルオキシカルボニル算の置換ベンノルオキシカルボニル
基；その池通常使Ｊｌされろ水酸基の保護基が挙げられ
る。

以上の各工程Ｂおよびへの反応を実施した後、各反応の
目的化合物は常法に従って反応混合物から採収され、必
要ならば常法例えば再結晶法、分収用＋８　）ｇクロマ
トグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって
さらに精製することができる。

本発明のｉ１τＩ記一般式（１）を有するカルバペネム
−３−カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を示すも
のであり、またＤＨＰによる攻撃に対しても安定である
。そのうちの抗菌乍用を示す化合物についてその活性を
寒天平板希釈法により測定したところ、例えば黄色ブド
ウ状球菌、枯草菌などのダラム陽性ｍおよび大腸菌、赤
痢菌、肺炎桿菌、変形葭、セラチア、エンテロバクタ−
１緑膿菌などのダラム陰性１゛１を包含する広範囲な病
原濱に対して強力な活性を示した。

従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。

その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる杼口投与
あるいは＋７ｉ８脈内注射剤、筋肉内注射剤などによる
非経口投与があげられる。投与量は年令、体重、症状な
ど並しＣに投与形態および投与回数；こよって異なるが
、通常はｌ友人；こ文子して１日基勺２００乃至３００
０１１１８を１回または数回に分けて投与する。

以上の如く、本発明は極めて有用な抗ｒ９°ｆ剤を提供
するものであるが、本発明の有用性は以下の実施例によ
り、更に明確となるものである。

（実施例） 以下に本発明の製造例お上び抗菌活性を実施例にて説明
する。

なお、実施例中の略号は以下の意味を有する。

ＰＮＢ＝パラニトロベンジル ＰＮＺ”パラニトロベンノルオキシカルボニル実施例１
： ＼、 スズトリ７レート１，０２４ｇを窒素ガス気流下、無水
ＴＨＦ４ｍｌに溶解し、−４０〜−５０°Ｃ！：冷却後
、Ｎ−エチルピペリノン０．３５６＋ｓ２および化合物
（１）３３５ｍｇの無水ＴＨＦ２ｍＪ溶液？加え、同（
：Ａにて３．５時間攪拌した。その後化＞　”−ｂ　（
２）　３　Ｊ　２　ｍｇの無水′ＦＨＦ　２　＋２　ｉ
８？ｌを加え、０℃にて１時間攪件する。反応液に１０
％クエン酸水およしパクロロホルムを加え、クロロホル
ム：３４　ｌｒ飽和食塩水で洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ４で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゾルカラ
ムクロマトグラフィー（ローヘキサン：酢酸エチル＝３
：１ｔ’？３出）″Ｃ精製し、化合物（３）を４０ｍｇ
（８０％）得た。

：４きＩＲ（δ、ＣＤＣｌ、）：０．０７（６）１．ｓ
）、０．８８（９Ｈｔｓ）＋１．２１ｔＪＨ＋ｄ）、１
．　２６（３ＨＩＪ）＋３．３０（Ｉ　Ｈ，ｑ）、３．
　２８（２Ｈ，ｔ）、３．　９４（１）１ｓＱ）＋４．
　　　１　　８（Ｉ　　Ｈ＋ｔｏ）１４．、　　５　　
５（２Ｈａｔ）実施例２： 化合物（４）を使用し、実施例１と同様に反応させ、化
合物（５）を８０％の収率で得た。

融点：８５，５〜８６．５°Ｃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣ１ｒ）：０．０７　（６Ｈ２ｓ
）、０．　９０（９Ｈ，ｓ）、１．００（３Ｈ，ｔ）、
１．２３（３Ｈ，ｄ）。

１、　　２６（３Ｈ，ｄ）、１．　　６　〜２．０３（
２ト１．＋＋＋）、２゜９０（１！（ｔＱ）＋３．０７
（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．　５０（Ｉ　Ｈ。

ｑＬ：３．　　９　５（１）［＋ｎ）、４　　、　　Ｏ
Ｏ−４，３０（Ｉ　　Ｈ＋ｍ）、４．９０−５．　２０
（２Ｈｌｍ）、６．　１０（１）（ｔｂｓ） 実施例３： 二人−、−例２で得た化合物（５）２９０ｒａｇの無水
アセトニトリル７１６ｊ；；３液に、窒素ガス気流下、
イミダゾール！１４．７＋ｎＨを加え、室ＴＷ”Ｃ５、
Ｓ　Ｒ開Ｆ、’ｔ　ｆｌ’後、：１１ｇ（０：ＣＣＨ２
Ｃ０，ＰＮＢ）２５００ａ＋ｇをに１１え、６０℃−５
１８時１；■攪拌する０次いで反応液に酢ｆｉｌエチル
１００＋ｕ！を加え、１　？・Ｊ　−１（ＣＩ、５％Ｎ
ａＨＣＯｚ、飽和食塩水で順次洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル
クロマトにて精製し、無水油状物として化合物（６）を
２９０ｍｇ（９０％）得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣ，１３）：０．０６（６Ｈ９Ｓ
）−０，８７（９Ｈｓｓ）、１，１６（３Ｈ９ｄ）１１
．２０（３Ｈ，ｄ）。

２．９０（２Ｈ，＋ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、３．
９６（ＩＨ，ｍ）−４，１７（Ｉ　Ｈ，＋ｎ）、５．２
７（２Ｈ，ｓ）、５゜９２（ＩＨ，ｂｓ） 実施例４： 実施例３で得た化合物（６）４８７ｉｇのメタ／−ルＳ
ｍ２溶液に濃塩酸０．２５１１Ｉｆを加え、室温にて１
　、　５ｖｆｆｊｆｌｆｆｌ拌ｔ　’、）　、　次’−
’　テ０　”ＣＣ冷却口、５り６　Ｎ　、ｘ　ＨＣＯ３
でｐＨ７に、４整する。酢酸エチル１００Ｉｎｉを加え
、水、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｍ８ＳＯ，で乾燥後、
溶媒を信去し、化合物（７）を白色固体物として３６３
＋ｏＨ（９５％）得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣｌ：１．２５（３Ｈ，ｄ）、１
．３０（３Ｈ，ｄ）、２．　９０（２Ｈ，ｌ１１）、３
．　６５　（２Ｈ，ｓ）−？、、８３（Ｉ　Ｈ＋ｍＬ４
，１５（Ｉ　Ｈ，＋＋＋）、５．２７（２ｆ（、ｓ）＋
　６　、　０３　（Ｉ　Ｈ、ｂｓ）天地例５： 実施例４で得た化合物（７）３５０ｍ）＜の無水アセト
ニトリル５ｉ；８液にトシル７ノド２５０；０ｇおよび
トリニチルアミン０．１７ｄを加え、室温″Ｃ′２０分
］：：１攪拌する。太いで溶媒を千７去し、残；３をシ
リカゲルカラムクロマトて゛精製し、黒色油状物として
化合物（８）３４０Ｂ（９２９６）得た。

ＩＲ（ｃ＋ｏ−’）：２　１　５０＋１　７５０＋１　
７　２＋、１１．１　６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣ１５Ｃ１、２３（３Ｈ，ｄ）、
ｉ　、　３０（３Ｈ，ｄ）、２．９２（Ｉ　Ｈ，１１＋
）、３．５０〜４．３０（３Ｈ＋ｍ）＋５　　、　３　
８（２Ｈ＋ｓ）＋６．　　４　０（１１−Ｌｂｓ）実施
例６： ｏｏｐＮＢ 大、′、１例５で得た化合４ｋ（８）２００　ｍｇの酢
酸エチル１鎗ｅ溶液に、１ｌＩＩＮ中に２．５ａ＋ｇの
ロシクムオクタ７エート含有溶液０．２４ｍｊ！を加え
、８０°Ｃにて１５分開攪拌する。次いで溶媒を留去し
、化合−グ（９）を１８６１１＋ｇ（定量的）得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌｓ−ｃｂ＋−’）”、２９５０　＋２
９２５−１８６０．１８３Ｏ Ｎ　＼１　［（（δ、　ＣＤＣｌ　っ＞：　　１　、　
２２　（３Ｈ，ｄ）、　１　、　３７　（３Ｈ，ｄ）＝
２．　４０（１）１．ｂｓ）、２．８３（Ｉ　ＨＬ３．
２８（ｌ　Ｈ＋ｑＬ４．００−４．５０（２Ｈ＋ｌ１ｌ
）＋４．７５（１！（＋Ｓ） 実施例７： Ｃ００ＰＮ巳 ｏｏｐＮＢ 実施例６で得た化合物（９）１８６ｉｇの無水アセトニ
トリル２＋ｏｊ！溶液に、水冷下ジフェニルリン酸クロ
ライド０．１１１１１２およびジイソプロピルエチルア
ミン０．０９ｍβを加え、同温にて。。

５時間攪拌する。次いで反応液を濃１縮後、残；なをシ
リカゲルカラムにより精製し、化合物（１］を白色固体
として２５２＋ａｇ得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（８、ＣＤＣＩｚ）：１　、　２４（３１−
ｉｌｄ）、１６．’（４（３Ｈ＋ｄＬ３　、　３０　（
Ｉ　Ｈ＋Ｑ）＋３　、　５２　（１！−！、＋ｎ）。

４．１０−４．４０（２Ｈ＋ｌ０）＋５，２０及プ５゜
３　５（２Ｈ、ｑ）、７．　　２　９（１０Ｈ，ｍ）、
　７　　、　５　８　　及　し＋８．１８＜４８．ｄ） 実施例８： ゝゝ（−−” ｉ゛ Ｃ００ＰＮ　Ｂ Ｃ：０ＯＨ 来：Ｉ！１例７で得た化合物（１０Ｈ１５＋ａｇの無水
ア、セトニトリル１．Ｏａ＋ｊ溶液を−２０℃に冷却し
、ご４−アセナルシステアミン２８，６１ＩＩｇおよび
ジイソプロピルエチルアミン０．０４２ｍ１の無水アセ
トニトリル１ａａｌ溶液を加え、同温で２０分間、次い
′ｃＯ℃にて１時間攪拌する。又応液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムニ
ア七トン＝１：１で溶出）にて精製し、化合物（１１）
を黄色油状物として４７．３＋Ｂ（５１，０％）得た。

ＩＲ（ヌショール９ｃｍ−１）：１７６０＋１７１０１
１６Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１，）：１．２３（３Ｈ，ｄ）、１
．３３（３Ｈ，ｄ）＝１．９５（３Ｈ，ｓ）、２．５０
−３．８０（６Ｈ，ｍ）、４．００−４．４０（２Ｈ，
ｍ）、５．１７及び５．５０（２Ｈｌｑ）−６，１５（
Ｉ　Ｈ，ｂｓ）−７゜６５＜２８．ｍ）、８．２３（２
Ｈ，ｄ）次いで上記で得た化合物（１１）３０ｍｇｔ；
ＴＨＦＩＩＩＩＮおよび水１＋ｎ４に溶解し、これに酸
化白金１０ｍｇを加え、３気圧で１時間接触水素添加を
行なう。理論量の水素の吸収後、反応液をセライト濾過
し、セライ）／Ｗを少量のメタ／−ルおよび水で洗浄し
、炉液を集め、ニーチルで洗浄する。次いで水層を凍結
乾燥し、化合物（１２）を黄色粉末として１２．０＋ｏ
ｇ得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｏ＋−’）：１７５０．１６４０Ｎ
ＳＩＲ（δ、Ｄ２０）：１　、　２１　（３Ｈ，ｃｌ）
、１　、　３０（３ト（、ｄ）、１．　　９７（３Ｈ，
ｓ）、２．　　８５−３．　　１５（ｍ）。

３．３０〜３．６０（ｍ） 実施例９： ０ＯＰＮＢ （ｌＯ） ＜１−り ０ＯＨ 実施例７で得た化合物（１０）２７１００ｇの無水アセ
トニトリル１．５＋ｏｌ溶液を一３０°Ｃに冷却し、化
合物（１３Ｎ　７０ｍｇおよびジイソプロピルエチルア
ミン０，０９９ｄを加え、同温にて１時間攪拌する。反
応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトにより
精製し、黄色油状物として化合物（１４）１９６ｍｇを
得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣｌ５）：１．２３（３Ｈ，ｄ）
、１．３３　（３Ｈ，ｄ）、３　、　１０〜３．６０（
４Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈｗｓ）、４．　　０　５　
−　４．　　４　０（２Ｈ９ｍ）、　４．　　５０−４
．８５（ＩＨ，＋ｏ）、５．２０（２Ｈ，ｓＬ５．１８
及び５．５２（２Ｈ，ｑ）、６．７０（ＩＨ，ｄ）、７
゜５　０（２Ｈ，ｄ）、７．　　６　３（２Ｈｌｃｌ）
Ｉｓ　　、　　　２　　＋１（４トＩ　。

ｄ） 次いで化合＆＜１４）を’ｒＨＦ５ｍｊおよび水５ｍ２
に溶解し、酸化白金５０＋ｏＨを論比、３気圧で１時間
接触水素添加を行なう。理論量の木賃の吸収後、実施例
８と同様処理し、黄色粉末として化合物（１５）を６３
＋ｏｇ得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒｅｅｌ−’　）：　１７４０Ｎ　〜
Ｉ　Ｒ（δ　、Ｄ２０）：１．　　　１　　６（３Ｈ、
ｄ）、　１．　　２　８（３Ｈ，ｄ）、３．　７（５（
３８，ｓ） 実施例１０： 実、；′ＡＡｓ２たは９に記載の方法に準じ、化合物（
１０）およびそれぞれ対応するメルカプト試薬を反応さ
せ、次いで水素添加を行ない目的とするカルバペネム化
合物を得た。

それらの化合物の晴逍式および物理データを示せば以下
の第１表にまとめられる。

＼、 １、、〜さ、。

次に本発明の式Ｉ″′表わされるカルバペネム化合物の
抗菌活性について記す。

Ｗえが火： 日本化学療法学会標準法（Ｃｈｅｍｏｔｌ＋ｅｒａｐｙ
＋ｖｏｌ　２９．７６〜７９（１９８１）］に準じた寒
天平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のλ１ｕ
ｅｉｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（Ｍ　Ｈ）寒天液体培地３７
°Ｃ１−夜培養液を約１０　’ｃｅｌｌｓ／ｍｊ！にな
ろようにＢｕｆｆｅｒｅｄ　　５ａｌｉｎｅ　　ｇｅｌ
ａｔｉｎ（ＢＳＧ）溶成で希釈し、ミクロプランタ−を
用い試験化合物含有Ｍ　Ｈ！Ｘ天培地に約５μ２接種し
、３７℃、１８時間培養後、被検菌の発育が認められな
い最少濃度をもってへＩｉｎｉｍｕ＋＋＋１ｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｙ　　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（Ｍ　Ｉ　Ｃ
）とした。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

社迷１ 本発明の式ｌ″Ｉ′表わされるカルバペネム化合物の代
表的なもののＭ　Ｉ　Ｃを示すと第２表にまとめられる
。

以上の各実施例ならびに抗菌活性試験より、本発明の式
Ｉｔ？表わされるカルバペネム化合物は優れた抗菌作用
を有することが判明する。

したがって、これら化合物は有用な抗６ｊ剤となり得る
ものといえる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、共に水素原子を表わすか、一方
   が水素原子のとき他方は低級アルキル基、カルボキシ基
   またはアルコキシカルボニル基を表わすか、または両者
   が一緒になって置換されていてもよいイミノ結合を表わ
   すが； （１）Ｒ＾１およびＲ＾２が共に水素原子あるいは一方
   が水素原子で他方がそれ以外の置換基のときは、 Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子、置換もしくは非置換の
   低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基、カルボキ
   シアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基または
   イミドイル基を表わし；
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になって置換されてい
   てもよいイミノ結合のときは、 Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子、低級アルキル基または
   それらが結合するＮ原子と一緒になって置換もしくは非
   置換の４乃至８員環形成を表わす］ で表わされる（１Ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−
   カルボン酸誘導体およびその塩。