JPS59130884A - ６−〔１−ヒドロキシエチル〕−２−ｓｒ↑８−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボキシル酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性の経口抗菌剤とじて有益な式（１）゛ ■ （式中のＲは医薬として滴当な経口投辱に調和するエス
テル基部分であり　Ｒ８は置換された、又は非ｉ置換の
、炭素数１〜・６の、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、又は環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、フ
ェニルの如きアリール、ピリジルの如きヘテロアリール
であり；その置換基は、フェニル、ピリジノ呟シアノ、
フルオロ、クロル、ヒドロキシ、メチルチオの如きアル
キルチオ、フェニルチオの如きアリールチオ、メトキシ
、フェノキシ、メトキシカルボニルの如きアルコキシカ
ルボニル、ア合トキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−
メチルカルハモイロキシ、Ｎ−アシルアミノから選ばら
れる。ＲとＲ８は後に更にくわしく定義する。）の６−
〔１−ヒドロキシエチル］−２−８Ｒ８−１−メチル−
１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボキシル酸
エステルに関する。

本発明は又、これらの化合物（丁）の製法；これら化合
物を含有する薬剤組成物；及び抗菌活性を有する場合、
その化合物及びその薬剤組成物を投与する事を特徴とす
る治療法に関連する。

今日、新抗生物質に対する必要性が連続している。しか
し、残念ながら、選択的に多量を連続して用いると病原
菌の抵抗菌株が出来るため、多くの抗生物質の定常的有
効性が無い。加うるに、既存の抗生物質は特定の微生物
に対してのみ有効であるという不利益性を有している。

したがって、新規抗生物質の探索が続いており、特に経
口的に活性な抗生物質の探索が急がれている。

本発明の目的は、動物及びヒトの治療に有益な新規の経
口的に活性のある抗生物質を提供する事にある。これら
の抗生物質は広範な病原菌、代表的なものとして、昼り
二旦ヱユ（旦、　ａｕｒｅａｕ）、　ストレゾ。ビオジ
ェネス（Ｓｔｒｅｐｔ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　、Ｂ　
、ズブチリス（且５ｕｂｔｉｌｉｓ）の如きダラム陽性
菌、Ｌコーリクレブシーラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌ　ｌａ）
　　の如きダラム陰性菌に対し活性がある。更に、本発
明の目的は、これら抗生物質の製造法、これらの抗生物
質を含む薬剤組成物を提供する事にあり、抗生物質とし
て効力のあるこれら抗生物質及び組成物を投与する事を
特徴とする治療法を提供する事にある。

Ａ、　　Ｒ８及びＲの定義 化合物■の定義に関し、 Ｒは薬学的に容認しうる、経口投与に調和するエステル
残基である。最適なＲとしては、次に示すものである。

すなわち： １ −ＣＨ２−０−Ｃ＋ ＣＨｓ　　　Ｏ −ＣＨ−０−Ｃ＋ Ｃ）（３ １ −ＣＨ２７０ＣＯＥｔ Ｈ３ ０ 構造式ＩにおけるＲ８の定義に関し、上に示した一般的
な表示における適度に極性のある基ないし、非極性基が
経口的な活性を与える事が判明した。最も好適なＲ８は
以下に示すものである。

すなわち： メチル（Ｍｅ　） エチル（Ｅｔ　） ＣＨ（ＣＨ３）２、 １ 、／＼、／ＮＨＣＣ几 １ ／′＼、／ＮＨＣＣＨ３ ７へ、／ＣＮ メ、７　ＣＮ △ＣＮ 人 ＣＮ ＣＮ ７り、Ｃ几 ７へ、１０Ｍｅ １１ ／′＼７０ＣＮＨＭｅ ＣＨ＝ＣＨＣ０ＮＩ迅 ＣＨ＝ＣＨＣ０ＮＩ迅 ＣＨ＝ＣＨＣＮ １ ／へ＼１０ＣＣＨ３ −ＣＦ。

−ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ３ Ｂ：　合成 本発明の化合物は以下の３種の、製造工程図により都合
良く製造する事が出来る。

製造工程図１ １　　　　　　　　　　ｉ 旦　　　　　　　　　　匹 １１　　　　　　　　　　　　　１２ 封　　　　　　　　　　　　　旦 １５　　　　　　　　　　　　　　圧 ｕ　　　　　　　　　　　　　　　１８卦　　　　　　
　　　　　　皿 里　　　　　　　　　　　　互 上図に関して記述すると、出発物質、４−（１，２−置
換ヒニル）−アセチシン−２−オン、４は、１−エトキ
シ−２−メチル−１，３−ブタジェン、１を、クロロス
ルホニルイソシアネート７と反応せしめて製造する。本
反応は、溶媒を用いずに行なうか、又は、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、クロロホルム、メチレンクロライド
等の溶媒中、−７８°〜２５℃で数分〜１時間反応せし
め■を得る。

Ｒ１基は、官能基を有しないか又は一連の反応工程（よ
十７から旦、さらに±）の反応を防けないような基を有
するアルカノイル又はアラールカノイルの如き容易に除
去出来るアシル保護基である。中間体シを還元してスル
フィンアミドに変換し、続いてｐＨ６−８で加水分解し
て±にする。典形的には、ｙを含む反応溶液をナトリウ
ムサルファイド、チオフェノールの如き還元剤の水溶液
とｐ１１６〜８（Ｏ−２５℃）で反応せしめて±を得る
。

±から互への反応は還元であり、この還元は好ましくは
酢酸エチル、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（Ｔ　ＨＦ　）　、エタノール、等の溶媒中、白金又
は酸化白金、１０　％　Ｐｄ／ｃ等の接触還元触媒の存
在下、１〜１０気圧の水素カスと、５分〜２時間水素添
加せしめることにより行なう。

旦〜ｑの保護基除去の反応は、ヱ〜旦のアルキル化反応
を可能にするだめＲ１がアシルの場合が一般的に好適で
ある。溶媒としてメタノール、エタノール、の如き、低
級アルカノールを用い、ナトリウムメトキサイドの如き
対応するアルカリ金属アルコキサイドの存在下でアルコ
リーシスを行なうと、好適に脱保護塞化する事が出来る
。典形的には、反応は一１０°〜２５℃で５分〜１時間
行なう。

アルキル化（ヱ→旦→旦）のだめに保護基を有する化合
物を製造するため、保護基Ｒ２及びＲ′を導入する（旦
→ヱ）。保護基はアルキル化を防げないかぎり、特にそ
の選択に関しては限定されない。Ｒ３は水素；トリメチ
ルシリル、ｔ−メチルジメチルシリルなどの如きトリオ
ルカッシリル基；２−テトラヒドロピラニルの如き環状
エーテル、である。

Ｒ２は２−テトラヒドロピラニルの如き環状エーテルで
ある。あるいは　Ｒ３とＲ２は互いに結合してｈの如き
保護された種を形成する事が出来る。

、ム 例えば、−ｋ」の如き保護した化合物は旦を２゜２−ジ
メトキシプロパンと三沸化ホウ素エーテル溶液、トルエ
ンスルホン酸等の如き触媒の存在下、メチレンクロライ
ド、エーテル、クロロホルム、ジオキサンの如き溶媒中
−１０°〜３５℃で数分〜１時間反応せしめて都合よく
製造する。化合物ヱをリチウムジイソプロピルアミド、
水素化ナトリウムフェニルリチウム又はメチルリチウム
の如き強塩基と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エー
テル、ジメトキシエタンの如き溶媒中−８０’〜０℃で
反応せしめ、次にアセトアルデヒドを加えて反応せしめ
て、化合物比を製造する。

旦の水酸基作用を、ｐ−又は０−ニトロベンシロキシカ
ルボニルの如き保護基で保護するが、この場合、旦を１
．５当昂、のｐ−ニトロヘンツキジカルボニルクロライ
ト及び２０当量のｐ−ジメチルアミノピリジンと、ＤＭ
Ｆの如き溶媒中、室温で３００分〜６時間反応しめ旦を
得る。

魚から１」への保護基を除去する反応は、例えば酢酸水
と、室温（２５℃）〜７５℃で５分〜３時間、酸加水分
解して行なう。

上」のアルデ゛ヒト中間体は貝をＣＨ，、ＣＮ中Ｃｒ０
．１・２（ピリジン）、ジメチルスルホキサイドと無水
酢酸の１−１混合物、シクロヘキシルカルボジイミドの
ＤＭＳＯ溶液、ピリジニウムクロロクロメートのＣＨ２
α２溶液の如き酸化剤と０〜２５℃で５分〜１時間反応
せしめて製する。得られた化合物１１をアセトニトリル
、メチレンクロライド、クロロホルムの如き溶媒中−１
０°〜２５℃で、三沸化ホウ素エーテル溶液、トルエン
スルホン酸の如き酸触媒の存在下過剰の試薬Ｈ８Ｄ８と
反応せしめ上λを得る。代表的には、その反応は１〜６
０分を要する。

１２を塩素又は臭素（Ｘ−α又はＢｒ　）の如キハロゲ
ンとエーテル、メチレンクロライド、テトラヒドロフラ
ン、クライムなどの如き溶媒中、−７８°〜３０℃で１
〜３０分反応せしめ、直ちにシクロヘキセン、イソフチ
レンなどの如きオレフィンと、ＤＭＦ、グライム、ＴＨ
Ｆ、ＨＭＰ’Ａの如き溶媒中トリエチルアミン、ＤＢＵ
、水素化ナトリウムの如き塩基の存在下で反応せしめ、
１〜８時間かけて一２０°〜２５℃の温度を保ち尤」を
得る。

ビニルスルフィド化合物１４、をオキソマロン酸のジエ
ステル（又はその１水和物）と反応せしめて↓ｊを製す
る。オキソマロン酸のエステル部分、Ｒ５の同一性に関
しては限定されない。Ｒ５は従来の容易に除去出来る保
護基であり、又は薬学上適当なエステル部分である。好
適なエステル残基Ｒ５はＬ−二トロベンジル、ベンジル
、ニーニトロベンジル、ｔ−フチル、２，２．２−トリ
クロロエチルである。１４→１５の反応は典形的には、
ベンゼン、トルエン、シクロへ−ｔ−サン、ハロ芳香族
化合物等の如き有機溶媒中、５０℃から還流温度の範囲
で０５〜６時間反応せしめる。

１５→１６のハロゲン化反応は、典形的には、ＴＨＦ、
グライム、エーテル、メチレンクロライド、クロロホル
ムの如き溶媒中、チオニルクロライド、五塩化リン等の
如きハロゲン化剤及びピリジンの如き塩基の存在下で一
２０°〜２５℃で５分〜３時間反応せしめる。１５から
１６経由して１ノへの選択的還元は１６をトリブチルホ
スフィン、トリフェニルホスフィン等と、水性ＤＭＦ又
はジオキサン、ＴＨＦ、グライム、ＤＭＳＯ，アセトン
等を含む同様の水性系溶媒中、０〜５０℃で１００分〜
５時間反応しめる。

化合物ユ１７を前述の方法（１２−＋１３　）に従い、
ここで用いたシクロヘキセン又は他のオレフィンを加え
ずに反応せしめ、ジハロ化合物１Ｊを得る。化合物↓」
をＤＭＦ、アセトニトリル、メチレンクロライド、クロ
ロホルム、グライム、等の溶媒中、トリエチルアミン、
水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き塩基と一７８
°〜２５℃で１〜５時間反応せしめて１副を得る。化合
物上」をＤＭＳＯ。

アセトン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＴＨＦ。

クライム、等の溶媒中、１．５−シアサビシクロ［５，
４，Ｏ〕−〕ランチクー５−エンＤＢＵ）、１．５−シ
アサビシクロ［３，４，Ｏ］］ノンー５−エンＤＢＮ）
等の如き強塩基と反応せしめるか、又はピリジン中Ａｇ
Ｆと０〜４０℃１７４〜２４時間反応せしめて又」に変
換する。銭から２１への反応は化合物２０を、ピリジン
、水性ジメチルスルホキサイド、５−コリジン、又はル
チジンの如き芳香族塩基と、ヨウ化リチウム、塩化ナト
リウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム等の置換剤の存
在下、８０〜１５０℃で１５５分〜２時間反応しめる。

出来た水性反応混合物の処理によりｌ」を得る。

又」から又」の二重結合異性化は又」をＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ，エチルエーテル、ＴＨＦ。

グライム、メチレンクロライドの如き溶媒中、ジインプ
ロピルアミン、ＤＢＵｌ　ＤＢＮ等の如き強塩基と００
〜約２５℃で数分から２時間反応せしめるか、又は混合
物の１部を試料として紫外線吸収又は薄層クロマトクラ
フィーでチェックし、平衡化が完了するまで反応せしめ
る。２２から１への最終反応工程（保護基の水素添加分
解）は、２２をジオキサン、エタノール、ＴＨ’Ｆ、又
はその水性混合物等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ又は白金の妬き
金属触媒の存在下、１〜４気圧の水素圧で約０〜２５℃
、０５〜８５〜８時間反応る。

Ｒ８基が１つ以上の不整中心を有するＳＲ８側鎖は、ラ
セミ困又はジアステレオマー混合物として用い常法のク
ロマトグラフィーにより分離する事が出来るし、又は分
割し、異性体として純粋に分離した試薬を用いてジアス
テレオマーとして純粋な生成物が得られる事は一般に認
められる。抗菌活性と他の薬理活性は、異性体間で変化
するので分割したーＳＲ８側鎖の導入により、異性体と
して純粋な生成物を製造する方がしばしば有利である。

製造工程図【ｌ ２上 上に示す工程図に関して記述すると、旦→旦の酸化はＺ
をメチレンクロライド、メタノール、クロロホルム等の
如き溶媒中、オソン等の如き酸化剤と一１００°〜Ｏ℃
で０．１〜４時間反応せしめ、粗生成物をｍ−クロロ過
安息香酸、過酸化水素、過酢酸等の如き酸化剤と００〜
ｉ　ｏ’　ｏ℃、１〜１００時間で反応せしめる。Ｒｏ
は容易に除去できる保護基であり後述する。

３→４の付加反応は３を１．１′　−カルポニルシイミ
ダソール等とテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
アセトニトリル等の如き溶媒中、０〜７０℃で反応せし
め、１．１〜３．０当量の（Ｒ７０２ＣＣＲ２Ｃ０２）
２　Ｍｇと０〜７０℃で１〜４８時間反応せしめる。Ｒ
７は薬学上容認されうるエステル部分、又はｐ−ニトロ
ペンシル、ベンジル等の如き容易に除去出来るカルボキ
シル保護基である。

保護基Ｒ０の除去（±→旦）（Ｒ０＝ｔ、−ブチルジメ
チルシリルの場合）は±をメタノ−ル、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンり今の如き溶媒中、塩酸
、硫酸、酢酸等の如き酸の存在下、０〜１００℃、２〜
１８時゛間酸加水分解を行なって除去する。

ジアソ化合物旦は旦をＣＨ３ＣＮ　ＸＣＨ２α２、ＴＨ
Ｆ等の如き溶媒中、ｐ−カルポキシヘンゼンスルホニル
アシド、トルエンスルホニルアジド、メタンスルホニル
アシド等の如きアジド類と、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の如き塩基の存在下
、０〜５０℃で１〜５０時間反応せしめて製造する。

環化反応（旦→７）は、旦をベンゼン、トルエン、ＴＨ
Ｆ、シクロヘキサン、酢酸エチル等の如き溶媒中、２５
−１１０℃で１〜５時間、ビス（アセチルアセトナト）
　Ｃｕ（Ｕ）［Ｃｕ（ａｃａｃ）２：］、ｃｕｓｏ４　
、Ｃｕ末、Ｒｈ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２　の如
き触媒の存在下で反応せしめて行なう。又はこの環化け
、旦をベンゼン、ＣＬｙ４、ジエチルエーテル等の如き
に媒中、０〜２５℃で０５〜２時間パイレックスフィル
ターを通して光照射（３００ｎｍ　以上の波長使用）し
ても行なう事が出来る（ＯＡｃ−アセテート）。

脱離基Ｘの形成（ｌ→遺）は、ケトエステルヱを無水ｐ
−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフェニルスルホ
ン酸、無水メタンスルホン酸、無水２．４．６−　トリ
イソプロピルフェニルスルホン酸、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸、トルエンスルホニルクロライド、ｐ−
フロモフェニルスルホニルクロライド、ジフェニルクロ
ロホスフェート等の如キアシル化剤ＲＸ（Ｘは対応する
、トルエンスルホニロキシ、ｐ−ニトロフェニルスルホ
ニロキシ、メタンスルホニロキシ、ｐ−フロモフェニル
スルホニロキシの如き脱離基及び従来法により導入され
、捷だ当業者間で良く知られた他の脱離基によりアシル
化せしめてこれを導入する。典形的には、脱離基の導入
に際しメチレンクロライド、アセトニトリル又はジメチ
ルホルムアミドの如き溶媒中、ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
等の如き塩基の存在下、−２０°〜４０℃で０．５〜５
時間反応せしめて」＝記のアシル化を行なう。中間（４
）旦の脱Ａｔ基Ｘはハロゲンでも良い。ハロゲン脱離基
はヱをｏ、ｐα２、０３ＰＢｒ２、（φ０）３ＰＢｒ２
、オキザリルクロライド、ＰＢｒ３　等の如きハロゲン
化剤と、ＣＩ（２α２　　、ＣＨ３ＣＮ−、ＴＨＦ勲如
３溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン等の如き塩基の存在
下で反応せしめて導入する（φ＝フェニル）。

８→９の反応ば８をジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル、ヘキサメ
チルホスホラミド等の如き溶媒中、はＸ当量から過剰の
メルカプタン試薬Ｈ８Ｒ８又はその塩、Ｒ８ＳＭ（Ｍ＝
ＮａＸＫ等）（Ｒ８は上記で定義したもの）の存在下で
反応せしめる。代表的なメルカプタン試薬は、Ｈ８ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨＲ”　　（Ｒ”は水素又はｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニル、０−ニトロベンジロキシカルボニ
ル等の如き容易に脱離できるＮ−保護基）であり、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン等の如き塩基の存在下、−４
０°〜２５℃で１〜７２時間反応せしめる。メルカプタ
ン試薬、Ｈ８ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ”はアミノエチルメル
カフ。

タンを好適な酸クロライドと、炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウム等の如き塩基の存在下、水性ジエチルエ
ーテル、水性ジオキサン、水性アセトン等の如き溶媒中
Ｏ〜２５℃で０．５〜４時間反応せしめて製造する。

最終の保護基除去工程旦→旦は加水分解又は接触還元の
如き常法により行なう。典形的には９をジオキサン−水
−エタノール、テトラヒドロフラン−リン酸二水素カリ
ウム水−イツブロバノール等の溶媒中、パラジウム炭素
、水酸化パラジウム等の触媒の存在下、Ｏ０〜５０℃で
０５〜４時間、１〜４気圧の水素圧で接触還元して化合
物Ｕを得る。

出発物質１及び２の製造 出発物質重に関し、その製造法は土ニーＣｈｅｍ、　　
Ｓｏｃ、　　７４　、　６６ｉ　（１９５２）中、Ｅ、
　Ｂ、　Ｒｅ１ｄ　。

Ｔ、　Ｅ、　Ｇｏｍｐｆ等により、Ｊ、　旦」、　　Ｃ
ｈｅｍ、　、　　２３　。

１０６３　（１９５８）中、Ｒ，Ｃ１ｏｌａ　、　　Ｋ
、　Ｌ、　Ｂｕｒｗｅ］Ｉ、　Ｊｒ。

により、及びヘルギー特許番号６：３’２，１９３（１
９６３’）中、Ｒ，Ｐｏ１ｓｔｅｒ、　　Ｅ、　５ｃｈ
ａｒｆにより報告されている。以下に上の製造法を概略
する。

上に示す工程図に関して記述すると、ジエステル１２は
ジカルボキシル酸旦をチオニルクロライドと２時間還流
して反応せしめ、続いて、エタノールと８０℃で４時間
反応せしめて製造する。ジエステル１２の還元はエーテ
ル中リチウムアルミニウムハイドライドと４時間還流し
１０　％　ＮａＯＨで加水分解して行ない、ジオール扉
を得る。これを更に、チオニルクロライドと反応せしめ
てシクロライト１４を得る。Ｌｌを２−メチルキノリン
、ＤＢＵ、水酸化ナトリウムの如き塩基とプロピレンク
リコール中、反応せしめ目的の３−置換１．４−ペンタ
ジェンを得る。

２の製造法を以下の工程図で概略する。

上　　　　　　　　　　　旦− エム　　　　　　　　　　　江 上の工程図に関し記述すれば、メチルアゼチジノン１６
は、３−メチル−１，４−ペンタシエンエヲクロロスル
ホニルイソシアネートと圧力容器中、２５°〜６０Ｃで
３〜１２日反応せしめ、次に混合物を亜硫酸ナトリウム
水溶液と、ｐＨ６，５−７，５で０゜〜２５℃にて５分
〜６０分間加水分解せしめて製造する。

アゼチジノン１６をたとえばｔ−ブチルジメチルシリル
、ｔ−ブチルジフェニル、シリル、トリフェニルシリル
、イソプロピルジメチルシリルの如きトリオルガノシリ
ル基又はたとえば３，４−ジメトキシベンジルである保
護基Ｒ０を導入して１６−＋にの変換を行なう。

シリル保護が好適である。典形的にはＬｌをジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、テトラヒドロフラン等の如き溶媒中、ｔ−フチルシ
メチルクロロシラン、ｔ−フチルシフェニルクロロシラ
ン、トリフェニルクロロシラン等の如きシリル化剤と一
２０’　　〜２５℃でトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等の塩基の存在下で０５〜２４時間反応
せしめＲｏを導入する。

Ｌｌとアセトアルテヒドのアルドール縮合により１８．
を得る。典形的には、ビをリチウムジイソプロピルアミ
ド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム、ブチルリチ
ウム等の如き強塩基と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、エーテル、ジメトキシエタン等の如き溶媒中、−８０
°〜０℃で反応せしめ、次にアセトアアルデヒドを滴下
して化合物上上を得る。ヒドロキシ保護基Ｒ０を導入す
るため（１８→且）、アゼチジノン１８をジメチルホル
ムアミド中のｔ−フチルジメチルクロロシランとイミダ
ソール、トリエチルアミンの如き塩基の存在下で０°〜
６０℃で１〜１６時間反応せしめる。

工程図１１における不整中心を有するアセチジノンカル
ホキシル酸且はアゼ゛チジノンカルボキシル酸エステル
１９をヨウトメタンと一７８°〜−３０℃で２当量のリ
チウムジイソプロピルアミン等の如き強塩基の存在下、
ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ等の如き溶媒中１０分〜１時
間反応せしめて都合よく製造出来る。且の異性木分離は
常法のクロマト・グラフィー又はＨＰＬＣで行なう事が
出来る。

■のケン化は、１当量の１０係ＮａＯＨ（メタノール／
水中）と室温で１〜２４時間反応せしめて行ない、化合
物ユを得る。

本発明における前述の記載で、好適な試薬Ｈ８Ｒ’、そ
の塩、Ｒ’Ｓ−Ｍ＋（Ｍ　＝　Ｎａ又はに等）（工程図
１の上１→１２）及び（工程図の旦→ｉ）の代表的なも
のを以下に列挙する。

Ｎａ５ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ２ ■■ ＮａＳＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ ■○ ＮａＳＣＨ＝ＣＨＣＮ 製造工程図１１１ 製造工程図ローに関して記述すると、ヱの脱離基Ｘは、
工程図Ｈの化合物五の製造で記述した方法と同方法で導
入する。スから旦への変換に用いるヱの典形的な脱離基
Ｘはジフェニルホスフェート等の如きホスフェートであ
る。ＤＭＦの如き溶媒中ビニルホスフエートヱを１〜２
当量の硫化水素ナトリウムと一５００〜ｏ’ｃで１０分
〜３時間、１〜１５当量のジイソプロピルアミンの如き
塩基の存在下で反応せしめチオエルレート３を得る。

ユのアルキル化剤Ｒ８Ｘ’（Ｒ８は上述で定義したもの
、Ｘ′はクロル、フロム、ヨウド、トシレート、メシレ
ート等）と、又は以下に示す、 １１１ ＨＣ＝ＣＣＮＨｚ　’Ｉ　　ＨＣ＝ＣＯＯＭｅ　、　　
ＨＣ＝ＣＣＮ　％０　　　　　　　　　　　０ １１１ ）（２Ｃ＝ＣＨＣＮＨ２、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣ０Ｍｅ　、　
Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＮ等の如き共役オレフィンあるいはアセ
チレン試薬と、−７８°〜０℃で１０分〜２日間の反応
により生成物１を得る。

Ｂｒ　　　　ＣＮ Ｉ　　　　　ＣＮ φ ／＼／ＣＮ α １ ｌ−ＣＨ２ＣＨ３ ＩＣル Ｂｒ／”＝ン′ ８、人 Ｂ１．／ｉ−、／φ ｃＨ３ ＸＣＨ２Ｃ）（１３ ＸＣＨ（ＣＨ３）２ ０ Ｘ／＼／ＮＨＣＣＩ（：Ｉ Ｘメヅ゛ゞ Ｘ坏ヅＣＮ Ｘ／″′。、 ）＼ ＣＮ ＸメツＣＮ １ＹＣＮ φ Ｘ／＼／ゝ。、 ｘ／〉′〉Ｎ ｘｌ＼７０Ｍｅ １１ Ｘ２／＼、／　□　ｃ　ＣＩ（３ Ｘ／へ〜／φ（〕 Ｘ／＼／φ５ Ｘ−ＣＦ。

Ｘ−ＣＨ，、Ｃ＝ＣＣＩ（３ Ｘはフロム、クロル、ヨウト　トシレート、メシレート
の如き脱離基、φはフェニル。

ＨＣ三Ｃ−Ｃ０ＮＩ−Ｔ２ ＨＣＥ　Ｃ−Ｃ０２Ｍ　ｅ ＨＣ＝Ｃ−ＣＮ Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＯＮＨ２ Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ １（２Ｃ＝　ＣＨＣＮ ＣＨ，］ Ｈ−Ｃ＝ＣＨＣＮ Ｃ出ｃ−；ｃ−ｃｏＮｌ（２ カルバペネムカルボキシル酸のエステル化はカルバペネ
ム千のアルカリ塩とアルキ４Ｌ化剤ＲＸ’（Ｒは上述の
如き生物体内で不安定なエステル、Ｘ′はクロル、フロ
ム、ヨウド、トシレート、メシレート、ホスフェートの
如き脱離基）とＤＭＦＸＤＭＳＯｌＨＭ　Ｐ　Ａ　、。

又はそれらの混合溶媒の如き溶媒中０°〜６０′Ｃで３
０分〜６時間反応せしめて行なう。

経口的に活性なカルバペネムエステルスの製造のだめの
好適なＲＸ’試薬の例を以下に示す。

１−クロロメチルエチル力ルホネート クロロメチルメチルエーテル クロロエチルピバレート（ピバロイロキシメチルクロラ
イド） フロモメチルピハレート １−クロロエチルピバレート １−フロモエチルピパレート １−クロロエチルエチル力ルホネート クロロフタライド フロモフタライド ４−クロロメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン ４−ブロモメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン、 ４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−２−オン、 ４−クロロメチル−５−フェニル−１，３−シオキソレ
ンー２−オン、 ４−クロロメチル−５−（ｔ−メチル）−１、３−ジオ
キソレン−２−オン、 ４−フロ上メチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−２−オン、 ４−ヨウトメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−２−オン、 ４−（１−フロモエチル）−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン、 ３−クロロ−１，２−カルボニルジオキシシクロヘキセ
ン、 ３−フロモー１．２−カルボニルジオキシシクロヘキセ
ン、 ３−フロモー６．６−シメチルー１．２−カルボニルジ
オキシシクロヘキセン、 ３−クロロ−１，２−カルホニルジオキシシクロオクテ
ン、 ４−フロモー２−メチル−２−ブテン、４−ブロモ−２
−メチル−２−ペンテン、ｐ−ｔ−メチルベンジルクロ
ライド、 クロロメチルメチルサルファイド、 クロロメチルエチルサルファイド、 ヨウドベンゼン、 ５−フロモインダン 本発明の化合物上の一般表示に関し、次に最も良好な配
置５β、６ミ、８昼、１β−メチルを示す。

本発明の化合物（Ｉ）は種のグラム陽性及びグラム陰性
菌に対して活性な価値ある抗生物質である。したがって
、ヒト及び家畜の医有として利用価値がある。抗生物質
■に対して感応する代表的な病原菌は、スフフィロコテ
ウス（Ｂａ　ｃ　ｔ　ｅ　ｒ　ｉ　ｕｍ　４　）　　で
ある０本発明の抗菌剤は薬物としての利用性に限定され
る。

本発明の生成物は、種々の薬剤形にして用いる事が出来
る。これらは、カプセル、散剤、液剤、懸濁剤、であり
経口的に投与出来る。

経口投与に適当な錠剤、カプセルは単位投与形にする事
が出来、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガント、又はポリビニルピロリドンの如き結
合剤；乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、”リン酸カ
ルシウム、ソルビトール、グリセリンの如き希釈薬；ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ール、シリカの如き潤滑剤；ジャカイモデンプンの如き
崩壊剤；ラウリルリン酸ナトリウムの如き湿潤剤等の従
来からの賦形薬を含有せしめる事が出来る。錠剤は、肖
業者間で知られる方法に従い糖衣錠にする事が出来る。

経口用水剤は、水性又は油性懸濁液の形にする事が出来
、使用前に水又は他の適当な賦形薬で再構成せしめるだ
めの乾燥製剤として製剤化出来る。このような液体製剤
は、ソルビトール、メチルセルロース、グルコース／砂
糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース１
．カルボキシメチルセルロースの如き懸濁剤を含有せし
める事が出来る。

組成物は又、鼻、のど、気管支組織、の粘膜から吸収す
るのに良好な形に製造する事が出来、液体スプレー、吸
入剤、ローゼンジ、のどの塗布剤の形に都合よく製造出
来る。

投与％、は治療すべき患者の症状、重、量、投与経路、
投与回数により広範囲に依存する。

しかし、このような条件は医師の判断により、抗生物質
の分野で良く知られる治療の原理に従って決定される。

一般には、１回以上の治療に対し、１日に患者の体重Ｉ
　Ｋｇあたり、活性成分を５〜６００　ｒｒｑ投与する
。大人の、好適な投与量は本市Ｉ　Ｋｑあだり１日に活
性成分を約１０〜２４０　ｍｇである。感染の性質及び
患者特有の個性以外、正確な、投与による治療に影響を
及ぼす他の因子は用いた本発明の化合物の分子量である
。

単位投与あたり、人に投与するだめの組成物は、液体で
も固体でも活性成分を０．１係〜９９チ含有せしめる事
が出来る。好適な範囲は約１０〜６０係である。組成物
は一般に活性成分を約１５ｍ２〜１’　５００　ｒｒｑ
を含有するが、一般的には約２５０　ｍｇ〜１’０００
ｍ９の投与量を用いると好適である。

前述において、正確な反応条件の選択において考えられ
る範囲がある事を理解されたい。

この範囲及びその幅は一般にそこに列挙しだ（溶媒系、
温度範囲、保獲基、及び含有する試薬の同一性の範囲に
より指示される。

以下の実施例は正確な合成工程を記述している。この記
述の目的は、本発明を更に例示するものであり、これに
限定するものではない事を理解されたい。温度は℃であ
る。

−犬羞９１１１ ピハロイロキシメチル　６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−エチルチオ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシ１： １′の製造 ＮａＯＨ ＣＨ３ＣＨＯ＋ＣＩ（、ＣＨ３ＣＨ０ １′ Ｆｉ’１．　Ｂ、　Ｇｒｅｅｎ及びＷ、’　Ｊ、　Ｈｉ
ｃｋｉｎｂｏｔｔｏｍ等のＪ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏ
ｃ、　　３２６２（１９５７）；　Ｗ、　　Ｊ、　　Ｂ
ａ１ｌｅｙ及びＲ，Ｂａｒｃｌａｙ　Ｊｒ、等のｊ、　
ＯＨ２，Ｃｈｅｍ、。

２１、３２８　（１９５６）　　に記載の方法を応用し
、α、β−不飽和不飽和アル全ヒトする。

アセトアルデヒド（１当量）及びプロピオンアルテヒト
（１当量）をスターラー、ドライアイスコンテンサー、
等圧滴下ロートを付けた二頭フラスコ中に入れる。この
溶液に、攪拌下、滴下ロートから１当量のＩ　Ｎ　Ｎａ
ＯＨを滴下する。完全に混合した後、１０分間攪拌シ、
氷片の入ったビーカー中に注ぎ入れる。

混合物をエーテルで抽出し、粗生成物を得る。

Ｗｉｄｍｅｒ　　カラムを用いて分別蒸留し目的の生成
物（Ｃ）を得る。

温度別、窒素ガス導入管、蒸留管の先に付けたＷｉｄｍ
ｅｒ　　カラムを装備した二頭丸底フラスコ中に、イン
プロペニルアセテート（２当Ｍ、）、酢酸第二銅（０，
００２当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（０，ＯＯ８当
１３−）、α、β−不飽和アルデヒドＣ（１当量）を入
れる。

混合物を９３−１１０℃に加熱し、定量的にアセトンを
取る。混合物を室温にまで冷却し、固形物をδ５過して
除く。暗褐色沢液をトリエチルアミンと水の混合液と０
℃にて混合する。

二層混合物を減圧下直ちに蒸留する。

蒸留物の有機層を分離する。水層を２００ｄのエーテル
で抽出し有機層を合併する。これを１０％に２ＣＯ３で
洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥し真空下留去する。得られ
た残すを２０７のＮ−フェニル−β−ナフタミンと混合
し、減圧下蒸留し目的の、メチル１−アセトキシ−１，
３−フタジエン（ユ′）を得る。

工程Ｂ： 温度計、マグネチツクスターラー用の棒、窒素カス導入
管、２５ｍ１の等圧滴下ロートを付けた１００−の二頭
フラスコ中にクロロスルホニルイソシアネート（’ＣＳ
　Ｉ　）　（６，５ｍ７りを入れる。Ｃ８■を−５０で
に冷却し、滴下ロートから１２５葱のエーテルを滴下し
て混合する。、Ｃ８Ｉのエーテル溶液を一２５℃に加温
し、この溶液に１−アセトキシ−２−メチル−１，３−
フタジエン（１）（５，９＃＋７！、エーテル１２．５
　ｍの溶液）を３０分かけて加える。混合物を一２０±
３℃で２０分攪拌する。

最初に出来た沈殿は反応終了時には再び溶ける。

５００ゴの丸底フラスコ中に、１００ｍの水に溶かした
１０２の亜硫酸ナトリウムと２５２のリン酸水素カリウ
ムの溶液を入れ水浴中で冷却する。エーテル（１００ｄ
）と氷片（２００グ）を加え、混合物を水浴中、はげし
く攪拌する。２０分の反応時間後　２／を含む反応混合
物を滴下ロートに入れ加水分解混合液中に５分間で滴下
する。３℃で更に３０分間加水分１９イする。有機層を
分離し、水層を５０　ｍｌ、のエーテルで抽出する。有
機層を合イｊ（Ｌ　、Ｎ　ａ２ｓ　０４で乾燥して留去
すると、結晶生成物３’（２，３！７）を得る。ｍ、ｐ
、７７−７８５℃；　ｍ、　ｓ、　　１６９　（Ｍ　）
；ＩＲ１７６０ｃ１ｎ−’（β〜ラクタム）；　　ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ　、　　ＣＤα３）。

１．７０　（ｄ）、２．１６　（ｓ）　、２．８４　（
ｑｑ）、３．１８　（ｑｑ）、４．２０　　（ｍ）、　
５．８２　（広巾、ａｎｄ　　６．２６　　（Ｓ）　　
ｐＰｍ。

工程Ｃ： ４′の製造 ４−（１−メチル−２−アセトキシビニル）アセチシン
−２−オン（３’）（６，５？）を２００彪の酢酸エチ
ル中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０，６２）の存在下で、パール
振とう器（Ｐａｒｒ）、を用いて室温で２時間接触還元
する（　４０　ｐｓｉの水素圧）。混合物を沢過して触
媒を除き、Ｐ液を真空下留去すると粗生成物を得る。高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（シリカゲルカ
ラム、３０裂酢酸エチル／ＣＨ，、α２溶媒系）により
粗生成物を精製し溶媒を留去すると白色結晶生成物４’
（６，０４ｇ）を得る。生成物は次の物理性を有する。

ｍｓ　１７１（Ｍ　）；　　ＩＲに−ト）　　１７５４
　ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（６０ＭＨｚ。

ＣＤα３　）　：　０．０６　（ｄ）、１．０１　（ｄ
）　、２．０６　（ｄ　。

０Ａｃ）、　２．７５−３．８０　　（ｍ）、　３．９
９　　（ｄ）、　６８０（広巾）ｐｐｍ。

工程Ｄ： ５′の製造 １０彪のメタノールに溶かした４−（１−メチル−２−
アセトキシエチル）−２−アセチ’；’／Ｌｚ４’　（
１，２９）の溶液をＮ２カス下、０℃でナトリウムメト
キサイド（５７ｍｙ　）と反応せしめる。１時間攪拌後
、溶液を氷酢酸（６５ｒｒｗｔ　）で中和する。真空下
メタノールを除去し、粗、４−（１−メチル−２−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノン（５’）を油状物と
して得る。生成物をシリカゲルを用い、酢酸エチルで流
出せしめてクロマトクラフィーを行なって精製し０．７
８　ｆのＬ′を得る。

ＩＲに−ト）　：　１７４０　ｔｙｎ　−’　：ＮＭＲ
（ＣＤα、）；　０．７７（ｄ）、０．９６（ｄ）、１
．９０（ｍ）、２．６０−３．３０（ｍ）　、３．６０
（ｍ）　、４．１９（ｓ）　、７．２３（ｓ）、生成物
は冷蔵庫中で、無色の固形物として結晶化する。

工程Ｅ： ６′の製造 互 １０成の無水メチレンクロライドに溶かした４−（１−
メチル−２−ヒドロキシエチル）−２−アセチジノン（
０５グ）及び２．２−ジメトキシプロパン（０，４８９
）の溶液を三沸化ホウ素（５５■）と室温で９０分間反
応せしめる。混合物を５ｄの飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３で洗
浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。

これを真空下留去し、粗６′の異性本混合物を油状物と
して得る（０．４８１Ｆ）。

Ｌ二」及びＬ二Ｊの分離は高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）（シリカゲル）により４０％酢酸エチル／
ヘキサンで流出せしめて分離する。溶媒を留去し１５０
　ｍｌ？の東Ｊを油状物として２００　ｍｇの６′αを
白色結晶として得る。

６′αのＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、、　ＣＤα３）：　
０．８１（ｄ）、１．３１　　（ｓ）、　、ｘ、６８　
（ｓ）、　１．６２　（ｍ）、２．５２　（ｑ）、３．
０５　（ｍ）、３．４２　（ｔ）、及び３．６６　ｐｐ
ｍ　（ｑ）、ＮＭＲ（３００Ｍｌ（ｚ　ＸＣＤ（Ｊ３）
　ｏｆ　６’　／３：　１．１０（ｄ）、　１．３８　
（ｓ）、　１．６７　（ｓ）、　１．９０　（、ｍ）、
　２８０（ｑ）、２．８６　（ｑ）、３．６２　（Ｑ）
、３．７８　（ｍ）及び３．９８　　（ｑ）ｐｐｍ一 工程Ｆａニ ア’ａ ２０　ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かしたジイソ
プロピルアミン（２，２ｆ）の溶Ｋｌヲ一７８℃で、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４〃ｆ）と
５分間反応せしめる。

この溶液に、８−オキソ−５α、２．２−トリメチル−
１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクタン（６’ａ）（
３，４ｆ）を加える。混合物を１０分間攪拌する。出来
だリチウムエルレートをアセトアルテヒド（１，６８ｙ
）と反応せしめる。混合物を１分間攪拌後、２４ｄの飽
和塩化アンモニウムで、−７８℃にて反応を中止し室温
に（２５℃）加温する。混合物を酢酸エチルで抽出する
（２Ｘ１００ｍ）。有機層を分離しＮａ２ＳＯ４で乾燥
後真空下留去すると粗生成物７′αを得る（　４５ｆ　
）。

７α′の粗異性本混合物をＨＰＬＣにて（シリカゲル）
、５０％酢酸エチル／メチレンクロライドで流出して分
離精製し３．５７の上ランスー二二」及び０．５ｆのヨ
ー７′αを得る。再異性体は結晶性固形物である。

工程Ｆｂ： 工ｌ 工程Ｆａの方法に従い、出発物質を６′αの代りに６′
βを用いて反応せしめると、生成物トランス−Ｌ二Ｊ（
４０グ）、ヨー７’ｌｉ（０，１Ｆ　）を得る。

工程ＦＣ： ６０７のメチレンクロライドに溶かしたＲ−トランス一
ニー一１（２，９９）の溶液を無水条件下、０℃で４−
ジメチルアミノピリジン（３，３２ｙ）、ｐ−ニトロ−
ベンジルクロロホルメート（５，８８ｒ）と反応せしめ
る。混合物を室温にまで加温し、１時間攪拌する。

出来た混合物を０．ＩＮＨＣｊ、水、食塩、水で順々に
洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ｓ０４で乾燥する。

真空下溶媒留去し粗生成物を得る。

粗生成物をエーテル２０ｍに溶かし、−５℃に冷却する
。沢過して分離し、０−ニトロヘンシルアルコール（０
，５ｙ　）を得る。異性（水混合物トランス−ニーＪは
Ｈ，ＰＬＣ（シリカゲル）にて、４０係酢酸エチル／シ
クロヘキサンで分離精製し、１．２７のｓ−トランスー
１二Ｊと１．０２のＲ−トランス−７″βを得る。

Ｒ−トランス−７″βのスペクトルデータ：ＮＭＲ（３
００Ｍ）（ｚ　Ｓ　　ＣＤＣＪｓ　）：　１．１２　（
ｄ）、１．４０　（ｓ）、１．４６　（ｄ）、１．７３
　（ｓ）、１．９５　（ｍ）、３．２０　（ｑ）、３．
６０　（ｑ）、３．７４　（ｑ）、３．９５　（ｑ）、
５．０７　（ｍ）、５．５８　（ｑ）、７．５６　（ｔ
）、７．７０　（ｍ）及び８．１９　（ｄ）　ｐｐｍ。

Ｓ−トランス−７″βめスペクトルデータ：ＮＭＲ（３
００ＭＨ３１ＣＤα３）：１．１０（ｄ）、１．４０　
（ｓ）、１．４３　（ｄ）、１．７２　（ｓ）、１．９
４　（ｍ）、３３４　（ｑ）、３．６１　（ｑ）、３．
６７　（ｑ）、３．９６　（ｑ）、５．１３　（ｍ）、
５．６４　（ａ）、７．５３　（ｍ）、７．６８　（ｍ
）、及び８．１７　　（ｄ）　ｐｐｍ。

工程Ｆｃの方法に従い、出発物質として上ランス−ＬＬ
１の代りにトランス−７′α異性体を用いて反応せしめ
、生成物：Ｒ−トランス−７″α及びＳ−トランス−７
″αを得る。

工程Ｇａ： ８−オキソ−３−オキサ−５β、２．２−トリメチル−
７α−（ＩＲ−０−ニトロベンジーロキシ力ルポニロキ
シエチル）−１−７ザビシクロー［４−，２，０］オク
タン（バートランス−７“β）（２，１＆）を室温で４
−のトリフルオロ酢酸及び４〃Ｉの水に溶かす。混合物
を１０分間撹拌する。均一溶液を２０〇−ビーカー中、
飽和炭酸水素カリウム溶液（３０ｍｇ）に、はげしく撹
拌下、ゆ２くシ注入する。混合物をメチレンクロライド
（２００−）で抽出する。有様層を分離しＮａ２ＳＯ４
で乾燥する。真空下留去し粗生成物９′を得る。

これをシリカゲルカラムを用い、４０チ酢酸エチル／シ
クロヘキサンで流出しクロマトグラフィーを行って精製
して生成物弁一旦之２スー９′、βを油状物として得る
。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤα３）　：　０．９　
ｓ（ｃ＋）、１、２　ｓ　（ｄ）、２．８５（ｍ）、３
．２０”（ｑ）、３．６２　（ｍ）、ｓ、　１２　（ｍ
）、５．５７　（ｑ）　１６．４０　（ｓ）、７．５３
　（ｔ）、７、６６　（ｍｌ　ａｎｄ　８．１４　（ｄ
ｌ。

Ｌｉ並： 工８Ｇａの方法に従い、出発物質として、他の異性体を
用いて順序よく反応せしめ、他の異性体生成物を得る（
表■）。Ｒはパラ−異性体でも良い。

工程Ｈ−に ３−　（１−ｐ　（及びｇ）−二トロベンジルカルポニ
ルジオキシエチル）−４−（１−メチル−２−ヒドロキ
シエチル）アゼチジノンの製造に、工程Ｈ１Ｊ、Ｋを、
工程ＥＸ、Ｆａ−ｃＬ。

υ 工程Ｈ １−（２−テトラヒドロピラニル）−４−〔１−メチル
−２−（２−テトラヒドロピラ０、５　ｄの無水ｐ−ジ
オキサンに溶かした４−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチル）−２−アゼチジノン（６２ｍ９）の溶液を望素
ガス下２５℃で２，３−ジヒドロピラン（０，９８−）
、ｐ　　ｌ’ルエンスルホン酸１水昶物（１９ｍ＆）と
反応せしめる。出来たｄ液を６０分間撹拌し、１０−の
０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐｉｔ　７　）と１０−の酢酸
エチルにて分配させる。水層を酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチルを合併し、食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥する。これをｐ液を酸三留去し２１６ｒＪの粗生
成物を得る。プレパラテイブＴＬＣにより、酢酸エチル
で展開して８Ｑ　ｍ９／の１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）−４−〔１−メチル−２−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシエチル〕−２−アゼチジノンを油状物と
して得る。

工程−Ｉ シス及びトランス−１−（２−テトラヒドロピラニル）
−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−４１−メチル−
２−（２−テトラヒドロピラニル）−オキシエチルヨー
２−アセチ８−オキソ−２，２，５−１−リメチル−７
α及び７β−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキサ−
１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクタンを、８−オキ
ソ−２，２，５−１リメチル−３−オキサ−１−アサビ
シクロ〔４゜２゜０〕オクタンから製造した方法に従い
、１−（２−テトラヒドロピラニル）−４−〔１−メチ
ル−２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチルヨ
ー２−アセチジノンを用い、ト不及びトランス−１−（
２−、テトラヒドロピラニル＞−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−［１−メチル−２−（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシエチルヨー２−アセチジノンのジアス
テレオマー混合物を４乙。

工程Ｊ　： シス及びトランス−１−（２−テトラヒドロピラニル）
　−３−（１−−ｐ−二トロヘンシルー力ルポニルシオ
キシエチル）−４−［１−メチル−２−（２−テトラヒ
ドロピラニル）８−オキソ−２，２，５−トリメチＪレ
ーアα−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキサ−１・
−アサビシクロ［４，２，ＯＩ］オクタンカ・ら８−オ
キソ−２，２，５−１’リメチノＬ、−７α−（１−ｐ
−二トロペンシル刀ルポニルシオキシエチル）−３−オ
キサ−１−アサビシクロ〔４゜２゜０〕オクタンの製法
に従い、トラ：、ｚ２−１−（２−テトラヒドロピラニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−［１１−メ
チル−２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシエチル
ロー２−フセチシノンを用いトランス−１−（２−テト
ラヒドロピラニル）−３−（１−ｐ−ニトロ−ヘンシル
カルボニルジオキシエチル）−４−Ｉ：　１−メチル−
２＝（２−テトラヒドロピラニル）−オキシエチルヨー
２−アセチジノンを鍔る。シス−ジアステレオマーは同
様にして得る。

工程に： シス及びトランス−３−（１−ｐ−二トロペンシル力ル
ポニルシオキシエチル〕−４−（１−メチル−２−ヒド
ロ壬ジエチル）−２−アセチジノンの製造 トランス−１−（２−テトラヒドロピラニル）−３−（
１−ｐ−二トロヘンシル力ルボ゛ニルージオキシエチル
−４−〔１−メチル−２−（２−テトラヒドロピラニル
）オキシエチルヨー２−アセチジノンのメタノール溶液
を２５℃で０１当量のｐ−トルエンスルホン、β１水和
物と反）、６せしめる。溶液を２時間撹拌し、１Ｍリン
酸緩衝液い）ＩＩ　７．０　）で中和する。生成物を酢
酸エチルで抽出し、貢塩水で洗浄する。硫酸マクネシウ
ムで乾燥する。濾過後Ｐ液を減圧上留去し、トランス−
３＝（１−ｐ−二トロベンジロキシ力ルポニロキシーエ
チル）　−４−’　（１−メチル−２−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノンを得る。

シスジアステレオマーは同様にして得られる。

工程Ｌ １２の製造： ３５０−の無水アセトニトリル中に浴かした６、　７５
．９の無水ピリジン（８３９ミリモノりの溶液に、４．
．０’５ｇの無水三酸化クロム（ＮＷ＝１００．４０．
５ミリモル）粉末を加える。室温（２５℃）で３０分間
撹拌後、９．６ｇの乾燥スーパーセル（５ｕｐｅｒｃｅ
ｌｌ　）を加え、更に５分間撹拌する。３０−の無水ア
セトニトリルに溶かした３２１ｇのトランス−３’−（
１−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニロキシエチル）−
４−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−２−アセ
チジノンの溶液を１度に〃口える。反ｒ、ｉ混合物を、
無水条件下、室温（２５℃ンで１時間撹拌する。９６ｇ
のＮａＨ８Ｏ３を加え、５分間撹拌後、反応混合物を４
０ｇのシリカケルと４０．？の無水硫酸マグネシウムの
混合勿中を濾過させる。シリカケル−硫酸マグネシウム
混合物をアセトニトリルでくシ返し洗浄する（全量６０
０ｄ）。

Ｐ液をＮ２ガス下、１３０ｍＪに譲縮する。粗アルデヒ
ドを含む溶液に、９．６４ｇのメチルカプタンをＮ２カ
ス下、ＯｏＣで加える。混合物を撹拌し、８．０＋ｍの
三沸化ホウ素エーテル溶液（６３４ミリモル）を加える
。０°Ｃで１５時間反応後、反応混合物を、撹拌した６
　９　ｊ９　Ｋ２ＨＰＯ４−５００ｍｌ　、Ｈ２０−７
００−酢酸エチル（ＥＡ）の水冷混合液中に注ぎ入れる
。

ノーを分服し、水ｉｔ！ｔをＮ、ａＱ！で飽和し７を後
ＦＡで再抽出する。有機層を合併し、食塩水で２回洗浄
する。無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過後ｐ液をＮ２カ
′ス下濃縮し、次に置真空下で４縮し粗１２を得る。

このものを、４５０ｇのシリカゲル（カラムの長さ４８
ｃｍ１直径５．５　ｃｍ　）カラムを用い、ＣＨα３　
：　ＭｅＯＨ？）！、液で、ＭｅＯＨｍ度を増しながら
（０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｆ！ａ　）流出せしめて、
クロマトグラフィーを行う。目的生成物を含む両分を合
併しＮ２カス下譲縮し、次に普真釘濃縮してＬ」を祷る
。

工程Ｎ： １４の製造 旦 １４．２−のペンタン（４Ａ　Ｌｉｎｄｅ分子フルイで
乾・譲）に０．５１艷のＢｒ２を加える。５８−のテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（リチウムアルミニウムハイ
ドライド（ＬＡＨ）で新たに蒸留シタもの）及びＥｔ２
０　（３Ａ　ｊ／６”Ｌｉｎｄｅ分子フルイで乾燥〕に
溶かした５ｇの二の溶液に、０℃でＮ２カス下、１ｏ−
の上述、０．６６　Ｍ　Ｂｒ２溶液を撹拌下、加える。

０℃テ１５　分間反応ｇ、０．６７−のシクロヘキセン
を加える。０℃で５分ｉ、１．７＊ｆｆｌのトリエチル
アミンを、すばやく加え、４０ｍ１の水冷ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）（無水Ｃｕ　Ｓ　０４で、４０喘に
て蒸留し、４　Ａ　Ｌｉｎｄｅ分子フルイで乾燥保存し
たもの）を加える。氷金物を、撹拌し、氷冷した、１２
．６ｍｌＩＭＫＨ２ＰＯ４−１６０ｍＨｚｏ　−５００
ｍｊ！Ｅ　Ａの混液中に注ぎ入れる。層を分Ａｆシ、水
層を穴埴で飽和した後、ＥＡで再び抽出する。合併した
有機層を食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。

濾過し、Ｎ２ガス下濃縮し、高真空下濃縮して粗１４を
得る。

このものを、２５０ｇのシリカゲル（長さ４５副、直径
４．５　ｃｍ　）カラム（ＣＨα３で充てんする）を用
い、ＣＨＣｌ！３中、Ｍ　ｅ　ＯＨの濃度を増加させて
（０３％　　ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）流出せしめ、クロ
マトグラフィーを行う。純生成物を含む両分を合併し、
Ｎ２カス下濃縮し、高真空下−縮して目を得る。

工程Ｏ １５の製造 ５ ４、　ＯＯ−の熱無水トルエンに溶かした２、４８ｇの
ジ（ｐ−二トローベンジル）−ケトマロネート（工程Ｐ
）の撹拌溶液に、２０−のＴＨＦ　（ＬＡＨで蒸留）と
４０−の無水トルエン混液に溶かした２、５２９の二の
溶液を〃０える。暦媒を留去後、無水トルエンを加える
。３回共沸蒸留した後、Ｎ２ガス下、３０分還流する。

沈、殿が出来るまでトルエンを濃縮する。全加熱時間は
、約２丁時間である。

透明黄色反応混合物を油浴中から離し、窒素ガス下に放
置する。濃縮して油状物とした後、残渣をＣＨ２α２に
俗かし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥しＮ２ガス下濃縮して粗
−し」を得る。

このものを２５０９のシリカケルカラム（ＣＨＣＪ！、
３で充てん、長さ４３ｃｍ、直径４．５　ｃｍ　）を用
い、５０ｍ１！００８５％Ｍｅ　ＯＨ／ＣＨＱ！３で流
出し、１　％　ＭｅＯＨ／ＣＨα３で更に流出してクロ
マトクラフィーを行って４製する。過剰の状条が流出し
た後、Ｎ１５を含む画分を合併しＮ２ガス下濃縮する。

これを高真望下濃縮して封を得る。

工程Ｐ ジー及−ニトロベンジルケトマロネートの製ａ−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−一１００Ｉのｐ
−二トロベンジルブロマイド（０，４６モル）、２８．
６．９のマロン−（０，２７５モル）、７５０．ｍｌの
エタノール（ＥｔＯＨ）の混＝介物を撹拌し、溶液にな
るまで蒸気浴中で加温する。２００−の水に溶かした３
３ｇのＫＯＨの溶液を、撹拌下注意深く加える。更に２
００−の水を加え、二相混合物を１．８時間還流する。

淡色均一溶液を水浴中１時間冷却する。粗生成物を濾過
して単離する。少量の冷エタノールで２回洗浄し乾４　
Ｎ　２ガスを導入して乾燥し３３７Ｉの固形物を得る。

還流工程を変更し、還流溶媒をゆっくり濃縮して半量に
すれば、粗生成物の収量は７７＆になる。これをメタノ
ールで再結晶し、純ジ−ｐ−ニトロベンジルマロネート
を得ル。

２３、４．９のジーｐ−二トロベンジルマロネート、　
１０．ｊ？５ｅＯｚ、３Ｏ−４０ｔｎｌのキシレンの混
合物を油浴中撹拌する。油浴温度を１３０−１３５℃に
、１時間以上保つ。不溶性残液のほとんどは、黒色Ｓｅ
’である。混合物を冷却し、ＭｇＳＯ４を加えて水分を
除く。セライト中を通過させて混合物を濾過し、セライ
トをキシレン及び少量のＥ　ｔＯＡｃで洗浄する。最終
容量：　’６０　ｔｎｌｏｎｌ上ンで、Ｂａｋｅｒシリ
カゲルのカラムを作り、１０−の上記Ｐｉを粱せ、ベン
ゼン中ＥｔＯＡｃの濃度を増して流出せしめ、５００−
の）分画を取る。２チ酢酸エチルＥ　ｔ、ＯＡ　ｃ　１
０Ｈ，Ｌ　’Ｏ％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　１０　Ｈで流出し
た後、更に１０係ＥｔＯＨ１０Ｉ（及び２０係Ｅ　ｔ　
ＯＡ　ｃ　１０　）（で生成物を得る（Ｐ液１０ｍ＋＋
から１６ｇ）。これをｔｉｅでチェックする（２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨα３；シリカゲルＧＦ）。ベンゼンで再
結晶し、（１ｇを約５０１ｎＩ！、・に溶かし、１／３
量に濃縮した後、１艷のＨ２０胞和ベンゼンを加える）
ジニトロベンジルケトマロネートを得る。

工程Ｑ （ＣＯ２ＰＮＢ）２ ＣＨ２α２に溶かした１、４６１１の１５の溶液を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過してＮ２カス下濃縮する。次
の反応前に、高真空下で乾燥する。２４ｒｎｌＴＨＦ　
（ＬＡＨで新たに蒸留したもの）に溶かした１５の溶液
に、−２０℃で０．２Ｑ６−の無水ピリジンを加える。

Ｎ２カス下、５ｔｎｌのＴＨＦに溶かした、新たに蒸留
した塩化チオニルの溶液を撹拌下、滴下する。

反応混合物を一２０℃で１０分間、次に０℃で１／２時
間、最後に２５℃で１時間撹拌する。ピリジン塩酸塩を
Ｎ２ガス下濾過し、２〇−のＴＨＦで洗浄する。Ｐｇを
Ｎ２ガス下濃縮し次に高真空下濃縮する。

新たに製した、このクロロ化合物に、新たに製した６７
８１ψのトリブチルホスフィン、３６．５ｍＮ　の　９
　二　１　　ＤＭＦ　　　　Ｎ２０　　、　２　９　４
７＾−タ？Ｋ　２ＨＰ　０４の混合懸濁液を撹拌下、加
える。反応混合物を２５℃で３５分間撹拌する。１２０
ゴのＥＡ及び６０−の食塩水で希釈後、層を分離し、水
層を２回ＥＡで抽出する。合併した有機層を、食塩水で
洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥後、Ｎ２ガス下濃
縮し、次に高真空下で濃縮して粗１７を得る。

このものを、１００ｇのシリカゲルカラム（長さ２８．
５ｚ、ｄ＝４ｍ）（ＣＨα３で充てん）を用い、０．５
　％　ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で流出し、クロマトグラフ
ィーを行って精製する。純生成物を含む画分を合併し、
Ｎ２カス下濃縮する。次に旨真空下濃縮して１７を得る
。

（ＥＡ−酢酸エチル） 工程Ｒ １９の製造 ’　　　　　８．５　ｍｌのペンタン、（４Ａ　Ｌｉｎ
ｄｅ分子フルイで乾燥）に、０．２−のＢｒ２を加える
。１８ｍＪのＴＨＦ（ＬＡＨで新たに蒸留）及び５．７
　ｒｎｌのＢｒ２０　（３Ａ　１／　１６”　Ｌｉｎｄ
ｅ　分子フルイで乾燥）に溶かした０、７０６ｇの１７
の浴液に、Ｎ２ガス下、上記０．４５　Ｍ　Ｂｒ２　’
ｌｆｌ液１８−（０，８１ミリモル）を、０℃で撹拌し
ながら加える。０°Ｃで１５分後、０．４２−のトリエ
チルアミンをすばやく加え、次に１０．５　ｔｎｌの氷
冷Ｄ　Ｍ　Ｆ　（ＣａｓＯ４で４０ｍにて蒸留し、４　
Ａ　Ｌｉｎｄｅ分子フルイにて乾燥保存）を加える。水
浴を除き、室温で２時間撹拌する。反応混合物を撹拌し
氷冷した、２．１　ｉｆ！！　Ｉ　Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４−
７０４Ｈ２０−１０’　Ｏｍ／！　Ｅ　Ａの混合尊中に
注ぎ入れる。ノーを分離し、水層をＮａαで飽和してＥ
Ａで再抽出する。合併した有機層を、食塩水で１回洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。

餅過しＥ液をＮ２カス下濃縮し、高真空下濃縮して粗り
旦を得る。

これ３６０ｇのシリカゲルカラム（直径２８ｍ）をＣＨ
α３で充てんし、１００ｍＪ−２係ＥＡ／ＣＨα３；１
００−−４係ＥＡ／Ｃ’Ｈα３及び５％ＥＡ／ＣＨα３
で流出して、クロマトグラフィーを行い、精製する。１
９を含む一分を合併し、Ｎ２ガス下濃縮する。次に高真
空下議縮して」を得る。

工程Ｓ ２０の製造 無水沸化銀２９ηに、３．５１ｎｌの無水ピリジンに溶
かした１４６ｍｇの１９の溶液を加える。

反応混合物の容器の栓をし暗所で、室温にて１時間撹拌
する。これを２０−冷水−３０ｍ６ＥＡ中に注ぎ入れる
。層を分離後、水層を２回ＦＡ　で抽出し、ＣＨＣｌ３
で１回抽出する。各有機層を、Ｎ２０で１回、貢塩水で
１回洗浄する。有機層を合併し、無水Ｍｇ５０４で乾燥
し、濾過する。Ｎ２ガス下濃縮し、冒真空下譲縮し粗Ａ
」を得る。

プレパラティフＴＬＣ（溶出液＝４０％アセトン／ヘキ
サン；紫外線バンドを多量のＣＨＣｌ３で、くり返し抽
出する〕にょシ、わずかに不純物を含む互」を得る。シ
リカケルを用い、ＥＡ／ＣＨα３を流出系として用い純
２０を得る。

工程Ｔ： ２１の製造 ０９彪のコリジン（Ｋ”ＯＨ粉末で蒸留）に溶かした７
７ｍ９の２０の溶液を、１３．４ｉ１りの無水゛ＬｉＩ
　（Ｐ２Ｏ５上１００℃で、数時間乾燥）に加える。Ｎ
２カス下、反応混合物を、撹拌しながら油浴中１２０°
Ｃに加熱する。３０分淡、反応混合物を２５℃に冷却し
ＣＮ２ＬＳ１２で希釈する。これを丸底フラスコ中に移
しＮ２ガス下譲縮し、次に高真空下濃縮する。残渣をＥ
Ａ−Ｎ２０及び１　ｄ　ｌ　Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４中で分配
し、水ｊ−をＥＡで２回、ＣＨα３で１回抽出する。

各有ｄｊ響を食塩水で洗浄する。合併した有機層をＭｇ
ＳＯ４で早乞燥し濾過する。ｐ液をＮ２力ス下票縮し、
次に高真空下−縮して粗２１を得る。プレパラテイフ゛
ＴＬＣ（シリカゲル）にて精製し二を得る。

工程Ｕ　： ２２の製造 ０、７　ｍｌ（Ｄ　ＤＭＳＯ（ＣａＨｚ　テ８　ｍｍに
て蒸留、４　Ａ　Ｌｉｎｄｅ分子フルイで乾燥保存）に
溶かした２　１　（４９７１１ｇ）　（７）溶液に、Ｌ
ＯＯμｔＯ）ジイソプロピルアミン（ＮａＨでＮ２ガス
下蒸留、４　Ａ　Ｌｉｎｄｅ分子フルイにて乾燥保存）
を加える。反応混合物の容器に栓をし、数分撹拌し、２
時間放置する。アミンと、はとんどのＤＭＳＯを高真空
下、加熱せず濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ
で充てん、流出）中を、すげやく通過させて残９のＤＭ
Ｓ　Ｏを除く。

ＵＶ吸収を示す画分全てをＮ２カス下濃縮した後、４層
シリカケル板でクロマトグラフィーを行い（流出液：　
５０　％　ＥＡ／ＣＨＣｌ！３　：　目的のＵＶ帯をが
き取り、多量のクロロボルムでくり返し抽出する）旦を
得る。

■程Ｖ　： ■の製造： ＯＨ ５ｍ９の２２に、０．６　ｍｌ　（７）　ジオキサン、
０．０５−のエタノール、０．３５−の脱イオン水、０
．０１ｙの１．０　Ｍ　Ｎａ２ＨＰＯ４を加える。出来
た透明溶液に５〜のＩＯ’ＩｒＰｄ／Ｃを加える。懸濁
液中ＫＮ２カスを導入し、次に５０　ｐｓｉのＮ２で５
〜６回導入をくり返し３０〜４０分５０　ｐｓｉで接触
還元する。遠心後Ｐｄ／Ｃを洗浄し、０．５−の脱イオ
ン水と混合し遠心する（２〜３回）。合併した遠心分離
穎を５×１の２ｒｎ１．エーテルで抽出する。エーテル
を水層に残留するエーテルを真空上留去し水浴液をＸＡ
Ｄ−２カラＡ　（２０Ｘ　］　４０　ｔｔａｎ　）を用
因、水で流出してクロマトクラフィーを行い、精製して
目的の生成物１を得る。

■程Ｘ： ＤＭＦ　（１７）中のＩのナトリウ塩（１００ｍ９　）
の懸濁液をピバロイロキシメチルクロライト（２当量）
と室温で３時間反応せしめる。

混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗する。有機層を分線
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。シリカゲルカラムにて、
５０係酢酸エチル／ヘキサンで流出してゲロマトグラフ
イーを行い、エステル１１を得る。

工程Ａ： 製造法ａ ３−メチルゲルタン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃ’ｈｅｍｉ
ｃａｌＣｏｍｐａｎｙ　Ｍ　）　　（１当量）をチオニ
ルクロライド（６８係過剰）と２時間還流する。過剰の
チオニルクロライドを除去した後、鼻水エタノール（１
０９係過剰）をゆっくり加える。

混合物を３時間還流し蒸留して生成物ジエチルβ−メチ
ルグルタレートを祷る（９８ヴ収率）。

エーテル（８６０ｄＪ中のリチウムアルミニウムハイド
ライドの懸濁液に、ジエチルβ−メチルグルタレートの
溶液（１２４，９゜２５０−のエーテル中）を、撹拌下
滴下する。

混合物を６時間還流し、室温に冷却する。水（２５ｍＪ
）をゆっくりガロえ、混合物を１０係ＮａＯＨで、透明
溶液になる寸で滴定する。有機層を分離し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。真空下留去し、ジオール体を油状
物として得る。３−メチル−１，５−ベンタンジオール
（０５モル）をチオニルクロライド（１０５モル）と３
時間還流して反応せしめる。過剰のチオニルクロライド
を真空下留去し、３−メチル−１，５−ジクロロペンタ
ンを得る。

３−メチル−１，５−ジクロロペンタン（４１ｇ）を４
．８．９の水酸化ナトリウム、４０．９のプロピレング
リコールテトラマーの混合物中に１７０℃で部下する。

混合物を蒸留し、３−メチル−１，４−ペンタジェンを
得る。

工程Ｂ： ４−（１−メチル−プロプ−２−エニル）フ封管中、３
−メチル−１，４−ペンタジェン（９，６ｇ）、及びク
ロロスルホニルイソシアネート（１４，２，９）を室温
で６日間放置する。出来た混合物をメチレンクロライド
で稀釈する。２０！９のＮａ２ＳＯ３１５０ｇのに２Ｈ
ＰＯ４を含む撹拌水溶液に０〜５℃で３０分間かけて、
ゆっくり加える。留去後、粗生成物をシリカゲルＧＦを
用い、ＥｔＯＡｃ　　で溶出してクロマトグラフィーを
行い、盈を得る。

工程Ｃ： 氷冷し、撹拌した、４（１−メチル−プロプ−２−エニ
ル）−アセチシン−２−オン（６：５４ｇ）及びトリエ
チルアミンｉ１２ｍＪ）の無水ジメチルホルムアミド（
１００ｍＪ）溶液に、ｔ−ブチルメチルクロロシラン（
７，５１ｇ）を一度に加える。反応混合物を０−５℃で
１時間撹拌し、次に室温にまで加温する。

溶媒のほとんどを真空上除去し得られた残渣をジエチル
エーテル（２５０ｍ６）及び水で分配する。エーテル層
を２．５Ｎ塩酸（５０ｍ）、水（３Ｘ　５０　ｍｌ　）
　、食塩水でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾過し、Ｐ液を真空上留去し粗生成物をシリカケ
ル（２０係工−テル／石油エーテル）でクロマトグラフ
ィーを行い、精製して溢を得る。

工程肛 ヘキサン中のｎ−ブチールリチウム（２６，２５ミリモ
ル）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍ）に溶かし
たジイソプロピルアミン（２６，２５ミリモル）の溶液
中にシリンジを用い一７８℃で加える。溶液を１５分間
撹拌し、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｊｌりに溶か
した４（２５，０ミリモル）の溶液を加える。−７８°
Ｃで１５分間撹拌後、アセトアルデヒド（７５ミリモル
）をシリンジ倉用いて加える。溶液を一７８℃で５分間
撹拌する。

飽和塩化アンモニウム水（１５ｍ１）をシリンジで加え
、混合物を室温にまで加温する。エーテル（２５０ｙｄ
）で希釈し２．５Ｎ塩酸（２Ｘ　５０　ｖｌ　）　、水
（１００ｍ）で、それぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を真空上留去し、残渣をシリカケル（１
：１、エーテル：石油エーテル）を用いてクロマトグラ
フィーを行い、精製し目的の生成＊Ｊｉを得る。

工程Ｅ： Ａ、無水メチレンクロライド（１５ｙＱ）に溶かしたジ
メチルスルホキサイド（１０ミリモ　　　　□ル）の溶
液に無水トリフルオロ酢酸（７，５ミリモル）を−７８
℃で、シリンジを用いて加える。混合物を一７８℃で２
０分間撹拌する。

メチレンクロライド（１５ｍＡ）にＭかした迭（５，０
ミリモル）の溶液を、シリンジを用いて加える。冷却浴
を除き、１時間後反応混合物をメチレンクロライド（１
００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｒｎｌ　）及び食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空上留
去し粗生成物を得る。これを、シリカゲル（２：１、石
油エーテル：エーテル）クロマトグラフィーを行って精
製しｊを得る。

工程Ｆ： Ｂ、　　：ｌ１ｌＩｉ水テトラヒドロフラン（１６ｍ）
中に溶かしたジイソプロピルアミン（４，１０ミリモル
）のｄ液に、ヘキサン中のｎ　−’７゛チルリチウム（
４，１０ミリモル）を、シリンジにて一７８℃で刃口え
る。溶液を一７８℃で１５分間撹拌し、無水テトラヒド
ロフラン（２ｍＡ）に溶かした１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−４−（１−メチル−プロプ−２−エニル）
−アゼチジン−２−オン３（２，０ミリモル）の溶液を
〃口える。−７８℃で１５分間撹拌後、反応混合物を、
無水テトラヒドロフラン（１６−）に溶かしたＮ−アセ
チルイミダゾール（４，１ミリモル）ので容液に一７８
℃、テフロン管を通じて加える。出来た黄色反応混合物
を一７８°Ｃで１５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウ
ム水（１０ｍｌ）を加えて反応を中止し、混合物をエー
テル（１００ｒｎｌ　）で希釈する。２．５Ｍ塩酸（２
５ｍ）、水（２５ｍＡ）、食塩水で、それぞれ洗浄する
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下請縮して
粗生成物を得る。このものを、シリカゲルでクロマトグ
ラフィーを行い＜２：１、石油エーテル：エーテル）精
製して鼻を得る。

工程Ｇ： ヨウ化カリウム（２，０ミリモル）、５（２，０ミリモ
ル）、無水エーテル（２０ｄ）の混合物中に、Ｋ−セレ
クトライト（カリウムトリー（、、ｃ、）−ブチルポロ
ハイドライド）のテトラヒドロフラン中の混合物を、シ
リンジで室温にて加える。混合物を室温で２５時間撹拌
し、氷酢酸（９６ミリモル）を加えて反応を中止する。

混合物を酢酸エチル（１００ｍ）で希釈し、セライト中
を濾過する。真空下溶媒留去し、粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ｌ：１、エーテル二石油エーテル
）にて精製し１．９ｇ（９５％）の土を得る。

工程Ｈ： ０ＮＢ＝　ｏ−ニトロベンジル 無水条件下、６０−のメチレンクロライドに溶かした旦
（３，５０ｇＪの溶液を４−ジメチルアミノピリジン（
３，３２Ｆ）及びｏ−ニトロペンシルク口口ホルメート
（５，８８ｇ）と反応せしめる。混合物を室温にまで加
温し１時間撹拌する。混合物を０．１ＮＨα、水、食塩
水、水でそれぞれ洗浄し、有機層を分離してＮ　ａ２　
Ｓ　０４　で乾燥する。真空下溶媒留去し粗生成物を得
る。これを２０−のエーテルに溶かし、−５℃に冷却し
て、濾過し０−ニトロベンジルアルコールを得る（ｏ、
ｓ、ｙ）。

ＨＰＬＣ（シリカゲル）で精製しく４０チ酢酸エチル／
シクロヘキサンで流出）旦を得る。

工程工： 乾燥メチレンクロライド（３０−）に溶かした旦（３０
ミリモル）の溶液を一７８°Ｃ（ドライアイス−アセト
ン浴）に冷却し、反応混合物は、オゾン導入により青色
に変わる。

オゾン導入を止め、青色が無くなるまで、窒素ガスを導
入して反応を中止する。固形用−クロロー過安息香１ｆ
ｉ（３，０ミリモル）を加え、冷却浴を除去する。反応
混合物を室温Ｋまで加温し、還流冷却器を付けて３日間
還流する。

真空下溶媒留去し、粗生成物を得る。これをシリカゲル
クロマトグラフィー（メチレンクロライド中２％氷酢酸
で流出）にて精製し７を得る。

工程に ３０ｄの酢酸エチｎ中、＄７（１，０ミリモル）を０．
１ミリモルのｌｏ％Ｐｄ／Ｃの存在下、室温で３０分間
、１気圧のＨ２で接触還元する。混合物を濾過して触媒
を除き、ｐ液を真訂留去して旦を得る。

工程に二 ９ 無水テトラヒドロフラン（５−）に溶かした８（１，０
ミリモル）の溶液に１，１′−カルポニルシイミタソー
ル（ＩＩＯミリモル）を室温でＩ　Ｉｆに加える。溶液
を室温で６時間撹拌する。第２のフラスコ中、無水テト
ラヒドロフラン（２５ｔｄ）に溶かしたマロン酸のモノ
−１−二トローベンジルエステル（１０ミリモル）の？
容液にマグネシウムエトキサイド（５ミリモル）を１度
に加える。混合物を室温で１時間撹拌する。テトラヒド
ロフランを留去し、残渣をエーテルで粉砕してマグネシ
ウム塩を得る。これを第１の反応フラスコ中に加え入れ
、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を５０−のエー
テル中に注ぎ入れ、０．５Ｎ塩酸（２０ｄ）、水（２０
ゴ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＡ）、食塩水
で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し輿望下溶媒留去
して粗生成物を得る。シリカケルクロマトグラフィー（
エーテル）により旦を得る。

工程肛 ０ ２０づの９：１（Ｖ／Ｖ）メタノール：水に溶かした旦
（１，０ミリモル）の溶液を０℃に冷却する。濃塩酸（
０，３４−）を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌する。

これを室温にまで加温し、２．５時間後、混合物を酢酸
エチル（２５ｍｌ）で希釈し水（１ｏｒｎ！、）、食塩
水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し真空工濃縮し
てよ立ケ得る。

工程Ｍ： 乾燥アセトニトリル（６−）中の１０ （２５３ｍｒ）　）、ｐ−トルエンスルホニルアシド（
１９６ｔｕｇ　）の混合物中に、トリエチルアミン（２
６３１１ｇ）をシリンジで０℃にて加える。冷却浴を除
き、反応混合物を室温で１時間撹拌する。酢酸エチル（
５０ｙｄ）誓希釈し、濾過する。ｐ液を真空上濃縮して
、残渣を短込シリカケルカラムを用いたクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル〕にエリコを得る。

工程Ｎ　ニ ジクロヘキサン（３ｒｎ１．）中の１１（５６，４ｍｇ
　）及びロジウム（Ｉｆ）アセテート（０，１ｍ９　’
）の懸濁液中に１０分間窒素カスを導入して脱気する。

次に、７８℃で１時ｒｔｑ’３卯熱する。固形の出発物
質が、加熱の間に、徐々に溶ける。

混合物を冷却し、濾過して触媒を除き、ｐ液を真空下Ｊ
縮して皿を得る。

工程０： ０Ｈ １２′ 出発物質１２（５１７ψ）をアセトニトリル（３−）に
溶かす。溶液を０℃に冷却する。

シリンジを用いて、ジイソプロピルエチルアミン（２２
〃ｌｙ　）を加え、０℃で１分間撹拌し、乾燥アセトニ
トリル（１ｙｎｌ）中に溶かしたジ液を加える。溶液を
０℃で１時間ｉ覚４半し、中間体１２′を得る。−２５
℃に冷却しシリンジを用いてジイソプロピルエチルアミ
ン（８０５ｍ９　）を加える。この後直ちに乾燥アセト
ニトリル１づに溶かしたシアノエチルチオール（４ｏ　
ｒｎσ）の溶液を加える。反応混合物を冷蔵庫中７０時
間放置する。混合物を２５−の酢酸エチルで稀釈し、食
塩で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空
上留去し粗生成物を得る。シリカケル板でクロマトグラ
フィーを行い、二を得る。

■程Ｐ： １３　（１０＃Ｉｇ）１．１０％Ｐｄ／ＩＣ，テトラヒ
ドロフラン（２ｎｔ　）、Ｑ、　１１ＶＩ　Ｋ２ＨＰＯ
／、　　（１，４ｍ１）、２−プロパツール（０，２ｄ
　）の混合物をパール撮とう機中、３０分間４　Ｑ　ｐ
ｓｉの水素圧で接触箭元する。混合物を濾過し触媒を水
洗する。合併したＰ液と洗浄液を、酢酸エチル−エチル
エーテルで抽出し３−にａ縮する。凍結乾燥して１４を
得る。

工程Ｑ： ＣＯ２に ４ カリウム４　Ｆ　１００ノｎ９）１４をＤＭＦ（１ｍ１
９中、室温で３時間、クロロファチ、ライト（２当量）
と反応せしめる。酢酸エチルで稀釈し、水洗する。有機
層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラ′フィーにより精製し、目的のエステル
Ｊを得る。

実施例３ （５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ）−１β−メチル−２−エチルチ
オ−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシル酸（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−工程Ａ： １ ＤＭＦ中の不整アゼチジノン１　（３７４ｍｇ）を、イ
ミタソール（６８８ツノ１９）、ｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン（６０３Ｊｎ９）と、室温で２時間反応せし
める。混き物を真空下、留去し、残渣を酢酸エチルに溶
かす。ＩＮＨα、水、食塩水で洗浄し、有機層を分離す
る。

ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下留去して名を得る。

工程Ｂ： ＼／ １２５−のＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１６８ｍ
ｇ）をＮ２ガス下、−７８°Ｃで、ｎ　−、ＢｕＬｉ　
（１２，５＋ｎｌ、ヘキサン中１．６　Ｍ溶成）、と１
０分間反応せしめる。この溶液に、Ｚ（１５１ｇ、５ｄ
、ＴＨＦ’＠液）のＴＨＦ溶液を加える。混合物を２０
分間撹拌し、ヨウトメタン（１，８７ｍ）と反応せしめ
る。−７８０Ｃで４０分間撹拌し０°Ｃにまで加温する
。

０、１　Ｎ　Ｈαで加水分解する。混合物を酢酸エチル
で抽出し有機層を水及び貢塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４
で乾燥し、真空下留去して２１ｇの旦の異性体混合物を
得る。これをＨＰＬＣ’で分離し、純、β−メチル体且
及びα−メチル体４を得る。

β−メチル異性体３　：　３００　Ｍ　Ｈｚ　ＮＭＲ（
ｃＤｃ１３）　：　　ｏ、　０７　（ｓ）、０．８９　
（ｓ）、　２．１　ｓ　（ｄ）、１、２４　（ｄ）、２
７２（クインテットフ、３．００（ｑ）、３９１（句、
４．２２（ｍ）、及び５．８．３　（ｓ）。

α−メチル異性体迭：　２００　ＩｖｉＨｚ　ＮＭＲ（
ＣＤαａ　）　　：　０．０８（ｓ）、０．０９（ｓ）
、　１．２６　（ｄ）、２５５　（ｍ）、２．７８　（
ｑ）、　３．７０　　（ｑ　　、　　Ｊ＝２．１及び６
．５　Ｈｚ）、３．７４（ｓ）、４．２０　（ｍ）、及
び６、００　（ｓ）。

工程Ｃ： メチルエステル３（１，０，９）をメタノール（５ｒｎ
ｌ）中のＮａＯＨ溶液（２，５Ｎ　、　１．４　ｍＡ）
と室温で５時間反応せしめる。混合物をＩＮＨαでｐＨ
１，０とし目的生成物５を沈澱させる。

５（０，７，９）の結晶を濾過して取る。２００ＭＨｚ
（ＣＤの３　）　：　’０．０７（ｓ）、ｏ、　ｓ　６
　（ｓ）、１．２０（ｄ）、１．２７　（ｄ）、２．７
６　（ｍ）、３．０４（（１゜Ｊ−２１及び４．２Ｈｚ
）　、３．９６　（ｑ　、　Ｊ＝２１及び５．０Ｈｚ）
、４．２２　（ｍ）、及び７．３７　’（ｓ）。

工程肛 ３００−のアセトニトリルに溶かしたアゼチジノンカル
ボキシル酸５（７，５ｇ）の溶液を、カルボニルジイミ
ダソ゛−ル（４，８５ｇ）と室温で２０分撹拌して反応
せしめる。この溶液に、マグネシウムｐ−二トロペンジ
ルマロネート（１５，Ｏｇ）を加え、６０℃で２０時間
加熱する。混合物を真空下留去し、残渣をＥｔＯＡｃに
溶かす。これをｌＮＨＣｌ、１０％に２ＣＯ３、水、貞
塩水でそれぞれ洗浄し、有機層をＮａ２　ＳＯ４で乾燥
する。これを留去し粗生成物旦を得、シリカゲルカラム
（４，３Ｘ１６ｃｍ　）を、用い酢酸エチルで派出せし
めてクロマトグラフィーを行い、１４．２ｇの旦を得る
。

工程Ｅニ ーのメタノールに溶かす。６ＮＨα（１４，３ｒｎｌ）
と、室温で１時間反応せしめる。混合物を真空上留去し
、残渣を酢酸エチルに溶がし、水洗する。有機層を分屏
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し留去して粗生成物を得る。エ
ーテル／ＣＨ，，α２で再結晶し９．８Ｉのｌを肖る。

３００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＱＩ！３）　：　１．２５　
（ｄ）、１．３０　（ｄ）、２、９０　（ｑ）、２．９
４　（ｍｌ、３．６６　（ｓ）、３．６８　（ｑ）、３
、　ｓ　４　（ｑ）、４．１４（ｒｒ＋）、５．２　ｓ
　（ｓ）、６．１０（ｓ）、７、５５　（ｄ）及びｓ、
　２７　（ａ）。

工程Ｆ　ニ アセトニトリル（３２ｍｌ）に溶かしたβ−ケトエステ
ル″７（２，７，９）の溶液を重合化−８Ｏ２Ｎ３　　
＜　１ｉＩ＆　）及びトリエチルアミン（３，１１〃Ｉ
ｌ　）と室温で３時間撹拌して反応せしめる。濾過して
重合体を除き、ｐ液を、短いシリカケルカラム（４，３
Ｘ１０ｚ）を用い、酢酸エチルで流出したクロマトグラ
フィーによシ精製し、溶媒を真空上留去して結晶上を得
る（１．８１９）。

３００　Ｍ　Ｈｚ　ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　：　１．２
１　（ｄ）、１、３０　（ａ）、２．６４　（ｄ）、２
．９　ｉ　（ｑ）、３７７（フィンチット）、３．８６
　（ｑ）、４．１４　（ｍ）、５．３６（、）、６．１
９　（ｓ）、７．５８　（ｄ）及び８．３０（ｄ）　：
　ｉｒ（錠剤）　ニー２２１２ｃｒｎ”　（Ｎ２　）。

工程Ｇ： ８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９　　
　　Ｃ０２ＰＮＢ７５係酢酸エチル／シクロヘキサン（
２−）中、ジアゾアゼチジノン８（１００ｍ９）を加熱
還流する。この溶液に１雫のロジウムオクタノエートを
加える。１０分間加熱還流する。

混合物を真空上留去し２を固形物として得る。

２００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ／３１　：　１．２３（
ｄ）、１３９（ｄ）、２８６（フィンチット）、３．３
０（ｃｔ。

Ｊ−２３及び６４Ｈｚ）、４．２７　（ｑ’＋　Ｊ＝２
３及び８．０　Ｈｚ）、４．３６　ｈ）、４．７　ｓ　
ｈ）、５、２　ｓ　（ｄ）、５．３９　（ｄＪ、７．５
９　（ｄ）及び８．２　ｓ　（ｄ）。

工程Ｈ： Ｈ ｇ　　ｃｏ２ＰＮＢ アセトニトリル（１，０＋艷）に、２環１生β−ケトエ
ステル旦（９０１ｕ９　）をＮ２カス下、０℃で溶かす
。これをジフェニルクロロホスフェート（５６６μｔ　
）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μｔ　）と３０
分間反応せしめる。この溶液に、エタンチオール（４８
μｔ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μｔ　）を
加え、４日間冷蔵犀中に放置する。シリカゲル板を用い
酢酸エチルで展開して、６０．９ｍｇの生成物１工を得
る。２００　ＭＨｚ　　ＮＭＲ（ＣＤα３　）　：　１
．２９（ｄ）、１．３６　ｆｔ）、１．４０　（ｄ）、
２、９１　（ｍ）、３．２８　ＣＱ　、　Ｊ＝２３及び
７．０Ｈｚ）、３、４４　（ｒｎ）、４．０４（ｑ）、
４．２８　（ｍ）、５．２６　（ｄ）、５、５６　（ｄ
）、７．７０　（ｄ）及び８．２６（ｄ）。

Ｍａｓｓ　　２／＜クトＪＬ’Ｍ＋４０６、　（Ｍ−４
４）斗３６２゜ 工程工： カルバペネムエステル１１　（１１５）１１９）、ＴＨ
Ｆ　（１０７）、ＥｔＯＨ（１０ｍ）、水（７，７ｒｎ
ｌ　）、Ｎａ）ＩＣＯ＋　（２５ｍ９　）の混合物を１
０％Ｐｄ／Ｃ（５７，５１１＋９）の存在下５０　ｐｓ
ｉの水累圧で３時間接触還元する。混合物を水（５’６
　ｍ　）で稀釈し、ｐ過して触媒を除く。

Ｆ液を真壁下濃縮し、ｌ０１ｎｌにする。ＸＡＤ−２カ
ラム（２，３Ｘ　］、　５　ｃ７ｎ　）を用い、Ｄ、１
．水で流出し、り９マドグラフイーを行い、濃縮ＮＭＲ
（Ｄ２０）　　＝１．１５　（ｄ）、　１．２７　（ｔ
）、　１．３２（ｄ）、２．８６　（ｍ）、３．４２　
（ｑ　、　Ｊ＝２．８及び６、２　Ｆｉｚ）、３．４　
’７　（ｍ）、４．２０（Ｊ＝２８及び９、０　Ｈｚ’
）、及び４．２４　ｈ）。

工程Ｊ　： ＤＭＦ（３７８μｔ　）中ナトリウム塩１２（４５ｌｎ
９　）を４−プロモーメチル−５〜メチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オン（５７，６ｍｇ　）と、室温で２
時間反応せしめる。混合物を真空下留去し、シリカケル
板を用い、酢酸エチルで流出してクロマトグラフィーを
行い、溜媒留去後、３８．１ｍ９のしを固形物として得
る。

２０　０　ＭＨｚ　　ＮＭＲ（ＣＤＱ！３　　）　＝１
．２８（、ｉ）、　１３６（１）、　１．３　８　（ｄ
）、　２．２２（ｓ）、　２．９　０（ｍ）、３．１　
５（ｑ）、　３．２　４　（ｍ）、　４．２４　（ｑ）
、　４．２５　（ｍ）、　４゜９８（ｑ）及びｓ、　０
６　（ｑ）。

（５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ）−１−β−メチル−２−シアノ
メチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシル酸５−（ｔ−メチ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルー
メチルエスデル 工程Ａ　ニ ア　５　％　ＥｔＯＡｃ／シクロへ牛すン中ジアソアゼ
チシノン工（１００、％’　）を加熱還流する。

この（容液に、０．５　ｍｇのロジウムオクタノエート
を加え、１０分間還流する。混合物を具窒下留去し、残
渣をアセトニトリル（↓、ｏｍｌ）に溶かす。この溶液
に、ジフェニルシクロホスフェート（５６，６μｔ　）
、ジイソプロピルエチルアミン（４９８μｔ　）を０℃
で２０分かけて加える。ヒニルホスフエート中間体を真
空上留去ｊ−１残渣をＤＭＦ　（’０．７８　ｍ１２）
中に溶かしエチレングリコール／Ｈ２０／トライアイス
浴中で一３５℃に冷却する。この溶液に、０．７６ｍＪ
のＤＭＦ及びジイソプロピルエチルアミン（５４３μｔ
　）に溶かした硫化水素ナトリウム（１７，５，η）溶
液を刃口える。混合物を３５６Ｃで１時間撹拌し、クロ
ロアセトニトリル（３３μｔ　）と−２０℃で３０’分
間撹拌し、反応せしめる。混合物を２枚の１０００μシ
リカケル板に付け、７５係ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン
で展開して生成物４を得る（７０．５７１＋２）。２０
０ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤα３）二１、３４　（ａ）、１．
３９　（ｔ）、３．３６　（ｑ　、　Ｊ　＝３．０及び
６．５Ｈｚ）、３５０（ｄ）、３．７６　（ｄ、）、３
５８（ｍ）、４．３０（フィンチット）、４．３９　（
ｑ）、５、３０　（ｄ）、５．５３　（ｄ）、７．６８
　（ｄ）及び８．３６　（ｄ）。

工程東庄 ４−　　　　　　　　　　　　　河 Ｔ　　ＨＦ　　（１，７１〃Ｉ７！　）　　、　　水　
（１，３４＋／　　ン　、　　エタノール（１，７１１
ｎｌＶ）の混成中、エステル４＜　２ｏ　ｒｖ　）、１
０　％　ｐｄ、／ｃ　（１０Ｉｌｒ９）、炭酸水素ナト
リウム（４，０２ｍ９　）の混合物を５０ｐｓｉで１時
間接触還元する。混合物濾過して触媒を除き、ｐ液をｍ
ｌ縮する。ＸＡＤ−２カラムを用い、精製して凍結乾燥
すると２（９，０ＩＱ　）がｉ１８！１形物として得ら
れる。

工程Ｃ： ｎμ ５　　　　ＣＯ２Ｎ　ａ ＤＭＦ（４０μｔ　）中のナトリウム項５（４，５ｍ９
　）の温液を４−フロモメチル−５−（ｔ−フチル）−
１，３−ジオキソレン−２−オン（５，８ｒｎ９）と、
室温で２時間反応せしめる。混合物を真望下留去し、シ
リカゲル阪で精製してエステル旦を得る。

実施例４Ａ （５Ｒ，６８，８Ｒ）−１−、＆−メチルー２−シアノ
メチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシル酸５〜インタニル
エステルの製造　　゛ 実施例４、工程Ｂのナトリウム４（１００１■）をトル
エン（１，０ｍｌ）中に懸濁する。混合物をＮ２ガス下
、０℃に冷却し、２０μｔのピリジン、１００１１１ｇ
のオキザリルクロライドと反応せしめる。反応混合物を
３時間撹拌し、浴媒及び過剰のオキザリルクロライドを
真空上留去する。粗酸クロライドをＣＨ２α２（１０１
ｎｌ）に溶かし、Ｎ２カス下、０℃に冷却する。これを
５−インダノール（５０ｈｒ９　）、ピリジン（４０μ
ｔ　）と反応せしめる。反応混合物を０℃で３時間撹拌
し、ＣＨ２Ｑ！２で稀釈する。ｐｉｔ　３リン酸緩衝液
で洗浄し、次にｐＨ７リン酸緩衝液で洗浄しｉＶＩｇｓ
Ｏ４で乾燥する。留去し、残渣をプレパラテイブＴＬＣ
で精製し、目的生成物を得る。

実施例４Ｂ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−１−β−メチル−２−シアノメ
チルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−カルバ
ペン−２−エム−３−実７・通例４Ａの方法に従い、５
−インダノールの代りにフェノールを用いて反応せしめ
表記生成物を得る。

実施例５ 上述の実施例で記述した方法に従い、反応せしめて、本
発明の１−β−メチルカルバペネムエステルＩが得られ
る。表Ｉに概略しである。

Ｈ Ｏ２Ｒ 表　　１ ＲＲ１１ Ｒ８ ０ ＣＨ３ ＲＲ８ １ １６−ＣＨ２０ＣＣ（ＣＨ３）３　　　　　　　　　　
　　ＥｔＲＲ１１ ０、 １ ２１ａ　　　ＣＨ２０ＣＯＥｔ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ＥｔＲＲ８ １ ２３−ＣＨｚＯＣＣ（ＣＨ３）３　　　　　　　　　”
＼／ＣＮＲＲ８ ＣＨ３０ １１ ３３ＣＨＯＣＣ（ＣＨ３）３ＣＦ３ ＲＲｇ Ｎ服 ＲＲａ （１ ４４ＣＨ２０ＣＣ（ＣＨ３）３　　　　　　　　　　　
　　Ｅ　ｔＲＲ８ １ ４５Ｃ１（２０ＣＣ（ＣＨ３）３　　　　　　　　　　
　　　Ｍｅ１ ５１　　　　　　ＣＨ２０ＣＣ（ＣＨ３Ｊ３　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　７／染、９７／ＮＨＣ
ＣＨ３０ １１１１ ５９ＣＨ２０ＣＣ（ＣＨ３）３／＼１０ＣＮｆ（Ｍｅ１ ６０　　　ＣＨ２ＯＣＣ（ＣＨ３）　３　　　　　　　
　　　　　／＼／Ｓ　Ｍｅ１ ６１　　　ＣＨ２０ＣＣ（ＣＨ３）３　　　　　　　　
　　／へ、、ｙ　Ｓ　Ｍ’ｅ１ ６５　　ＣＨ２０ＣＣ（ＣＨ３）３　　　　　　　　　
　、／＼７ＳφＲＲｍ ｏ ＣＨ３０ １１ ＣＨ３０ １１ ＣＨ３ ＲＲ８ Ｈ３ 分を多くシ、乳糖を少くしてＮα３どラチンカプセルに
充てんし、他の投与量にする事が出来る。活性成分を１
４５　ｍ９以上含有せしめる必要のある場合には、疾剤
、丸剤にする事が出来る。次の実施例は、薬剤剤形の製
造を例示している。

錠　剤　　　　　　　　　　　　　錠剤あたり：化合物
４　　　　　　　　　　　１２５１ツタトウモロコシデ
ンプン、Ｕ　、　Ｓ　、　Ｐ　　　　　　　　６　ｒｎ
ｇリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　１ｃＪ２
ｒｒＬ９乳糖、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　　　　　　　　１９
０ｎ１ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　合計して
８Ｑ　０ｆ１１９にする。

活性成分をリン酸カルシウム、乳糖、半量のトウモロコ
シデンプンと混合する。混合物を１５ｔｆ６トウモロコ
シデンプンのシ（１６■）及びあらい、ふるいを用いて
顆粒にする。

４５℃で乾燥し、Ｎα１６ふるいを通過させる。

残りのトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウ
ムを加え、混合物を直径０．５インチ、各重量８００　
ｍ９の錠剤となるよう打錠する。

出願人：　　メルク　エンド　カムパニーインコーボレ
ーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： ％式％） ） ） ）（３ ）（３ ）（ Ｃ １ ＣＨ２０ＣＯＥｔ ＣＨ３ ■ からなる群から選択されたものであり、Ｒ８は、置換又
   は非置換の、炭素数１〜６の、アルキル、アルケニル、
   アルキニ／Ｌ又は環状アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル；フェニル、ピリジルで；その置換基はフェニル、ピ
   リジル、シアン、フルオロ、クロル、ヒドロキシ、メチ
   ルチオ、フェニルチオ、メトキシ、フェノキシ、メトキ
   シカルボニル、アセトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、
   Ｎ−メチル力ルバモイロキシ及びＮ−アシルアミノから
   選択されたものである）を有する化合物。 ２　Ｒ８が ＣＨ３ ＣＨ２ＣＨ３ ＣＨ（ＣＨ３）２ す ／り／Ｎ　ＨＣＣＨ・ ／＼／ＮＨＣＣＨ３ ／へ、／　ＣＮ ノ、／ＣＮ ′ＣＮ ノ＼ ＣＮ 、へ７ＣＮ Ｈ３ φ ／ゝ／ゝ。、 ＣＨｌ Ｎ Ｎ メ７ＣＨ３ ＣＦ３ ノ＼１０Ｈ 、、り、ＳＭｅ ］ｌ ／′＼、ｚｏｃＮＨＭｅ メ、、、、Ｃ０２Ｍｅ １ ／＼１０ＣＣＩも ／＼／８φ ＣＦ３ −ＣＨ２ＣミＣＣＨ３ からなる群から選択されたものである特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ３、　５Ｒ，６Ｓ１８Ｒ，１−β−メチル配置を有する
   特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 ４　式： の化合物を式：ＲＸ’　　と反応せしめる事を特徴とす
   る式： の化合物の製法（式中、Ｒは、 ＣＨ２ＱＣ−Ｃ（ＣＨ３）３ ＣＨ３０ １ｌｌ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３ Ｈ３ −ＣＨ２−８−ＣＨ３ ＣＨ３０ １ｌ −ＣＨ２０ＣＯＥｔ １ −ＣＨ２０ＣＯＥｔ ＣＩ（、Ｉ ■ Ｏ からなる群から選択されたものであり、Ｒ８は置換又は
   非置換の：炭素数１〜６の、アルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、又は環状アルキル、アルケニル、アルキニル
   ；フェニル、ピリジルで、その置換基はフェニル、ピリ
   ジル、シアノ、フルオロ、クロル、ヒドロキシ、メチル
   チオ、フェニルチオ、メトキシ、フェノキシ、メトキシ
   カルボニル、アセトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
   −メチルカルハモイロキシ及びＮ−アシルアミノから選
   択されたもの；Ｘｌは脱離基；Ｍはアルカリ金属カチオ
   ンである）。 ５、　治療効果のある量の、式： （式中、Ｒは １ −ＣＨ２ＱＣ−Ｃ（ＣＨ３）３ ＣＨ３０ １ｌ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３ −Ｃ］（２＝Ｓ−ＣＩ上。 −ＣＩ（ｚ　　−０−ＣＨ，。 ＣＨ，、０ １１］ −ＣＩ（、，０ＣＯＥｔ １ −ＣＨ，，０ＣＯＥｔ Ｃ川 ０ からなる群から選択されたものであり、Ｒ８は、置換又
   は非置換の：炭素数１〜６の、アルキル、アルケニル、
   アルキニル又は環状アルキル、アルケニル、アルキニル
   ；フェニル、ピリジルで；その置換基はフェニル、ピリ
   ジル、シアノ、フルオロ、クロル、ヒドロキシ、メチル
   チオ、フェニルチオ、メトキシ、フェノキシ、メトキシ
   カルボニル、アセトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
   −メチルカルハモイロキシ及びＮ−アシルアミノから選
   択されたものである）を有する化合物及び薬剤担体から
   なることを特徴とする抗菌性薬剤組成物。 ６、　治療効果のある量の、式： ％式％） ） Ｏ からなる群から選択されたものであり、Ｒ８は、置換又
   は非置換の°炭素数１〜６の、アルキル、アルケニル、
   アルキニル又は環状アルキル、アルケニル、アルキニル
   ；フェニル、ピリジルで；その置換基はフェニル、ピリ
   ジル、シアノ、フルオロ１、クロル、ヒドロキシ、メチ
   ルチオ、フェニルチオ、メトキシ、フェノキシ、メトキ
   シカルボニル、アセトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、
   Ｎ−メチルカルハモイロキシ及びＮ−アシルアミノから
   選択されたものである）を有する化合物を投与すること
   を特徴とする動物に対する抗菌治療法。